Oseltamivir: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Therapie der Influenza
Tamiflu ist für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern, einschließlich reifer Neugeborener, mit influenzatypischen Symptomen indiziert, wenn das Influenzavirus in der Bevölkerung auftritt. Die Wirksamkeit konnte nachgewiesen werden, wenn die Behandlung innerhalb von zwei Tagen nach erstmaligem Auftreten der Symptome begonnen wurde.

Prophylaxe der Influenza
- Postexpositions-Prophylaxe bei Personen im Alter von 1 Jahr oder älter nach Kontakt mit einem klinisch diagnostizierten Influenzafall, wenn das Influenzavirus in der Bevölkerung zirkuliert.

• Die angemessene Anwendung von Tamiflu zur Prophylaxe einer Influenza sollte von Fall zu Fall auf Basis der Umstände und der Populationen, welche einen Schutz benötigen, beurteilt werden. In Ausnahmesituationen (z.B. in Fällen einer Diskrepanz zwischen den zirkulierenden und den im Impfstoff enthaltenen Virusstämmen, und einer pandemischen Situation) kann eine saisonale Prophylaxe bei Personen im Alter von einem Jahr oder älter erwogen werden.

• Tamiflu ist während eines pandemischen Influenzaausbruchs bei Säuglingen unter 1 Jahr zur Postexpositions-Prophylaxe indiziert (siehe Abschnitt 5.2).

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung.

Über die Anwendung von antiviralen Arzneimitteln für die Behandlung und Prophylaxe von Influenza sollte auf der Basis offizieller Empfehlungen entschieden werden. Die Entscheidung hinsichtlich des Einsatzes von Oseltamivir zur Behandlung und Prophylaxe sollte die Erkenntnisse über die Eigenschaften der zirkulierenden Influenzaviren, die in der jeweiligen Saison verfügbaren Informationen über die Empfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln gegen Influenza und das Ausmaß der Krankheit in verschiedenen geografischen Gebieten und Patientengruppen berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Tamiflu Hartkapseln und Tamiflu Suspension sind bioäquivalente Darreichungsformen. Dosierungen von 75 mg können entweder
- als eine 75-mg-Kapsel oder
- als eine 30-mg-Kapsel plus eine 45-mg-Kapsel oder
- durch Gabe einer 30-mg-Dosis plus einer 45-mg-Dosis der Suspension verabreicht werden.

Kommerziell gefertigtes Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (6 mg/ml) ist das bevorzugte Präparat für pädiatrische und erwachsene Patienten, die Schwierigkeiten haben, Kapseln zu schlucken, oder wenn geringere Dosen benötigt werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren

Behandlung: Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene beträgt die empfohlene orale Dosis 75 mg Oseltamivir zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen.

Körpergewicht
Empfohlene Dosis für 5 Tage
Empfohlene Dosis für 10 Tage*
Immungeschwächte Patienten
> 40 kg
75 mg zweimal täglich
75 mg zweimal täglich
*Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Erwachsenen und Jugendlichen beträgt 10 Tage.
Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.

Postexpositions-Prophylaxe: Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe der Influenza nach engem Kontakt mit einer infizierten Person 75 mg Oseltamivir einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen.

Körpergewicht
Empfohlene Dosis für 10 Tage
Empfohlene Dosis für 10 Tage
Immungeschwächte Patienten
> 40 kg
75 mg einmal täglich
75 mg einmal täglich

Die Behandlung sollte so früh wie möglich innerhalb von zwei Tagen nach Kontakt mit einer infizierten Person beginnen.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe der Influenza während eines Ausbruchs in der Bevölkerung beträgt 75 mg Oseltamivir einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 6 Wochen (oder bis zu 12 Wochen bei immungeschwächten Patienten, siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren
Für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter sind Tamiflu 30-mg-, 45-mg- und 75-mg-Kapseln und die Suspension zum Einnehmen erhältlich.

Behandlung: Die nachfolgenden gewichtsbezogenen Dosierungsanweisungen werden für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter empfohlen:

Körpergewicht
Empfohlene Dosis für 5 Tage
Empfohlene Dosis für 10 Tage*
Immungeschwächte Patienten
10 kg bis 15 kg
30 mg zweimal täglich
30 mg zweimal täglich
> 15 kg bis 23 kg
45 mg zweimal täglich
45 mg zweimal täglich
> 23 kg bis 40 kg
60 mg zweimal täglich
60 mg zweimal täglich
> 40 kg
75 mg zweimal täglich
75 mg zweimal täglich
*Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Kindern (≥ 1 Jahr) beträgt 10 Tage. Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.

Postexpositions-Prophylaxe: Die empfohlene Dosis Tamiflu zur Postexpositions-Prophylaxe beträgt:

Körpergewicht
Empfohlene Dosis für 10 Tage
Empfohlene Dosis für 10 Tage
Immungeschwächte Patienten
10 kg bis 15 kg
30 mg einmal täglich
30 mg einmal täglich
> 15 kg bis 23 kg
45 mg einmal täglich
45 mg einmal täglich
> 23 kg bis 40 kg
60 mg einmal täglich
60 mg einmal täglich
> 40 kg
75 mg einmal täglich
75 mg einmal täglich

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: Prophylaxe während einer Influenzaepidemie wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht.

Säuglinge im Alter von 0 bis 12 Monaten

Therapie: Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten beträgt 3 mg/kg zweimal täglich. Dies basiert auf pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten, die zeigten, dass diese Dosierung bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten zu Plasmakonzentrationen des Prodrug und des aktiven Metaboliten führt, von denen eine klinische Wirksamkeit erwartet wird und deren Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dem bei älteren Kindern und Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Die folgenden Dosierungen werden für die Behandlung von Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten empfohlen:

Körpergewicht*
Empfohlene Dosis für 5 Tage
Empfohlene Dosis für 10 Tage**
Immungeschwächte Patienten
3 kg
9 mg zweimal täglich
9 mg zweimal täglich
4 kg
12 mg zweimal täglich
12 mg zweimal täglich
5 kg
15 mg zweimal täglich
15 mg zweimal täglich
6 kg
18 mg zweimal täglich
18 mg zweimal täglich
7 kg
21 mg zweimal täglich
21 mg zweimal täglich
8 kg
24 mg zweimal täglich
24 mg zweimal täglich
9 kg
27 mg zweimal täglich
27 mg zweimal täglich
10 kg
30 mg zweimal täglich
30 mg zweimal täglich
* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte. Für alle Patienten im Alter von unter einem Jahr sollte eine Dosierung von 3 mg/kg verwendet werden, um die Dosis zu bestimmen, unabhängig vom Gewicht des Patienten.
Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Sympptome einer Influenza begonnen werden ** Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Säuglingen (0 – 12 Monate) beträgt 10 Tage.
Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einem postkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrer unreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nur unzureichende Daten.

