Nintedanib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Ofev wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF).

Ofev wird außerdem angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung anderer chronischer progredient fibrosierender interstitieller Lungenerkrankungen (ILDs) (siehe Abschnitt 5.1).

Ofev wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren zur Behandlung von klinisch signifikanten progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Ofev wird angewendet zur Behandlung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit systemischer Sklerose (SSc-ILD).

Erwachsene: Die Behandlung sollte von Ärzten begonnen werden, die Erfahrung mit der Behandlung der Erkrankungen haben, für die Ofev zugelassen ist.
Kinder und Jugendliche: Die Behandlung sollte nur nach Einbeziehen eines multidisziplinären Teams (Ärzte, Radiologen, Pathologen) begonnen werden, die Erfahrung mit der Diagnose und Behandlung von fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) haben.

Dosierung

Erwachsene
- Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
- Andere chronisch fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) mit progredientem Phänotyp
- Interstitielle Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Nintedanib zweimal täglich, die im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen wird.
Die Anwendung der Dosis von 100 mg zweimal täglich wird nur bei Patienten empfohlen, die die Dosis von 150 mg zweimal täglich nicht tolerieren.

Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt mit der empfohlenen Dosis fortgesetzt werden. Wenn eine Einnahme versäumt wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.

Dosisanpassungen
Neben einer gegebenenfalls indizierten symptomatischen Therapie können Nebenwirkungen von Ofev (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) durch Dosisreduktion oder vorübergehende Therapieunterbrechung behandelt werden, bis die spezifische Nebenwirkung so weit abgeklungen ist, dass eine Fortsetzung der Therapie möglich ist. Die Behandlung mit Ofev kann mit der vollen Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) oder einer reduzierten Dosis (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Falls ein erwachsener Patient 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung mit Ofev abgebrochen werden.

Wenn Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz entsprechender unterstützender
Therapiemaßnahmen (einschließlich einer antiemetischen Therapie) anhalten, kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) oder der vollen Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen werden. Bei anhaltender schwerer Diarrhoe, Übelkeit und/oder Erbrechen trotz symptomatischer Behandlung sollte die Therapie mit Ofev abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Unterbrechungen der Behandlung aufgrund von Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf > 3 × oberer Normgrenzwert (ULN, upper limit of normal) kann die Behandlung nach Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau mit einer reduzierten Dosis von Ofev (100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) wiederaufgenommen und die Dosis anschließend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten) erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion zum Umgang mit Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 1 zu finden.

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren
- Behandlung von klinisch signifikanten progredienten fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs)
- Behandlung der interstitieller Lungenerkrankung bei systemischer Sklerose (SSc-ILD)

Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und eine Bewertung der Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugen durch jährliche Knochenuntersuchungen mittels bildgebender Verfahren wird bei Patienten mit offenen Epiphysenfugen empfohlen. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugen entwickeln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Bis zum Abschluss der Zahnentwicklung müssen regelmäßig, mindestens alle 6 Monate, orale Zahnuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die empfohlene Ofev-Dosis für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren basiert auf dem Gewicht des Patienten und wird zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen (siehe Tabelle 1). Die Dosis ist im weiteren Behandlungsverlauf entsprechend dem Gewicht anzupassen.

Tabelle 1:
Empfehlung zur Dosis und reduzierten Dosis von Ofev in Milligramm (mg) nach
Körpergewicht in Kilogramm (kg) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis
17 Jahren

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Für ältere Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet. Bei älteren Patienten ist nicht grundsätzlich eine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahren kann allerdings zum Umgang mit Nebenwirkungen eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Eine Anpassung der Anfangsdosis bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min Kreatinin-Clearance) nicht untersucht.
Gewichtsbereich
Ofev-Dosis
Reduzierte Dosis von Ofev*
13,5**-22,9 kg
50 mg (zwei 25 mg-Kapseln) zweimal täglich
25 mg (eine 25 mg-Kapsel) zweimal täglich
23,0-33,4 kg
75 mg (drei 25 mg-Kapseln) zweimal täglich
50 mg (zwei 25 mg-Kapseln) zweimal täglich
33,5-57,4 kg
100 mg (eine 100 mg-Kapsel oder vier 25 mg-Kapseln) zweimal täglich
75 mg (drei 25 mg-Kapseln) zweimal täglich
57,5 kg und darüber
150 mg (eine 150 mg-Kapsel oder sechs 25 mg-Kapseln) zweimal täglich
100 mg (eine 100 mg-Kapsel oder vier 25 mg-Kapseln) zweimal täglich
*Reduzierte Dosis wird empfohlen bei Kindern und Jugendlichen mit leichter
Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) und zum Umgang mit Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten. Weitere Informationen zum Umgang mit Nebenwirkungen von Arzneimitteln finden Sie oben.
**Gewicht unter 13,5 kg:
Die Behandlung sollte unterbrochen werden, sobald das Gewicht des Patienten unter 13,5 kg fällt.

Leberfunktionsstörung
Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) beträgt die empfohlene Dosis von Ofev 100 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden. Bei pädiatrischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) wird eine reduzierte Anfangsdosis empfohlen (siehe Tabelle 1). Zur Behandlung von Nebenwirkungen sollte bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit als Child Pugh B und C klassifizierter Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Behandlung mit Ofev wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B) und schwerer (Child Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren mit Nintedanib nicht empfohlen. Nintedanib wurde nicht bei Patienten mit einem Gewicht von unter 13,5 kg untersucht und wird daher bei dieser Population nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Ofev ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollten zu einer Mahlzeit eingenommen werden; sie sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut werden. Die Kapsel darf nicht geöffnet oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 6.6). Ofev-Kapseln können mit einer kleinen Menge (ein Teelöffel) kalter oder auf Raumtemperatur gebrachter weicher Nahrung wie Apfelmus oder Schokoladenpudding eingenommen werden und müssen sofort unzerkaut geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die Kapsel intakt bleibt.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
• Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien und laut Daten, die nach Markteinführung erhoben wurden, waren die häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib berichteten Nebenwirkungen unter anderem Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Abdominalschmerz, Appetitverlust, Gewichtsverlust und erhöhte Leberenzyme.

Für die Behandlung ausgewählter Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Tabelle 2 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und ihrer Häufigkeit gemäß folgender Kategorien:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2:
Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie
Häufigkeit
Systemorganklasse
Bevorzugter Begriff
Idiopathische
Lungenfibrose
Andere chronische progredient fibrosierende
ILDs
Interstitielle
Lungenerkrankung bei systemischer
Sklerose
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gewichtsabnahme
Häufig
Häufig
Häufig
Appetit vermindert
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Dehydratation
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Häufig
Häufig
Häufig
Posteriores reversibles
Enzephalopathiesyndrom
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Herzerkrankungen
Myokardinfarkt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen
Blutung (siehe Abschnitt 4.4)
Häufig
Häufig
Häufig
Hypertonie
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Aneurysmen und
Arteriendissektionen
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Übelkeit
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Abdominalschmerz
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Erbrechen
Häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Pankreatitis
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Kolitis
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen
Arzneimittelbedingter Leberschaden Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Leberenzym erhöht
Sehr häufig
Sehr häufig
Sehr häufig
Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht
Häufig
Sehr häufig
Häufig

Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht
Häufig
Häufig
Häufig
Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht
Häufig
Häufig
Häufig
Hyperbilirubinämie
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Alkalische Phosphatase (AP) im
Blut erhöht
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag
Häufig
Häufig
Gelegentlich
Pruritus
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Alopezie
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nierenversagen (siehe
Abschnitt 4.4)
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Gelegentlich
Proteinurie
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diarrhoe
In klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) war Diarrhoe das am häufigsten berichtete gastrointestinale Ereignis. Bei den meisten Patienten war das Ereignis von leichter bis mittelschwerer Intensität. Mehr als zwei Drittel der Patienten, die Diarrhoe hatten, berichteten, dass diese bereits während der ersten drei Behandlungsmonate erstmals aufgetreten war. Bei den meisten Patienten wurde sie mit Antidiarrhoika, Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung behandelt (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle 3 enthält eine Übersicht über die berichteten Ereignisse von Diarrhoe in den klinischen Studien:

Tabelle 3:
Diarrhoe in den klinischen Studien über 52 Wochen

INPULSIS
INBUILD
SENSCIS
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Diarrhoe
18,4 %
62,4 %
23,9 %
66,9 %
31,6 %
75,7 %
Schwere
Diarrhoe
0,5 %
3,3 %
0,9 %
2,4 %
1,0 %
4,2 %
Diarrhoe mit nachfolgender
Dosisreduktion von Ofev
0 %
10,7 %
0,9 %
16,0 %
1,0 %
22,2 %
Diarrhoe mit nachfolgendem
Absetzen von
Ofev
0,2 %
4,4 %
0,3 %
5,7 %
0,3 %
6,9 %

Leberenzym erhöht
In den INPULSIS-Studien wurden Leberenzymerhöhungen (siehe Abschnitt 4.4) bei 13,6 % der mit Ofev und 2,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der INBUILD-Studie wurden Leberenzymerhöhungen bei 22,6 % der mit Ofev und 5,7 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der SENSCIS-Studie wurden Leberenzymerhöhungen bei 13,2 % der mit Ofev und 3,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erhöhungen der Leberenzyme waren reversibel und nicht mit einer klinisch manifesten Lebererkrankung assoziiert.
Weitere Informationen zu besonderen Patientengruppen, empfohlenen Maßnahmen und
Dosisanpassungen bei Diarrhoe und Erhöhung der Leberenzyme finden Sie zusätzlich in Abschnitt 4.4 bzw. 4.2.

Blutungen
In klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Blutungen kam, bei mit Ofev behandelten Patienten geringfügig höher oder zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (in

INPULSIS 10,3 % unter Ofev bzw. 7,8 % unter Placebo; in INBUILD 11,1 % unter Ofev bzw. 12,7 % unter Placebo; in SENSCIS 11,1 % unter Ofev bzw. 8,3 % unter Placebo). Nicht schwerwiegende Epistaxis stellte das am häufigsten berichtete Blutungsereignis dar. Schwerwiegende Blutungsereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen mit geringer Häufigkeit auf (in INPULSIS 1,3 % unter Ofev bzw. 1,4 % unter Placebo; in INBUILD 0,9 % unter Ofev bzw. 1,5 % unter Placebo;
in SENSCIS 1,4 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo).
Nach der Markteinführung berichtete Blutungsereignisse umfassen u. a. das gastrointestinale, respiratorische und zentralnervöse Organsystem, wobei gastrointestinale Blutungen am häufigsten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Proteinurie
In klinischen Studien war der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu Proteinurie kam, niedrig und zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (in INPULSIS 0,8 % unter Ofev bzw. 0,5 % unter Placebo; in INBUILD 1,5 % unter Ofev bzw. 1,8 % unter Placebo; in SENSCIS 1,0 % unter Ofev bzw. 0,0 % unter Placebo). Aus klinischen Studien liegen keine Berichte über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms vor. Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Proteinurie mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Die histologischen Befunde stimmten in Einzelfällen mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildung überein. Nach Absetzen von Ofev waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eine anhaltende Proteinurie beobachtet wurde. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Es gibt nur begrenzt Sicherheitsdaten für Nintedanib bei Kindern und Jugendlichen.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 24 Wochen, an die eine unverblindete Behandlung unterschiedlicher Dauer mit Nintedanib anschloss, wurden insgesamt 39 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von erwachsenen Patienten mit IPF, anderen chronischen fibrosierenden ILDs mit progressivem Phänotyp und SSc-ILD waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter Nintedanib während der placebokontrollierten Phase Diarrhoe (38,5 %), Erbrechen (26,9 %), Übelkeit (19,2 %), Abdominalschmerz (19,2 %) und Kopfschmerzen (11,5 %).

Unter Nintedanib berichtete Leber- und Gallenerkrankungen während der placebokontrollierten Phase waren Leberschaden (3,8 %) und erhöhter Leberfunktionstest (3,8 %). Aufgrund der begrenzten Daten ist nicht sicher, ob das Risiko für arzneimittelbedingte Leberschäden bei Kindern ähnlich ist wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund präklinischer Befunde wurden in der pädiatrischen klinischen Studie die Knochen, das Wachstum und die Zahnentwicklung hinsichtlich potenzieller Gefährdung überwacht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.3).

Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden in der epiphysären Wachstumsfuge, der in Woche 24 in allen Behandlungsgruppen vergleichbar war (7,7 % in beiden Behandlungsgruppen). Bis Woche 52 betrug der Anteil der Patienten mit pathologischen Befunden unter Nintedanib/Nintedanib: 11,5 % und unter Placebo/Nintedanib: 15,4 %.

Der Anteil der Patienten mit behandlungsbedingten pathologischen Befunden bei Zahn- oder bildgebenden Untersuchungen, der bis Woche 24 in der Nintedanib-Gruppe bei 46,2 % und in der Placebogruppe bei 38,5 % lag. Bis Woche 52 betrug der Anteil der Patienten mit pathologischen Befunden unter Nintedanib/Nintedanib: 50,0 % und unter Placebo/Nintedanib: 46,2 %.

Es sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar. Es bestehen Unklarheiten bezüglich der potenziellen Auswirkungen auf das Wachstum, die Zahnentwicklung, die Pubertät und das Risiko für Leberschäden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
In den klinischen Studien war Diarrhoe die häufigste gastrointestinale Nebenwirkung (siehe Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkung war bei den meisten Patienten von leichter bis mittelschwerer Intensität und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.

Nach Markteinführung wurden schwerwiegende Fälle von Diarrhoe, die zu Dehydratation und Elektrolytstörungen führten, berichtet. Die Patienten sollten bei den ersten Anzeichen mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Antidiarrhoika, z. B. Loperamid, behandelt werden; die Diarrhoe kann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erfordern. Die Behandlung mit Ofev kann mit einer reduzierten Dosis oder der vollen Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei anhaltender schwerer Diarrhoe trotz symptomatischer Behandlung sollte die Therapie mit Ofev abgebrochen werden.

Übelkeit und Erbrechen
Übelkeit und Erbrechen waren häufig berichtete gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Bei den meisten Patienten, die an Übelkeit und Erbrechen litten, waren diese Ereignisse von leichter bis mittelschwerer Intensität. In klinischen Studien führte Übelkeit bei bis zu 2,1 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev, und Erbrechen führte bei bis zu 1,4 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.

Wenn die Symptome trotz entsprechender unterstützender Therapiemaßnahmen (einschließlich einer

antiemetischen Therapie) anhalten, kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann mit einer reduzierten Dosis oder der vollen Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosisanpassungen“). Bei anhaltenden schweren Symptomen sollte die Therapie mit Ofev abgebrochen werden.

Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ofev wurden bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B) und schwerer (Child Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher wird die Behandlung mit Ofev bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund erhöhter Exposition kann das Risiko für Nebenwirkungen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) erhöht sein. Erwachsene Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) sollten mit einer reduzierten Dosis von Ofev behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei der Behandlung mit Nintedanib wurden Fälle arzneimittelbedingter Leberschäden beobachtet, darunter Fälle schwerer Leberschäden mit tödlichem Verlauf. Die meisten hepatischen Ereignisse traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Daher sollten die Lebertransaminasen- und Bilirubinspiegel vor Beginn und im ersten Monat einer Behandlung mit Ofev überprüft werden.
Danach sollten Patienten in den darauffolgenden zwei Behandlungsmonaten in regelmäßigen Abständen und anschließend periodisch (z. B. bei jedem Patientenbesuch oder wenn klinisch indiziert) überprüft werden.

