Olaparib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Ovarialkarzinom
Lynparza wird angewendet als Monotherapie für die:
- Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mutierten (in der Keimbahn und/oder somatisch), high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben.
- Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell).

Lynparza in Kombination mit Bevacizumab wird angewendet für die:
- Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben und deren Tumor mit einem positiven Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD)

assoziiert ist. Der Status HRD-positiv ist definiert entweder durch eine BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Mammakarzinom
Lynparza wird angewendet als:
- Monotherapie oder in Kombination mit einer endokrinen Therapie für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein HER2- negatives Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko haben und zuvor mit neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
- Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom haben. Die Patienten sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und einem Taxan im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden sein, es sei denn, die Patienten waren für diese Behandlungen nicht geeignet (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Mammakarzinom sollten außerdem eine Krankheitsprogression während oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie aufweisen oder für eine endokrine Therapie nicht geeignet sein.

Adenokarzinom des Pankreas
Lynparza wird angewendet als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas haben und deren Erkrankung nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-haltigen Behandlung im Rahmen einer Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient war.

Prostatakarzinom
Lynparza wird angewendet:
- als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neue hormonelle Substanz (new hormonal agent) umfasste, progredient ist.
- in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mCRPC, bei denen eine Chemotherapie nicht klinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Endometriumkarzinom
Lynparza in Kombination mit Durvalumab wird angewendet für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Profizienz (pMMR), deren Erkrankung während der Erstlinienbehandlung mit Durvalumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel nicht progredient war.

Die Behandlung mit Lynparza sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Auswahl der Patienten

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom:
Bevor eine Behandlung mit Lynparza zur Erstlinien-Erhaltungstherapie des high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms (epithelial ovarian cancer, EOC), Eileiterkarzinoms (fallopian tube cancer, FTC) oder primären Peritonealkarzinoms (primary peritoneal cancer, PPC) begonnen wird, müssen für die Patientinnen pathogene oder vermutlich pathogene Mutationen der Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gene (BRCA) 1 oder 2 in Keimbahn und/oder Tumor mittels einer validierten Testmethode bestätigt worden sein.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom:
Es besteht keine Notwendigkeit für eine BRCA1/2-Testung vor der Anwendung von Lynparza als Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patientinnen mit Rezidiven eines EOC, FTC oder PPC, die vollständig oder partiell auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Kombination mit Bevacizumab:
Bevor eine Behandlung mit Lynparza und Bevacizumab zur Erstlinien-Erhaltungstherapie des EOC, FTC oder PPC begonnen wird, muss eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität bei den Patientinnen bestätigt sein, bestimmt mittels einer validierten Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Behandlung von Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko:
Bevor eine Therapie mit Lynparza zur adjuvanten Behandlung von HER2-negativem
Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko begonnen wird, muss bei den Patienten eine pathogene oder vermutlich pathogene gBRCA1/2-Mutation bestätigt sein, bestimmt mittels einer validierten Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

Monotherapie bei gBRCA1/2-mutiertem HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom:
Vor Einleitung der Lynparza-Therapie bei Patienten mit Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen (gBRCA1/2)- mutiertem, humanem-epidermalem-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom muss eine pathogene oder vermutlich pathogene gBRCA1/2-Mutation in der Keimbahn bestätigt werden. Der gBRCA1/2-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Daten zur klinischen Validierung eines BRCA1/2-Tests im Tumorgewebe sind für Brustkrebs derzeit nicht verfügbar.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas:
Vor Einleitung der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas muss eine pathogene oder vermutlich pathogene gBRCA1/2-Mutation bestätigt werden. Der gBRCA1/2-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Daten, die eine klinische Validierung für Tumor-BRCA1/2-Testungen bei Adenokarzinomen des Pankreas zeigen, sind derzeit nicht verfügbar.

Monotherapie bei BRCA1/2-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom:
Vor Einleitung der Therapie mit Lynparza muss bei Patienten mit BRCA1/2-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA1/2-Mutation nachgewiesen werden (entweder aus einer Tumor- oder aus einer Blutprobe, siehe Abschnitt 5.1). Der BRCA1/2-Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden.

Therapie bei mCRPC in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon:
Vor der Anwendung von Lynparza in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit mCRPC ist keine genomische Testung erforderlich.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit MMR-Profizienz (pMMR) in Kombination mit Durvalumab:
Bevor eine Behandlung begonnen wird, muss bei den Patientinnen ein profizienter Mismatch- Reparatur(pMMR)-Tumorstatus mittels einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die positiv auf Mutationen der BRCA1/2-Gene getestet werden, sollte eine genetische Beratung gemäß den nationalen Vorschriften angeboten werden.

Dosierung

Lynparza ist als 100-mg- und 150-mg-Tablette erhältlich.

Die empfohlene Lynparza-Dosis für die Monotherapie oder für die Kombination mit anderen Arzneimitteln beträgt 300 mg (zwei 150-mg-Tabletten) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 600 mg. Die 100-mg-Tablette steht für Dosisreduktionen zur Verfügung.

Lynparza-Monotherapie
Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv (PSR) eines high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell), sollten die Behandlung mit Lynparza spätestens 8 Wochen nach Abschluss ihrer letzten Platin-basierten Therapie beginnen.

