Nirmatrelvir + Ritonavir: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Paxlovid wird angewendet zur Behandlung einer Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID‑19) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150 mg Tabletten) und 100 mg Ritonavir (eine 100 mg Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen.

Pädiatrische Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg

Die empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1:
Empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg Patientenpopulation Empfohlene Dosierung Pädiatrische Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg 300 mg Nirmatrelvir (zwei 150-mg-Tabletten) mit 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen Pädiatrische Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren mit einem Körpergewicht von ≥ 20 bis < 40 kg 150 mg Nirmatrelvir (eine 150-mg-Tablette) mit 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 5 Tagen

Besondere Aufmerksamkeit für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg bis unter 40 kg Für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg bis unter 40 kg ist eine spezielle Packung verfügbar. Diese Packung enthält 5 Blisterpackungen mit zwei getrennten Abschnitten, die jeweils eine Tablette mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir für die Anwendung alle 12 Stunden enthalten.

Paxlovid sollte so schnell wie möglich nach der Diagnose von COVID‑19 und innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn angewendet werden. Es wird empfohlen, die 5-tägige Behandlung abzuschließen, auch wenn der Patient nach Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund einer schweren oder kritischen COVID‑19-Erkrankung hospitalisiert werden muss.

Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 8 Stunden zurückliegt, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt und anschließend das übliche Einnahmeschema wieder aufgenommen werden. Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt mehr als 8 Stunden zurückliegt, sollte die ausgelassene Dosis nicht mehr eingenommen und stattdessen die nächste Dosis zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um die ausgelassene Dosis zu ersetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] ≥ 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min) oder mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min, einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [End Stage Renal Disease, ESRD] unter Hämodialyse), sollte die Dosis gemäß Tabelle 2 reduziert werden, um eine Überexposition zu vermeiden. Die Behandlung sollte über 5 Tage jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit angewendet werden. An Tagen, an denen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung einer Hämodialyse unterzogen werden, sollte die Dosis nach der Hämodialyse eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 2:
Empfohlene Dosis und Dosierungsschema bei erwachsenen Patienten mit
Nierenfunktionsstörung
Nierenfunktion
Behandlungstage Dosis und Dosishäufigkeit
Mäßige
Nierenfunktionsstörung
(eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min)
Tag 1 bis 5
150 mg Nirmatrelvir (eine 150-mg-Tablette) mit 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) alle 12 Stunden

Nierenfunktion
Behandlungstage Dosis und Dosishäufigkeit
Schwere
Nierenfunktionsstörung
(eGFR < 30 ml/min), einschließlich hämodialysepflichtiger
Patienten
Tag 1
300 mg Nirmatrelvir (zwei 150-mg-Tabletten) mit 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) einmal Tag 2 bis 5 150 mg Nirmatrelvir (eine 150-mg-Tablette) mit 100 mg Ritonavir (eine 100-mg-Tablette) einmal täglich Abkürzung: eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated Glomerular Filtration Rate).

Besondere Aufmerksamkeit für Patienten mit MÄSSIGER Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung ist eine spezielle Packung verfügbar. Diese Packung enthält 5 Blisterpackungen mit zwei getrennten Abschnitten, die jeweils eine Tablette mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir für die Anwendung alle 12 Stunden enthalten.

Besondere Aufmerksamkeit für Patienten mit SCHWERER Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine spezielle Packung verfügbar. Diese Packung enthält 1 Blisterpackung mit einem getrennten Abschnitt, der zwei Tabletten Nirmatrelvir und eine Tablette Ritonavir für die Anwendung an Tag 1 enthält, und vier zusätzlichen getrennten Abschnitten, die jeweils eine Tablette Nirmatrelvir und eine Tablette Ritonavir für die Anwendung einmal täglich an den Tagen 2 bis 5 enthalten.

Wenngleich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht wurden, sollte eine Dosisreduktion bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg und mit Nierenfunktionsstörung der Empfehlung für Erwachsene mit einer Nierenfunktionsstörung desselben Grades entsprechen (siehe Tabelle 2) (siehe Abschnitt 5.2).

Die Dosis bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung und einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wurde nicht bestimmt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Paxlovid sollte nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Schwer immunsupprimierte Patienten
Es liegen nur begrenzt Daten zum Einsatz bei schwer immunsupprimierten Patienten vor. Eine Behandlungsdauer von 10 Tagen kann dazu beitragen, das Risiko eines virologischen Rebound bei Patienten mit schwerer Immundepression (z. B. aktive hämatologische Malignome, hämatopoetische Stammzelltransplantation, CAR-T-Zell-Therapie oder B-Zell-Depletionstherapien) zu verringern (siehe Abschnitt 5.1).

Begleittherapie mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-haltigen Regime
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten, bei denen eine Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) diagnostiziert wurde und die ein Ritonavir- oder Cobicistat-haltiges Regime erhalten, sollten ihre Behandlung wie angezeigt fortsetzen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paxlovid bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 6 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 20 kg ist nicht erwiesen.

Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 6 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg basiert auf den Ergebnissen einer pädiatrischen Studie (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Nirmatrelvir muss gleichzeitig mit Ritonavir eingenommen werden. Wird Nirmatrelvir nicht korrekt zusammen mit Ritonavir eingenommen, kommt es zu Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir, die nicht ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.

Dieses Arzneimittel kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden, da derzeit keine Daten verfügbar sind.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die unten aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die mit Paxlovid kontraindiziert sind.

Arzneimittel mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration mit schwerwiegenden und/ oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergeht.

- α1-Adrenorezeptor-Antagonist: Alfuzosin
- Antianginöse Arzneimittel: Ranolazin
- Antiarrhythmika: Dronedaron, Propafenon, Chinidin
- Arzneimittel gegen Krebserkrankungen: Neratinib, Venetoclax
- Arzneimittel gegen Gicht: Colchicin
- Antihistaminika: Terfenadin
- Antipsychotika/Neuroleptika: Lurasidon, Pimozid, Quetiapin
- Arzneimittel zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie: Silodosin
- Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Eplerenon, Ivabradin
- Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin
- GI-motilitätsmodifizierende Arzneimittel: Cisaprid
- Immunsuppressiva: Voclosporin
- Lipidsenker:
o
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Lovastatin, Simvastatin o
Inhibitoren des Mikrosomalen Triglycerid-Transferproteins (MTTP): Lomitapid
- Arzneimittel gegen Migräne: Eletriptan
- Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten: Finerenon
- Neuropsychiatrische Arzneimittel: Cariprazin
- Opioid-Antagonisten: Naloxegol
- PDE-5-Inhibitoren: Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
- Sedativa/Hypnotika: Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, oral angewendetes Midazolam und Triazolam
- Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten: Tolvaptan

Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte Nirmatrelvir/Ritonavir-Konzentrationen im Plasma mit einem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenzbildung einhergehen können.

• Antibiotika: Rifampicin, Rifapentin

• Arzneimittel gegen Krebserkrankungen: Apalutamid, Enzalutamid
• Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon
• Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-Potentiatoren: Lumacaftor/Ivacaftor
• Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Die Behandlung mit Paxlovid darf nicht unmittelbar nach dem Absetzen von CYP3A4‑Induktoren begonnen werden, da die Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A4‑Induktors verzögert nachlässt (siehe Abschnitt 4.5).