Erhöhungen der Leberenzyme (ALT, AST, alkalische Phosphatase [AP] im Blut, Gamma- Glutamyltransferase [GGT], siehe Abschnitt 4.8) und des Bilirubins waren in den meisten Fällen nach Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie reversibel. Wenn Transaminaseerhöhungen (AST oder ALT) von > 3 × ULN gemessen werden, wird eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie mit Ofev empfohlen, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Nach Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau kann die Behandlung mit Ofev in der vollen Dosis wiederaufgenommen oder zunächst wieder mit einer reduzierten Dosis begonnen werden, die anschließend auf die volle Dosis erhöht werden kann (siehe Abschnitt 4.2 „Dosisanpassungen“). Bei jeglichen Erhöhungen von Leberwerten, die mit klinischen Anzeichen oder Symptomen eines Leberschadens, z. B. Gelbsucht, einhergehen, sollte die Behandlung mit Ofev dauerhaft abgesetzt werden. Andere Ursachen der Leberenzymerhöhungen sollten abgeklärt werden.

Erwachsene Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Patienten asiatischer Herkunft und Frauen haben ein höheres Risiko für eine Erhöhung der Leberenzyme. Die Plasmaspiegel von Nintedanib stiegen linear mit dem Patientenalter an, was ebenfalls zu einem höheren Risiko der Entwicklung von Leberenzymerhöhungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Nierenfunktion
Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw.
Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8).
Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Bei einer Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2 „Dosisanpassungen“).

Blutungen
Eine Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) ist möglicherweise mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden.
Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko, einschließlich Patienten mit erblich bedingter Blutungsneigung oder Patienten, die eine Vollantikoagulation erhalten, wurden in den klinischen Studien nicht eingeschlossen. Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet (einschließlich Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten). Daher sollten diese Patienten nur dann mit Ofev behandelt werden, wenn der voraussichtliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Arterielle thromboembolische Ereignisse
Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurde über arterielle thromboembolische Ereignisse selten berichtet (in INPULSIS 2,5 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo; in INBUILD 0,9 % unter Ofev bzw. 0,9 % unter Placebo und in SENSCIS 0,7 % unter Ofev bzw. 0,7 % unter Placebo). In den INPULSIS-Studien erlitt in der Ofev-Gruppe ein höherer Prozentsatz der Patienten (1,6 %) einen Myokardinfarkt als in der Placebogruppe (0,5 %), wohingegen unerwünschte Ereignisse, die auf eine ischämische Herzerkrankung deuten, zwischen der Ofev- und der Placebogruppe ausgeglichen waren. In der INBUILD-Studie war die Häufigkeit von Myokardinfarkten gering: 0,9 % unter Ofev und 0,9 % unter Placebo. In der SENSCIS-Studie wurde Myokardinfarkt in der Placebogruppe mit geringer Häufigkeit (0,7 %) und in der Ofev-Gruppe nicht beobachtet.
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem höheren kardiovaskulären Risiko, einschließlich bekannter koronarer Herzkrankheit. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome einer akuten myokardialen Ischämie entwickeln.

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Ofev sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Venöse Thromboembolie
In den klinischen Studien wurde bei den mit Nintedanib behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien beobachtet. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nintedanib könnten Patienten ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse haben.

Gastrointestinale Perforationen und ischämische Kolitis
In den klinischen Studien mit erwachsenen Patienten kam es bei bis zu 0,3 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen zu einer Perforation. Bedingt durch den Wirkmechanismus von Nintedanib könnten Patienten ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen haben. Nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen und Fälle von ischämischer Kolitis berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit vorangegangenen abdominalchirurgischen Eingriffen, früheren Magengeschwüren, Divertikulose oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) geboten. Mit der Einnahme von Ofev sollte frühestens 4 Wochen nach einer Bauchoperation begonnen werden. Die Therapie mit Ofev sollte bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation oder ischämische Kolitis entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden. In Ausnahmefällen kann die Behandlung mit Ofev nach vollständigem Abklingen der ischämischen Kolitis sowie sorgfältiger Beurteilung des Zustands des Patienten und anderer Risikofaktoren wiederaufgenommen werden.

Nephrotische Proteinurie und thrombotische Mikroangiopathie
Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Proteinurie mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. Die histologischen Befunde stimmten in Einzelfällen mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildung überein. Nach Absetzen von Ofev waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eine anhaltende Proteinurie beobachtet wurde. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln.

Die Anwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern wurde mit einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) assoziiert, einschließlich sehr weniger Fallberichte für Nintedanib. Sollten bei einem Patienten, der Nintedanib erhält, mit einer TMA in Verbindung stehende Laborwerte oder klinische Befunde auftreten, ist die Behandlung mit Nintedanib abzusetzen und eine eingehende Untersuchung auf TMA durchzuführen.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Nach der Markteinführung wurden einige Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) gemeldet.
PRES ist eine neurologische Erkrankung (bestätigt mittels Magnetresonanztomographie), bei der Kopfschmerzen, Hypertonie, visuelle Störungen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit und andere visuelle sowie neurologische Störungen auftreten können, und die tödlich verlaufen kann. PRES wurde auch unter anderen VEGF-Inhibitoren berichtet.
Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Nintedanib abgesetzt werden. Zur Wiederaufnahme der Nintedanib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, liegen keine Daten vor und die Entscheidung darüber obliegt dem behandelnden Arzt.

Hypertonie
Die Einnahme von Ofev kann zur Erhöhung des Blutdrucks führen. Der systemische Blutdruck sollte regelmäßig und wenn klinisch indiziert gemessen werden.

Pulmonale Hypertonie
Die Daten zur Anwendung von Ofev bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie sind begrenzt.
Patienten mit signifikanter pulmonaler Hypertonie (Herzindex ≤ 2 l/min/m2, parenteral verabreichtes Epoprostenol/Treprostinil oder signifikante Rechtsherzinsuffizienz) waren von der INBUILD- und der SENSCIS-Studie ausgeschlossen.
Ofev sollte bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie nicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer pulmonaler Hypertonie wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Komplikationen bei der Wundheilung
In den klinischen Studien wurde keine erhöhte Häufigkeit von Wundheilungsstörungen beobachtet.
Basierend auf dem Wirkmechanismus kann Nintedanib die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Nintedanib auf die Wundheilung durchgeführt. Die Behandlung mit Ofev sollte daher nur eingeleitet oder im Falle einer perioperativen Unterbrechung wiederaufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch als adäquat beurteilt wird.

Gleichzeitige Gabe mit Pirfenidon
In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanib und Pirfenidon bei Patienten mit IPF untersucht. Basierend auf diesen Ergebnissen gibt es keine Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Nintedanib und Pirfenidon, wenn diese in Kombination verabreicht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Da die Sicherheitsprofile der beiden Arzneimittel ähnlich sind, ist mit weiteren Nebenwirkungen, einschließlich gastrointestinalen und hepatischen unerwünschten Ereignissen, zu rechnen. Das Nutzen- Risiko-Verhältnis der gleichzeitigen Behandlung mit Pirfenidon wurde nicht ermittelt.

Wirkung auf das QT-Intervall
Im klinischen Studienprogramm wurden unter Nintedanib keine Anzeichen einer QT-Verlängerung beobachtet (Abschnitt 5.1). Da einige andere Tyrosinkinaseinhibitoren bekanntlich eine Wirkung auf das QT-Intervall ausüben, ist bei der Gabe von Nintedanib an Patienten, die eine QTc-Verlängerung entwickeln können, Vorsicht geboten.

Allergische Reaktion
Diätetische Sojaprodukte sind bekannt dafür, dass sie bei Personen mit einer Sojaallergie allergische Reaktionen einschließlich einer schweren Anaphylaxie verursachen (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit bekannter Allergie gegen Erdnussprotein haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen auf Sojapräparate.

Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Nintedanib bei pädiatrischen Patienten liegen Daten lediglich zu einer kleinen Untergruppe von fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Diese

Untergruppe deckt im Zusammenhang mit einer progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankung bei pädiatrischen Patienten nicht alle Ätiologien ab.

Bei pädiatrischen Patienten besteht eine größere Unsicherheit bezüglich des Ausmaßes des Behandlungserfolgs als bei Erwachsenen.

Die oben für erwachsene Patienten aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen müssen auch bei pädiatrischen Patienten befolgt werden.

Spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Kindern und Jugendlichen, siehe Tabelle 1.

Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen sind wie folgt:

Knochenentwicklung und Wachstum
In präklinischen Studien wurden reversible Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). In der pädiatrischen klinischen Studie wurden während der Gabe von Nintedanib keine signifikanten Verminderungen der Wachstumsrate beobachtet. Allerdings sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar.
Das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden und es wird empfohlen bei Patienten mit offenen Epiphysenfugen jährlich ein bildgebendes Verfahren zur Bewertung der Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugens durchzuführen. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugen entwickeln.

Störungen bei der Zahnentwicklung
In präklinischen Studien wurden Störungen der Zahnentwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). In der pädiatrischen klinischen Studie hat sich das Risiko von Zahnentwicklungsstörungen nicht bestätigt.
Als Vorsichtsmaßnahme müssen regelmäßig in Abständen von spätestens 6 Monaten
Zahnuntersuchungen durchgeführt werden bis die Zahnentwicklung abgeschlossen ist.

P-Glykoprotein (P-gp)
Nintedanib ist ein P-gp-Substrat (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Gabe des starken P-gp-Inhibitors Ketoconazol erhöhte die Plasmaspiegel von Nintedanib in einer speziellen Arzneimittelwechselwirkungsstudie auf das 1,61-Fache bezogen auf die AUC und auf das 1,83-Fache bezogen auf Cmax. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit dem starken P-gp-Induktor Rifampicin sanken die Plasmaspiegel von Nintedanib auf 50,3 % bezogen auf die AUC und auf 60,3 % bezogen auf Cmax bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Nintedanib. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ofev können starke P-gp-Inhibitoren (z. B.
Ketoconazol, Erythromycin oder Ciclosporin) die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen. In solchen Fällen sollten die Patienten engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib überwacht werden. Bei Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Ofev erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Starke P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut) können die Plasmaspiegel von Nintedanib verringern. Die Wahl einer anderen Begleitmedikation, die kein oder ein minimales P-gp-Induktionspotenzial besitzt, sollte in Betracht gezogen werden.

Cytochrom (CYP)-Enzyme
Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege.
Nintedanib und dessen Metaboliten, der freie Säureanteil BIBF 1202 und dessen Glucuronid, zeigten in präklinischen Studien keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). Die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Nintedanib basierend auf dem CYP-Metabolismus wird daher als gering eingestuft.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und oralen hormonellen Kontrazeptiva hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und Bosentan hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nintedanib (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Nintedanib kann beim Menschen fetale Schäden verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Ofev eine Schwangerschaft zu vermeiden und zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Ofev sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Nintedanib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten, sollte geraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ofev bei Schwangeren vor. Präklinische tierexperimentelle Studien haben jedoch für diesen Wirkstoff eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da Nintedanib auch beim Menschen fetale Schäden verursachen kann, darf es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Vor der Behandlung mit Ofev muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der während der Behandlung gegebenenfalls wiederholt wird.

Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie während der Therapie mit Ofev schwanger werden.

Wenn die Patientin während der Behandlung mit Ofev schwanger wird, ist die Behandlung abzubrechen und die Patientin sollte über die potenzielle Gefahr für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit
Es gibt keine Informationen darüber, ob Nintedanib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass kleine Mengen von Nintedanib und seiner Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch von säugenden Ratten übergingen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ofev unterbrochen werden.

Fertilität
Präklinische Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität bei Ratten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität bei einer systemischen Exposition, die mit der Exposition der maximal empfohlenen Humandosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 150 mg zweimal täglich vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Ofev hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Ofev beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung bei Überdosierung von Ofev.
Zwei Patienten aus dem Onkologieprogramm erhielten bis zu acht Tage eine Überdosis von maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib überein; dies waren erhöhte Leberenzyme und gastrointestinale Symptome. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen. In den INPULSIS-Studien erhielt ein Patient versehentlich für insgesamt 21 Tage eine Dosis von 600 mg täglich. Im Zeitraum der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Das Auftreten weiterer Ereignisse wurde nicht berichtet. Bei Überdosierung sollte die Behandlung abgesetzt und gegebenenfalls allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EX09

Wirkmechanismus
Nintedanib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor, der insbesondere folgende Rezeptoren hemmt: von Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α und ß, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 und VEGFR 1-3. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Lck (lymphocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogene tyrosine-protein kinase src) und CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Nintedanib bindet kompetitiv an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche dieser Kinasen und blockiert so die intrazellulären Signalwege, die erwiesenermaßen an der Pathogenese fibrotischer Gewebeveränderungen bei interstitiellen Lungenerkrankungen beteiligt sind.

Pharmakodynamische Wirkungen
In-vitro-Studien mit Humanzellen haben gezeigt, dass Nintedanib Abläufe hemmt, die vermutlich am Einsetzen der fibrotischen Pathogenese, der Freisetzung profibrotischer Mediatoren aus Monozyten im peripheren Blut und der Polarisierung von Makrophagen mittels alternativem Aktivierungsweg beteiligt sind. Es wurde gezeigt, dass Nintedanib grundlegende Abläufe der Organfibrose, die Proliferation und Migration von Fibroblasten, die Umwandlung zum aktiven Myofibroblasten sowie die Sekretion extrazellulärer Matrix hemmt. In tierexperimentellen Studien wurde in verschiedenen Modellen zur IPF, SSc/SSc-ILD, rheumatoiden Arthritis in Verbindung mit einer ILD (RA-ILD) und zu anderen Organfibrosen gezeigt, dass Nintedanib entzündungshemmende und in Lunge, Haut, Herz, Niere und Leber antifibrotische Wirkungen hat. Nintedanib wirkte darüber hinaus auch auf die Gefäße. Es reduzierte die Apoptose mikrovaskulärer Endothelzellen in der Dermis und verzögerte Gefäßveränderungen in der Lunge, indem es die Proliferation der glatten Muskelzellen in den Gefäßen verminderte, die Dicke der Gefäßwände in den Lungen reduzierte und den Anteil verschlossener Lungengefäße senkte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Idiopathische Lungenfibrose (IPF)

Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde bei IPF-Patienten in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (INPULSIS-1 [1199.32] und INPULSIS-2 [1199.34]) untersucht. Patienten mit einem FVC-Ausgangswert < 50 % des Sollwerts oder einem Ausgangswert < 30 % des Sollwerts der Kohlenmonoxid- Diffusionskapazität (DLCO, bezüglich Hämoglobin korrigiert) wurden von den Studien ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 einer 52-wöchigen Behandlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert zugeordnet.

Resorption
Nintedanib erreichte maximale Plasmakonzentrationen ca. 2-4 Std. nach oraler Gabe als Weichgelatinekapsel nach Nahrungsaufnahme (Bereich 0,5-8 Std.). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100 mg-Dosis betrug bei Probanden 4,69 % (90 %-KI: 3,615-6,078). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch Transportereffekte und einen erheblichen First-Pass-Effekt verringert.
Die Exposition gegenüber Nintedanib stieg im Dosisbereich von 50-450 mg einmal täglich und 150-300 mg zweimal täglich dosisproportional an. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden spätestens nach einwöchiger Einnahme erreicht.

Nach Nahrungsaufnahme war die Nintedanib-Exposition im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand um etwa 20 % erhöht (KI: 95,3-152,5 %), die Resorption war verzögert (mediane tmax nüchtern: 2,00 Std.; nicht nüchtern: 3,98 Std.).
In einer In-vitro-Studie hatte das Mischen von Nintedanib-Kapseln mit einer kleinen Menge Apfelmus oder Schokoladenpudding für bis zu 15 Minuten keine Auswirkungen auf die pharmazeutische Qualität. Bei längerer Expositionsdauer gegenüber weicher Nahrung wurde aufgrund der Wasseraufnahme der Gelatinehülle ein Aufquellen und eine Verformung der Kapseln beobachtet.
Daher ist bei Einnahme der Kapseln mit weicher Nahrung nicht mit einer veränderten klinischen Wirkung zu rechnen, wenn die Einnahme sofort erfolgt.

