Nusinersen: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Spinraza wird zur Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie angewendet.

Die Behandlung mit Spinraza sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) hat.

Die Entscheidung zur Behandlung sollte sich auf eine individuelle Einschätzung des zu erwartenden Nutzens der Behandlung für den betroffenen Patienten durch einen Experten stützen und gegen die möglichen Risiken einer Behandlung mit Nusinersen abgewogen werden. Patienten mit ausgeprägter Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt, bei denen Spinraza nicht untersucht wurde, werden wahrscheinlich aufgrund des schweren Survival Motor Neuron (SMN)-Protein-Mangels keinen klinisch bedeutsamen Nutzen von der Behandlung haben.

Dosierung

Es stehen zwei Dosierungsschemata zur Verfügung: ein niedrigdosiertes Schema mit 12 mg und ein hochdosiertes Schema mit 50/28 mg. Die Behandlung mit Spinraza sollte so früh wie möglich nach der Diagnose begonnen werden.

Niedrigdosiertes Schema
Dieses Schema wird mit einer Aufsättigungsdosis von 12 mg an Tag 0, 14, 28 und 63 begonnen.
Anschließend wird eine Erhaltungsdosis von 12 mg einmal alle 4 Monate verabreicht.

Hochdosiertes Schema
Eine Aufsättigungsdosis von 50 mg sollte an Tag 0 und an Tag 14 verabreicht werden. Anschließend sollte eine Erhaltungsdosis von 28 mg einmal alle 4 Monate verabreicht werden.

Umstellung vom niedrigdosierten Schema auf das hochdosierte Schema
Patienten, die eine laufende Therapie mit Spinraza 12 mg erhalten, können mit einer Aufsättigungsdosis von 50 mg, die mindestens 4 Monate (+/- 14 Tage) nach Gabe der letzten 12-mg- Dosis verabreicht wird, auf das Dosierungsschema mit 50/28 mg umgestellt werden. Anschließend sollte alle 4 Monate eine Erhaltungsdosis von 28 mg verabreicht werden.

Behandlungsdauer
Der Bedarf für eine Fortsetzung der Therapie sollte in regelmäßigen Abständen überprüft und je nach klinischem Erscheinungsbild des Patienten und seinem Ansprechen auf die Behandlung im jeweiligen Einzelfall abgewogen werden.

Ausgelassene oder verspätet verabreichte Dosen
Wenn eine Aufsättigungs- oder Erhaltungsdosis verspätet verabreicht oder ausgelassen wird, sollte Spinraza gemäß dem 12-mg-Dosierungsschema bzw. dem 50/28-mg-Dosierungsschema in Tabelle 1 und Tabelle 2 verabreicht werden.

Tabelle 1: Empfehlungen bei einer verspäteten oder ausgelassenen Dosis des 12-mg- Dosierungsschemas Verspätete oder ausgelassene Dosis Zeitpunkt der Dosis-Gabe Aufsättigungsdosis
- Die verspätete oder ausgelassene Dosis schnellstmöglich verabreichen, mit einem Abstand von mindestens 14 Tagen zwischen den Dosen; Behandlung fortsetzen, indem die nachfolgenden Dosen ab der letzten Dosis in den vorgeschriebenen Abständen verabreicht werden.

Wenn z. B. die dritte Aufsättigungsdosis mit einer Verspätung von 30 Tagen an Tag 58 verabreicht wird (anstatt an Tag 28 wie im ursprünglichen Zeitplan), ist die vierte Aufsättigungsdosis 35 Tage später an Tag 93 (anstatt an Tag 63 wie im ursprünglichen Zeitplan) zu verabreichen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis 4 Monate später.
Erhaltungsdosis
Zeitpunkt der Dosis-Gabe
> 4 bis < 8 Monate seit der letzten Dosis

