Nerandomilast: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Jascayd wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF).

Jascayd wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit progredienter pulmonaler Fibrose (PPF).

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die in der Behandlung von Krankheiten, für die Jascayd zugelassen ist, erfahren sind.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 18 mg zweimal täglich in einem ungefähren Abstand von 12 Stunden.

Abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Patienten hinsichtlich der Nebenwirkungen Diarrhö oder Gewichtsverlust (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8), und abhängig vom erwarteten Nutzen der Behandlung mit Nerandomilast (siehe Abschnitt 5.1), kann die Dosis auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden (außer bei Patienten, die gleichzeitig Pirfenidon oder starke oder mäßige Induktoren von Cytochrom P450 3A (CYP3A) anwenden, siehe Abschnitt 4.5). Sobald die Nebenwirkung abgeklungen ist oder ausreichend unter Kontrolle gebracht wurde, kann die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von zweimal täglich 18 mg fortgesetzt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren muss die Dosis auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren beträgt die empfohlene Dosis 18 mg zweimal täglich und darf nicht auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Pirfenidon

Die gleichzeitige Anwendung mit Pirfenidon reduzierte die Exposition gegenüber Nerandomilast um ca. 50 % (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die Pirfenidon anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 18 mg zweimal täglich; sie darf nicht auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden.

Versäumte Dosis

Wird eine Dosis versäumt, ist die nächste Dosis zum nächsten planmäßigen Zeitpunkt einzunehmen.
Der Patient darf keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die empfohlene maximale Dosis von 18 mg zweimal täglich darf nicht überschritten werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz (eGFR ≥ 15 und < 90 ml/min, basierend auf der CKD‐EPI-Formel) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min) wird nicht empfohlen. Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Nerandomilast wurden bei diesen Patienten nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird nicht empfohlen. Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Nerandomilast bei diesen Patienten wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Jascayd ist zum Einnehmen. Die Tabletten sind unzerteilt mit Wasser zu schlucken.

Jascayd kann zu oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Alternative Art der Anwendung

Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der ganzen Tablette haben, kann die Tablette in einem Glas mit etwa 100 ml stillem Trinkwasser bei Raumtemperatur aufgelöst werden. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Tablette soll unzerkleinert in Wasser gegeben und etwa 15-20 Minuten lang regelmäßig umgerührt werden, bis sie sich in sehr kleine Stücke aufgelöst hat (die Tablette löst sich nicht vollständig auf). Die entstandene Suspension soll innerhalb von 2 Stunden nach dem Anrühren getrunken werden. Wird die Suspension nicht sofort getrunken, muss sie vor dem Trinken erneut umgerührt werden. Das Glas sollte mit etwa 100 ml Wasser gespült werden; diese Flüssigkeit muss ebenfalls getrunken werden, um die vollständige Einnahme der Dosis sicherzustellen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö und Gewichtsverlust.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen basierend auf 52-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase III-Studien (FIBRONEER-IPF bei IPF und FIBRONEER-ILD bei PPF) mit zweimal täglicher Gabe von 9 mg oder 18 mg Nerandomilast. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeitskategorie
IPFb
PPF
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Verminderter
Appetit
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhöa
Sehr häufig
Sehr häufig
Übelkeit
Häufig
Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Häufig
Häufig
Untersuchungen
Gewichtsverlusta
Häufig
Häufig a siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen b Die Häufigkeiten wurden unter Ausschluss der Patienten in der 9 mg-Gruppe berechnet, die gleichzeitig Pirfenidon erhielten, da diese Kombination aufgrund einer klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkung nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Diarrhö

Bei den meisten mit Nerandomilast behandelten Patienten war die Diarrhö von leichtem bis mäßigem Schweregrad und trat im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung auf.
Die meisten Fälle wurden durch eine symptomatische Therapie mit Antidiarrhoika und gegebenenfalls durch eine Reduzierung der Hintergrundtherapie mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt.
Über schwere Diarrhö wurde häufiger bei Patienten berichtet, die Nerandomilast in Kombination mit Nintedanib erhielten.
Die Häufigkeit von Diarrhö hing vom Vorliegen und der Art der Hintergrundtherapie ab (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Häufigkeit von Diarrhö nach Untergruppen der Hintergrundtherapie über einen Zeitraum von 52 Wochen in der Studie FIBRONEER-IPF (Patienten mit IPF) und in der Studie FIBRONEER‑ILD (Patienten mit PPF)

IPF (FIBRONEER-IPF)
PPF (FIBRONEER-ILD)