Lynparza in Kombination mit Bevacizumab
Wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie mit Bevacizumab angewendet wird, beträgt die Dosis von Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen. Es wird auf die vollständige Fachinformation für Bevacizumab verwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Lynparza in Kombination mit endokriner Therapie
Für die empfohlene Dosierung des/der endokrinen Kombinationspartner/s (Aromatase- Inhibitor/Antiöstrogen und/oder LHRH) wird auf die vollständige Fachinformation des/der endokrinen Kombinationspartner/s verwiesen.

Lynparza in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon
Wenn Lynparza in Kombination mit Abirateron zur Behandlung von Patienten mit mCRPC angewendet wird, beträgt die Dosis von Abirateron 1000 mg oral einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1).
Abirateron sollte zusammen mit zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral gegeben werden. Es wird auf die vollständige Fachinformation für Abirateron verwiesen.

Lynparza in Kombination mit Durvalumab
Wenn Lynparza in Kombination mit Durvalumab für die Erhaltungstherapie von Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit MMR-Profizienz (pMMR) angewendet wird, deren Erkrankung während der Erstlinienbehandlung mit Durvalumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel nicht progredient war, beträgt die Dosis von Durvalumab 1500 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Es wird auf die vollständige Fachinformation für Durvalumab verwiesen.

Dauer der Behandlung

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom:
Patientinnen können die Behandlung fortführen bis zur radiologischen Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2-jähriger Behandlung die Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar ist. Patientinnen mit Erkrankungsanzeichen nach 2 Jahren, die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung profitieren können, können länger als 2 Jahre behandelt werden.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom:
Patientinnen mit einem Platin-sensitiven rezidivierten high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Kombination mit Bevacizumab:
Patientinnen können die Behandlung mit Lynparza fortführen bis zur radiologischen Krankheitsprogression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2-jähriger Behandlung die Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar ist. Patientinnen mit Erkrankungsanzeichen nach 2 Jahren, die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung mit Lynparza profitieren können, können länger als 2 Jahre behandelt werden. Für die empfohlene Gesamtdauer der Behandlung mit Bevacizumab wird auf die Fachinformation für Bevacizumab verwiesen. Die Gesamtdauer der Behandlung mit Bevacizumab, die sowohl den Zeitraum in Kombination mit Chemotherapie als auch den Zeitraum der Erhaltungstherapie umfasst, beträgt maximal 15 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Behandlung von Keimbahn-BRCA-mutiertem Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko:
Es wird empfohlen, dass die Patienten bis zu einem Jahr lang behandelt werden oder bis zum Nachweis eines Rezidivs oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt.

Monotherapie bei gBRCA1/2-mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom:
Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit für eine erneute Erhaltungstherapie mit Lynparza nach dem ersten oder einem später aufgetretenen Rezidiv bei Ovarialkarzinom-Patientinnen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten für eine erneute Behandlung von Mammakarzinom- Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas:
Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Monotherapie bei BRCA1/2-mutiertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom:
Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen. Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Analogon sollte während der Behandlung von nicht chirurgisch kastrierten Patienten fortgeführt werden.

Therapie bei mCRPC in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon:
Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen, wenn Lynparza in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon angewendet wird. Eine Therapie mit einem Gonadotropin-Releasing- Hormon(GnRH)-Analogon sollte während der Behandlung bei allen Patienten fortgeführt werden, oder die Patienten sollten sich vorher einer bilateralen Orchiektomie unterzogen haben.
Es wird auf die Fachinformation für Abirateron verwiesen.

Es liegen keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten für eine erneute Behandlung mit Lynparza bei Prostatakarzinom-Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit MMR-Profizienz (pMMR) in Kombination mit Durvalumab:
Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen. Es wird auf die Fachinformation für Durvalumab verwiesen.

Vergessene Dosis
Wenn ein Patient die Einnahme einer Lynparza-Dosis vergessen hat, sollte die nächste normale Dosis zur geplanten Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen
Die Therapie kann unterbrochen werden, um Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Anämie zu behandeln, und es kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Dosis auf 250 mg (eine 150-mg-Tablette und eine 100-mg-Tablette) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 500 mg) zu reduzieren.

Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine Reduktion auf 200 mg (zwei 100-mg- Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) empfohlen.

Dosisanpassungen bei Anwendung zusammen mit CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Alternative Substanzen sollten in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, beträgt die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis 100 mg (eine 100-mg-Tablette) zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg). Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, beträgt die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis 150 mg (eine 150-mg-Tablette) zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) beträgt die empfohlene Lynparza-Dosis 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) (siehe Abschnitt 5.2).

Lynparza kann Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) ohne Anpassung der Dosierung gegeben werden.

Lynparza wird für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden. Lynparza darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Der Patient sollte hinsichtlich Nierenfunktion und Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) kann Lynparza ohne Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation C) wird Lynparza nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.

Patienten nicht kaukasischer Abstammung
Für Patienten nicht kaukasischer Abstammung liegen begrenzte klinische Daten vor. Allerdings ist keine Dosisanpassung aufgrund von ethnischer Zugehörigkeit erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lynparza bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Lynparza ist zum Einnehmen.

Lynparza-Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und somit weder gekaut, zerbrochen, aufgelöst oder zerteilt werden. Lynparza-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stillen während der Behandlung und 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Unter Lynparza kam es zu Nebenwirkungen von meist leichtem bis mittelschwerem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), die im Allgemeinen keinen Therapieabbruch notwendig machten. Bei Patienten, die Lynparza als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10 %) über alle klinischen Studien hinweg Übelkeit, Fatigue/Asthenie, Anämie, Erbrechen, Diarrhö, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Neutropenie, Dysgeusie, Husten, Leukopenie, Schwindel, Dyspnoe und Dyspepsie.