- Die verspätete Dosis schnellstmöglich verabreichen, dann
- die nächste Erhaltungsdosis zum ursprünglich geplanten Datum verabreichen, solange diese zwei Dosen in einem Abstand von mindestens 14 Tagen verabreicht werden*;
≥ 8 bis < 16 Monate seit der letzten Dosis
- Die versäumte Dosis schnellstmöglich verabreichen und die darauffolgende Dosis 14 Tage später verabreichen*;
≥ 16 bis < 40 Monate seit der letzten Dosis
- Die ausgelassene Dosis schnellstmöglich und die darauffolgende
Dosis 14 Tage später, gefolgt von einer dritten Dosis 14 Tage später, verabreichen*;

≥ 40 Monate seit der letzten
Dosis
- Das gesamte Aufsättigungsschema in den vorgeschriebenen
Abständen (Tage 0, 14, 28 und 63) verabreichen*;
* Im Anschluss an die oben genannten Empfehlungen ist 4 Monate nach der letzten Dosis eine Erhaltungsdosis zu verabreichen und alle 4 Monate zu wiederholen.

Tabelle 2: Empfehlungen bei einer verspäteten oder ausgelassenen Dosis des 50/28-mg-mg- Dosierungsschemas Verspätete oder ausgelassene Dosis Zeitpunkt der Dosis-Gabe Zweite Aufsättigungsdosis
- Beträgt der Zeitraum seit Gabe der letzten Dosis weniger als 4,5 Monate, die ausgelassene 50-mg-Aufsättigungsdosis so bald wie möglich verabreichen; die 28-mg-Erhaltungsdosis zum ursprünglich geplanten Datum verabreichen, solange diese zwei Dosen in einem Abstand von mindestens 14 Tagen gegeben werden; danach alle 4 Monate eine Dosis von 28 mg verabreichen.
- Beträgt der Zeitraum seit Gabe der letzten Dosis 4,5 Monate bis weniger als 8,5 Monate, die ausgelassene 50-mg-Aufsättigungsdosis so bald wie möglich verabreichen, gefolgt von der 28-mg-Erhaltungsdosis 14 Tage später; anschließend die nächste 28-mg- Erhaltungsdosis 4 Monate später verabreichen.
- Beträgt der Zeitraum seit Gabe der letzten Dosis mehr als 8,5 Monate, das
Dosierungsschema erneut beginnen.
Erhaltungsdosis
< 8 Monate seit der letzten Dosis

- Die ausgelassene Dosis so bald wie möglich verabreichen, dann
- die nächste Erhaltungsdosis zum ursprünglich geplanten Datum verabreichen, solange diese zwei Dosen in einem Abstand von mindestens 14 Tagen gegeben werden, dann
- die nächsten Erhaltungsdosen im Abstand von jeweils 4 Monaten verabreichen.
8 bis < 12 Monate seit der letzten
Dosis
- Die verspätete Dosis so bald wie möglich verabreichen; dann
- eine zusätzliche Erhaltungsdosis 14 Tage später verabreichen; dann
- die nächsten Erhaltungsdosen im Abstand von jeweils 4 Monaten verabreichen.
≥ 12 Monate seit der letzten Dosis
- Das Dosierungsschema erneut beginnen

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Nusinersen wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nusinersen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist nicht erwiesen und diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Leberfunktionsstörung
Nusinersen wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Nusinersen wird nicht über das Cytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert und es ist daher unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Art der Anwendung

Spinraza ist zur intrathekalen Anwendung mittels Lumbalpunktion bestimmt.

Die Behandlung sollte nur durch Ärzte erfolgen, die Erfahrung in der Durchführung von Lumbalpunktionen haben.

Spinraza wird mithilfe einer Spinalanästhesie-Nadel als intrathekale Bolusinjektion über 1 bis 3 Minuten appliziert. Die Injektion darf nicht in Hautareale appliziert werden, die Anzeichen einer Infektion oder Entzündung zeigen. Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Spinraza eine der zu injizierenden Menge Spinraza entsprechende Menge Liquor beim Patienten zu entnehmen.