In einer Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Nintedanib, in der männliche, erwachsene Probanden entweder eine 100 mg-Weichgelatinekapsel oder vier 25 mg- Weichgelatinekapseln erhielten, war die Bioverfügbarkeit bei beiden Behandlungen vergleichbar.

Verteilung
Nintedanib folgt mindestens einer zweiphasigen Dispositionskinetik. Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen (Vss: 1 050 l, 45,0 % gKV) beobachtet.

Vargatef wird angewendet in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie.

Die Behandlung mit Vargatef muss von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrung mit onkologischen Therapien besitzt.

Dosierung
Die empfohlene Dosis von Nintedanib beträgt 200 mg zweimal täglich, die im Abstand von ca.
12 Stunden an den Tagen 2 bis 21 eines 21-tägigen Standardbehandlungszyklus mit Docetaxel eingenommen wird.

Vargatef darf nicht am selben Tag der Anwendung der Chemotherapie mit Docetaxel (= Tag 1) eingenommen werden.
Wenn eine Einnahme von Nintedanib versäumt wird, sollte die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt mit der empfohlenen Dosis fortgesetzt werden. Die einzelnen Tagesdosen von Nintedanib sollten nicht über die empfohlene Dosis hinaus erhöht werden, um die versäumten Dosen

auszugleichen. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 400 mg sollte nicht überschritten werden.

Patienten können die Therapie mit Nintedanib nach Absetzen von Docetaxel fortsetzen, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Die Dosierung, Arten der Anwendung und Dosisanpassungen von Docetaxel entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation für Docetaxel.

Dosisanpassungen
Als erste Maßnahme bei Nebenwirkungen (siehe Tabelle 1 und 2) sollte die Behandlung mit Nintedanib vorübergehend unterbrochen werden, bis die spezifische Nebenwirkung auf ein Niveau zurückgegangen ist, das eine Fortsetzung der Therapie ermöglicht (auf Grad 1 oder das Ausgangsniveau).

Die Behandlung mit Nintedanib kann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 beschrieben, wird auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit eine Dosisanpassung in Schritten von 100 mg pro Tag (d. h. eine Reduzierung um 50 mg pro Dosierung) empfohlen.

Bei weiterem Andauern der Nebenwirkung(en), d. h. falls ein Patient 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung mit Vargatef dauerhaft abgesetzt werden. Im Falle spezifischer Erhöhungen der Werte von Aspartataminotransferase (AST)/ Alaninaminotransferase (ALT) auf > 3 × oberer Normgrenzwert (ULN, upper limit of normal) in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf ≥ 2 × ULN und der alkalischen Phosphatase (AP) < 2 × ULN (siehe Tabelle 2) sollte die Behandlung mit Vargatef unterbrochen werden. Sofern keine andere Ursache ermittelt wird, sollte Vargatef dauerhaft abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1:
Empfohlene Dosisanpassungen für Vargatef (Nintedanib) bei Auftreten von Diarrhoe, Erbrechen und sonstigen nicht-hämatologischen oder hämatologischen Nebenwirkungen

Nebenwirkungen nach CTCAE*
Dosisanpassung
Diarrhoe ≥ Grad 2 an mehr als
7 aufeinanderfolgenden Tagen trotz Behandlung der Diarrhoe
ODER
Diarrhoe ≥ Grad 3 trotz Behandlung der
Diarrhoe
Nach Therapieunterbrechung und Rückgang auf
Grad 1 oder das Ausgangsniveau:
Dosisreduktion von 200 mg zweimal täglich auf
150 mg zweimal täglich und – falls eine zweite
Dosisreduktion als notwendig erachtet wird – von 150 mg zweimal täglich auf 100 mg zweimal täglich.
Erbrechen ≥ Grad 2
UND/ODER
Übelkeit ≥ Grad 3 trotz einer antiemetischen Behandlung
Eine andere nicht-hämatologische oder hämatologische Nebenwirkung von ≥ Grad 3
* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events

Tabelle 2:
Empfohlene Dosisanpassungen für Vargatef (Nintedanib) bei AST- und/oder ALT- und Bilirubinerhöhungen

AST-/ALT- und Bilirubinerhöhungen
Dosisanpassung
Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf
> 2,5 × ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf ≥ 1,5 × ULN ODER Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf > 5 × ULN Nach Therapieunterbrechung und Rückgang der Transaminase-Werte auf ≤ 2,5 × ULN in Verbindung mit Bilirubin auf Normalwerte:
Dosisreduktion von 200 mg zweimal täglich auf
150 mg zweimal täglich und – falls eine zweite
Dosisreduktion als notwendig erachtet wird – von 150 mg zweimal täglich auf 100 mg zweimal täglich.
Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf
> 3 × ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf ≥ 2 × ULN und AP < 2 × ULN Sofern keine andere Ursache ermittelt wird, sollte Vargatef dauerhaft abgesetzt werden.
AST: Aspartataminotransferase; ALT: Alaninaminotransferase
AP: Alkalische Phosphatase; ULN: Oberer Normgrenzwert

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vargatef bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren ist nicht erwiesen.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Für ältere Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet.
In der Zulassungsstudie 1199.13 waren 85 Patienten (12,9 % der Patienten mit einer Adenokarzinom-Histologie) ≥ 70 Jahre alt (medianes Alter: 72 Jahre, Bereich: 70-80 Jahre) (siehe Abschnitt 5.1).
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosierung bei älteren Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
Auf der Grundlage populationspharmakokinetischer Analysen sind von vornherein keine Dosisanpassungen von Vargatef erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Sicherheitsdaten für schwarze und afroamerikanische Patienten sind begrenzt.

Nierenfunktionsstörung
Weniger als 1 % einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min Kreatinin-Clearance) nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung
Nintedanib wird überwiegend biliär/fäkal ausgeschieden (> 90 %). Die Exposition nahm bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zu (Child Pugh A, Child Pugh B; siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist auf der Grundlage klinischer Daten nicht erforderlich. Die vorliegenden begrenzten Sicherheitsdaten zu 9 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) reichen nicht aus, um Aussagen zu dieser Patientengruppe zu machen. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) nicht untersucht. Die Behandlung mit Vargatef wird bei Patienten mit mittelschwerer (Child Pugh B) und schwerer (Child Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung
Vargatef Kapseln sind oral anzuwenden, vorzugsweise zu einer Mahlzeit; sie müssen unzerkaut im

Ganzen mit Wasser geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut werden. Die Kapsel darf nicht geöffnet oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 6.6).

Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, gegen Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Daten zur Sicherheit in den nachfolgenden Abschnitten basieren auf der weltweit durchgeführten, doppelblinden, randomisierten, zulassungsrelevanten Phase-3-Studie 1199.13 (LUME-Lung 1), die den Vergleich der Behandlung mit Nintedanib plus Docetaxel gegenüber Placebo plus Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem oder rezidiviertem NSCLC nach Erstlinienchemotherapie untersuchte, sowie auf Daten, die nach Markteinführung berichtet wurden.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die spezifisch mit Nintedanib auftraten, waren Diarrhoe, erhöhte Leberenzymwerte (ALT und AST) und Erbrechen. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Systemorganklassen. Für die Behandlung ausgewählter Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4. Angaben zu ausgewählten in der LUME-Lung-1-Studie beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend beschrieben.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Tabelle 3 fasst die Häufigkeiten von Nebenwirkungen zusammen, die in der Zulassungsstudie LUME-Lung 1 für Patienten mit NSCLC der Histologie Adenokarzinom (n = 320) oder nach Markteinführung berichtet wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3:
Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie

Systemorganklasse
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1 000,
< 1/100)
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Febrile Neutropenie,
Abszesse,
Sepsis

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie
(einschließlich febriler
Neutropenie)
Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Appetit vermindert,
Elektrolytungleichgew icht
Dehydratation,
Gewichtsabnahme

Erkrankungen des
Nervensystems
Periphere Neuropathie
Kopfschmerzen1)

Posteriores reversibles
Enzephalopat hiesyndrom
Herzerkrankungen

Myokardinfarkt
(siehe
Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen
Blutung1)
(siehe Abschnitt 4.4)
Venöse
Thromboembolie3),
Hypertonie