Nebenwirkungen des Grades ≥ 3, die bei > 2 % der Patienten auftraten, waren Anämie (14 %), Neutropenie (5 %), Fatigue/Asthenie (4 %), Leukopenie (2 %) und Thrombozytopenie (2 %).

Nebenwirkungen, die bei der Monotherapie am häufigsten zu Dosisunterbrechungen und/oder -reduktionen führten, waren Anämie (16 %), Übelkeit (7 %), Fatigue/Asthenie (6 %), Neutropenie (6 %) und Erbrechen (6 %). Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führten, waren Anämie (1,7 %), Übelkeit (0,9 %), Fatigue/Asthenie (0,8 %), Thrombozytopenie (0,7 %), Neutropenie (0,6 %) und Erbrechen (0,5 %).

Wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab beim Ovarialkarzinom, in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon beim Prostatakarzinom oder in Kombination mit Durvalumab nach der Behandlung mit Durvalumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie beim Endometriumkarzinom angewendet wird, entspricht das Sicherheitsprofil im Allgemeinen dem der Einzelsubstanzen.

Bei Anwendung in Kombination mit Bevacizumab führten unerwünschte Ereignisse bei 57 % der Patientinnen zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib und bei 21 % bzw. 6 % der Patientinnen zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie mit Olaparib bzw. Placebo. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib führten, waren Anämie (21,7 %), Übelkeit (9,5 %), Fatigue/Asthenie (5,4 %), Erbrechen (3,7 %), Neutropenie (3,6 %), Thrombozytopenie (3,0 %) und Diarrhö (2,6 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führten, waren Anämie (3,7 %), Übelkeit (3,6 %) und Fatigue/Asthenie (1,5 %).

Bei Anwendung in Kombination mit Abirateron führten unerwünschte Ereignisse bei 50,7 % der Patienten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib. Bei 19,0 % bzw. 8,8 % der Patienten führten sie zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie mit Olaparib bzw. Placebo. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib führten, waren Anämie (17,1 %), Fatigue/Asthenie (5,5 %), Übelkeit (4,1 %), Neutropenie (3,4 %), Erbrechen (2,3 %), Diarrhö (2,1 %) und venöse thrombotische Ereignisse (2,1 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führten, waren Anämie (4,5 %) und Fatigue/Asthenie (1,3 %).

Bei Anwendung in Kombination mit Durvalumab nach der Behandlung mit Durvalumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie führten unerwünschte Ereignisse bei 59,9 % der Patientinnen zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib. Bei 10,9 % der Patientinnen führten sie zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie mit Olaparib. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib führten, waren Anämie (20,8 %), Übelkeit (8,3 %), Neutropenie (7,3 %), Fatigue/Asthenie (5,7 %), Thrombozytopenie (4,2 %), Erbrechen (4,2 %), erhöhter Kreatininwert im Blut (3,1 %), Leukopenie (3,1 %), verminderter Appetit (2,6 %) und Diarrhö (2,1 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen von Olaparib führten, waren Anämie (3,6 %) und Neutropenie (1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 4499 Patienten mit soliden Tumoren, die Lynparza als Monotherapie im Rahmen klinischer Studien in der empfohlenen Dosierung erhielten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien bei Patienten ermittelt, die eine Lynparza-Monotherapie mit bekannter Patientenexposition erhielten. Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse (System Organ Class, SOC) und den MedDRA-bevorzugten Begriffen in Tabelle 1 aufgelistet. Innerhalb jeder SOC werden die bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen
MedDRA
Systemorgan- klasse
Häufigkeit aller CTCAE-Grade
Häufigkeit des CTCAE-
Grades 3 und darüber
Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich
Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische Leukämiea
Gelegentlich
Myelodysplastisches Syndrom /
Akute myeloische Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystemsb
Sehr häufig
Anämiea, Neutropeniea, Leukopeniea
Häufig
Lymphopeniea, Thrombozytopeniea
Sehr häufig
Anämiea
Häufig
Neutropeniea,
Thrombozytopeniea,
Leukopeniea, Lymphopeniea

Nebenwirkungen
MedDRA
Systemorgan- klasse
Häufigkeit aller CTCAE-Grade
Häufigkeit des CTCAE-
Grades 3 und darüber
Erkrankungen des
Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeita
Selten
Angioödem*
Selten
Überempfindlichkeita
Leber- und
Gallen- erkrankungen
Häufig
Transaminasen erhöhta
Nicht bekannt
Arzneimittelbedingter Leberschaden*

Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
Gelegentlich
Verminderter Appetit
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusiea
Gelegentlich
Schwindel, Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Hustena, Dyspnoea
Gelegentlich
Pneumonitisa
Häufig
Dyspnoea
Gelegentlich
Hustena, Pneumonitisa
Erkrankungen des
Gastrointestinal- traktes
Sehr häufig
Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie
Häufig
Stomatitisa, Schmerzen im Oberbauch
Häufig
Erbrechen, Übelkeit
Gelegentlich
Stomatitisa, Diarrhö
Selten
Dyspepsie, Schmerzen im
Oberbauch
Erkankungen der
Haut und des
Unterhaut- gewebes
Häufig
Hautausschlaga
Gelegentlich
Dermatitisa
Selten
Erythema nodosum
Gelegentlich
Hautausschlaga
Selten
Dermatitisa
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs- ort
Sehr häufig
Fatigue (einschließlich Asthenie)
Häufig
Fatigue (einschließlich
Asthenie)
Untersuchungenb
Häufig
Erhöhter Kreatininwert im Blut
Gelegentlich
Erhöhtes mittleres Zellvolumen
Selten
Erhöhter Kreatininwert im Blut
Gefäßerkrankun- gen
Häufig
Venöse Thromboemboliea
Häufig
Venöse Thromboemboliea