Zur Anwendung von Spinraza ist gegebenenfalls eine Sedierung erforderlich, wenn dies aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten angezeigt ist. Zur Überwachung der intrathekalen Applikation von Spinraza ist insbesondere bei jüngeren Patienten und Patienten mit Skoliose Ultraschall (oder andere bildgebende Verfahren) in Betracht zu ziehen; siehe Hinweise zur Anwendung in Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit der Anwendung von Nusinersen mittels Lumbalpunktion waren Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.

Erfahrungen mit der Anwendung des 12-mg-Dosierungsschemas

Die Sicherheit von Spinraza 12 mg wurde in zwei klinischen Phase-3-Studien an Säuglingen (CS3B) und Kindern (CS4) mit SMA sowie in einer Phase-2-Studie an Säuglingen und Kindern mit SMA (CS7) und in unverblindeten Studien an präsymptomatischen Säuglingen (CS5) mit genetisch diagnostizierter SMA und Säuglingen und Kindern mit SMA beurteilt. In Studie CS11 wurden Patienten im Säuglingsalter und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn eingeschlossen, darunter Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 abgeschlossen hatten.
Insgesamt wurden 385 SMA-Patienten mit Spinraza in einer Dosis von 12 mg oder niedriger behandelt und die Gesamtdauer der Studienteilnahme reichte von 1 bis 3 940 Tagen (> 10 Jahre) (Median 2 388 Tage).

Erfahrungen mit der Anwendung des 50/28-mg-Dosierungsschemas

Die Sicherheit von Spinraza in der 50/28-mg-Dosis bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen mit SMA wurde in Studie SM203 und in Studie SM302 bei symptomatischen SMA-Patienten untersucht, deren Alter bei Gabe der ersten Dosis in der Studie zwischen14 Tagen und 65 Jahren lag.
Es wurden insgesamt 128 SMA-Patienten mit Spinraza 50 mg oder 28 mg behandelt und die Gesamtdauer der Studienteilnahme reichte von 13 bis 1 521 Tagen (> 4 Jahre) (Median 740,5 Tage).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsbeurteilung von Nusinersen basiert auf Daten von Patienten aus klinischen Studien und aus der Überwachung nach der Markteinführung. Die UAW im Zusammenhang mit der Anwendung von Nusinersen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf folgenden Häufigkeitsangaben:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Spinraza

MedDRA Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeitskategorie
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Meningitis
Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit*
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen**
Aseptische Meningitis
Arachnoiditis
Sehr häufig
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erbrechen**
Sehr häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen**
Sehr häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Fieber
Sehr häufig
*z. B. Angioödem, Urtikaria und Ausschlag.

**Nebenwirkungen, die als mit der Lumbalpunktion in Zusammenhang stehend eingestuft wurden. Diese Nebenwirkungen können als Manifestationen eines Post-Lumbalpunktion-Syndroms betrachtet werden. Diese Nebenwirkungen wurden in CS4 (späterer Krankheitsbeginn der SMA) mit einer Inzidenz gemeldet, die bei mit Spinraza 12 mg behandelten Patienten (n = 84) um mindestens 5 % höher war als in der Scheininterventions-Gruppe.

Nach der Markteinführung wurden Ereignisse eines kommunizierenden Hydrozephalus beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Nusinersen mittels Lumbalpunktion beobachtet. Die meisten davon wurden innerhalb von 72 Stunden nach dem Eingriff gemeldet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse entsprachen den Ereignissen, die im Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion zu erwarten sind. In den klinischen Studien mit Nusinersen wurden keine schwerwiegenden Komplikationen, wie schwerwiegende Infektionen, bei der Lumbalpunktion beobachtet.

Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z. B.
Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Nusinersen behandelten Säuglings- Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Lumbalpunktions-Verfahren

Es besteht ein Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Lumbalpunktion (z. B. Arachnoiditis, Kopfschmerz, Rückenschmerzen, Erbrechen; siehe Abschnitt 4.8). Schwierigkeiten bei dieser Art der Anwendung können unter Umständen bei sehr jungen Patienten sowie bei Patienten mit Skoliose auftreten. Die Verwendung von Ultraschall oder anderen bildgebenden Verfahren kann zur Unterstützung der intrathekalen Anwendung von Spinraza je nach Ermessen des Arztes in Erwägung gezogen werden. Bei Verdacht auf Arachnoiditis ist eine MRT durchzuführen, um das Vorliegen einer Arachnoiditis und das Ausmaß der Entzündung zu ermitteln. Beim Nachweis einer Arachnoiditis darf die Injektionsstelle erst wieder verwendet werden, wenn eine lokale Entzündung ausgeschlossen wurde.

Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen

Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Blutgerinnungsstörungen und Thrombozytopenie, einschließlich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendung von Spinraza die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.

Nierentoxizität

Nach Gabe anderer subkutan oder intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine Nierentoxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein (vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.

Hydrozephalus

Nach Markteinführung wurde über das Auftreten eines kommunizierenden Hydrozephalus bei Patienten unter Behandlung mit 12 mg Nusinersen berichtet, der nicht mit einer Meningitis oder einer Blutung assoziiert war. Einigen Patienten wurde ein ventrikulo-peritonealer Shunt implantiert. Bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen ist eine Untersuchung auf einen Hydrozephalus in Betracht zu ziehen. Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Nusinersen bei Patienten mit einem ventrikulo-

peritonealen Shunt sind derzeit nicht bekannt und die Beibehaltung der Therapie ist sorgfältig abzuwägen.

Sonstige Bestandteile

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Kalium
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, aber weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 5 ml Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „kaliumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Nusinersen keine Induktion oder Inhibition des CYP450-vermittelten Stoffwechsels bewirkt. In vitro-Studien deuten darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen mit Nusinersen durch kompetitive Plasmaproteinbindung oder eine kompetitive Wirkung auf oder Hemmung von Transportern gering ist.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nusinersen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Nusinersen während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nusinersen / Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Nusinersen verzichtet werden soll / die Behandlung mit Nusinersen zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In Toxizitätsstudien an Tieren wurden keine Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten über die potenziellen Effekte auf die Fertilität beim Menschen vor.

Maschinen

Nusinersen hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Fälle von Überdosierung, die mit Nebenwirkungen verbunden waren, wurden in klinischen Studien nicht berichtet.

Im Falle einer Überdosierung sollte eine unterstützende medizinische Behandlung durchgeführt und Rücksprache mit einem Arzt gehalten werden; der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschig überwacht werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems, ATC-Code: M09AX07.

Wirkmechanismus

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das den Anteil des Einschlusses von Exon 7 in die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Transkripte des Survival Motor Neuron 2 (SMN2) erhöht, indem es an eine intronische Splice Silencing Site (ISS-N1) im Intron 7 auf der Prä-Messenger- Ribonukleinsäure (prä-mRNA) von SMN2 bindet. Durch diese Bindung verdrängt das ASO die Spleißfaktoren, welche normalerweise das Spleißen unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt zu einer Retention des Exon 7 in der SMN2-mRNA, die dann bei Bildung der SMN2-mRNA in ein funktionelles SMN-Protein voller Länge translatiert werden kann.

SMA ist eine progressive neuromuskuläre Erkrankung, die auf Mutationen des Chromosoms 5q im SMN1-Gen zurückzuführen ist. Ein zweites Gen, SMN2, das in der Nähe von SMN1 lokalisiert ist, ist

für die Bildung einer geringen Menge von SMN-Protein verantwortlich. SMA ist ein klinisches Krankheitsspektrum und der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, wie niedrig die Anzahl an SMN2-Gen-Kopien und wie jung der Patient bei Symptombeginn ist.

Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Plasma

Die Plasmawerte der Neurofilament-Leichtketten (NfL), ein im Blut vorkommender Marker für axonale Schädigungen, wurden zu Studienbeginn und zu mehreren Zeitpunkten während der Studie SM203 gemessen, die das 50/28-mg-Dosierungsschema bei Patienten mit der infantilen Form und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn der SMA untersuchte.

Die NfL-Plasmawerte sanken in der 50/28-mg-Gruppe schneller als in der 12-mg-Gruppe, mit einer Verringerung um 88 % gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 64 in der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zu einer Verringerung um 77 % in der 12-mg-Gruppe (Differenz der geometrischen Mittelwerte für die 50/28-mg-Gruppe gegenüber der 12-mg-Gruppe: 49 %; p = 0,0035) (Abbildung 1).

In ähnlicher Weise kam es bei therapienaiven Patienten mit späterem Krankheitsbeginn der SMA zu einer Verringerung der NfL-Plasmawerte um 62 % gegenüber dem Ausgangswert bis zu Tag 64 in der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zu einer Verringerung um 34 % in der 12-mg-Gruppe (Differenz der geometrischen Mittelwerte für die 50/28-mg-Gruppe gegenüber der 12-mg-Gruppe: 42 %;
p = 0,0047).

Abbildung 1: Studie SM203 Teil B LS-Mittelwertverhältnis der Plasma-NfL bei der infantilen Form der SMA gegenüber dem Ausgangswert (95 %-KI) nach Studienvisite gemäß ANCOVA- Analyse unter Verwendung von MI: ITT, gematchte Scheininterventionsgruppe

Tag 64 ist der sekundäre Endpunkt für den Vergleich von 12 mg mit 50/28 mg.
Tag 183 ist der sekundäre Endpunkt für den Vergleich der gematchten Scheinintervention mit 50/28 mg.

Immunogenität

Die Pharmakokinetik (PK) von Nusinersen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe mittels intrathekaler Injektion wurde an pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit diagnostizierter SMA untersucht.

Resorption

Die intrathekale Injektion von Nusinersen in den Liquor sorgt dafür, dass Nusinersen vollständig für die Verteilung vom Liquor aus in die Zielgewebe des zentralen Nervensystems (ZNS) zur Verfügung steht.
Die kumulativen CSF-PK-Daten, die in der Studie CS11 zur Langzeitexposition mit dem 12-mg- Dosierungsschema ausgewertet wurden, ließen erkennen, dass sich die Konzentrationen im Liquor bei Patienten mit der infantilen Form der SMA und bei Patienten mit späterem Krankheitsbeginn über etwa 9 Jahre hinweg weiter anreicherten.

Ein ähnlicher Trend in Bezug auf die Akkumulation der Konzentration im Liquor wurde auch mit dem 50/28-mg-Dosierungsschema in Studie SM203 und in Studie SM302 anhand der über den gesamten Datenzeitraum gesammelten CSF-PK beobachtet.

Nach intrathekaler Verabreichung waren die niedrigsten Nusinersen-Plasmakonzentrationen im Vergleich zur Talkonzentration im Liquor relativ niedrig. Die medianen Tmax-Werte im Plasma reichten von 1,7 bis 6,0 Stunden. Die mittleren Cmax- und AUC-Werte im Plasma stiegen über den ausgewerteten Dosisbereich etwa dosisproportional an. Nach Mehrfachgabe fand keine Akkumulation bei den Plasmaexpositionsparametern (Cmax und AUC) statt.

Verteilung

Autopsiedaten von Patienten (n = 3) zeigen, dass intrathekal verabreichtes Nusinersen innerhalb des ZNS breit verteilt wird und in den Zielgeweben des Rückenmarks therapeutische Konzentrationen erreicht. Nusinersen wurde auch in Neuronen und anderen Zellarten im Rückenmark und Gehirn nachgewiesen und war auch in peripheren Geweben wie Skelettmuskulatur, Leber und Nieren zu finden.

Biotransformation