Aneurysmen und
Arteriendis- sektionen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe,
Erbrechen,
Übelkeit,
Abdominalschmerz

Perforation1)
Pankreatitis2)
Kolitis
Leber- und
Gallenerkrankungen
Alaninaminotransferas e (ALT) erhöht,
Aspartataminotransfer ase (AST) erhöht,
Alkalische
Phosphatase (AP) im
Blut erhöht
Hyperbilirubinämie,
Gamma-
Glutamyltransferase
(GGT) erhöht
Arzneimittelbe dingter
Leberschaden

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Mukositis
(einschließlich
Stomatitis),
Ausschlag,
Alopezie1)
Pruritus

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Proteinurie1)
Nierenversagen
(siehe
Abschnitt 4.4)

1) In klinischen Studien war die Häufigkeit bei mit Nintedanib plus Docetaxel behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo plus Docetaxel nicht erhöht.
2) Bei Patienten, die Nintedanib zur Behandlung von IPF und NSCLC einnahmen, wurde über Fälle von Pankreatitis berichtet. Die Mehrzahl dieser Fälle wurde bei Patienten im Anwendungsgebiet IPF gemeldet.
3) Es wurden Fälle von Lungenembolie berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diarrhoe
Diarrhoe trat bei 43,4 % (≥ Grad 3: 6,3 %) der Patienten mit Adenokarzinom im Nintedanib-Arm auf.
Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Docetaxel auf. Die meisten Patienten erholten sich von der Diarrhoe nach Unterbrechung der Behandlung, einer Behandlung mit Antidiarrhoika und einer Dosisreduktion von Nintedanib.

Die empfohlenen Maßnahmen und Dosisanpassungen bei Diarrhoe siehe Abschnitt 4.4 bzw. 4.2.

Erhöhungen der Leberenzyme und Hyperbilirubinämie
Hepatische Nebenwirkungen traten bei 42,8 % der mit Nintedanib behandelten Patienten auf. Etwa ein Drittel dieser Patienten hatte hepatische Nebenwirkungen eines Schweregrads von ≥ 3. Bei Patienten mit erhöhten Leberwerten war die schrittweise Dosisreduktion entsprechend des etablierten Schemas die geeignete Maßnahme. Das Absetzen der Behandlung war nur bei 2,2 % der Patienten erforderlich.
Bei der Mehrzahl der Patienten waren Erhöhungen der Leberwerte reversibel.

Für Informationen zu speziellen Patientengruppen, empfohlenen Maßnahmen und Dosisanpassungen bei Leberenzym- und Bilirubinerhöhungen siehe Abschnitt 4.4 bzw. 4.2.

Neutropenie, febrile Neutropenie und Sepsis
Sepsis und febrile Neutropenie wurden als Folgekomplikationen einer Neutropenie berichtet. Die Häufigkeiten des Auftretens einer Sepsis (1,3 %) und einer febrilen Neutropenie (7,5 %) waren unter der Behandlung mit Nintedanib im Vergleich zur Placebogruppe erhöht. Es ist wichtig, das Blutbild der Patienten während der Therapie, insbesondere während einer Kombinationsbehandlung mit Docetaxel, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen
Nach der Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse berichtet, von denen einige tödlich verliefen, darunter Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulantien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten. Die nach der Markteinführung berichteten Blutungsereignisse betreffen, aber waren nicht begrenzt auf, den Gastrointestinaltrakt, die Atemwege und das zentrale Nervensystem, wobei Blutungen in den Atemwegen am häufigsten waren (siehe auch Abschnitt 4.4).

Perforation
Aufgrund des Wirkmechanismus kann eine Perforation bei Patienten auftreten, die mit Nintedanib behandelt werden. Die Häufigkeit von Patienten mit einer gastrointestinalen Perforation war jedoch gering.

Periphere Neuropathie
Bei der Behandlung mit Docetaxel kann bekanntermaßen auch eine periphere Neuropathie auftreten.
Eine periphere Neuropathie wurde bei 16,5 % der Patienten im Placeboarm und 19,1 % der Patienten im Nintedanib-Arm berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe war die am häufigsten berichtete gastrointestinale Nebenwirkung und trat in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Docetaxel auf (siehe Abschnitt 4.8). In der klinischen Studie LUME-Lung 1 (siehe Abschnitt 5.1) hatte die Mehrheit der Patienten leichte bis mittelschwere Diarrhoe.
Nach der Markteinführung wurden unter Nintedanib schwerwiegende Fälle von Diarrhoe berichtet, die zu Dehydratation und Elektrolytstörungen führten. Diarrhoe sollte bei den ersten Anzeichen mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Antidiarrhoika, zum Beispiel Loperamid, behandelt werden und kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef erfordern (siehe Abschnitt 4.2).

Übelkeit und Erbrechen, zumeist von leichtem bis mittlerem Schweregrad, waren häufig berichtete gastrointestinale Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef (siehe Abschnitt 4.2) kann trotz entsprechender unterstützender Therapiemaßnahmen erforderlich sein. Unterstützende Therapiemaßnahmen gegen Übelkeit und Erbrechen können Arzneimittel mit anti-emetischen Eigenschaften mit einschließen, wie z. B.
Glukokortikoide, Antihistaminika oder 5-HT3-Rezeptorantagonisten sowie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr.

Im Falle einer Dehydratation ist die Verabreichung von Elektrolyten und Flüssigkeit erforderlich. Die Elektrolytspiegel sollten überwacht werden, falls relevante unerwünschte gastrointestinale Ereignisse auftreten. Eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Neutropenie und Sepsis
Bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie Vargatef plus Docetaxel behandelt wurden, wurde ein häufigeres Auftreten von Neutropenie eines CTCAE-Grades ≥ 3 beobachtet im Vergleich zu einer Behandlung mit Docetaxel allein.
Folgekomplikationen wie Sepsis oder febrile Neutropenie wurden beobachtet (einschließlich Todesfälle).

Das Blutbild sollte während der Therapie, insbesondere während der Kombinationstherapie mit Docetaxel, überwacht werden. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei Patienten, die eine Behandlung mit Nintedanib in Kombination mit Docetaxel erhalten, zu Beginn jedes Behandlungszyklus und um den Nadir sowie, wenn klinisch indiziert, nach der Anwendung des letzten Kombinationszyklus durchgeführt werden.

Leberfunktion
Aufgrund erhöhter Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A; siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) erhöht sein. Begrenzte Sicherheitsdaten liegen zu 9 Patienten mit Leberzellkarzinom und als Child Pugh B klassifizierter mittelschwerer Leberfunktionsstörung vor. Zwar wurden für diese Patienten keine unerwarteten Sicherheitsergebnisse berichtet, aber die Daten reichen nicht aus, um eine Empfehlung für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu stützen. Die Wirksamkeit von Nintedanib wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) nicht untersucht. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) nicht untersucht. Die Behandlung mit Vargatef

wird bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Nintedanib wurden Fälle arzneimittelbedingter Leberschäden beobachtet, darunter Fälle schwerer Leberschäden mit tödlichem Verlauf. Erhöhungen der Leberenzyme (ALT, AST, AP, Gamma-Glutamyltransferase [GGT]) und des Bilirubins waren in den meisten Fällen nach Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie reversibel.

Vor Beginn einer Kombinationstherapie mit Vargatef plus Docetaxel sollten Transaminasen, AP und Bilirubin untersucht werden. Die Werte sollten, wenn klinisch indiziert oder periodisch während der Behandlung, überwacht werden, d. h. in der Kombinationsphase mit Docetaxel zu Beginn jedes Behandlungszyklus und monatlich, falls Vargatef nach Absetzen von Docetaxel als Monotherapie fortgesetzt wird.