Placebo
Nerandomilast
9 mg BID
Nerandomilast
18 mg BID
Placebo
Nerandomilast
9 mg BID
Nerandomilast
18 mg BID
Keine
Hintergrundtherapie
8 %
17 %
26 %
16 %
15 %
27 %
Nintedanib-
Hintergrundtherapie
27 %
49 %
62 %
36 %
48 %
49 %
Pirfenidon-
Hintergrundtherapie
8 % n.a.a
23 % n.a.b n.a.b n.a.b a Nicht zutreffend, da Nerandomilast 9 mg zweimal täglich für Patienten, die Pirfenidon erhalten, nicht empfohlen wird.
b Nicht zutreffend, da Pirfenidon in FIBRONEER-ILD nicht als Hintergrundtherapie zugelassen war.
BID = zweimal täglich

IPF

Bei den Patienten, die im Rahmen der Studie FIBRONEER‑IPF ohne IPF‑Hintergrundtherapie behandelt wurden, trat keine schwere Diarrhö auf; mit Nintedanib-Hintergrundtherapie wurde sie bei 5 % der Patienten unter 18 mg, bei 2 % unter 9 mg und bei < 1 % unter Placebo berichtet.

Diarrhö war die häufigste Nebenwirkung, die mit einem Abbruch der Behandlung in Verbindung stand, und sie trat am häufigsten bei gleichzeitiger Hintergrundtherapie mit Nintedanib auf. Ohne Nintedanib‑Hintergrundtherapie traten Behandlungsabbrüche bei 1 % der Patienten unter 18 mg auf

und wurden unter 9 mg oder Placebo nicht berichtet; bei Hintergrundtherapie mit Nintedanib traten sie bei 13 % unter 18 mg, bei 2 % unter 9 mg und bei 1 % unter Placebo auf; bei Hintergrundtherapie mit Pirfenidon wurden unter 18 mg oder Placebo keine Behandlungsabbrüche berichtet.

PPF

Bei den Patienten, die im Rahmen der Studie FIBRONEER-ILD behandelt wurden, wurde ohne Hintergrundtherapie mit Nintedanib keine schwere Diarrhö berichtet; mit Nintedanib- Hintergrundtherapie wurde sie bei 2 % der Patienten unter 18 mg, bei 1 % unter 9 mg und bei < 1 % unter Placebo berichtet.

Diarrhö war die häufigste Nebenwirkung, die mit einem Abbruch der Behandlung in Verbindung stand, und sie trat am häufigsten bei gleichzeitiger Hintergrundtherapie mit Nintedanib auf. Ohne Nintedanib-Hintergrundtherapie traten Behandlungsabbrüche bei 1 % der Patienten unter 18 mg auf und wurden unter 9 mg oder Placebo nicht berichtet; bei Hintergrundtherapie mit Nintedanib traten sie bei 4 % unter 18 mg, bei 3 % unter 9 mg und bei 1 % unter Placebo auf.

Gewichtsverlust

In klinischen Studien setzte der Gewichtsverlust nach der zweiten Behandlungswoche ein und stabilisierte sich nach 12 Wochen Behandlung.

IPF

In der Studie FIBRONEER-IPF betrug die mittlere absolute Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 52 -2,6 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 18 mg behandelt wurden, -2,4 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 9 mg behandelt wurden und -1,8 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Häufigkeit von Gewichtsverlust hing vom Vorliegen und der Art der IPF-Hintergrundtherapie ab:
ohne IPF-Hintergrundtherapie betrug sie 7 % unter 18 mg, 1 % unter 9 mg und 6 % unter Placebo; mit Nintedanib-Hintergrundtherapie betrug sie 16 % unter 18 mg, 13 % unter 9 mg und 11 % unter Placebo; mit Pirfenidon-Hintergrundtherapie betrug sie 5 % sowohl unter 18 mg als auch unter Placebo.

PPF

In der Studie FIBRONEER-ILD betrug die mittlere absolute Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 52 -3,2 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 18 mg behandelt wurden, -2,0 kg bei Patienten, die mit Nerandomilast 9 mg behandelt wurden, und -2,0 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Häufigkeit von Gewichtsverlust hing vom Vorliegen der Nintedanib-Hintergrundtherapie ab: ohne Nintedanib-Hintergrundtherapie betrug sie 10 % unter 18 mg, 5 % unter 9 mg und 4 % unter Placebo;
mit Nintedanib-Hintergrundtherapie betrug sie 11 % unter 18 mg, 9 % unter 9 mg und 8 % unter Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Diarrhö, Übelkeit und verminderter Appetit