Für die Festlegung des geeigneten Zeitpunkts für den Beginn einer Paxlovid-Behandlung sollte ein multidisziplinärer Ansatz (z. B. unter Einbeziehung von Ärzten und Fachärzten für klinische Pharmakologie) in Betracht gezogen werden, wobei die verzögert nachlassende Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A‑Induktors und die Notwendigkeit, die Paxlovid-Behandlung innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn zu initiieren, zu berücksichtigen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) gemeldet wurden, waren Geschmacksstörungen (4,6 %), Diarrhö (3,0 %), Kopfschmerzen (1,2 %) und Erbrechen (1,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil des Arzneimittels basiert auf Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und Spontanberichten gemeldet wurden.

Die Nebenwirkungen in Tabelle 4 sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen von Paxlovid
Systemorganklasse
Häufigkeitskategorie
Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeit
Selten
Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Geschmacksstörungen,
Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich
Hypertonie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
Gelegentlich
Abdominalschmerz
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Gelegentlich
Ausschlag*
Selten
Toxisch-epidermale Nekrolyse,
Stevens-Johnson-Syndrom,
Pruritus*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Selten
Unwohlsein
* Diese Nebenwirkungen sind ebenfalls Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
Basierend auf begrenzten Daten aus einer offenen Phase-1-Studie entsprach das Sicherheitsprofil von Paxlovid bei Teilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtiger Teilnehmer, dem in anderen klinischen Studien beobachteten Sicherheitsprofil.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Paxlovid bei pädiatrischen Patienten wurde in einer offenen, einarmigen Phase-2/3- Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

In der Studienanalyse wurden 75 Teilnehmer im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg in die Bewertung der Sicherheit einbezogen. Das in dieser Studie beobachtete Nebenwirkungsprofil ist mit dem in der erwachsenen Population vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln

Das Management von Arzneimittelwechselwirkungen bei Hochrisikopatienten mit COVID-19, die mehrere Begleitmedikamente erhalten, kann komplex sein und erfordert ein fundiertes Wissen über Art und Ausmaß der Wechselwirkung mit allen Begleitmedikamenten. Bei bestimmten Patienten sollte für das Management von Arzneimittelwechselwirkungen ein multidisziplinärer Ansatz (z. B. unter Einbeziehung von Ärzten und Fachärzten für klinische Pharmakologie) in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn Begleitmedikamente ausgesetzt werden, ihre Dosis reduziert wird oder eine Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich ist.

Wirkungen von Paxlovid auf andere Arzneimittel
Die Einleitung einer Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor Paxlovid bei Patienten, die über CYP3A metabolisierte Arzneimittel erhalten, oder der Beginn einer Anwendung von über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln bei Patienten, die bereits Paxlovid einnehmen, kann die Plasmakonzentrationen von über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren Eine multidisziplinäre Gruppe (z. B. aus Ärzten, Fachärzten für immunsuppressive Therapien und/ oder Fachärzten für klinische Pharmakologie) muss konsultiert werden, um mit der Komplexität dieser gleichzeitigen Anwendung umzugehen, indem die Konzentrationen des Immunsuppressivums im Blut engmaschig und regelmäßig überwacht werden und die Dosis des Immunsuppressivums gemäß den aktuellen Leitlinien angepasst wird (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Paxlovid
Die Einleitung einer Behandlung mit CYP3A inhibierenden oder induzierenden Arzneimitteln kann die Plasmakonzentration von Paxlovid erhöhen bzw. verringern.

Mögliche Folgen solcher Wechselwirkungen sind:

• klinisch signifikante Nebenwirkungen mit schwerwiegenden, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen durch die höhere Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel,
• klinisch signifikante Nebenwirkungen aufgrund einer höheren Paxlovid-Exposition,
• Verlust der therapeutischen Wirkung von Paxlovid und mögliche Entwicklung einer viralen Resistenz.

In Tabelle 3 sind Arzneimittel aufgeführt, die für die gleichzeitige Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind sowie potenziell signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5). Vor und während der Paxlovid-Behandlung sollten

mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte während der Paxlovid-Behandlung regelmäßig geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Anwendung von Paxlovid wurde über Anaphylaxie, Überempfindlichkeitsreaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen (einschließlich toxisch-epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson- Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch signifikanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Anwendung dieses Arzneimittels sofort abzubrechen und eine geeignete medikamentöse Behandlung und/ oder unterstützende Maßnahmen einzuleiten.

Schwere Leberfunktionsstörung

Es liegen keine pharmakokinetischen und klinischen Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Daher sollte dieses Arzneimittel bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Ritonavir behandelt wurden, sind eine Erhöhung hepatischer Transaminasen sowie eine klinisch manifeste Hepatitis und Ikterus aufgetreten. Dieses Arzneimittel sollte deshalb bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen, Leberenzymveränderungen oder Hepatitis mit Vorsicht angewendet werden.

Erhöhung des Blutdrucks

Während der Behandlung mit Paxlovid wurden Fälle von Hypertonie berichtet, die im Allgemeinen nicht schwerwiegend und vorübergehend waren. Insbesondere bei älteren Patienten ist besondere Vorsicht, einschließlich einer regelmäßigen Kontrolle des Blutdrucks, geboten, da bei ihnen das Risiko für das Auftreten schwerwiegender Komplikationen von Hypertonie erhöht ist.

Risiko der Entwicklung einer HIV-1-Resistenz

Da Nirmatrelvir gleichzeitig mit Ritonavir angewendet wird, besteht bei Personen mit unkontrollierter oder nicht diagnostizierter HIV-1-Infektion möglicherweise das Risiko für eine Resistenzentwicklung gegen HIV-Protease-Inhibitoren.

Sonstige Bestandteile

Lactose
Nirmatrelvir-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium
Nirmatrelvir und Ritonavir enthalten jeweils weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h.
sie sind nahezu „natriumfrei“.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Paxlovid

Nirmatrelvir und Ritonavir sind CYP3A-Substrate.

Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann die Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir und Ritonavir verringern und die therapeutische Wirkung von Paxlovid reduzieren.

Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir und Ritonavir erhöhen.

Wirkungen von Paxlovid auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind
Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und erhöht die Plasmakonzentrationen primär über CYP3A metabolisierter Arzneimittel. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/ oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 3). Die gleichzeitige Anwendung von anderen CYP3A4-Substraten, die zu potenziell signifikanten Wechselwirkungen führen können (siehe Tabelle 3), sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.

Arzneimittel, die CYP2D6-Substrate sind
Gemäß In-vitro-Studien hat Ritonavir eine hohe Affinität zu verschiedenen Cytochrom-P450 (CYP)- Isoformen und kann die Oxidation in der folgenden Reihenfolge inhibieren: CYP3A4 > CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind, kann die CYP2D6-Substratkonzentration erhöhen.

Arzneimittel, die P-Glykoprotein-Substrate sind
Paxlovid weist ebenfalls eine hohe Affinität zum P-Glykoprotein (P-gp) auf und hemmt diesen Transporter, daher ist bei gleichzeitiger Gabe Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels erfolgen, und die Dosis kann entsprechend reduziert oder die gleichzeitige Anwendung vermieden werden.

Paxlovid kann die Glucuronidierung und Oxidation durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 induzieren und dadurch die Biotransformation einiger Arzneimittel, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, erhöhen. Dies kann zu einer verringerten systemischen Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen, was deren therapeutische Wirkung erniedrigen oder verkürzen kann.

Gemäß In-vitro-Studien besteht das Potenzial, dass Nirmatrelvir MDR1 und OATP1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt.