a
MDS/AML schließt die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie ein.
Anämie schließt die PTs Anämie, makrozytäre Anämie, Erythropenie, Abnahme des Hämatokritwertes, Abnahme des Hämoglobinwertes, normozytäre Anämie und Abnahme der Anzahl roter Blutzellen ein.
Neutropenie schließt die PTs febrile Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Abnahme der Neutrophilenanzahl ein.
Thrombozytopenie schließt die PTs Abnahme der Thrombozytenanzahl und Thrombozytopenie ein.
Leukopenie schließt die PTs Leukopenie und Abnahme der weißen Blutzellen ein.
Lymphopenie schließt die PTs Abnahme der Lymphozytenanzahl und Lymphopenie ein.
Überempfindlichkeit schließt die PTs Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel und Überempfindlichkeit ein.
Transaminasen erhöht schließt die PTs Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberenzym erhöht und Hypertransaminasämie ein.
Dysgeusie schließt die PTs Dysgeusie und Geschmacksstörung ein.
Husten schließt die PTs Husten und produktiver Husten ein.
Dyspnoe schließt die PTs Dyspnoe und Dyspnoe bei Belastung ein.
Pneumonitis schließt die PTs Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, akute interstitielle Pneumonitis, eosinophile Pneumonie, eosinophile Pneumonie akut und exogen-allergische Pneumonitis ein.
Stomatitis schließt die PTs aphthöse Ulzeration, Ulzeration im Mund und Stomatitis ein.
Ausschlag schließt die PTs Erythem, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag und pruritischer Ausschlag ein.
Dermatitis schließt die PTs Dermatitis und allergische Dermatitis ein.
Venöse Thromboembolie schließt die PTs Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefe Venenthrombose, Thrombose der Vena Cava und Venenthrombose ein.
b
Erfasste Laborergebnisse sind unten dargestellt in den Abschnitten Hämatologische Toxizität und Sonstige Laborergebnisse.
*
Beobachtet nach der Markteinführung.

Bei Patientinnen, die Lynparza in Kombination mit Durvalumab nach der Behandlung mit Durvalumab in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie erhielten, traten die meisten Nebenwirkungen mit der gleichen oder einer geringeren Häufigkeit auf (unerwünschte Ereignisse aller Grade und des CTCAE-Grades > 3) als in der oben aufgeführten tabellarischen Auflistung der Nebenwirkungen für die Lynparza-Monotherapie. Nebenwirkungen, die bei Patientinnen, die Lynparza in Kombination mit Durvalumab erhielten, häufiger berichtet wurden, waren Thrombozytopenie und Hautausschlag (Sehr häufig) sowie Überempfindlichkeit (Häufig). Die folgende zusätzliche Nebenwirkung wurde ebenfalls festgestellt:

Tabelle 2
Zusätzliche Nebenwirkung berichtet in einer klinischen Studie mit Lynparza in
Kombination mit Durvalumab
MedDRA-SOC
MedDRA-Begriff
CIOMS-Deskriptor/
Gesamthäufigkeit
(Alle CTCAE-Grade)
Häufigkeit des CTCAE-
Grades 3 und darüber
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Aplasie der roten
Zelllinie

Häufig
Häufig

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Toxizität
Anämie und andere hämatologische Toxizitäten waren in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gab es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung des CTCAE-Grades ≥ 3, die in klinischen Studien berichtet wurde. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Anämie betrug ungefähr 4 Wochen (ungefähr 7 Wochen für Ereignisse des CTCAE-Grades ≥ 3). Anämie wurde mit Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2) und gegebenenfalls mit Bluttransfusionen behandelt. In klinischen Studien mit der Tabletten-Darreichungsform betrug die Inzidenz von Anämie 35,2 % (14,8 % mit CTCAE-Grad ≥ 3) und die Inzidenzen von

Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen sowie Therapieabbrüchen aufgrund von Anämie betrugen 16,4 %, 11,1 % bzw. 2,1 %. 15,6 % der mit Olaparib behandelten Patienten benötigten eine oder mehrere Bluttransfusionen. Eine Expositions-Wirkungs-Beziehung zwischen Olaparib und Abnahmen des Hämoglobins wurde gezeigt. In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Inzidenz von Verschiebungen (Abnahmen) des CTCAE-Grades ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert bei Hämoglobin 21 %, bei der absoluten Anzahl von Neutrophilen 17 %, Thrombozyten 5 %, Lymphozyten 26 % und Leukozyten 19 % (alle % sind als ungefähre Angaben zu verstehen).

Die Inzidenz von Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrigen oder normalen Baseline-Werten bis über das ULN hinaus betrug ca. 51 %. Die Spiegel schienen sich nach einem Behandlungsabbruch wieder zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen zu haben.