Postexpositions-Prophylaxe: Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe während eines pandemischen Influenzaausbruchs liegt für Säuglinge unter 1 Jahr bei der Hälfte der täglichen Dosis für die Behandlung. Dies basiert auf klinischen Daten von Kleinkindern und Kindern im Alter von 1 Jahr oder älter und Erwachsenen. Diese deuten darauf hin, dass eine Dosis, die der Hälfte der täglichen Behandlungsdosis entspricht, zur Prophylaxe der Influenza klinisch wirksam ist. Die folgende, dem Alter angepasste Dosierung wird zur Prophylaxe bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 für Angaben zur Expositionssimulation):

Alter
Empfohlene Dosis für 10 Tage
Empfohlene Dosis für 10 Tage
Immungeschwächte Patienten
0 bis 12 Monate
3 mg/kg einmal täglich
3 mg/kg einmal täglich

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einem postkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrer unreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nur unzureichende Daten.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung: Prophylaxe während einer Influenzaepidemie wurde bei Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten nicht untersucht.

Für eine Anleitung zur Zubereitung des Rezepturansatzes, siehe Abschnitt 6.6.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist weder zur Therapie noch zur Prophylaxe eine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien mit pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Therapie der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Die empfohlene Dosierung wird in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance
Empfohlene Dosis für die Therapie
> 60 (ml/min)
75 mg zweimal täglich
> 30 bis 60 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) zweimal täglich
> 10 bis 30 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal täglich
≤ 10 (ml/min)
Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)
Hämodialysepatienten
30 mg nach jeder Hämodialysebehandlung
Peritonealdialysepatienten*
30 mg (Suspension oder Kapseln) Einzeldosis
* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Es wird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse (APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies von einem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Prophylaxe der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen, wie in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance
Empfohlene Dosis für die Prophylaxe
> 60 (ml/min)
75 mg einmal täglich
> 30 bis 60 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal täglich
> 10 bis 30 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) jeden zweiten Tag
≤ 10 (ml/min)
Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)
Hämodialysepatienten
30 mg nach jeder zweiten Hämodialysebehandlung
Peritonealdialysepatienten*
30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal wöchentlich
* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Es wird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse (APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies von einem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 12 Jahren und jünger) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund von unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer es liegen Hinweise auf eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz vor.

Immungeschwächte Patienten

Therapie: Zur Behandlung einer Influenza beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Patienten 10 Tage (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). Es ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Sympptome einer Influenza begonnen werden.

Saisonale Prophylaxe: Eine verlängerte Dauer von bis zu 12 Wochen zur saisonalen Prophylaxe bei immungeschwächten Patienten wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln zu schlucken, können entsprechende Dosierungen der Tamiflu Suspension erhalten.

Dosierung

Tamiflu Suspension und Tamiflu Hartkapseln sind bioäquivalente Darreichungsformen. Dosierungen von 75 mg können entweder
- als eine 75-mg-Kapsel oder
- als eine 30-mg-Kapsel plus eine 45-mg-Kapsel oder
- durch Gabe einer 30-mg-Dosis plus einer 45-mg-Dosis der Suspension verabreicht werden.

Erwachsene, Jugendliche oder Kinder (> 40 kg), die in der Lage sind Kapseln zu schlucken, können entsprechende Dosen von Tamiflu Kapseln erhalten.

Therapie
Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Symptome einer Influenza begonnen werden.

Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene: Die empfohlene orale Dosis beträgt 75 mg Oseltamivir zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen (oder 10 Tagen bei immungeschwächten Patienten).

Kinder und Jugendliche

Für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Die empfohlene Dosis von Tamiflu 6 mg/ml Suspension zum Einnehmen wird in der unten stehenden Tabelle aufgezeigt. Tamiflu 30-mg- und 45-mg-Kapseln sind als Alternative zu der empfohlenen Dosis der Tamiflu 6 mg/ml Suspension erhältlich.

Die nachfolgenden, gewichtsbezogenen Dosierungsanweisungen werden für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter empfohlen:

Körpergewicht
Empfohlene Dosis für
5 Tage
Empfohlene Dosis für
10 Tage*
Immungeschwächte
Patienten
Menge der zu entnehmenden Suspension zum Einnehmen
10 kg bis 15 kg
30 mg zweimal täglich
30 mg zweimal täglich
5 ml zweimal täglich
> 15 kg bis 23 kg
45 mg zweimal täglich
45 mg zweimal täglich
7,5 ml zweimal täglich
> 23 kg bis 40 kg
60 mg zweimal täglich
60 mg zweimal täglich
10 ml zweimal täglich
> 40 kg
75 mg zweimal täglich
75 mg zweimal täglich
12,5 ml zweimal täglich
*Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Patienten (≥ 1 Jahr) beträgt 10 Tage. Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Kinder, die > 40 kg wiegen und die Kapseln schlucken können, können als Alternative zur empfohlenen Dosis der Tamiflu Suspension mit der Dosierung für Erwachsene, das heißt mit einer 75-mg-Kapsel zweimal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen, behandelt werden.

Säuglinge unter 1 Jahr: Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Säuglingen im Alter von 0 bis 12 Monaten beträgt 3 mg/kg zweimal täglich. Dies basiert auf pharmakokinetischen und Sicherheits-Daten, die zeigten, dass diese Dosierung bei Säuglingen im Alter zwischen 0 und 12 Monaten zu Plasmakonzentrationen des Prodrug und des aktiven Metaboliten führt, von denen eine klinische Wirksamkeit erwartet wird und deren Sicherheitsprofil vergleichbar ist mit dem bei älteren Kindern und Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2).

Für die Anwendung bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Monaten, die 1 ml bis 3 ml Tamiflu 6 mg/ml Suspension zum Einnehmen benötigen, sollte eine orale 3-ml-Dosierungshilfe (mit 0,1-ml-

Markierungen) verwendet werden. Für höhere Dosen sollte die 10-ml-Dosierungshilfe verwendet werden.

Die folgenden Dosierungen werden für die Behandlung von Säuglingen im Alter von unter 1 Jahr empfohlen:

Dosierungstabelle für Oseltamivir bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr: 3 mg/kg zweimal täglich

Körpergewicht*
Empfohlene Dosis für 5 Tage
Empfohlene Dosis für 10 Tage**
Immungeschwächte
Patienten
Menge der zu entnehmenden
Suspension zum
Einnehmen
Zu verwendende
Dispensergröße
3 kg
9 mg zweimal täglich 9 mg zweimal täglich
1,5 ml zweimal täglich
3 ml
3,5 kg
10,5 mg zweimal täglich
10,5 mg zweimal täglich
1,8 ml zweimal täglich
3 ml
4 kg
12 mg zweimal täglich
12 mg zweimal täglich
2,0 ml zweimal täglich
3 ml
4,5 kg
13,5 mg zweimal täglich
13,5 mg zweimal täglich
2,3 ml zweimal täglich
3 ml
5 kg
15 mg zweimal täglich
15 mg zweimal täglich
2,5 ml zweimal täglich
3 ml
5,5 kg
16,5 mg zweimal täglich
16,5 mg zweimal täglich
2,8 ml zweimal täglich
3 ml
6 kg
18 mg zweimal täglich
18 mg zweimal täglich
3,0 ml zweimal täglich
3 ml
> 6 - 7 kg
21 mg zweimal täglich
21 mg zweimal täglich
3,5 ml zweimal täglich
10 ml
> 7 - 8 kg
24 mg zweimal täglich
24 mg zweimal täglich
4,0 ml zweimal täglich
10 ml
> 8 - 9 kg
27 mg zweimal täglich
27 mg zweimal täglich
4,5 ml zweimal täglich
10 ml
> 9 - 10 kg
30 mg zweimal täglich
30 mg zweimal täglich
5,0 ml zweimal täglich
10 ml
* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte.
** Die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Säuglingen (0 – 12 Monate) beträgt 10 Tage.
Für mehr Informationen, siehe Besondere Patientengruppen, Immungeschwächte Patienten.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einem postkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrer unreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nur unzureichende Daten.