Die mit Paxlovid durchgeführten Studien zu den Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zeigen, dass die Wechselwirkungen primär auf Ritonavir zurückzuführen sind. Daher gelten die Arzneimittelwechselwirkungen von Ritonavir auch für Paxlovid.

Die in Tabelle 3 aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die kontraindiziert oder bei denen Wechselwirkungen mit Nirmatrelvir/Ritonavir möglich sind.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise α1-Adrenorezeptor- Antagonist ↑Alfuzosin Erhöhte Plasmakonzentrationen von Alfuzosin können zu schwerer Hypotonie führen. Daher ist Alfuzosin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Tamsulosin Tamsulosin wird weitgehend metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6, die beide von Ritonavir gehemmt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.
Amphetamin-
Derivate
↑Amphetamin

Ritonavir, bei Anwendung in hoher
Dosierung im Einklang mit seinem vorhergehenden Anwendungsgebiet als antiretrovirales Arzneimittel, inhibiert wahrscheinlich CYP2D6, und infolgedessen ist zu erwarten, dass sich die Konzentrationen von Amphetamin und seinen Derivaten erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Paxlovid wird eine sorgfältige Überwachung auf Nebenwirkungen empfohlen.
Analgetika

↑Buprenorphin (57 %, 77 %)
Der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und seinen aktiven
Metaboliten führte bei Opioid-toleranten
Patienten nicht zu klinisch signifikanten pharmakodynamischen Veränderungen.
Deshalb ist eine Dosisanpassung von
Buprenorphin bei gleichzeitiger
Anwendung möglicherweise nicht notwendig.
↑Fentanyl,
↑Oxycodon
Ritonavir inhibiert CYP3A4 und infolgedessen ist zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentrationen dieser narkotischen Analgetika erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid notwendig ist, ist eine Dosisreduktion der narkotischen Analgetika in Betracht zu ziehen, und die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen (einschließlich Atemdepression) sind engmaschig zu überwachen. Für weitere Informationen siehe die jeweiligen Fachinformationen.
↓Methadon (36 %, 38 %)
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik, kann aufgrund der
Induktion der Glucuronidierung eine
Dosiserhöhung von Methadon notwendig werden. Patienten unter
Methadonsubstitution sind engmaschig auf Anzeichen von Entzugserscheinungen zu überwachen. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten auf

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise die Methadon-Therapie muss eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
↓Morphin
Aufgrund der Induktion der
Glucuronidierung kann bei gleichzeitiger
Anwendung von Ritonavir, dosiert zur
Verbesserung der Pharmakokinetik, der
Morphinspiegel erniedrigt werden.
↑Pethidin
Die gleichzeitige Anwendung könnte zu verstärkten oder verlängerten
Opioideffekten führen. Ist die gleichzeitige Anwendung erforderlich, muss eine Dosisreduktion von Pethidin in Betracht gezogen werden. Patienten sind auf Atemdepression und Sedierung zu überwachen.
↓Piroxicam
Verringerte Piroxicam-Exposition aufgrund der CYP2C9-Induktion durch
Paxlovid.
Antianginöse
Arzneimittel
↑Ranolazin
Es ist zu erwarten, dass sich die
Serumkonzentration von Ranolazin aufgrund der CYP3A-Inhibition durch
Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige
Anwendung mit Ranolazin ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Antiarrhythmika
↑Amiodaron,
↑Flecainid
Da ein Risiko für eine erhebliche
Erhöhung der Exposition gegenüber
Amiodaron oder Flecainid und somit auch für damit verbundene unerwünschte
Ereignisse besteht, sollte eine gleichzeitige Anwendung nicht erfolgen, es sei denn, eine multidisziplinäre Konsultation kann eingeholt werden, um sie sicher zu steuern.
↑Digoxin
Diese Wechselwirkung könnte auf eine
Veränderung des P-gp-vermittelten
Digoxin-Effluxes durch Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der Pharmakokinetik, beruhen. Es ist zu erwarten, dass sich die Konzentration von Digoxin erhöht. Wenn möglich, sollten die Digoxin-Spiegel und die Sicherheit und Wirksamkeit der Digoxin-Anwendung überwacht werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Disopyramid Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Disopyramid erhöhen. Dies könnte zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse, wie z. B. Herzrhythmusstörungen, führen.
Vorsicht ist geboten und eine
Überwachung der therapeutischen
Konzentration von Disopyramid wird empfohlen, sofern verfügbar.
↑Dronedaron,
↑Propafenon,
↑Chinidin
Die gleichzeitige Anwendung von
Ritonavir kann die
Plasmakonzentrationen von Dronedaron,
Propafenon und Chinidin erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Antiasthmatika
↓Theophyllin (43 %, 32 %)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Ritonavir kann durch eine CYP1A2-
Induktion eine erhöhte Dosis von
Theophyllin erforderlich sein.
Arzneimittel gegen
Krebserkrankungen
↑Abemaciclib
Die Serumkonzentration ist möglicherweise aufgrund der CYP3A4-
Inhibition durch Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von
Abemaciclib und Paxlovid sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung als unvermeidbar angesehen wird, müssen die Empfehlungen zur Dosisanpassung in der Fachinformation zu Abemaciclib berücksichtigt werden. Patienten sind auf Abemaciclib-assoziierte Nebenwirkungen hin zu überwachen.
↑Afatinib
Die Serumkonzentration erhöht sich möglicherweise aufgrund der akuten
Inhibition des Brustkrebs-
Resistenzproteins (BCRP) und des P-gp durch Ritonavir. Das Ausmaß der
Erhöhung von AUC und Cmax ist abhängig vom Zeitpunkt der Anwendung von Ritonavir. Vorsicht ist bei der Anwendung von Afatinib mit Paxlovid geboten (siehe Fachinformation zu Afatinib). Patienten sind auf Afatinib- assoziierte Nebenwirkungen hin zu überwachen.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Apalutamid Apalutamid ist ein mäßiger bis starker CYP3A4-Induktor. Dies kann zu einer verringerten Nirmatrelvir/Ritonavir- Exposition und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen.
Darüber hinaus kann die
Serumkonzentration von Apalutamid ansteigen, wenn Apalutamid gleichzeitig mit Ritonavir angewendet wird, was zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschließlich Krampfanfällen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Apalutamid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
↑Ceritinib
Die Serumkonzentration von Ceritinib erhöht sich möglicherweise aufgrund der
CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch
Ritonavir. Vorsicht ist geboten bei der
Anwendung von Ceritinib mit Paxlovid.
Empfehlungen zur Dosisanpassung siehe
Fachinformation zu Ceritinib. Patienten sind auf Ceritinib-assoziierte
Nebenwirkungen hin zu überwachen.
↑Dasatinib,
↑Nilotinib,
↑Vinblastin,
↑Vincristin
Die Serumkonzentration kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir ansteigen und die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen erhöhen.
↑Encorafenib,
↑Ivosidenib
Wenn Encorafenib oder Ivosidenib gleichzeitig mit Ritonavir angewendet wird, sind die Serumkonzentrationen von Encorafenib oder Ivosidenib möglicherweise erhöht, wodurch das Toxizitätsrisiko, einschließlich des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen, wie der Verlängerung des QT-Intervalls, erhöht sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von Encorafenib oder Ivosidenib ist zu vermeiden. Überwiegt der Nutzen das Risiko und Ritonavir muss angewendet werden, müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise Enzalutamid Enzalutamid ist ein starker CYP3A4- Induktor. Dies kann zu einer verminderten Paxlovid-Exposition, einem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Enzalutamid mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
↑Fostamatinib
Die gleichzeitige Anwendung von
Fostamatinib mit Ritonavir kann die
Exposition des Fostamatinib-Metaboliten
R406 erhöhen, was zu dosisabhängigen
Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität,
Neutropenie, Hypertonie oder Diarrhö führen kann. Bei Auftreten solcher
Nebenwirkungen sind die Empfehlungen zur Dosisreduktion in der
Fachinformation zu Fostamatinib zu beachten.
↑Ibrutinib
Aufgrund der CYP3A4- Inhibition durch
Ritonavir kann es zu einem Anstieg der
Serumkonzentration von Ibrutinib und infolgedessen zu einem erhöhten Risiko von Toxizitäten, einschließlich des Risikos eines Tumorlysesyndroms, kommen. Die gleichzeitige Anwendung von Ibrutinib und Ritonavir ist zu vermeiden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und Ritonavir angewendet werden muss, ist die Ibrutinib-Dosis auf 140 mg zu senken und der Patient engmaschig auf Toxizitäten zu überwachen.
↑Neratinib
Die Serumkonzentration ist möglicherweise aufgrund der CYP3A-
Inhibition durch Ritonavir erhöht.
Die gleichzeitige Anwendung von
Paxlovid und Neratinib ist kontraindiziert, da das Risiko für schwerwiegende und/ oder lebensbedrohliche Reaktionen einschließlich Hepatotoxizität erhöht ist (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Venetoclax Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ritonavir kann es zu einem Anstieg der Serumkonzentration und infolgedessen zu einem erhöhten Risiko für ein Tumorlysesyndrom bei der Therapieeinleitung und während der Dosiseskalation kommen. Daher ist Venetoclax kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Fachinformation zu Venetoclax). Bei Patienten, die die Dosiseskalation abgeschlossen haben und auf eine konstante Venetoclax-Tagesdosis eingestellt sind, sollte die Venetoclax- Dosis auf 100 mg oder weniger (oder um mindestens 75 %, falls bereits aus anderen Gründen angepasst) verringert werden, wenn gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren angewendet werden.
Antikoagulanzien
↑Apixaban
Die Kombination von P-gp und starken
CYP3A4-Inhibitoren erhöht die
Blutspiegel von Apixaban und das Risiko für Blutungen. Die
Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit Paxlovid hängen von der Apixaban- Dosis ab. Apixaban-Dosen von 5 mg oder 10 mg zweimal täglich sollten um 50 % verringert werden. Bei Patienten, die bereits zweimal täglich 2,5 mg Apixaban erhalten, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid vermieden werden.
↑Dabigatran (94 %, 133 %)*
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Paxlovid wird eine Erhöhung der
Dabigatran-Konzentrationen erwartet, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
Daher ist die Dabigatran-Dosis zu reduzieren oder die gleichzeitige
Anwendung zu vermeiden.
↑Rivaroxaban (153 %, 53 %)
Die Inhibition von CYP3A und P-gp führt zu erhöhten Plasmaspiegeln und pharmakodynamischen Effekten von Rivaroxaban, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Paxlovid bei Patienten, die Rivaroxaban erhalten, nicht empfohlen.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise Warfarin, ↑↓S-Warfarin (9 %, 9 %), ↓↔R-Warfarin (33 %) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir führt die Induktion von CYP1A2 und CYP2C9 zu einer Erniedrigung des R-Warfarin-Spiegels, während nur geringfügige Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin beobachtet wurden. Erniedrigte R- Warfarin-Spiegel können zu einer verminderten Antikoagulation führen.
Deshalb wird die Überwachung der
Antikoagulationsparameter bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit Ritonavir empfohlen.
Antikonvulsiva