Es wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung, im Verlauf der ersten 12 Behandlungsmonate monatlich und danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des gesamten Blutbilds durchzuführen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen aller Parameter zu überwachen, die gegebenenfalls eine Unterbrechung oder Dosisreduktion und/oder eine zusätzliche Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie
MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die über alle Indikationen in klinischen Monotherapie-Studien mit der therapeutischen Dosierung gelegentlich auftraten (0,9 %). Die Inzidenz betrug 0,5 % einschließlich der während des Langzeitsicherheits-Follow-up berichteten Ereignisse (die Rate wurde basierend auf der gesamten Sicherheitspopulation von 18 576 Patienten berechnet, die mindestens eine orale Dosis von Olaparib im Rahmen von klinischen Studien erhalten hatten). Bei allen Patienten lagen Faktoren vor, die potenziell zur Entwicklung von MDS/AML beigetragen haben, da alle Patienten zuvor Platin-basierte Chemotherapien erhalten hatten. Viele hatten auch andere DNA-schädigende Wirkstoffe und Strahlentherapie erhalten. Die Mehrzahl der Berichte betraf Träger einer Keimbahn-Mutation des Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gens 1 oder 2 (gBRCA1/2). Die Inzidenz der MDS/AML-Fälle war bei Patienten mit gBRCA1m und gBRCA2m ähnlich (1,6 % bzw. 1,2 %).
Einige der Patienten hatten eine Krebserkrankung oder eine Knochenmarksdysplasie in der Vorgeschichte.

Bei Patientinnen mit BRCAm Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten hatten und im Rahmen der Studie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (SOLO2-Studie, Olaparib-Behandlung > 2 Jahre bei 45 % der Patientinnen), betrug die Inzidenz für MDS/AML nach einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren 8 % bei Patientinnen, die Olaparib erhalten hatten und 4 % bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten. Im Olaparib-Arm traten 9 der 16 Fälle mit MDS/AML nach dem Absetzen von Olaparib während des Follow-up zum Überleben auf. Die Inzidenz von MDS/AML wurde im Kontext des verlängerten Gesamtüberlebens im Olaparib-Arm und eines späten Auftretens der MDS/AML beobachtet. Im Erstlinien-Setting, wenn eine Olaparib-Erhaltungstherapie nach einer Linie einer Platin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von 2 Jahren angewendet wird, bleibt das Risiko für MDS/AML gering, 1,5 % in der SOLO1-Studie bei einer Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren und 1,1 % in der PAOLA-1-Studie bei einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren. Zu Risikominimierung und -management siehe Abschnitt 4.4.

Aplasie der roten Zelllinie
Bei Anwendung von Lynparza in Kombination mit Durvalumab wurde über eine Aplasie der roten Zelllinie (PRCA) berichtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom, die mit Lynparza in Kombination mit Durvalumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz für PRCA 1,6 %. Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3 oder 4. Nach Absetzen von Lynparza und Durvalumab waren die Ereignisse kontrollierbar. Die Behandlung mit Bluttransfusionen und Immunsuppression wurde bei der Mehrheit der Ereignisse durchgeführt und führte zur Genesung; es gab keine tödlichen Ereignisse. Zu Risikominimierung und -management siehe Abschnitt 4.4.

Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei Männern mit mCRPC, die Olaparib plus Abirateron als Erstlinientherapie erhielten (PROpel- Studie), betrug die Inzidenz für venöse thromboembolische Ereignisse 8 % im Olaparib-plus- Abirateron-Arm und 3,3 % im Placebo-plus-Abirateron-Arm. In dieser Studie betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 170 Tage (Bereich: 12 bis 906 Tage). Die Mehrheit der Patienten erholte sich von dem Ereignis und konnte die Olaparib-Behandlung mit medizinischer Standardtherapie fortführen.

Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung waren ausgeschlossen. Für kardiovaskuläre Ausschlusskriterien wird auf die Fachinformation für Abirateron (Abschnitt 4.4) verwiesen.

Sonstige Laborergebnisse
In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Inzidenz von Verschiebungen (Erhöhungen) des CTCAE-Grades ≥ 2 gegenüber dem Ausgangswert beim Blutkreatinin-Spiegel ca. 11 %. Daten aus einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie zeigten eine mittlere Erhöhung bis zu 23 % gegenüber Baseline, die im Zeitverlauf konsistent blieb und nach dem Behandlungsabbruch zur Baseline zurückkehrte, ohne offensichtliche klinische Folgen. 90 % der Patienten hatten Baseline- Kreatininwerte von CTCAE-Grad 0 und 10 % von CTCAE-Grad 1.

Gastrointestinale Toxizität
Übelkeit wurde im Allgemeinen sehr früh berichtet, das erste Auftreten erfolgte bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza. Erbrechen wurde in frühen Phasen der Behandlung mit Lynparza berichtet mit erstem Auftreten bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb der ersten zwei Monate. Sowohl Übelkeit als auch Erbrechen traten bei der Mehrzahl der Patienten intermittierend auf und können durch Therapiepausen, Dosisreduktionen und/oder antiemetische Therapie behandelt werden. Eine antiemetische Prophylaxe ist nicht erforderlich.