In klinischen Studien wurden Diarrhö, Übelkeit und verminderter Appetit häufig als Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten, die Nerandomilast in Kombination mit Nintedanib oder Pirfenidon erhielten. Bei den meisten Patienten waren diese Nebenwirkungen von leichter bis mäßiger Ausprägung. Die Patienten sollten überwacht und Nebenwirkungen gegebenenfalls mit geeigneten symptomatischen Maßnahmen wie Flüssigkeitszufuhr sowie Antidiarrhoika oder Antiemetika behandelt werden. Eine Reduzierung der Hintergrundtherapie mit Nintedanib oder Pirfenidon sollte gemäß den Empfehlungen in den jeweiligen Fachinformationen erfolgen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die geschwächt sind, bereits gastrointestinale Symptome aufweisen oder zuvor unter Nintedanib oder Pirfenidon signifikante gastrointestinale Nebenwirkungen erlitten haben. Wenn Patienten mit schwerer oder anhaltender Diarrhö, Übelkeit oder vermindertem Appetit nicht auf eine symptomatische Behandlung, eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2) oder eine Unterbrechung der Behandlung ansprechen, sollte die Behandlung mit Nerandomilast abgebrochen werden.

Gewichtsverlust

Die Behandlung mit Nerandomilast wurde mit einem dosisabhängigen Gewichtsverlust in Verbindung gebracht, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Nintedanib. Das Körpergewicht sollte während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Wenn ein unerklärlicher Gewichtsverlust fortschreitet oder klinisch bedenklich wird, sollte die Behandlung neu bewertet und eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Nerandomilast sollte bei Patienten, die untergewichtig sind oder an Erkrankungen leiden, bei denen ein weiterer Gewichtsverlust medizinisch unerwünscht sein könnte, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Psychiatrische Erkrankungen

Psychiatrische Erkrankungen können bei Patienten mit IPF und PPF häufig als Komorbidität auftreten.
In klinischen Studien mit Nerandomilast wurden über alle Behandlungsgruppen hinweg psychiatrische Ereignisse, darunter auch sehr seltene Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, berichtet.
Es wird eine routinemäßige Überwachung auf psychiatrische Erkrankungen empfohlen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Basierend auf In-vitro-Bewertungen wird Nerandomilast hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und es ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Nerandomilast

Starke CYP3A-Inhibitoren

Klinische
Auswirkungen:
Unter der Gabe einer Einzeldosis von 6 mg Nerandomilast zusammen mit mehreren
Dosen Itraconazol (einem starken dualen Inhibitor von CYP3A und P-gp) an
Probanden erhöhte sich die Exposition gegenüber Nerandomilast um das 2,2-Fache hinsichtlich der AUC und um das 1,3-Fache hinsichtlich der Cmax.
Intervention:
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren muss die Dosis auf
9 mg zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Beispiele:
Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir

Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren

Klinische
Auswirkungen:
Bei der gleichzeitigen Verabreichung einer Einzeldosis von 18 mg Nerandomilast zusammen mit Mehrfachdosen von Carbamazepin (einem starken CYP3A- Induktor) an gesunde Probanden verringerte sich die Exposition von Nerandomilast um 51 % hinsichtlich der AUC und um 31 % hinsichtlich der Cmax.
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis von 18 mg Nerandomilast mit
Mehrfachdosen von Bosentan (einem mäßigen CYP3A-Induktor) an gesunde
Probanden verringerte sich die Exposition von Nerandomilast um 41 % hinsichtlich der AUC und um 15 % hinsichtlich der Cmax.
Intervention:
Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren beträgt die empfohlene Dosis 18 mg zweimal täglich und darf nicht auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Beispiele:
Carbamazepin, Johanniskraut, Rifampicin, Phenytoin, Bosentan, Metamizol

Pirfenidon

Klinische
Auswirkungen:
Die gleichzeitige Anwendung mit Pirfenidon reduzierte die Exposition gegenüber
Nerandomilast um ca. 50 %, basierend auf der Ctrough, ss; beobachtet wurde dies in der Phase III-Studie bei Patienten mit IPF. Basierend auf In-vitro-Daten kann Pirfenidon die CYP3A-Aktivität induzieren und zu einer verminderten Nerandomilast-Exposition führen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Nerandomilast mit Pirfenidon bei Patienten mit IPF in dieser Phase III-Studie wurde unter der 9 mg-Dosis keine Wirksamkeit beobachtet, unter der 18 mg-Dosis wurde hingegen eine Reduktion der Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Intervention:
Bei Patienten, die Pirfenidon anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 18 mg zweimal täglich; sie darf nicht auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nintedanib

Die gleichzeitige Anwendung mit Nintedanib veränderte die Exposition gegenüber Nerandomilast nicht – basierend auf den Talspiegelkonzentrationen im Steady State.

Wirkungen von Nerandomilast auf andere Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nerandomilast wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik der folgenden Wirkstoffe beobachtet: Pirfenidon, Nintedanib und orales Midazolam (CYP3A4-Substrat). Basierend auf den Ergebnissen zur gleichzeitigen Anwendung mit Midazolam ist nicht zu erwarten, dass Nerandomilast die systemische Exposition anderer Arzneimittel, die hauptsächlich über CYP3A metabolisiert werden (z. B. orale Kontrazeptiva), verringert oder erhöht.