Wenn relevante Leberenzymerhöhungen gemessen werden, kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Andere Ursachen der Leberenzymerhöhungen sollten untersucht und entsprechende Maßnahmen nach Bedarf getroffen werden. Im Falle bestimmter Veränderungen der Leberwerte (AST/ALT > 3 × ULN; Gesamtbilirubin ≥ 2 × ULN und AP < 2 × ULN) sollte die Behandlung mit Vargatef unterbrochen werden. Sofern keine andere Ursache ermittelt wird, sollte Vargatef dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Patienten asiatischer Herkunft und Frauen haben ein höheres Risiko für eine Erhöhung der Leberenzyme. Die Plasmaspiegel von Nintedanib stiegen linear mit dem Patientenalter an, was ebenfalls zu einem höheren Risiko der Entwicklung von Leberenzymerhöhungen führen kann (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Nierenfunktion
Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw.
Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.8).
Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Bei einer Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2, „Dosisanpassungen“).

Blutungen
Eine VEGFR-Inhibition ist möglicherweise mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. In der klinischen Studie LUME-Lung 1 (siehe Abschnitt 5.1) mit Vargatef war die Blutungshäufigkeit in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8). Leichte bis mittelschwere Epistaxis stellte das häufigste Blutungsereignis dar. Die Mehrheit der tödlichen Blutungen war tumorbedingt. Es gab keine Ungleichgewichte von Atemwegs- oder tödlichen Blutungen und es wurden keine Hirnblutungen berichtet.

Patienten mit kurz zuvor aufgetretener Lungenblutung (> 2,5 ml rotes Blut) sowie Patienten mit zentral gelegenen Tumoren mit radiographischem Nachweis einer lokalen Invasion der großen Blutgefäße oder dem radiographischen Nachweis von Tumorkavitation oder -nekrose wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Daher wird eine Behandlung mit Vargatef bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Nach der Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse berichtet, von denen einige tödlich verliefen, darunter Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulantien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten (zu Daten aus klinischen Studien siehe auch den folgenden Abschnitt „Therapeutische Antikoagulation“). Im Falle von Blutungen ist anhand der klinischen Beurteilung eine Dosisanpassung, Unterbrechung oder ein Absetzen zu erwägen (siehe Abschnitt 4.2). Die nach der Markteinführung berichteten Blutungsereignisse betreffen, aber waren nicht begrenzt auf, den Gastrointestinaltrakt, die Atemwege und das zentrale Nervensystem, wobei Blutungen in den Atemwegen am häufigsten waren.

Therapeutische Antikoagulation
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien für Patienten mit einer erblich bedingten Blutungsneigung vor oder für Patienten, die vor dem Behandlungsbeginn mit Vargatef Vollantikoagulation erhielten (zu Erfahrungen nach der Markteinführung siehe obigen Abschnitt „Blutungen“). Bei Patienten unter Dauertherapie mit niedrig dosierten niedermolekularen Heparinen oder Acetylsalicylsäure wurde keine erhöhte Blutungshäufigkeit beobachtet. Patienten, die während der Behandlung thromboembolische Ereignisse entwickelten und eine gerinnungshemmende Behandlung benötigten, durften die Behandlung mit Vargatef fortsetzen und zeigten keine erhöhte Blutungshäufigkeit. Patienten, die begleitend Antikoagulanzien, wie Warfarin oder Phenprocoumon, einnehmen, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit, der International Normalised Ratio (INR) und auf das Auftreten von Blutungen überwacht werden.

Hirnmetastasen
Stabile Hirnmetastasen
Es wurde keine erhöhte Häufigkeit von Hirnblutungen bei Patienten mit ausreichend vorbehandelten Hirnmetastasen beobachtet, die für ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Vargatef stabil waren.
Allerdings sollten solche Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hirnblutung überwacht werden.

Aktive Hirnmetastasen
Patienten mit aktiven Hirnmetastasen wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen; für diese Patienten wird eine Behandlung mit Vargatef nicht empfohlen.

Venöse Thromboembolie
Mit Vargatef behandelte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien einschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose. Die Patienten sollten engmaschig auf thromboembolische Ereignisse überwacht werden. Vorsicht ist besonders bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse geboten. Vargatef sollte bei Patienten mit lebensbedrohlichen venösen thromboembolischen Reaktionen abgesetzt werden.

Arterielle thromboembolische Ereignisse
Die Häufigkeit arterieller thromboembolischer Ereignisse war in der Phase-3-Studie 1199.13 (LUME-Lung 1) in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Jedoch wurde eine erhöhte Häufigkeit von arteriellen thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) beobachtet, die mit einer Nintedanib-Monotherapie behandelt wurden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem höheren kardiovaskulären Risiko, einschließlich bekannter koronarer Herzkrankheit. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome einer akuten myokardialen Ischämie entwickeln.

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Vargatef sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastrointestinale Perforationen und ischämische Kolitis
Die Häufigkeit einer gastrointestinalen Perforation war in beiden Behandlungsarmen der klinischen Studie vergleichbar. Jedoch können, basierend auf dem Wirkmechanismus, mit Vargatef behandelte Patienten ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen haben. Nach der Markteinführung wurden unter Nintedanib Fälle von gastrointestinalen Perforationen und ischämischer Kolitis gemeldet, von denen einige tödlich verliefen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit vorangegangenen Bauchoperationen oder einer kürzlich eingetretenen Perforation eines Hohlorgans geboten. Mit der Einnahme von Vargatef sollte daher frühestens 4 Wochen nach einer großen Operation begonnen werden. Die Therapie mit Vargatef sollte bei Patienten, die eine

gastrointestinale Perforation entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten, die eine ischämische Kolitis entwickeln, sollte Vargatef abgesetzt werden. In Ausnahmefällen kann die Behandlung mit Vargatef nach vollständigem Abklingen der ischämischen Kolitis und sorgfältiger Beurteilung des Zustands des Patienten und anderer Risikofaktoren wieder aufgenommen werden.

Nephrotische Proteinurie
Nach der Markteinführung wurden sehr wenige Fälle von nephrotischer Proteinurie gemeldet. Die histologischen Befunde der Einzelfälle stimmten mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Nierenthrombose überein. Nach Absetzen von Vargatef waren die Symptome reversibel. Eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
Nach der Markteinführung wurden einige Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) gemeldet.
PRES ist eine neurologische Erkrankung (bestätigt mittels Magnetresonanztomographie), bei der Kopfschmerzen, Hypertonie, visuelle Störungen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit und andere visuelle sowie neurologische Störungen auftreten können, und die tödlich verlaufen kann. PRES wurde auch unter anderen VEGF-Inhibitoren berichtet.
Bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Nintedanib abgesetzt werden. Zur Wiederaufnahme der Nintedanib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, liegen keine Daten vor und die Entscheidung darüber obliegt dem behandelnden Arzt.

Komplikationen bei der Wundheilung
Basierend auf dem Wirkmechanismus kann Nintedanib die Wundheilung beeinträchtigen. In der LUME-Lung-1-Studie wurde keine erhöhte Häufigkeit von Wundheilungsstörungen beobachtet. Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Nintedanib auf die Wundheilung durchgeführt. Die Behandlung mit Vargatef sollte daher nur eingeleitet oder im Falle einer perioperativen Unterbrechung wieder aufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch als adäquat beurteilt wird.

Auswirkung auf das QT-Intervall
Im klinischen Studienprogramm wurde unter Nintedanib keine QT-Verlängerung beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Da mehrere andere Tyrosinkinaseinhibitoren bekanntermaßen Auswirkungen auf das QT-Intervall haben, ist bei der Gabe von Nintedanib an Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung auftreten könnte, Vorsicht geboten.

Allergische Reaktion
Diätetische Sojaprodukte sind bekannt dafür, dass sie bei Personen mit einer Sojaallergie allergische Reaktionen einschließlich einer schweren Anaphylaxie verursachen. Patienten mit bekannter Allergie gegen Erdnussprotein haben ein erhöhtes Risiko für schwere Reaktionen auf Sojapräparate.