Bei der Erstlinien-Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms trat bei den Patientinnen Übelkeit (77 % unter Olaparib, 38 % unter Placebo), Erbrechen (40 % unter Olaparib, 15 % unter Placebo), Diarrhö (34 % unter Olaparib, 25 % unter Placebo) und Dyspepsie (17 % unter Olaparib, 12 % unter Placebo) auf. Übelkeit führte bei 2,3 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen zum Absetzen der Therapie (CTCAE-Grad 2) und bei 0,8 % der mit Placebo behandelten Patientinnen (CTCAE-Grad 1); 0,8 % bzw. 0,4 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen brachen die Therapie ab aufgrund von Erbrechen bzw. Dyspepsie von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 2). Keine der mit Olaparib oder mit Placebo behandelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Diarrhö ab. Keine der mit Placebo behandelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Erbrechen oder Dyspepsie ab.
Übelkeit führte zu Therapieunterbrechungen bzw. Dosisreduktionen bei 14 % bzw. 4 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen. Erbrechen führte zu Unterbrechungen bei 10 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen; keine der mit Olaparib behandelten Patientinnen reduzierte die Dosierung aufgrund von Erbrechen.

Kinder und Jugendliche
Basierend auf der begrenzten Anzahl an pädiatrischen Patienten, die in der Studie D0816C00025 mit Olaparib behandelt wurden, wurden in der Studienpopulation keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Lynparza bei Erwachsenen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Weitere besondere Patientengruppen
Für Patienten nicht kaukasischer Abstammung sind begrenzte Daten zur Sicherheit verfügbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hämatologische Toxizität
Bei Patienten, die mit Lynparza behandelt wurden, wurde über hämatologische Toxizität berichtet, darunter klinische Diagnosen und/oder Laborbefunde von im Allgemeinen leichter oder mäßiger Anämie (CTCAE-Grad 1 oder 2), Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Bei Anwendung von Lynparza in Kombination mit Durvalumab wurde über eine Aplasie der roten Zelllinie (pure red cell aplasia, PRCA) (siehe Abschnitt 4.8) und/oder autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) berichtet.

Patienten sollten die Behandlung mit Lynparza erst beginnen, wenn sie sich von der hämatologischen Toxizität aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie erholt haben (die Spiegel von Hämoglobin, Thrombozyten und der Neutrophilen sollten ≤ CTCAE-Grad 1 sein). Eine Untersuchung des großen Blutbilds bei Behandlungsbeginn und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmonate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter während der Behandlung beobachten zu können (siehe Abschnitt 4.8).

Sollte ein Patient eine schwerwiegende hämatologische Toxizität entwickeln oder eine Bluttransfusion benötigen, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine entsprechende hämatologische Untersuchung veranlasst werden. Wenn die Blutparameter auch nach einer 4-wöchigen Unterbrechung der Behandlung mit Lynparza klinisch abnormal bleiben, werden eine Analyse des Knochenmarks und/oder eine zytogenetische Blutanalyse empfohlen. Wenn PRCA oder AIHA bestätigt werden, sollte die Behandlung mit Lynparza und Durvalumab abgesetzt werden.

Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloische Leukämie
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) ist bei mit Lynparza behandelten Patienten aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit der Ereignisse verlief tödlich.
Patientinnen mit BRCAm Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten hatten, waren einem höheren Risiko ausgesetzt, MDS/AML zu entwickeln. Bei den Patienten, die MDS/AML entwickelten, betrug die Therapiedauer mit Olaparib zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren.

Bei Verdacht auf MDS/AML, sollte der Patient zu weiteren Untersuchungen, einschließlich Knochenmarksanalyse und Blutentnahme für die Zytogenetik, an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn nach den Untersuchungen aufgrund der länger anhaltenden hämatologischen Toxizität MDS/AML bestätigt wird, sollte Lynparza abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden.

Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei mit Lynparza behandelten Patienten sind venöse thromboembolische Ereignisse, vorwiegend Fälle von Lungenembolie, ohne konsistentes klinisches Muster aufgetreten. Bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die ebenfalls eine Androgenentzugstherapie erhielten, wurde eine höhere Inzidenz im Vergleich zu den anderen zugelassenen Indikationen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten müssen auf klinische Anzeichen und Symptome einer Venenthrombose und einer Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden. Patienten mit einem venösen thromboembolischen Ereignis (VTE) in der Vorgeschichte können ein höheres Risiko für ein erneutes Auftreten haben und sollten entsprechend überwacht werden.

Pneumonitis
Pneumonitis, darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, wurde bei Patienten berichtet, die Lynparza in klinischen Studien erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber entwickeln oder wenn ein abnormer Befund beim Thorax-Röntgen festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine unverzügliche Untersuchung eingeleitet werden. Bei einer bestätigten Pneumonitis sollte Lynparza abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden.

Lebertoxizität
Bei mit Olaparib behandelten Patienten wurden Fälle von Lebertoxizität berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten klinischer Symptome oder Anzeichen, die auf Lebertoxizität hindeuten, sind eine umgehende klinische Beurteilung des Patienten sowie eine Messung der Leberwerte durchzuführen. Bei Verdacht auf einen arzneimittelbedingten Leberschaden (drug-induced liver injury, DILI) sollte die Behandlung unterbrochen werden. Im Falle eines schweren arzneimittelbedingten Leberschadens sollte ein Behandlungsabbruch in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch vertretbar ist.

Embryo-fetale Toxizität
Aufgrund seines Wirkmechanismus (PARP-Inhibition) kann Lynparza den Fetus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Präklinische Studien an Ratten haben gezeigt, dass Olaparib bei Expositionen, die unterhalb derer lagen, die beim Menschen nach der empfohlenen Dosierung von zweimal täglich 300 mg erwartet werden, negative Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben hat und schwere Missbildungen beim Fetus verursacht.