Carbamazepin*,
Phenobarbital,
Phenytoin,
Primidon
Carbamazepin erniedrigt die AUC bzw.
Cmax von Nirmatrelvir um 55 % bzw.
43 %. Phenobarbital, Phenytoin und
Primidon sind starke CYP3A4-
Induktoren. Dies kann zu einer verringerten Nirmatrelvir- und Ritonavir-
Exposition und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen.
Die gleichzeitige Anwendung von
Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
↑Clonazepam
Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Paxlovid kann eine Dosisreduktion von
Clonazepam erforderlich sein, und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
↓Divalproex,
Lamotrigin
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik, induziert die Oxidation durch CYP2C9 und die
Glucuronidierung. Als Folge wird eine
Erniedrigung der Plasmakonzentrationen dieser Antikonvulsiva erwartet. Eine sorgfältige Überwachung der Serumkonzentration oder der therapeutischen Wirksamkeit bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Ritonavir wird empfohlen.
Antikortikosteroide
↑Ketoconazol (3,4-fach, 55 %)
Ritonavir hemmt den CYP3A- vermittelten Metabolismus von
Ketoconazol. Aufgrund eines erhöhten
Auftretens von gastrointestinalen und hepatischen Nebenwirkungen muss eine
Dosisreduktion von Ketoconazol bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir in Betracht gezogen werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise Antidepressiva ↑Amitriptylin, Fluoxetin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin Ritonavir, bei Anwendung in hoher Dosierung im Einklang mit seinem vorhergehenden Anwendungsgebiet als antiretrovirales Arzneimittel, inhibiert wahrscheinlich CYP2D6, und infolgedessen wird eine Erhöhung der Konzentrationen von Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Fluoxetin, Paroxetin oder Sertralin erwartet. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Ritonavir, dosiert als antiretrovirales Arzneimittel, wird empfohlen.
Arzneimittel gegen
Gicht
↑Colchicin
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Ritonavir wird ein Anstieg der Colchicin-
Konzentration erwartet.
Lebensbedrohliche und tödliche
Wechselwirkungen wurden von Patienten berichtet, die mit Colchicin und Ritonavir (CYP3A4- und P-gp-Inhibition) behandelt wurden.
Die gleichzeitige Anwendung von
Colchicin mit Paxlovid ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).
Antivirale
Arzneimittel zur
Behandlung von
Hepatitis-C-
Infektionen
↑Glecaprevir/ Pibrentasvir
Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der P-gp-,
BCRP- und OATP1B-Inhibition durch
Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige
Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Paxlovid wird wegen des erhöhten
Risikos eines Anstiegs der Alanin-
Aminotransferase (ALT) durch eine erhöhte Glecaprevir-Exposition nicht empfohlen.
↑Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprevir

Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der OATP1B-
Inhibition durch Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und
Paxlovid wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen siehe
Fachinformation von
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise Antihistaminika ↑Fexofenadin Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der Pharmakokinetik, kann den P-gp- vermittelten Fexofenadin-Efflux verändern und die Fexofenadin- Konzentration steigern.
↑Loratadin
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik, inhibiert CYP3A, und infolgedessen wird eine Erhöhung der
Plasmakonzentration von Loratadin erwartet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Loratadin mit Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen und der Nebenwirkungen empfohlen.
↑Terfenadin
Erhöhte Plasmakonzentrationen von
Terfenadin. Dadurch erhöht sich das
Risiko schwerer Herzrhythmusstörungen durch diesen Wirkstoff. Die gleichzeitige
Anwendung mit Paxlovid ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
HIV-Arzneimittel
↑Bictegravir/
↔Emtricitabin/
↑Tenofovir
Ritonavir kann die
Plasmakonzentrationen von Bictegravir durch CYP3A-Inhibition signifikant erhöhen. Es wird erwartet, dass Ritonavir die Resorption von Tenofoviralafenamid durch Inhibition von P-gp erhöht, wodurch sich die systemische Konzentration von Tenofovir erhöht.
↑Efavirenz (21 %)
Eine höhere Nebenwirkungsrate (z. B.
Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien) und abnormale Laborwerte (erhöhte
Leberenzyme) wurden bei gleichzeitiger
Anwendung von Efavirenz mit Ritonavir beobachtet. Für weitere Informationen sollte die Efavirenz-Fachinformation zu Rate gezogen werden.
↑Maraviroc (161 %, 28 %)
Ritonavir erhöht die Serumkonzentration von Maraviroc infolge der CYP3A-
Inhibition. Maraviroc kann zusammen mit Ritonavir angewendet werden, um die
Maraviroc-Exposition zu erhöhen. Für weitere Informationen sollte die
Maraviroc-Fachinformation zu Rate gezogen werden.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↓Raltegravir (16 %, 1 %) Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir und Raltegravir resultiert in einer geringfügigen Abnahme der Raltegravir-Plasmakonzentrationen.
↓Zidovudin (25 %, nicht ermittelt)
Ritonavir induziert möglicherweise die
Glucuronidierung von Zidovudin. Dies äußert sich in einer leichten Erniedrigung der Zidovudin-Plasmakonzentrationen.
Eine Dosisanpassung sollte nicht notwendig sein.
Antiinfektiva
↓Atovaquon
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik, induziert die
Glucuronidierung. Als Folge wird eine
Erniedrigung der Plasmakonzentration von Atovaquon erwartet. Eine sorgfältige
Überwachung der Serumkonzentration oder der therapeutischen Wirksamkeit bei gleichzeitiger Anwendung von Atovaquon mit Ritonavir wird empfohlen.
↑Bedaquilin
Wechselwirkungsstudien, in denen nur
Ritonavir angewendet wurde, sind nicht verfügbar. Aufgrund des Risikos von unerwünschten Ereignissen, die mit Bedaquilin in Zusammenhang stehen, sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden. Falls der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Überwachung des Elektrokardiogramms und der Transaminasen wird empfohlen (siehe Fachinformation zu Bedaquilin).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Clarithromycin (77 %, 31 %), ↓14-OH-Clarithromycin- Metabolit (100 %, 99 %) Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion erforderlich sein.
Clarithromycin-Dosierungen, die mehr als 1 g pro Tag betragen, dürfen nicht zusammen mit Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der Pharmakokinetik, verabreicht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung sollte eine Reduktion der Clarithromycin-Dosis in Betracht gezogen werden: Reduktion der Clarithromycin-Dosis um 50 % bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 30 bis 60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2 zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung).
Delamanid
Wechselwirkungsstudien, in denen nur
Ritonavir angewendet wurde, sind nicht verfügbar. In einer
Wechselwirkungsstudie bei gesunden
Probanden mit 100 mg Delamanid zweimal täglich und 400/100 mg
Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich für
14 Tage erhöhte sich die Exposition gegenüber dem Delamanid-Metaboliten
DM-6705 um 30 %. Aufgrund des
Risikos einer QTc-Verlängerung assoziiert mit DM-6705 und falls die gleichzeitige Einnahme von Delamanid zusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Überwachung während der gesamten Paxlovid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Fachinformation zu Delamanid).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Erythromycin ↑Itraconazol*

Itraconazol erhöht die AUC bzw. Cmax von Nirmatrelvir um 39 % bzw. 19 %.
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik, hemmt CYP3A4, und infolgedessen wird eine Erhöhung der
Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Erythromycin erwartet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin oder Itraconazol mit Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen und der Nebenwirkungen empfohlen.

↑Fusidinsäure (systemischer
Weg)
In Anbetracht des Risikos für eine erhebliche Erhöhung der Exposition gegenüber Fusidinsäure (systemischer Weg) und damit verbundener unerwünschter Ereignisse sollte eine gleichzeitige Anwendung nicht erfolgen, es sei denn, eine multidisziplinäre Konsultation kann eingeholt werden, um sie sicher zu steuern.
↑Rifabutin (4-fach, 2,5-fach),
↑25-O-desacetyl Rifabutin-
Metabolit (38-fach, 16-fach)
Aufgrund der Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir ist eine Erhöhung der
Rifabutin-Exposition zu erwarten. Die
Konsultation einer multidisziplinären
Gruppe wird empfohlen, um die gleichzeitige Anwendung und die
Notwendigkeit einer Verringerung der
Rifabutin-Dosis sicher zu steuern.
Rifampicin,
Rifapentin
Rifampicin und Rifapentin sind starke
CYP3A4-Induktoren. Dies kann zu einer verringerten Nirmatrelvir-/Ritonavir-
Exposition, einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifapentin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Sulfamethoxazol/ Trimethopri m
Eine Dosisanpassung von
Sulfamethoxazol/Trimethoprim während der gleichzeitigen Ritonavir-Behandlung sollte nicht notwendig sein.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↓Voriconazol (39 %, 24 %)

Die gleichzeitige Anwendung von
Voriconazol und Ritonavir, dosiert zur
Verbesserung der Pharmakokinetik, sollte vermieden werden, es sei denn, die
Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt die
Anwendung von Voriconazol.
Antiparasitika
↓Albendazol
Infolge der Induktion durch Ritonavir kann eine signifikante Abnahme der
Plasmakonzentrationen von Albendazol und seines aktiven Metaboliten auftreten, mit dem Risiko einer verminderten Wirksamkeit von Albendazol. Eine klinische Überwachung des therapeutischen Ansprechens und eine mögliche Anpassung der Albendazol- Dosierung während der Behandlung mit Paxlovid und nach dem Absetzen wird empfohlen.
Antipsychotika

↑Clozapin,

In Anbetracht des Risikos für eine
Erhöhung der Exposition gegenüber
Clozapin und damit verbundener unerwünschter Ereignisse sollte eine gleichzeitige Anwendung nicht erfolgen, es sei denn, eine multidisziplinäre Konsultation kann eingeholt werden, um sie sicher zu steuern.
↑Haloperidol,
↑Risperidon,
↑Thioridazin
Ritonavir hemmt wahrscheinlich
CYP2D6, und infolgedessen wird eine
Erhöhung der Konzentration von
Haloperidol, Risperidon und Thioridazin erwartet. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Ritonavir, dosiert als antiretrovirales Arzneimittel, wird empfohlen.
↑Lurasidon
Es ist zu erwarten, dass sich die
Plasmakonzentration von Luradison aufgrund der CYP3A-Inhibition durch
Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige
Anwendung mit Luradison ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
↑Pimozid
Die gleichzeitige Anwendung von
Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Pimozid erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Quetiapin Es ist zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentration von Quetiapin aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin- bedingte Toxizität erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel zur
Behandlung der benignen
Prostatahyperplasie
↑Silodosin
Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund des Potenzials für orthostatische
Hypotonie kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
β2-Agonist (lang wirksam)
↑Salmeterol
Ritonavir inhibiert CYP3A4, und infolgedessen wird eine deutliche
Erhöhung der Plasmakonzentration von
Salmeterol erwartet, was zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Salmeterol führt, einschließlich QT-Verlängerung, Herzklopfen und Sinustachykardie.
Deshalb ist eine gleichzeitige
Anwendung mit Paxlovid zu vermeiden.
Calciumkanalblocke r
↑Amlodipin,
↑Diltiazem,
↑Felodipin,
↑Nicardipin,
↑Nifedipin,
↑Verapamil
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik oder als antiretrovirales
Arzneimittel, inhibiert CYP3A4, und als
Folge davon wird eine Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Calciumkanalblockern erwartet. Es sollte eine Konsultation einer multidisziplinären Gruppe erfolgen, um den besten Umgang mit den Arzneimittelwechselwirkungen durch eine Dosisverringerung oder sogar ein vorübergehendes Absetzen des Calciumkanalblockers bei gleichzeitiger Anwendung mit Paxlovid zu bestimmen.
Außerdem sollten die Patienten bei gleichzeitiger Anwendung sorgfältig auf die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen überwacht werden. Für weitere Informationen siehe Fachinformationen des jeweiligen Calciumkanalblockers.
↑Lercanidipin