Prophylaxe
Postexpositions-Prophylaxe
Für Jugendliche (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsene: Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe der Influenza nach engem Kontakt mit einer infizierten Person beträgt 75 mg Oseltamivir einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen. Die Behandlung sollte so früh wie möglich innerhalb von zwei Tagen nach Kontakt mit einer infizierten Person beginnen.

Für Kleinkinder und Kinder im Alter von 1 Jahr oder älter: Tamiflu 30-mg- und 45-mg-Kapseln sind als Alternative zu der empfohlenen Dosis der Tamiflu 6 mg/ml Suspension erhältlich.

Die empfohlene Dosis Tamiflu zur Postexpositions-Prophylaxe ist:

Körpergewicht
Empfohlene Dosis für
10 Tage
Immungeschwächte
Patienten
Empfohlene Dosis für 10 Tage
Menge der zu entnehmenden
Suspension zum Einnehmen
10 kg bis 15 kg
30 mg einmal täglich
30 mg einmal täglich
5 ml einmal täglich
> 15 kg bis 23 kg
45 mg einmal täglich
45 mg einmal täglich
7,5 ml einmal täglich
> 23 kg bis 40 kg
60 mg einmal täglich
60 mg einmal täglich
10 ml einmal täglich
> 40 kg
75 mg einmal täglich
75 mg einmal täglich
12,5 ml einmal täglich

Kinder, die > 40 kg wiegen und die Kapseln schlucken können, können als Alternative zur empfohlenen Dosis der Tamiflu Suspension zur Prophylaxe auch eine 75-mg-Kapsel einmal täglich über einen Zeitraum von 10 Tagen erhalten.

Säuglinge unter 1 Jahr: Im Fall einer Pandemie liegt die empfohlene Dosis für die Prophylaxe bei Säuglingen unter 12 Monaten bei der Hälfte der täglichen Dosis zur Behandlung. Dies basiert auf klinischen Daten von Kindern > 1 Jahr und Erwachsenen, welche zeigten, dass eine Dosis, die der Hälfte der täglichen Behandlungsdosis entspricht, klinisch wirksam zur Prävention der Influenza ist (siehe Abschnitt 5.2 für Angaben zur Expositionssimulation).

Im Fall einer Pandemie sollte zur Anwendung bei Kindern unter 12 Monaten, die 1 ml bis 3 ml Tamiflu 6 mg/ml Suspension zum Einnehmen benötigen, eine orale 3-ml-Dosierungshilfe (mit 0,1-ml- Markierungen) verwendet werden. Für höhere Dosen sollte die 10-ml-Dosierungshilfe verwendet werden.

Die nachfolgende Dosierungsanweisung wird für Säuglinge unter 1 Jahr empfohlen:

Dosierungstabelle für Oseltamivir bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr: 3 mg/kg einmal täglich

Körpergewicht Empfohlene Dosis für
10 Tage
Immungeschwächte
Patienten
Empfohlene Dosis für
10 Tage
Menge der zu entnehmenden
Suspension zum
Einnehmen
Zu verwendende
Dispensergröße
3 kg
9 mg einmal täglich
9 mg einmal täglich
1,5 ml einmal täglich
3 ml
3,5 kg
10,5 mg einmal täglich
10,5 mg einmal täglich
1,8 ml einmal täglich
3 ml
4 kg
12 mg einmal täglich
12 mg einmal täglich
2,0 ml einmal täglich
3 ml
4,5 kg
13,5 mg einmal täglich
13,5 mg einmal täglich
2,3 ml einmal täglich
3 ml
5 kg
15 mg einmal täglich
15 mg einmal täglich
2,5 ml einmal täglich
3 ml
5,5 kg
16,5 mg einmal täglich
16,5 mg einmal täglich
2,8 ml einmal täglich
3 ml
6 kg
18 mg einmal täglich
18 mg einmal täglich
3,0 ml einmal täglich
3 ml
> 6 - 7 kg
21 mg einmal täglich
21 mg einmal täglich
3,5 ml einmal täglich
10 ml
> 7 - 8 kg
24 mg einmal täglich
24 mg einmal täglich
4,0 ml einmal täglich
10 ml
> 8 - 9 kg
27 mg einmal täglich
27 mg einmal täglich
4,5 ml einmal täglich
10 ml
> 9 - 10 kg
30 mg einmal täglich
30 mg einmal täglich
5,0 ml einmal täglich
10 ml
* Diese Tabelle enthält nicht alle für diese Population möglichen Körpergewichte.

Diese Dosierungsempfehlung ist nicht für Frühgeborene geeignet, das heißt für Kinder mit einem postkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen. Für diese Patienten, bei denen aufgrund ihrer unreifen physiologischen Funktionen möglicherweise eine andere Dosierung notwendig ist, gibt es nur unzureichende Daten.

Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung
Prophylaxe während einer Influenzaepidemie wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe der Influenza während eines Ausbruchs in der Bevölkerung beträgt

bei Erwachsenen und Jugendlichen 75 mg Oseltamivir einmal täglich über einen Zeitraum bis zu 6 Wochen (oder bis zu 12 Wochen bei immungeschwächten Patienten).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist weder zur Therapie noch zur Prophylaxe eine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine Studien mit pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Therapie der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Die empfohlene Dosierung wird in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance
Empfohlene Dosis für die Therapie
> 60 (ml/min)
75 mg zweimal täglich
> 30 bis 60 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) zweimal täglich
> 10 bis 30 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal täglich
≤ 10 (ml/min)
Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)
Hämodialysepatienten
30 mg nach jeder Hämodialysebehandlung
Peritonealdialysepatienten*
30 mg (Suspension oder Kapseln) Einzeldosis
* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Es wird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse (APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies von einem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Prophylaxe der Influenza: Eine Dosisanpassung wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz empfohlen, wie in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Kreatinin-Clearance
Empfohlene Dosis für die Prophylaxe
> 60 (ml/min)
75 mg einmal täglich
> 30 bis 60 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal täglich
> 10 bis 30 (ml/min)
30 mg (Suspension oder Kapseln) jeden zweiten Tag
≤ 10 (ml/min)
Nicht empfohlen (keine Daten verfügbar)
Hämodialysepatienten
30 mg nach jeder zweiten Hämodialysebehandlung
Peritonealdialysepatienten*
30 mg (Suspension oder Kapseln) einmal wöchentlich
* Die Daten stammen aus Studien bei Patienten unter kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD). Es wird erwartet, dass die Oseltamivircarboxylat-Clearance bei Anwendung der automatisierten Peritonealdialyse (APD) höher ist. Die Art der Behandlung kann von einer APD auf eine CAPD geändert werden, wenn dies von einem Nephrologen als notwendig erachtet wird.

Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 12 Jahren und jünger) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund von unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, außer es liegen Hinweise auf eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz vor.