Schwangerschaft/Empfängnisverhütung
Lynparza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapie und noch 6 Monate nach Einnahme der letzten Dosis von Lynparza zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Es werden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfohlen. Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie und noch 3 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis von Lynparza ein zuverlässiges Verhütungsmittel anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein starker oder moderater CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen. Falls ein Patient, der bereits Lynparza erhält, eine Behandlung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Induktor benötigt, sollte sich der verschreibende Arzt darüber bewusst sein, dass die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100-mg- bzw. 150-mg-Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Klinische Studien von Olaparib in Kombination mit anderen onkologischen Arzneimitteln, einschließlich DNA-schädigender Wirkstoffe, zeigen eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven Toxizität. Die als Monotherapie empfohlene Lynparza-Dosis ist nicht für eine Kombinationstherapie mit myelosuppressiven onkologischen Arzneimitteln geeignet.

Die Kombination von Olaparib mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Lynparza angewendet werden, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Olaparib
CYP3A4/5 sind die Isoenzyme, die hauptsächlich für die metabolische Clearance von Olaparib verantwortlich sind.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Auswirkung von Itraconazol, einem bekannten CYP3A- Inhibitor, hat gezeigt, dass die Anwendung zusammen mit Olaparib die durchschnittliche Cmax von Olaparib um 42 % (90%-KI: 33-52 %) und die durchschnittliche AUC um 170 % (90%-KI: 144- 197 %) erhöhte. Daher wird die Anwendung bekannter starker Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Proteaseinhibitoren verstärkt mit Ritonavir oder Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir) oder moderater Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) dieses Isoenzyms zusammen mit Lynparza nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden. Die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor beträgt 100 mg zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor 150 mg zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es wird ebenfalls nicht empfohlen, während der Lynparza-Therapie Grapefruitsaft zu konsumieren, weil es sich dabei um einen CYP3A-Inhibitor handelt.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Auswirkung von Rifampicin, einem bekannten CYP3A- Induktor, hat gezeigt, dass die Anwendung zusammen mit Olaparib die durchschnittliche Cmax von Olaparib um 71 % (90%-KI: 76-67 %) und die durchschnittliche AUC um 87 % (90%-KI: 89-84 %) reduzierte. Daher wird die Anwendung bekannter starker Induktoren dieses Isoenzyms (z. B.
Phenytoin, Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut) zusammen mit Lynparza nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert sein kann. Das Ausmaß der Wirkung von moderaten bis starken Induktoren (z. B. Efavirenz, Rifabutin) auf die Olaparib-Exposition ist nicht nachgewiesen, daher wird die Anwendung von Lynparza zusammen mit diesen Arzneimitteln ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung von Olaparib auf andere Arzneimittel
Olaparib inhibiert CYP3A4 in vitro und es wird angenommen, dass Olaparib in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn sensitive CYP3A-Substrate oder Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Simvastatin, Cisaprid, Ciclosporin, Mutterkornalkaloide, Fentanyl, Pimozid, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Olaparib kombiniert werden. Bei Patienten, die CYP3A-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite zusammen mit Olaparib erhalten, wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

In vitro ist eine Induktion von CYP1A2, 2B6 und 3A4 gezeigt worden, wobei die Induktion von CYP2B6 höchstwahrscheinlich von klinisch relevantem Ausmaß ist. Das Potenzial von Olaparib zur Induktion von CYP2C9, CYP2C19 und P-gp kann ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Daher kann

die gleichzeitige Anwendung von Olaparib die Exposition von Substraten dieser Stoffwechselenzyme und Transportproteine reduzieren. Die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Olaparib verringert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

In vitro inhibiert Olaparib den Efflux-Transporter P-gp (IC50=76 µM). Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib klinisch relevante Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten (z. B. Simvastatin, Pravastatin, Dabigatran, Digoxin und Colchicin) hervorrufen kann. Bei Patienten, die diese Arzneimittel zusammen mit Olaparib erhalten, wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

In vitro wurde gezeigt, dass Olaparib ein Inhibitor von BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K ist. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von Substraten des BCRP (z. B. Methotrexat, Rosuvastatin), der OATP1B1 (z. B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statine und Valsartan), OCT1 (z. B. Metformin), OCT2 (z. B. Serumkreatinin), OAT3 (z. B. Furosemid und Methotrexat), MATE1 (z. B. Metformin) und MATE2K (z. B. Metformin) erhöhen kann. Olaparib sollte insbesondere in Kombination mit Statinen mit Vorsicht angewendet werden.

Kombination mit Anastrozol, Letrozol und Tamoxifen
Zur Bewertung der Kombination von Olaparib mit Anastrozol, Letrozol oder Tamoxifen wurde eine klinische Studie durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Lynparza nicht schwanger werden und bei Behandlungsbeginn nicht schwanger sein. Ein Schwangerschaftstest sollte bei allen Patientinnen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden und regelmäßig während der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapie und noch 6 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, Enthaltsamkeit ist die gewählte Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 4.4). Es werden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfohlen.

Da es nicht ausgeschlossen werden kann, dass Olaparib durch eine Enzym-Induktion die Exposition von CYP2C9-Substraten verringern könnte, kann die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Gabe von Olaparib reduziert sein. Daher sollte eine zusätzliche nicht hormonelle Kontrazeptionsmethode während der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Für Frauen mit hormonabhängigem Krebs sollten zwei nicht hormonelle Verhütungsmethoden in Betracht gezogen werden.