In Anbetracht des Risikos eines signifikanten Anstiegs der Lercanidipin-
Exposition und der damit verbundenen unerwünschten Ereignisse sollte eine gleichzeitige Anwendung nicht erfolgen, es sei denn, eine multidisziplinäre

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise Konsultation kann eingeholt werden, um sie sicher zu steuern.
Arzneimittel zur
Behandlung von
Herz-Kreislauf-
Erkrankungen
↑Aliskiren
Die gleichzeitige Anwendung mit
Paxlovid ist zu vermeiden.
↑Cilostazol
Eine Dosisanpassung von Cilostazol wird empfohlen. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Cilostazol.
Clopidogrel
Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit
Clopidogrel können sich die
Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel verringern. Eine gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.
↑Eplerenon
Die gleichzeitige Anwendung mit
Eplerenon ist aufgrund des Potenzials für
Hyperkaliämie kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
↑Ivabradin
Die gleichzeitige Anwendung mit
Ivabradin ist aufgrund des Potenzials für
Bradykardie oder
Erregungsleitungsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
↑Mavacamten
Die gleichzeitige Anwendung mit
Mavacamten kann die
Plasmakonzentration von Mavacamten und das Risiko einer Herzinsuffizienz erhöhen, insbesondere bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern. Während der Behandlung mit Paxlovid ist Mavacamten abzusetzen. Aufgrund der anhaltenden hemmenden Wirkung von Ritonavir sollte die Behandlung mit Mavacamten frühestens 5 Tage nach der letzten Dosis von Paxlovid wieder aufgenommen werden, um eine erhöhte Mavacamten- Exposition zu vermeiden. Eine angemessene Überwachung kann erforderlich sein. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Mavacamten.
↑Ticagrelor
In Anbetracht des Risikos einer erheblichen Erhöhung der Ticagrelor-
Exposition und der damit verbundenen unerwünschten Ereignisse sollte eine gleichzeitige Anwendung nicht erfolgen,

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise es sei denn, eine multidisziplinäre Konsultation kann eingeholt werden, um sie sicher zu steuern.
Cystic Fibrosis
Transmembrane
Conductance
Regulator-
Potentiatoren
↑Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaft or,
↑Ivacaftor,
↑Tezacaftor/Ivacaftor
Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Paxlovid ist die Dosis zu verringern. Für weitere Informationen siehe die jeweiligen Fachinformationen.
Lumacaftor/Ivacaftor
Aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) Dipeptidylpeptidase- 4(DPP4)-Inhibitoren ↑Saxagliptin Eine Dosisanpassung von Saxagliptin auf 2,5 mg einmal täglich wird empfohlen.
Endothelin-
Rezeptor-
Antagonisten
↑Bosentan
Die gleichzeitige Anwendung von
Bosentan und Ritonavir führte zu einer
Erhöhung der maximalen Steady-State-
Konzentration (Cmax) und AUC von
Bosentan. Eine gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Bosentan.
↑Riociguat
Die Serumkonzentration erhöht sich möglicherweise aufgrund der CYP3A- und der P-gp-Inhibition durch Ritonavir.
Die gleichzeitige Anwendung von
Riociguat zusammen mit Paxlovid wird nicht empfohlen (siehe Fachinformation zu Riociguat).
Ergotaminderivate
↑Dihydroergotamin,
↑Ergometrin,
↑Ergotamin,
↑Methylergometrin
Die gleichzeitige Anwendung von
Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Ergotaminderivaten erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
GI- motilitätsmodifiziere nde Arzneimittel
↑Cisaprid
Erhöhte Plasmakonzentrationen von
Cisaprid. Dadurch erhöht sich das Risiko schwerwiegender
Herzrhythmusstörungen durch diesen
Wirkstoff, weshalb die gleichzeitige
Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3).
Pflanzliche
Zubereitungen
Johanniskraut
Pflanzliche Zubereitungen, die
Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist aufgrund des Risikos verringerter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nirmatrelvir und Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise HMG-CoA- Reduktase- Inhibitoren ↑Lovastatin, Simvastatin Bei HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Lovastatin und Simvastatin, deren Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP3A abhängt, wird bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir in hoher Dosierung im Einklang mit seinem vorhergehenden Anwendungsgebiet als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik eine deutlich erhöhte Plasmakonzentration erwartet. Da eine erhöhte Konzentration von Lovastatin und Simvastatin Patienten für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, prädisponieren kann, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
↑Atorvastatin,
Rosuvastatin (31 %, 112 %)*
Die Metabolisierung von Atorvastatin ist in geringerem Ausmaß von CYP3A abhängig. Es wurde über eine Erhöhung der Rosuvastatin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir berichtet, obwohl die Elimination von Rosuvastatin unabhängig von CYP3A ist.
Der Mechanismus dieser
Wechselwirkung ist nicht geklärt, könnte jedoch auf eine Inhibition von
Transportern zurückzuführen sein. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder als antiretrovirales Arzneimittel, sollte die kleinstmögliche Dosis von Atorvastatin oder Rosuvastatin gegeben werden.
↑Fluvastatin,
Pravastatin
Die Metabolisierung von Pravastatin und
Fluvastatin hängt nicht von CYP3A ab.
Die Pravastatin- und Fluvastatin-
Exposition könnte jedoch aufgrund einer
Inhibition von Transportern erhöht sein.
Während der Behandlung mit Paxlovid sollte eine vorübergehende
Unterbrechung der Behandlung mit
Pravastatin und Fluvastatin in Betracht gezogen werden.
Hormonelle
Kontrazeptiva
↓Ethinylestradiol (40 %, 32 %)
Aufgrund der Erniedrigung der
Ethinylestradiol-Konzentration müssen bei gleichzeitiger Anwendung von
Paxlovid und bis zu einem
Menstruationszyklus nach Beendigung der Einnahme von Paxlovid Barriere-