Immungeschwächte Patienten
Therapie: Zur Behandlung einer Influenza beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bei immungeschwächten Patienten 10 Tage (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). Es ist keine Dosisanpassung notwendig. Die Therapie sollte so früh wie möglich innerhalb der ersten zwei Tage nach Auftreten der Sympptome einer Influenza begonnen werden.

Saisonale Prophylaxe: Eine verlängerte Dauer von bis zu 12 Wochen zur saisonalen Prophylaxe bei immungeschwächten Patienten wurde untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung
Zum Dosieren wird eine orale 3-ml- und 10-ml-Dosierungshilfe in der Packung mitgeliefert.
Es wird empfohlen, Tamiflu Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen vor der Abgabe an den Patienten von einem Apotheker rekonstituieren zu lassen (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Tamiflu basiert auf Daten von 6.049 Erwachsenen/Jugendlichen und 1.473 pädiatrischen Patienten, die mit Tamiflu oder Placebo gegen Influenza behandelt wurden, und auf Daten von 3.990 Erwachsenen/Jugendlichen und 253 pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien Tamiflu oder Placebo/keine Behandlung zur Prophylaxe der Influenza erhielten. Außerdem erhielten 245 immungeschwächte Patienten (einschließlich 7 Jugendliche und 39 Kinder) Tamiflu zur Behandlung einer Infuenza und 475 immungeschwächte Patienten (darunter 18 Kinder, 10 erhielten Tamiflu und 8 Placebo) Tamiflu oder Placebo zur Prophylaxe der Influenza.

Bei Erwachsenen/Jugendlichen waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in den Studien zur Behandlung Übelkeit und Erbrechen und in den Studien zur Prophylaxe Übelkeit. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen wurde einmal, entweder am ersten oder am zweiten Behandlungstag, gemeldet und klang innerhalb von 1 bis 2 Tagen spontan wieder ab. Bei Kindern war die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung Erbrechen. Bei der Mehrzahl der Patienten führten diese Nebenwirkungen nicht zu einem Abbruch der Behandlung mit Tamiflu.

Die nachfolgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind seit der Markteinführung von Oseltamivir selten berichtet worden: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Lebererkrankungen (fulminante Hepatitis, Leberfunktionsstörung und Gelbsucht), angioneurotisches Ödem, Stevens- Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, gastrointestinale Blutungen und neuropsychiatrische Erkrankungen. (Zu neuropsychiatrischen Erkrankungen, siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in den unten stehenden Tabellen aufgeführten Nebenwirkungen fallen unter die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Die Nebenwirkungen wurden auf der Basis gepoolter Analysen aus klinischen Studien den entsprechenden Kategorien in den Tabellen zugeordnet.

Therapie und Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen:
Die in klinischen Studien zur Behandlung und zur Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen bei Anwendung der empfohlenen Dosis (75 mg zweimal täglich über 5 Tage zur Behandlung und 75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe) am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Das Sicherheitsprofil von Probanden, die mit der empfohlenen Dosis Tamiflu zur Prophylaxe behandelt wurden (75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen), ähnelte, trotz der längeren Anwendungsdauer, qualitativ dem Sicherheitsprofil, das in den klinischen Studien zur Behandlung beobachtet wurde.

Tabelle 1
Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur
Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen untersucht wurde oder auf der Basis der Überwachung nach der Markteinführung

System-Organ-Klasse
(SOC)
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Bronchitis,
Herpes simplex,
Nasopharyn- gitis,
Infektionen der oberen
Atemwege,
Sinusitis

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems

Thrombozytopenie
Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfind- lichkeits- reaktion

Anaphylaktische
Reaktionen,
Anaphylaktoide
Reaktionen
Psychiatrische
Erkrankungen

Agitation,
Anormales
Verhalten, Angst,
Verwirrtheit,
Wahnvorstellun- gen, Delirium,
Halluzinationen,
Albträume,
Selbstverletzung
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmer- zen
Schlaflosigkeit
Veränderter
Bewusstseins- grad, Krampf- anfälle

Augenerkrankungen

Sehstörungen
Herzerkrankungen

Kardiale
Arrhythmien

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten,
Halsentzün- dung,
Rhinorrhö

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Übelkeit
Erbrechen,
Bauchschmer- zen (inkl.
Schmerzen im
Oberbauch),
Dyspepsie

Gastrointestinale
Blutungen,
Hämorrhagische
Colitis
Leber- und
Gallenerkrankungen

Erhöhte
Leberenzyme

Fulminante
Hepatitis,
Leberversagen,
Hepatitis

System-Organ-Klasse
(SOC)
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewe-bes

Ekzem,
Dermatitis,
Ausschlag,
Urtikaria

Angioneurotisches
Ödem, Erythema multiforme,
Stevens-Johnson-
Syndrom, Toxische epidermale
Nekrolyse
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Schmerzen,
Benommen- heit (inkl.
Schwindel),
Abgeschlagen- heit, Fieber,
Glieder- schmerzen

Therapie und Prophylaxe der Influenza bei Kindern:

Insgesamt nahmen 1.473 Kinder (darunter ansonsten gesunde Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und Kinder mit Asthma im Alter von 6 bis 12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur Behandlung der Influenza angewendet wurde. 851 dieser Kinder erhielten eine Behandlung mit Oseltamivir-Suspension. Insgesamt erhielten 158 Kinder die empfohlene Dosis Tamiflu einmal täglich in einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten (n = 99), einer 6-wöchigen pädiatrischen Studie zur saisonalen Prophylaxe (n = 49) und einer 12-wöchigen Studie zur saisonalen Prophylaxe mit immunsupprimierten pädiatrischen Personen (n = 10).

Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, die in pädiatrischen klinischen Studien berichtet wurden.

Tabelle 2
Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur
Prophylaxe der Influenza bei Kindern untersucht wurde (alters-/gewichtsbasierte
Dosierung [30 mg bis 75 mg einmal täglich])

System-Organ-Klasse
(SOC)
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Otitis media

Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Konjunktivitis
(inkl. geröteter
Augen, Ausfluss aus den Augen und
Augenschmerzen)

Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths

Ohrenschmerzen
Erkrankungen des
Trommelfells

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten,
Verstopfte
Nase
Rhinorrhö

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Erbrechen
Bauchschmerzen
(inkl. Oberbauch- schmerzen),
Dyspepsie,
Übelkeit

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewe-bes

Dermatitis (inkl.
allergischer und atopischer
Dermatitis)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems
Influenza kann mit einer Vielzahl von neurologischen Symptomen und von Verhaltenssymptomen verbunden sein, die Ereignisse wie Halluzinationen, Delirium und anormales Verhalten umfassen und in einigen Fällen zum Tod führen können. Diese Ereignisse können in Zusammenhang mit einer Enzephalitis oder einer Enzephalopathie auftreten, sie können aber auch ohne eine offensichtliche schwere Erkrankung auftreten.