Besondere Patientengruppen
In der Studie 1199.13 (LUME-Lung 1) war die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei mit Nintedanib plus Docetaxel behandelten Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg im Vergleich zu Patienten mit einem Gewicht von ≥ 50 kg erhöht. Die Zahl der Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg war jedoch gering. Bei Patienten mit einem Gewicht < 50 kg wird daher eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

P-Glykoprotein (P-gp)
Nintedanib ist ein P-gp-Substrat (siehe Abschnitt 5.2). Eine gleichzeitige Gabe des starken P-gp-Inhibitors Ketoconazol erhöhte die Plasmaspiegel von Nintedanib in einer speziellen

Arzneimittelwechselwirkungsstudie auf das 1,61-Fache bezogen auf die AUC und auf das 1,83-Fache bezogen auf Cmax. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit dem starken P-gp-Induktor Rifampicin sanken die Plasmaspiegel von Nintedanib auf 50,3 % bezogen auf die AUC und auf 60,3 % bezogen auf Cmax bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin im Vergleich zur Gabe von Nintedanib allein. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nintedanib können starke P-gp-Inhibitoren (z. B.
Ketoconazol oder Erythromycin) die Plasmaspiegel von Nintedanib erhöhen. In solchen Fällen sollten die Patienten engmaschig auf die Verträglichkeit von Nintedanib überwacht werden. Bei Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Vargatef erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Starke P-gp-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) können die Plasmaspiegel von Nintedanib verringern. Die gleichzeitige Gabe mit Nintedanib sollte sorgfältig geprüft werden.

Cytochrom (CYP)-Enzyme
Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Umfang über CYP-Stoffwechselwege.
Nintedanib und dessen Metaboliten, der freie Säureanteil BIBF 1202 und dessen Glucuronid, zeigten in präklinischen Studien keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen (siehe Abschnitt 5.2). Die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit Nintedanib basierend auf dem CYP-Metabolismus wird daher als gering eingestuft.

Gleichzeitige Gabe mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib mit Docetaxel (75 mg/m²) veränderte die Pharmakokinetik der beiden Arzneimittel in keinem relevanten Ausmaß.

Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und oralen hormonellen Kontrazeptiva hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Nintedanib kann fetale Schäden beim Menschen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Vargatef eine Schwangerschaft zu vermeiden und zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Vargatef sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Nintedanib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel (siehe Abschnitt 5.2). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Beschwerden mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Beschwerden auftreten, sollte geraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Vargatef bei Schwangeren vor. Präklinische tierexperimentelle Studien haben jedoch für diesen Wirkstoff eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da Nintedanib auch beim Menschen fetale Schäden verursachen kann, darf Vargatef während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Nintedanib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Ein Schwangerschaftstest sollte zumindest vor der Behandlung mit Vargatef durchgeführt werden.
Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie während der Therapie mit Vargatef schwanger werden.

Wenn die Patientin während der Behandlung mit Vargatef schwanger wird, sollte sie über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Der Abbruch der Behandlung mit Vargatef sollte in Betracht gezogen werden.

Stillzeit
Es gibt keine Informationen darüber, ob Nintedanib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass kleine Mengen Nintedanib und seiner Metaboliten (≤ 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch von säugenden Ratten übergingen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Vargatef unterbrochen werden.

Fertilität
Basierend auf präklinischen Untersuchungen gibt es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten von Mensch oder Tier über mögliche Auswirkungen von Nintedanib auf die weibliche Fertilität vor.

Maschinen

Vargatef hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Vargatef beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Nintedanib. Die höchste in Phase-I-Studien verabreichte Einzeldosis von Nintedanib betrug 450 mg einmal täglich. Außerdem erhielten 2 Patienten bis zu acht Tage eine Überdosis von maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib überein; dies waren erhöhte Leberenzyme und gastrointestinale Symptome. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen. Bei Überdosierung sollte die Behandlung unterbrochen und entsprechend allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX09

Wirkmechanismus
Nintedanib ist ein dreifach zielgerichteter Angiokinaseinhibitor, der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptoren (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR 1-3), von Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktorrezeptoren (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR α und ß) und die Kinaseaktivität von Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren (fibroblast growth factor receptor, FGFR 1-3) blockiert. Nintedanib bindet kompetitiv an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre Signalübertragung, die für die Proliferation und das Überleben von Endothelzellen sowie perivaskulären Zellen (Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen) entscheidend ist. Zusätzlich werden Fms-artige Tyrosinproteinkinase (Flt)-3, lymphozytenspezifische Tyrosinproteinkinase (Lck) und proto-onkogene Tyrosinproteinkinase Src (Src) inhibiert.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die Tumorangiogenese trägt wesentlich zum Tumorwachstum, zur Progression und Bildung von Metastasen bei. Sie wird vorwiegend durch die Freisetzung von proangiogenen Faktoren ausgelöst (dazu gehören VEGF und bFGF), die von der Tumorzelle sezerniert werden, um endotheliale sowie perivaskuläre Zellen aus der Umgebung anzuziehen, und somit eine verbesserte Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr über das umgebende Gefäßsystem zu ermöglichen. In präklinischen Tumormodellen beeinträchtigte Nintedanib als Monosubstanz effektiv den Aufbau und die Erhaltung des Tumorgefäßsystems und führte zur Hemmung des Tumorwachstums und zu Tumorstase. Insbesondere führte die Behandlung von Tumor-Xenograftmodellen mit Nintedanib zu einer raschen Verringerung der Tumormikrogefäßdichte, der Umhüllung der Gefäße durch Perizyten und der Tumorperfusion.

Messungen mit dynamischer kontrastmittelbasierter Perfusionsmagnetresonanztomographie (DCE-MRT) zeigten einen anti-angiogenen Effekt von Nintedanib beim Menschen. Dieser war nicht eindeutig dosisabhängig, aber die meisten Effekte wurden bei Dosen von ≥ 200 mg beobachtet. Die logistische Regression ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der anti-angiogenen Wirkung und der Nintedanib-Exposition. DCE-MRT-Effekte wurden 24-48 Stunden nach der ersten Arzneimitteleinnahme beobachtet und blieben nach einer kontinuierlichen Behandlung über mehrere Wochen erhalten oder verstärkten sich sogar. Es wurde keine Korrelation des DCE-MRT-Effektes und einer anschließenden klinisch signifikanten Reduktion der Zielläsionsgröße gefunden, aber ein DCE-MRT-Effekt war mit einer Tumorstabilisierung verbunden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit in der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie LUME-Lung 1

Resorption
Nintedanib erreichte maximale Plasmakonzentrationen ca. 2-4 Stunden nach oraler Gabe als Weichgelatinekapsel nach Nahrungsaufnahme (Bereich 0,5-8 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69 % (90 %-KI: 3,615-6,078). Resorption und Bioverfügbarkeit sind durch Transportereffekte und einen erheblichen First-Pass-Effekt verringert. Die Exposition gegenüber Nintedanib stieg im Dosisbereich von 50-450 mg einmal täglich und 150-300 mg zweimal täglich dosisproportional an. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden spätestens nach einwöchiger Einnahme erreicht.

Nach Nahrungsaufnahme war die Nintedanib-Exposition im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 20 % erhöht (KI: 95,3-152,5 %) und die Resorption war verzögert (mediane tmax nüchtern:
2,00 Stunden; nicht nüchtern: 3,98 Stunden).
In einer In-vitro-Studie hatte das Mischen von Nintedanib Kapseln mit einer kleinen Menge Apfelmus oder Schokoladenpudding für bis zu 15 Minuten keine Auswirkungen auf die pharmazeutische Qualität. Bei längerem Aussetzen gegenüber weicher Nahrung wurde ein Aufquellen und eine Verformung der Kapseln aufgrund von Wasseraufnahme durch die Gelatinekapselhülle beobachtet.
Daher ist bei Einnahme der Kapseln mit weicher Nahrung nicht mit einer veränderten klinischen Wirkung zu rechnen, wenn die Einnahme sofort erfolgt.

Verteilung
Nintedanib folgt mindestens einer zweiphasigen Dispositionskinetik. Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen (Vss: 1 050 l, 45,0 % gKV) beobachtet.

Die In-vitro-Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war mit einer gebundenen Fraktion von 97,8 % hoch. Serumalbumin wird als das Hauptbindungsprotein betrachtet. Nintedanib wird vorzugsweise in Plasma mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869 verteilt.

Biotransformation