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise oder andere nicht-hormonelle Methoden der Empfängnisverhütung in Betracht gezogen werden. Ritonavir kann das Blutungsverhalten ändern und reduziert die Wirksamkeit östrogenhaltiger Kontrazeptiva.
Immunsuppressiva
↑Voclosporin
Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund des Potenzials für akute und/ oder chronische Nephrotoxizität kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Immunsuppressiva
Calcineurin-Inhibitoren:
↑Ciclosporin,
↑Tacrolimus

mTOR-Inhibitoren:
↑Everolimus,
↑Sirolimus
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik, hemmt CYP3A4, und infolgedessen wird eine Erhöhung der
Plasmakonzentration von Ciclosporin,
Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus erwartet. Die gleichzeitige Anwendung sollte nur bei engmaschiger und regelmäßiger Überwachung der Konzentrationen des Immunsuppressivums im Blut in Betracht gezogen werden, um die Dosis des Immunsuppressivums gemäß den aktuellen Leitlinien zu reduzieren und eine Überdosierung und eine anschließende Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen des Immunsuppressivums zu vermeiden. Es ist wichtig, dass die engmaschige und regelmäßige Überwachung nicht nur während der gleichzeitigen Anwendung von Paxlovid erfolgt, sondern auch nach der Behandlung mit Paxlovid fortgesetzt wird. Wie allgemein für das Management von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln empfohlen, ist die Konsultation einer multidisziplinären Gruppe erforderlich, um die Komplexität dieser gleichzeitigen Anwendung zu bewältigen (siehe Abschnitt 4.4).
Januskinase(JAK)-
Inhibitoren
↑Tofacitinib
Eine Dosisanpassung von Tofacitinib wird empfohlen. Für weitere
Informationen siehe Fachinformation von
Tofacitinib.
↑Upadacitinib
Die Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung von
Upadacitinib mit Paxlovid hängen vom
Anwendungsgebiet von Upadacitinib ab.
Für weitere Informationen siehe
Fachinformation von Upadacitinib.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise Lipidsenker ↑Lomitapid CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid, wobei starke Inhibitoren die Exposition um das etwa 27-fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A- Inhibition durch Ritonavir wird eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Lomitapid erwartet. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Fachinformation zu Lomitapid) (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittel gegen
Migräne
↑Eletriptan
Die gleichzeitige Anwendung von
Eletriptan innerhalb von mindestens
72 Stunden nach Paxlovid ist aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
↑Rimegepant
Die gleichzeitige Anwendung mit
Paxlovid ist zu vermeiden.
Mineralkortikoid-
Rezeptorantagoniste n
↑Finerenon
Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Hyperkaliämie, Hypotonie und Hyponatriämie, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Muskarinrezeptor-
Antagonist
↑Darifenacin
In Anbetracht des Risikos eines erheblichen Anstiegs der Darifenacin-
Exposition und der damit verbundenen unerwünschten Ereignisse sollte eine gleichzeitige Verabreichung nicht erfolgen, es sei denn, eine multidisziplinäre Konsultation kann eingeholt werden, um sie sicher zu steuern.
↑Solifenacin
In Anbetracht des Risikos eines erheblichen Anstiegs der Exposition gegenüber Solifenacin und der damit verbundenen unerwünschten Ereignisse sollte eine gleichzeitige Anwendung nicht erfolgen, es sei denn, eine multidisziplinäre Konsultation kann eingeholt werden, um sie sicher zu steuern.
Neuropsychiatrische
Wirkstoffe
↑Aripiprazol,
↑Brexpiprazol
Eine Dosisanpassung von Aripiprazol und Brexpiprazol wird empfohlen. Für weitere Informationen siehe Fachinformationen von Aripiprazol und Brexpiprazol.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Cariprazin Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund der erhöhten Plasmaexposition von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Opioid-Antagonisten
↑Naloxegol
Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund möglicher Opioid-
Entzugssymptome kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Phosphodiesterase
(PDE-5)-Inhibitoren
↑Avanafil (13-fach, 2,4-fach)
↑Sildenafil (11-fach, 4-fach)
↑Tadalafil (124 %, ↔)
↑Vardenafil (49-fach, 13-fach)

Die gleichzeitige Anwendung von
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil und
Vardenafil mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Sedativa/ Hypnotika
↑Alprazolam (2,5-fach, ↔)
Der Metabolismus von Alprazolam wird nach Anwendung von Ritonavir inhibiert.
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Alprazolam mit Ritonavir in hoher
Dosierung im Einklang mit seinem vorhergehenden Anwendungsgebiet als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik ist in den ersten Tagen bis zur Induktion des Alprazolam-Metabolismus Vorsicht geboten.
↑Buspiron
Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der
Pharmakokinetik oder als antiretrovirales
Arzneimittel, inhibiert CYP3A, und infolgedessen wird eine Erhöhung der
Plasmakonzentration von Buspiron erwartet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Buspiron mit Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen und der Nebenwirkungen empfohlen.
↑Clorazepat,
↑Diazepam,
↑Estazolam,
↑Flurazepam
Die gleichzeitige Anwendung von
Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Clorazepat, Diazepam, Estazolam und Flurazepam erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Oral angewendetes Midazolam (1330 %, 268 %)* und parenteral angewendetes Midazolam Midazolam wird weitgehend von CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid kann einen erheblichen Konzentrationsanstieg von Midazolam verursachen. Es wird eine signifikant höhere Midazolam- Plasmakonzentration bei oral angewendetem Midazolam erwartet.
Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid zusammen mit oralem
Midazolam kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3), während bei der gleichzeitigen Anwendung von Paxlovid und parenteral angewendetem Midazolam Vorsicht geboten ist. Die Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen 3- bis 4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmakonzentrationen hin.
Falls Paxlovid gleichzeitig mit parenteralem Midazolam angewendet wird, sollte dies auf der Intensivstation (ITS) oder in einer ähnlichen Einrichtung vorgenommen werden, um eine enge klinische Überwachung und, im Falle einer Atemdepression und/ oder einer verlängerten Sedierung, geeignete medizinische Maßnahmen zu gewährleisten. Für Midazolam muss eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden, insbesondere dann, wenn mehr als eine Dosis Midazolam angewendet wird.
↑Triazolam (> 20-fach, 87 %)
Die gleichzeitige Anwendung von
Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Triazolam erhöhen und ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Schlafmittel
↑Zolpidem (28 %, 22 %)

Zolpidem und Ritonavir können unter engmaschiger Überwachung auf übermäßige sedative Effekte gleichzeitig angewendet werden.
Mittel zur
Raucherentwöhnung
↓Bupropion (22 %, 21 %)
Bupropion wird hauptsächlich über
CYP2B6 metabolisiert. Es wird erwartet, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Bupropion mit wiederholten Ritonavir- Dosen zu erniedrigten Bupropion- Plasmakonzentrationen kommt. Es wird davon ausgegangen, dass diese Effekte die Induktion der Bupropion-

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise Metabolisierung widerspiegeln. Die empfohlene Bupropion-Dosis sollte jedoch nicht überschritten werden, da sich gezeigt hat, dass Ritonavir CYP2B6 in vitro inhibiert. Im Gegensatz zur Langzeit-Anwendung von Ritonavir gab es bei einer kurzzeitigen Anwendung von niedrigen Ritonavir-Dosen (zweimal täglich 200 mg für 2 Tage) keine signifikante Wechselwirkung mit Bupropion. Das lässt darauf schließen, dass der Abfall der Bupropion- Konzentration erst einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Anwendung mit Ritonavir einsetzt.
Steroide
Budesonid,
Inhaliertes, injizierbares oder intranasales
Fluticasonpropionat,
Triamcinolon
Es wurden Fälle von systemischen
Effekten der Kortikosteroide, einschließlich Cushing-Syndrom und
Suppression der Nebennierenfunktion
(die Cortisol-Plasmakonzentrationen sanken um 86 %), bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Ritonavir und inhalatives oder intranasales Fluticasonpropionat erhalten haben. Ähnliche Wirkungen können auch bei anderen Kortikosteroiden, die über CYP3A verstoffwechselt werden (z. B. Budesonid und Triamcinolon), auftreten.
Infolgedessen wird die gleichzeitige
Anwendung von Ritonavir in hoher
Dosierung im Einklang mit seinem vorhergehenden Anwendungsgebiet als antiretrovirales Arzneimittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik mit diesen Glucokortikoiden nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer Effekte der Kortikosteroide überwiegt. Eine Reduktion der Glukokorticoid-Dosis unter engmaschiger Überwachung der lokalen und systemischen Wirkungen oder ein Wechsel auf ein Glukokorticoid, das kein Substrat von CYP3A4 ist (z. B.
Beclometason), sollten in Erwägung gezogen werden. Darüber hinaus kann beim Absetzen der Glukokorticoide die schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.