Aus der Zeit nach der Markteinführung gibt es bei Patienten mit Influenza, die Tamiflu erhalten haben, Meldungen über Krampfanfälle und Delirium (inkl. Symptomen wie veränderter Bewusstseinsgrad, Verwirrung, anormales Verhalten, Wahnvorstellungen, Sinnestäuschungen, Erregung, Angst, Albträume), die in sehr wenigen Fällen zu Selbstverletzungen oder zum Tod führten.
Diese Ereignisse wurden vor allem bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten gemeldet, traten oft unvermittelt auf und klangen schnell wieder ab. Der Beitrag von Tamiflu zu diesen Ereignissen ist unbekannt. Derartige neuropsychiatrische Ereignisse wurden auch bei Patienten mit Influenza gemeldet, die kein Tamiflu eingenommen hatten.

Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen des hepatobiliären Systems, darunter Hepatitis und erhöhte Leberenzyme bei Patienten mit Influenza-ähnlicher Erkrankung. Diese Fälle beinhalten auch tödlich verlaufende fulminante Hepatitis/Leberversagen.

Andere besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (Säuglinge unter einem Jahr)
In zwei Studien, welche die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und das Sicherheitsprofil einer Oseltamivir-Therapie bei 135 Influenza-infizierten Kindern im Alter von unter einem Jahr untersuchten, war das Sicherheitsprofil in den Alterskohorten ähnlich, wobei Erbrechen, Durchfall und Windelausschlag die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren (siehe Abschnitt 5.2).
Für Säuglinge mit einem postkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen stehen nicht genügend Daten zur Verfügung.

Die verfügbaren Daten zur Sicherheit der Anwendung von Oseltamivir für die Behandlung der Influenza bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei diesen Säuglingen ähnlich ist wie das bekannte Sicherheitsprofil bei Kindern ab einem Jahr. Diese Daten stammen aus prospektiven und retrospektiven Beobachtungsstudien (mit insgesamt mehr als 2.400 Kleinkindern dieser Altersklasse), Auszügen aus epidemiologischen Datenbanken und Meldungen aus der Zeit nach der Markteinführung.

Ältere Patienten und Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankung Die Population der Influenza-Behandlungsstudien setzt sich aus ansonsten gesunden Erwachsenen/Jugendlichen und Risikopatienten (Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von Komplikationen, die mit Influenza in Verbindung stehen, z.B. ältere Patienten mit chronischer kardialer oder respiratorischer Erkrankung) zusammen. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil der Risikopatienten qualitativ ähnlich dem der ansonsten gesunden Erwachsenen/Jugendlichen.

Immungeschwächte Patienten
Die Behandlung einer Influenza bei immungeschwächten Patienten wurde in zwei Studien mit Standarddosis oder hoher Dosis (doppelte oder dreifache Dosis) von Tamiflu bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Das in diesen Studien beobachtete Sicherheitsprofil von Tamiflu stimmte mit dem in vorherigen klinischen Studien beobachteten überein, in denen Tamiflu zur Behandlung einer Influenza bei nicht immungeschwächten Patienten jeglicher Altersgruppe (ansonsten gesunde Patienten oder Risikopatienten [d.h. solche mit respiratorischen und/oder kardialen Begleiterkrankungen]) angewendet wurde. Die häufigste berichtete Nebenwirkung bei immungeschwächten Kindern war Erbrechen (28 %).

In einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit 475 immungeschwächten Patienten, darunter 18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und älter, stimmte das Sicherheitsprofil bei den 238 Patienten, die Oseltamivir erhalten haben, mit dem überein, das in vorausgegangenen klinischen Studien mit Tamiflu zur Prophylaxe beobachtet wurde.

Kinder mit vorbestehendem Asthma bronchiale
Im Allgemeinen ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Kindern mit vorbestehendem Asthma bronchiale qualitativ dem von ansonsten gesunden Kindern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Tamiflu basiert auf Daten von 6.049 Erwachsenen/Jugendlichen und 1.473 pädiatrischen Patienten, die mit Tamiflu oder Placebo gegen Influenza behandelt wurden, und auf Daten von 3.990 Erwachsenen/Jugendlichen und 253 pädiatrischen Patienten, die in klinischen Studien Tamiflu oder Placebo/keine Behandlung zur Prophylaxe der Influenza erhielten. Außerdem erhielten 245 immungeschwächte Patienten (einschließlich 7 Jugendliche und 39 Kinder) Tamiflu zur Behandlung einer Infuenza und 475 immungeschwächte Patienten (darunter 18 Kinder, 10 erhielten Tamiflu und 8 Placebo) Tamiflu oder Placebo zur Prophylaxe der Influenza.

Bei Erwachsenen/Jugendlichen waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in den Studien zur Behandlung Übelkeit und Erbrechen und in den Studien zur Prophylaxe Übelkeit. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen wurde einmal, entweder am ersten oder am zweiten Behandlungstag, gemeldet und klang innerhalb von 1 bis 2 Tagen spontan wieder ab. Bei Kindern war die am

häufigsten gemeldete Nebenwirkung Erbrechen. Bei der Mehrzahl der Patienten führten diese Nebenwirkungen nicht zu einem Abbruch der Behandlung mit Tamiflu.

Die nachfolgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind seit der Markteinführung von Oseltamivir selten berichtet worden: anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Lebererkrankungen (fulminante Hepatitis, Leberfunktionsstörung und Gelbsucht), angioneurotisches Ödem, Stevens- Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, gastrointestinale Blutungen und neuropsychiatrische Erkrankungen. (Zu neuropsychiatrischen Erkrankungen siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in den unten stehenden Tabellen aufgeführten Nebenwirkungen fallen unter die folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Die Nebenwirkungen wurden auf der Basis gepoolter Analysen aus klinischen Studien den entsprechenden Kategorien in den Tabellen zugeordnet.

Therapie und Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen:
Die in klinischen Studien zur Behandlung und zur Prophylaxe bei Erwachsenen/Jugendlichen bei Anwendung der empfohlenen Dosis (75 mg zweimal täglich über 5 Tage zur Behandlung und 75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen zur Prophylaxe) am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Das Sicherheitsprofil von Probanden, die mit der empfohlenen Dosis Tamiflu zur Prophylaxe behandelt wurden (75 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 6 Wochen), ähnelte, trotz der längeren Anwendungsdauer, qualitativ dem Sicherheitsprofil, das in den klinischen Studien zur Behandlung beobachtet wurde.

Tabelle 1
Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur
Prophylaxe der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen untersucht wurde oder auf der Basis der Überwachung nach der Markteinführung

System-Organ-Klasse
(SOC)
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Bronchitis,
Herpes simplex,
Nasopharyn- gitis,
Infektionen der oberen
Atemwege,
Sinusitis

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems

Thrombozytopenie
Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfind- lichkeits- reaktion

Anaphylaktische
Reaktionen,
Anaphylaktoide
Reaktionen
Psychiatrische
Erkrankungen

Agitation,
Anormales
Verhalten, Angst,
Verwirrtheit,
Wahnvorstellun- gen, Delirium,
Halluzinationen,
Albträume,
Selbstverletzung
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmer- zen
Schlaflosigkeit
Veränderter
Bewusstseins- grad, Krampf- anfälle

Augenerkrankungen

Sehstörungen
Herzerkrankungen

Kardiale
Arrhythmien

System-Organ-Klasse
(SOC)
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten,
Halsentzün- dung,
Rhinorrhö

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Übelkeit
Erbrechen,
Bauchschmer- zen (inkl.
Schmerzen im
Oberbauch),
Dyspepsie