Empfängnisverhütung bei Männern
Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen.
Männliche Patienten müssen während und noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza beim Geschlechtsverkehr mit schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Partnerinnen männlicher Patienten müssen außerdem eine hocheffektive Verhütungsmethode anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind (siehe Abschnitt 4.4). Während und noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza sollten männliche Patienten kein Sperma spenden.

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich schwerwiegender teratogener Effekte und Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben bei der Ratte bei systemischen Expositionen des Muttertiers, die unterhalb der humantherapeutischen Dosis lagen (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Olaparib bei Schwangeren vor.
Aufgrund des Wirkmechanismus von Olaparib sollte Lynparza jedoch während einer Schwangerschaft

und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Therapie und noch 6 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza kein zuverlässiges Verhütungsmittel verwenden, nicht angewendet werden.
(Siehe vorherigen Abschnitt „Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung“ für weitere Informationen über Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests.)

Stillzeit
Tierstudien zur Exkretion von Olaparib in die Muttermilch liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. In Anbetracht der pharmakologischen Eigenschaften des Produktes darf während der Lynparza-Therapie und noch 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor. In Tierstudien wurde kein Effekt auf die Empfängnis beobachtet, aber es zeigten sich negative Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Lynparza hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Lynparza einnehmen, können Fatigue, Asthenie oder Schwindel auftreten. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Es liegen begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung mit Olaparib vor. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die über zwei Tage eine Tagesdosis von bis zu 900 mg der Olaparib-Tabletten eingenommen hatten, wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet. Symptome einer Überdosierung wurden nicht ermittelt und es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Lynparza. Im Falle einer Überdosierung sollte der behandelnde Arzt allgemein unterstützende Maßnahmen einleiten und den Patienten symptomatisch behandeln.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XK01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Olaparib ist ein potenter Inhibitor der humanen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP-1, PARP-2 und PARP-3), von dem gezeigt wurde, dass er als alleinige Therapie oder in Kombination mit etablierten Chemotherapien oder neuen hormonellen Substanzen (new hormonal agents – NHA) in vitro das Wachstum selektierter Tumorzelllinien und in vivo das Tumorwachstum hemmt.

PARP-Enzyme werden zur effizienten Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur erfordert, dass sich PARP nach der Chromatin- Modifikation automodifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für die Basenexzisionsreparatur(BER)-Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation von PARP und hält dies so an der DNA fest, wodurch die Reparatur blockiert wird. Bei replizierenden Zellen führt dies zu DNA- Doppelstrangbrüchen (double-strand breaks, DSBs), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-DSBs durch homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert. Bei Krebszellen, denen kritische funktionelle Komponenten für eine effiziente HRR fehlen, z. B. BRCA1- oder 2, können DNA-DSBs nicht exakt oder wirksam repariert werden, was zu einer substanziellen homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) führt. Stattdessen werden alternative, fehleranfällige Wege aktiviert, wie der klassische non- homologous end joining (NHEJ) pathway, was zu einem hohen Grad an genomischer Instabilität führt.
Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zellen eine hohe Last an DNA-Schäden aufweisen. Der HRR-Weg kann durch andere Mechanismen beeinträchtigt werden, die kausative Anomalie und Penetranz sind jedoch nicht vollständig geklärt. Das Fehlen eines vollständig funktionellen HRR-Wegs ist eines der Schlüsselmerkmale einer Platinsensitivität beim Ovarialkarzinom und möglicherweise anderen Krebsarten.

Im Rahmen von BRCA1/2-defizienten in-vivo-Modellen führte die Gabe von Olaparib nach einer Platin-Behandlung, verglichen mit einer Platin-Behandlung allein, zu einer Verzögerung der Tumorprogression und einer Verlängerung des Gesamtüberlebens, die mit der Phase der Olaparib- Erhaltungstherapie korrelierte.

Kombinierter Antitumoreffekt mit NHAs

Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der 300-mg-Dosierung in Tablettenform wird durch eine apparente Plasma-Clearance von ~7 l/h charakterisiert, ein apparentes Verteilungsvolumen von ~158 l und eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden. Bei Mehrfachdosierung wurde eine AUC- Anreicherung von 1,8 beobachtet und die PK schien in einem geringen Ausmaß zeitabhängig zu sein.

Resorption
Nach einer oralen Anwendung von Olaparib in Tablettenform (2 x 150 mg) vollzieht sich die Resorption rasch mit mittleren Spitzenplasmakonzentrationen, die typischerweise 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht werden.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamte die Rate (tmax verzögert um 2,5 Stunden und Cmax reduziert um ca. 21 %), beeinträchtigte das Ausmaß der Resorption von Olaparib jedoch nicht signifikant (AUC erhöhte sich um 8 %). Demzufolge kann Lynparza unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Die in vitro-Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 82 % bei 10 µg/ml, was ungefähr Cmax entspricht.

In vitro war die humane Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktion betrug ungefähr 91 % bei 1 µg/ml und reduzierte sich auf 82 % bei 10 µg/ml und auf 70 % bei 40 µg/ml. In Lösungen von gereinigtem Eiweiß betrug die an Albumin gebundene Olaparib-Fraktion unabhängig von den Olaparib-Konzentrationen ca. 56 %. Bei Verwendung des gleichen Assays betrug die an saures Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29 % bei 10 µg/ml mit der Tendenz einer abnehmenden Bindung bei höheren Konzentrationen.

Biotransformation
In vitro waren CYP3A4/5 nachweislich die Enzyme, die hauptsächlich für den Metabolismus von Olaparib verantwortlich sind (siehe Abschnitt 4.5).