Tabelle 3: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Klasse (AUC-Veränderung, Cmax- Veränderung) Klinische Hinweise ↑Dexamethason Ritonavir, dosiert zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder als antiretrovirales Arzneimittel, hemmt CYP3A, und infolgedessen wird eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Dexamethason erwartet. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason mit Ritonavir wird empfohlen.
↑Prednisolon (28 %, 9 %)
Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit und der
Nebenwirkungen bei gleichzeitiger
Anwendung von Prednisolon mit
Ritonavir wird empfohlen. Die AUC des
Metaboliten Prednisolon stieg um 37 % bzw. 28 % nach 4 bzw. 14 Tagen
Ritonavir-Behandlung an.
Schilddrüsenhormon
- Substitutionstherapie
Levothyroxin
Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle einer möglichen Wechselwirkung zwischen Ritonavir-haltigen Produkten und Levothyroxin berichtet. Bei Patienten, die mit Levothyroxin behandelt werden, sollte mindestens ein Monat nach Beginn und/ oder Ende der Therapie mit Ritonavir eine Überwachung der TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon)- Werte erfolgen.
Vasopressin-
Rezeptor-
Antagonisten
↑Tolvaptan
Die gleichzeitige Anwendung ist aufgrund des Potenzials für
Dehydratation, Hypovolämie und
Hyperkaliämie kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AUC = Fläche unter der Kurve (area under the curve) *Ergebnisse aus mit Paxlovid durchgeführten Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor, die Aufschluss über das Risiko arzneimittelassoziierter unerwünschter Wirkungen auf die Entwicklung des Fötus/Embryos geben. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und als Vorsichtsmaßnahme für 7 Tage nach Abschluss der Behandlung vermeiden.

Die Anwendung von Ritonavir kann die Wirksamkeit kombinierter hormoneller Kontrazeptiva verringern. Patientinnen, die kombinierte hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte geraten werden,

während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und bis zum ersten Menstruationszyklus nach Beendigung der Behandlung eine andere wirksame Methode zur Empfängnisverhütung oder eine zusätzliche Barriere-Methode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Daten zu Nirmatrelvir zeigten eine Entwicklungstoxizität bei Kaninchen (geringeres fötales Körpergewicht), jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Daten von einer großen Anzahl Frauen, die während der Schwangerschaft Ritonavir erhielten, weisen auf keine Erhöhung der Fehlbildungsraten im Vergleich zur beobachteten Rate aus populationsbasierten Fehlbildungsregistern hin.

Tierexperimentelle Daten zu Ritonavir zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Paxlovid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, wird nicht empfohlen, es sein denn, der klinische Zustand erfordert eine Behandlung mit diesem Arzneimittel.

Stillzeit

Nirmatrelvir und Ritonavir werden in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2).

Über die Auswirkungen von Nirmatrelvir und Ritonavir auf das gestillte Neugeborene/den Säugling oder die Milchproduktion ist nichts bekannt. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen sollte während der Behandlung und als Vorsichtsmaßnahme für 48 Stunden nach Beendigung der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Auswirkung von Paxlovid (Nirmatrelvir und Ritonavir) oder Ritonavir alleine auf die Fertilität vor. Sowohl Nirmatrelvir als auch Ritonavir, jeweils separat getestet, hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Es wird erwartet, dass Paxlovid keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die Behandlung einer Überdosierung von Paxlovid sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit diesem Arzneimittel.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE30

Wirkmechanismus

Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARS-CoV-2-Hauptprotease (main protease, Mpro), die auch als 3C-ähnliche Protease (3CLpro) oder nsp5-Protease bezeichnet wird. Die Inhibition der SARS-CoV-2-Mpro macht das Protein unfähig, Polyproteinvorläufer zu verarbeiten, und verhindert so die Virusreplikation.

Ritonavir hemmt den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Nirmatrelvir und sorgt so für eine höhere Plasmakonzentration von Nirmatrelvir.

Antivirale Aktivität

Nirmatrelvir zeigte eine antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von differenzierten normalen humanen Bronchialepithel (dNHBE)-Zellen, einer primären menschlichen Lungen- Alveolarepithelzelllinie (EC50-Wert von 61,8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach 3-tägiger Arzneimittelexposition.

Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omikron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 und JN.1 wurde in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors in Vero-E6-TMPRSS2-Zellen untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 88 nM (Bereich: 39 - 146 nM) gegen die Omikron-Subvarianten, was einer ≤ 1,8-fachen Reduzierung des EC50-Werts im Vergleich zum Isolat USA-WA1/2020 entspricht.

Zusätzlich wurde die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die SARS-CoV-2-Varianten Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu und Omikron BA.1 in Vero-E6-Zellen mit P-gp-Knockout untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 25 nM (Bereich: 16 - 141 nM). Unter den getesteten Varianten wies die Beta-Variante mit einer 3,7-fachen Reduzierung des EC50-Werts gegenüber USA-WA1/2020 die geringste Empfindlichkeit auf. Bei den anderen Varianten war der EC50-Wert im Vergleich zu USA-WA1/2020 um das ≤ 1,1-Fache reduziert.

Antivirale Resistenz in Zellkulturen und biochemischen Assays

Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/ Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern und bei Teilnehmern mit leichter bis mäßiger COVID-19 untersucht.

Ritonavir wird zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit Nirmatrelvir angewendet und führt zu einer höheren systemischen Konzentration und einer längeren Halbwertszeit von Nirmatrelvir.

Bei wiederholter Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und 500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady State offenbar geringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurde der Steady State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition an Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10.

Resorption

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg lag das geometrische Mittel der Cmax von Nirmatrelvir bei 2,21 µg/ml und die AUCinf im Steady State bei 23,01 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3,00 Stunden. Das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit betrug 6,1 Stunden.

Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg lag das geometrische Mittel der Cmax von Ritonavir bei 0,36 µg/ml und die AUCinf bei 3,60 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3,98 Stunden. Das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit betrug 6,1 Stunden.

Auswirkungen einer Mahlzeit auf die orale Resorption
Bei Anwendung von 300 mg Nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg Ritonavir-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Nirmatrelvir-Exposition im Vergleich zu einer Anwendung im nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 61 % und der mittleren AUClast um etwa 20 %).

Verteilung

Die humane Plasmaproteinbindung von Nirmatrelvir beträgt etwa 69 %.

Die humane Plasmaproteinbindung von Ritonavir beträgt etwa 98 bis 99 %.

Biotransformation