Gastrointestinale
Blutungen,
Hämorrhagische
Colitis
Leber- und
Gallenerkrankungen

Erhöhte
Leberenzyme

Fulminante
Hepatitis,
Leberversagen,
Hepatitis
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewe- bes

Ekzem,
Dermatitis,
Ausschlag,
Urtikaria

Angioneurotisches
Ödem, Erythema multiforme,
Stevens-Johnson-
Syndrom, Toxische epidermale
Nekrolyse
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Schmerzen,
Benommen- heit (inkl.
Schwindel),
Abgeschlagen- heit, Fieber,
Glieder- schmerzen

Therapie und Prophylaxe der Influenza bei Kindern:

Insgesamt nahmen 1.473 Kinder (darunter ansonsten gesunde Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und Kinder mit Asthma im Alter von 6 bis 12 Jahren) an klinischen Studien teil, in denen Oseltamivir zur Behandlung der Influenza angewendet wurde. 851 dieser Kinder erhielten eine Behandlung mit Oseltamivir-Suspension. Insgesamt erhielten 158 Kinder die empfohlene Dosis Tamiflu einmal täglich in einer Postexpositions-Prophylaxe-Studie in Haushalten (n = 99), einer 6-wöchigen pädiatrischen Studie zur saisonalen Prophylaxe (n = 49) und einer 12-wöchigen Studie zur saisonalen Prophylaxe mit immunsupprimierten pädiatrischen Personen (n = 10).

Tabelle 2 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, die in pädiatrischen klinischen Studien berichtet wurden.

Tabelle 2
Nebenwirkungen in klinischen Studien, in denen Tamiflu zur Behandlung und zur
Prophylaxe der Influenza bei Kindern untersucht wurde (Alters-/gewichtsbasierte
Dosierung [30 mg bis 75 mg einmal täglich])

System-Organ-Klasse
(SOC)
Nebenwirkungen nach Häufigkeit
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Otitis media

Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmer- zen

Augenerkrankungen

Konjunktivitis
(inkl. geröteter
Augen,
Ausfluss aus den Augen und
Augenschmer- zen)

Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths

Ohrenschmer- zen
Erkrankungen des
Trommelfells

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten,
Verstopfte
Nase
Rhinorrhö

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Erbrechen
Bauchschmer- zen (inkl.
Oberbauch- schmerzen),
Dyspepsie,
Übelkeit

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewe- bes

Dermatitis (inkl.
allergischer und atopischer
Dermatitis)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems
Influenza kann mit einer Vielzahl von neurologischen Symptomen und von Verhaltenssymptomen verbunden sein, die Ereignisse wie Halluzinationen, Delirium und anormales Verhalten umfassen und in einigen Fällen zum Tod führen können. Diese Ereignisse können in Zusammenhang mit einer Enzephalitis oder einer Enzephalopathie auftreten, sie können aber auch ohne eine offensichtliche schwere Erkrankung auftreten.

Aus der Zeit nach der Markteinführung gibt es bei Patienten mit Influenza, die Tamiflu erhalten haben, Meldungen über Krampfanfälle und Delirium (inkl. Symptomen wie veränderter Bewusstseinsgrad, Verwirrung, anormales Verhalten, Wahnvorstellungen, Sinnestäuschungen, Erregung, Angst, Albträume), die in sehr wenigen Fällen zu Selbstverletzungen oder zum Tod führten.
Diese Ereignisse wurden vor allem bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten gemeldet, traten oft unvermittelt auf und klangen schnell wieder ab. Der Beitrag von Tamiflu zu diesen Ereignissen ist unbekannt. Derartige neuropsychiatrische Ereignisse wurden auch bei Patienten mit Influenza gemeldet, die kein Tamiflu eingenommen hatten.

Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen des hepatobiliären Systems, darunter Hepatitis und erhöhte Leberenzyme bei Patienten mit Influenza-ähnlicher Erkrankung. Diese Fälle beinhalten auch tödlich verlaufende fulminante Hepatitis/Leberversagen.

Andere besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (Säuglinge unter einem Jahr)
In zwei Studien, welche die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und das Sicherheitsprofil einer Oseltamivir-Therapie bei 135 Influenza-infizierten Kindern im Alter von unter einem Jahr untersuchten, war das Sicherheitsprofil in den Alterskohorten ähnlich, wobei Erbrechen, Durchfall und Windelausschlag die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren (siehe Abschnitt 5.2).
Für Säuglinge mit einem postkonzeptionellen Alter von weniger als 36 Wochen stehen nicht genügend Daten zur Verfügung.

Die verfügbaren Daten zur Sicherheit der Anwendung von Oseltamivir für die Behandlung der Influenza bei Säuglingen im Alter von unter einem Jahr deuten darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei diesen Säuglingen ähnlich ist wie das bekannte Sicherheitsprofil bei Kindern ab einem Jahr. Diese Daten stammen aus prospektiven und retrospektiven Beobachtungsstudien (mit insgesamt mehr als 2.400 Kleinkindern dieser Altersklasse), Auszügen aus epidemiologischen Datenbanken und Meldungen aus der Zeit nach der Markteinführung.

Ältere Patienten und Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankung Die Population der Influenzabehandlungsstudien setzt sich aus ansonsten gesunden Erwachsenen/Jugendlichen und Risikopatienten (Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von Komplikationen, die mit Influenza in Verbindung stehen, z.B. ältere Patienten mit chronischer kardialer oder respiratorischer Erkrankung) zusammen. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil der Risikopatienten qualitativ ähnlich dem der ansonsten gesunden Erwachsenen/Jugendlichen.

Immungeschwächte Patienten
Die Behandlung einer Influenza bei immungeschwächten Patienten wurde in zwei Studien mit Standarddosis oder hoher Dosis (doppelte oder dreifache Dosis) von Tamiflu bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Das in diesen Studien beobachtete Sicherheitsprofil von Tamiflu stimmte mit dem in vorherigen klinischen Studien beobachteten überein, in denen Tamiflu zur Behandlung einer Influenza bei nicht immungeschwächten Patienten jeglicher Altersgruppe (ansonsten gesunde Patienten oder Risikopatienten [d.h. solche mit respiratorischen und/oder kardialen Begleiterkrankungen]) angewendet wurde. Die häufigste berichtete Nebenwirkung bei immungeschwächten Kindern war Erbrechen (28 %).

In einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit 475 immungeschwächten Patienten, darunter 18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren und älter, stimmte das Sicherheitsprofil bei den 238 Patienten, die Oseltamivir erhalten haben, mit dem überein, das in vorausgegangenen klinischen Studien mit Tamiflu zur Prophylaxe beobachtet wurde.

Kinder mit vorbestehendem Asthma bronchiale
Im Allgemeinen ähnelt das Nebenwirkungsprofil von Kindern mit vorbestehendem Asthma bronchiale qualitativ dem von ansonsten gesunden Kindern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Oseltamivir ist nur gegen Erkrankungen, die durch Influenzaviren verursacht werden, wirksam. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Oseltamivir bei Krankheiten, die durch andere Erreger als Influenzaviren hervorgerufen werden, wirksam ist (siehe Abschnitt 5.1).

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf die individuelle Erwägung einer jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz gegenüber Influenza dauert nur so lange, wie Tamiflu angewendet wird. Tamiflu darf nur dann zur Therapie und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass Influenzaviren in der Bevölkerung zirkulieren.
Es hat sich gezeigt, dass die Empfindlichkeit der zirkulierenden Influenzavirusstämme gegenüber Oseltamivir höchst unterschiedlich ist (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten die verschreibenden Ärzte bei der Entscheidung, ob Tamiflu eingesetzt werden soll, die verfügbaren Informationen über die Empfindlichkeit der zu dieser Zeit zirkulierenden Influenzaviren gegenüber Oseltamivir berücksichtigen.

Schlechter Gesundheitszustand
Es liegen keine Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir bei Patienten vor, deren schlechter oder instabiler Gesundheitszustand eine Krankenhauseinweisung erforderlich machen könnte.

Immungeschwächte Patienten
Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie oder Prophylaxe der Influenza bei immungeschwächten Patienten wurde nicht vollständig nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiale/respiratorische Erkrankungen
Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen ist nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe in dieser Population beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Derzeit liegen keine Daten vor, die es erlauben, Dosierungsempfehlungen für frühgeborene Kinder (< 36 Wochen postkonzeptionelles Alter) abzugeben.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung wird sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe bei Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 1 Jahr oder älter) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund von unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Neuropsychiatrische Ereignisse
Unter der Anwendung von Tamiflu sind bei Patienten mit Influenza neuropsychiatrische Ereignisse berichtet worden, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Diese Ereignisse sind auch bei Patienten mit Influenza aufgetreten, die Oseltamivir nicht erhalten haben. Die Patienten sollten in Bezug auf Verhaltensänderungen engmaschig überwacht werden und der Nutzen und die Risiken einer Fortsetzung der Behandlung sollten für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Oseltamivir ist nur gegen Erkrankungen, die durch Influenzaviren verursacht werden, wirksam. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Oseltamivir bei Krankheiten, die durch andere Erreger als Influenzaviren hervorgerufen werden, wirksam ist (siehe Abschnitt 5.1).

Tamiflu ist kein Ersatz für eine Grippeschutzimpfung. Die Anwendung von Tamiflu darf die individuelle Erwägung einer jährlichen Grippeschutzimpfung nicht beeinflussen. Der Schutz gegenüber Influenza dauert nur so lange, wie Tamiflu angewendet wird. Tamiflu darf nur dann zur Therapie und Prophylaxe der Influenza angewendet werden, wenn verlässliche epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass Influenzaviren in der Bevölkerung zirkulieren.
Es hat sich gezeigt, dass die Empfindlichkeit der zirkulierenden Influenzavirusstämme gegenüber Oseltamivir höchst unterschiedlich ist (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollten die verschreibenden Ärzte bei der Entscheidung, ob Tamiflu eingesetzt werden soll, die verfügbaren Informationen über die Empfindlichkeit der zu dieser Zeit zirkulierenden Influenzaviren gegenüber Oseltamivir berücksichtigen.

Schlechter Gesundheitszustand
Es liegen keine Daten hinsichtlich Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Oseltamivir bei Patienten vor, deren schlechter oder instabiler Gesundheitszustand eine Krankenhauseinweisung erforderlich machen könnte.

Immungeschwächte Patienten
Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie oder Prophylaxe der Influenza bei immungeschwächten Patienten wurde nicht vollständig nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Kardiale/respiratorische Erkrankungen
Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Therapie bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen ist nicht gesichert. Es wurde kein Unterschied in der Inzidenz von Komplikationen zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe in dieser Population beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Derzeit liegen keine Daten vor, die es erlauben, Dosierungsempfehlungen für frühgeborene Kinder (< 36 Wochen postkonzeptionelles Alter) abzugeben.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
Eine Dosisanpassung wird sowohl in der Therapie als auch in der Prophylaxe bei Jugendlichen (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und Erwachsenen mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen. Für Kleinkinder und Kinder (im Alter von 1 Jahr oder älter) mit Niereninsuffizienz kann aufgrund von unzureichenden klinischen Daten keine Dosierungsempfehlung abgegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Neuropsychiatrische Ereignisse
Unter der Anwendung von Tamiflu sind bei Patienten mit Influenza neuropsychiatrische Ereignisse berichtet worden, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen. Diese Ereignisse sind auch bei Patienten mit Influenza aufgetreten, die Oseltamivir nicht erhalten haben. Die Patienten sollten in Bezug auf Verhaltensänderungen engmaschig überwacht werden und der Nutzen und die Risiken einer Fortsetzung der Behandlung sollten für jeden Patienten sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Sorbitol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und eine leicht abführende Wirkung haben.
Dieses Arzneimittel enthält Natriumbenzoat. Natriumbenzoat (E211) kann Gelbsucht bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oseltamivir, wie eine schwache Proteinbindung und ein von CYP450- und Glucuronidasesystemen unabhängiger Metabolismus (siehe Abschnitt 5.2), lassen darauf schließen, dass klinisch bedeutsame Wechselwirkungen über diese Mechanismen unwahrscheinlich sind.

Probenecid
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Probenecid erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid, einem potenten Inhibitor des anionischen Weges der renalen tubulären Sekretion, führt zu einem ca. zweifachen Konzentrationsanstieg des systemisch verfügbaren aktiven Metaboliten von Oseltamivir.

Amoxicillin
Oseltamivir besitzt keine kinetische Interaktion mit Amoxicillin, dieses wird über den gleichen Stoffwechselweg ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Interaktion von Oseltamivir bei diesem Stoffwechselweg schwach ist.

Renale Elimination
Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen, im Hinblick auf Konkurrenz um die renale tubuläre Sekretion, sind wegen der bekannten therapeutischen Breite der meisten dieser Substanzen, der Eliminationscharakteristika des aktiven Metaboliten (glomeruläre Filtration und anionische tubuläre Sekretion) sowie der Exkretionskapazität dieser Stoffwechselwege unwahrscheinlich. Dennoch ist bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir und Wirkstoffen mit einer geringen therapeutischen Breite, die über den gleichen Weg ausgeschieden werden (z.B. Chlorpropamid, Methotrexat, Phenylbutazon), Vorsicht geboten.

Zusätzliche Informationen
Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Oseltamivir oder seines Hauptmetaboliten bei gleichzeitiger Anwendung von Oseltamivir mit Paracetamol, Acetylsalicylsäure, Cimetidin, Antazida (Magnesium- und Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat), Rimantadin oder Warfarin (bei Probanden, die stabil auf Warfarin eingestellt sind und keine Influenza haben) beobachtet.

Schwangerschaft
Influenza wird mit unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft und auf den Fetus in Verbindung gebracht, einschließlich eines größeren Risikos kongenitaler Fehlbildungen, darunter kongenitale Herzfehler. Große Datenmengen aus Berichten nach der Markteinführung und Beobachtungsstudien bei Schwangeren mit Oseltamivir-Exposition (mehr als 1.000 exponierte Outcomes während des ersten Trimesters) zeigen keine fehlbildende und auch keine Feto/ Neonatale Toxizität durch Oseltamivir.

Jedoch waren in einer Beobachtungsstudie, obwohl das Risiko für Fehlbildungen insgesamt nicht erhöht war, die Ergebnisse in Bezug auf schwerwiegende kongenitale Herzfehler, die innerhalb von 12 Monaten nach Geburt auftraten, nicht aussagekräftig. In dieser Studie betrug die Rate schwerwiegender kongenitaler Herzfehler nach Oseltamivir-Exposition während des ersten Trimesters 1,76 % (7 Kinder aus 397 Schwangerschaften), verglichen mit 1,01 % bei nicht exponierten

Schwangeren aus der Allgemeinpopulation (Odds Ratio 1,75; 95 % Konfidenzintervall 0,51 bis 5,98).
Die klinische Signifikanz dieses Befundes ist nicht klar, da die Studie eine begrenzte Aussagekraft hatte. Zusätzlich war die Studie zu klein um individuelle Arten schwerwiegender Fehlbildungen verlässlich zu bewerten. Zudem konnten Frauen mit Oseltamivir-Exposition und Frauen ohne Oseltamivir-Exposition nicht uneingeschränkt verglichen werden, insbesondere in Bezug auf Vorhandensein einer Influenzaerkrankung.

Tierstudien weisen nicht auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Die Einnahme von Tamiflu kann in der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden, wenn es notwendig ist und die verfügbaren Informationen zur Sicherheit und zum Nutzen (für klinische Daten zum Nutzen bei Schwangeren, siehe Abschnitt 5.1 „Behandlung der Influenza bei schwangeren Frauen“), sowie die Pathogenität des zirkulierenden Influenzavirusstammes berücksichtigt wurden.

Stillzeit
Bei laktierenden Ratten treten Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in die Milch über. Es liegen nur sehr begrenzte Informationen zu gestillten Kindern, deren Mütter Oseltamivir eingenommen hatten, und zum Übergang von Oseltamivir in die Muttermilch vor. Diese begrenzten Daten weisen darauf hin, dass Oseltamivir und sein aktiver Metabolit in geringen Mengen in die Muttermilch übertreten.
Diese geringen Mengen würden zu einer subtherapeutischen Dosis beim Säugling führen. Eine Behandlung von stillenden Frauen mit Oseltamivir kann erwogen werden, wenn ein klarer Nutzen für Stillende ersichtlich ist. Dabei sind die Pathogenität des zirkulierenden Influenzavirusstammes und der zugrunde liegende Gesundheitszustand der Stillenden zu berücksichtigen.

Fertilität
Die präklinischen Daten ergeben keinen Hinweis darauf, dass Tamiflu eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Tamiflu hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien und nach der Markteinführung kam es zu Überdosierungen mit Tamiflu. Bei der Mehrzahl der Fälle wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Nebenwirkungen, die nach einer Überdosierung berichtet wurden, waren in Art und Häufigkeit vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die mit therapeutischen Dosen von Tamiflu beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern wurden häufiger Überdosierungen gemeldet als bei Erwachsenen und Jugendlichen. Bei der Herstellung der Tamiflu Suspension zum Einnehmen und bei der Verabreichung von Tamiflu Produkten an Kinder ist Vorsicht geboten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Neuraminidase- Hemmer, ATC-Code: J05AH02

Oseltamivirphosphat ist ein Prodrug des aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat). Der aktive Metabolit ist ein selektiver Inhibitor der Neuraminidasen von Influenzaviren. Neuraminidasen sind Glykoproteine, die auf der Oberfläche des Virions lokalisiert sind. Die enzymatische Aktivität der viralen Neuraminidasen ist entscheidend sowohl für das Eindringen des Virus in eine noch nicht infizierte Zelle als auch für die Freisetzung von neu gebildeten Viruspartikeln aus infizierten Zellen und für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Körper.

Oseltamivircarboxylat hemmt Influenza-A- und -B-Neuraminidasen in vitro. Oseltamivirphosphat verhindert eine Infektion mit dem Influenzavirus und dessen Replikation in vitro. Oral gegebenes Oseltamivir hemmt die Influenza-A- und -B-Virusreplikation und Pathogenität in vivo in Tiermodellen der Influenzainfektion bei antiviralen Expositionen vergleichbar denen, die beim Menschen mit 75 mg zweimal täglich erreicht werden.

Die antivirale Aktivität von Oseltamivir gegenüber Influenza A und B wurde in experimentellen Provokationsstudien an gesunden Freiwilligen bestätigt.

Die IC50-Werte von Oseltamivir für die Neuraminidase von klinisch isolierter Influenza A lagen zwischen 0,1 nM und 1,3 nM und von Influenza B bei 2,6 nM. Höhere IC50-Werte für Influenza B, bis zu einem Medianwert von 8,5 nM, wurden in publizierten Studien beobachtet.

Klinische Studien

Therapie der Influenzainfektion

Die Indikation basiert auf klinischen Studien bei natürlich vorkommender Influenza, bei welcher die vorherrschende Infektion Influenza A war.

Oseltamivir wirkt nur bei durch Influenzaviren hervorgerufenen Krankheiten. Statistische Analysen werden deshalb nur für Influenza-infizierte Patienten dargestellt. In der Gesamtanalyse der Patienten in Therapiestudien, welche sowohl Influenza-positive wie -negative Patienten umfasst (ITT), reduzierte sich die primäre Wirksamkeit proportional zur Anzahl der Influenza-negativen Patienten. In der gesamten Behandlungspopulation wurde eine Influenzainfektion bei 67 % (Spanne 46 % bis 74 %) der eingeschlossenen Patienten festgestellt. Von den älteren Patienten waren 64 % Influenza-positiv, und von den Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen waren 62 % Influenza-positiv. In allen Phase-III-Therapiestudien wurden die Patienten nur in dem Zeitraum eingeschlossen, währenddessen Influenza in der lokalen Bevölkerung auftrat.

Allgemeine Informationen

Resorption
Nach oraler Einnahme von Oseltamivirphosphat (Prodrug) wird Oseltamivir rasch im Magen-Darm- Trakt resorbiert und überwiegend durch hepatische Esterasen nahezu vollständig in den aktiven Metaboliten (Oseltamivircarboxylat) umgewandelt. Mindestens 75 % einer oralen Dosis gelangen als aktiver Metabolit in die systemische Zirkulation. Im Verhältnis zum aktiven Metaboliten beträgt die systemische Verfügbarkeit des Prodrug weniger als 5 %. Die Plasmakonzentrationen von Prodrug und aktivem Metaboliten sind proportional zur Dosis und werden durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Oseltamivircarboxylat beträgt beim Menschen im Steady State ca. 23 l. Dieses Volumen entspricht der extrazellulären Körperflüssigkeit. Da die Neuraminidaseaktivität extrazellulär ist, verteilt sich Oseltamivircarboxylat an alle Orte der Virusausbreitung.

Die Bindung des Oseltamivircarboxylats an humane Plasmaproteine ist vernachlässigbar (ca. 3 %).

Biotransformation
Oseltamivir wird durch überwiegend in der Leber vorkommende Esterasen nahezu vollständig in Oseltamivircarboxylat umgewandelt. In-vitro-Studien zeigten, dass weder Oseltamivir noch der aktive Metabolit Substrate oder Inhibitoren für die vorherrschenden Isoenzyme des Cytochrom-P450- Systems sind. Phase-2-Konjugate von beiden Substanzen wurden in vivo nicht identifiziert.

Elimination