Empfängnisverhütung

Laut Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann Nerandomilast Fehlgeburten verursachen (siehe nachstehenden Abschnitt „Schwangerschaft“ sowie Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden und zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Nerandomilast bei Schwangeren vor. Laut Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann Nerandomilast Fehlgeburten verursachen (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Jascayd eine Schwangerschaft zu vermeiden. Die Anwendung von Jascayd während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie während der Therapie mit Jascayd schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten. Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter müssen über das mögliche Risiko einer Fehlgeburt aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang von Nerandomilast in die Muttermilch oder zu dessen Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Studien an Ratten haben Hinweise auf eine Ausscheidung von Nerandomilast in die Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jascayd unterbrochen werden.

Fertilität

Zur Wirkung von Nerandomilast auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden unter der 4-fachen Humanexposition keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Jascayd hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Symptome

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 48 mg Nerandomilast an Probanden untersucht, ohne dass dosislimitierende Toxizität auftrat. Fälle versehentlicher Überdosierung wurden bei Patienten berichtet, die Dosen von bis zu 72 mg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 17 Tagen erhielten.

Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Nerandomilast.

Therapie

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA61

Wirkmechanismus

Nerandomilast ist ein selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase 4 (PDE4) mit einer Präferenz für die Hemmung des Isoenzyms PDE4B gegenüber PDE4A, C und D. In-vitro-Daten zeigen eine 9-fache Selektivität gegenüber PDE4D, eine 24-fache Selektivität gegenüber PDE4A und eine 870-fache Selektivität gegenüber PDE4C. Bei den empfohlenen Dosen ist mit einer Hemmung von PDE4B und einer geringeren Hemmung von PDE4D zu rechnen. PDE4 hydrolysiert und inaktiviert zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP). Nerandomilast wirkt sowohl antifibrotisch als auch immunmodulatorisch, da die bevorzugte Inhibition von PDE4B den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöht und die Expression profibrotischer Wachstumsfaktoren und entzündungsfördernder Zytokine reduziert, die bei fibrotischen Lungenerkrankungen überexprimiert sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie

Bei Einzeldosen von Nerandomilast von bis zu 48 mg (das 2,2-Fache der geschätzten Cmax, ss unter der maximal empfohlenen Humandosis) wurde keine klinisch signifikante QTc-Intervallverlängerung beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Idiopathische Lungenfibrose (IPF)

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (FIBRONEER-IPF) wurden die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Nerandomilast bei erwachsenen Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) mit und ohne Hintergrundtherapie mit Nintedanib oder Pirfenidon untersucht. Bei den Patienten mussten eine forcierte Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) von mindestens 45 % des Sollwerts und eine Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (Diffusing Capacity of the Lungs for Carbon Monoxide, DLCO) von mindestens 25 % des für Hämoglobin (Hb) korrigierten Sollwerts vorliegen. 1 177 Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten über mindestens 52 Wochen entweder zweimal täglich Nerandomilast 9 mg, zweimal täglich Nerandomilast 18 mg oder zweimal täglich Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Vorliegen bzw. Fehlen einer Hintergrundtherapie mit Nintedanib oder Pirfenidon zu

Studienbeginn. Der primäre Endpunkt der Studie war die absolute Veränderung der FVC in ml nach 52 Wochen im Vergleich zu Placebo. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten einer der Komponenten des kombinierten Endpunkts: erste akute IPF-Exazerbation, erste Hospitalisierung aufgrund einer respiratorischen Ursache oder Tod während der Studiendauer. Die Patienten wurden zum Zeitpunkt der Hauptanalyse im Median 14,6 Monate und zum Zeitpunkt der Analyse zum Studienende im Median 17,0 Monate nachbeobachtet.

Die Pharmakokinetik von Nerandomilast wurde an gesunden Probanden, Patienten mit IPF und Patienten mit PPF untersucht. Zwischen diesen Patientengruppen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nerandomilast festgestellt.

Resorption

Nerandomilast erreichte nach oraler Anwendung von 9 mg- und 18 mg-Dosen nach im Median 1,00-1,25 Stunden (Tmax) (Spanne: 0,5-4 Stunden) maximale Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nerandomilast betrug 73 % (90 % KI: 67-79 %).

Die Anwendung von 18 mg Nerandomilast zu einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit veränderte die Exposition gegenüber Nerandomilast nicht in klinisch relevantem Ausmaß (die AUC stieg um ca.
15 %, während die Cmax um ca. 14 % sank).

Verteilung

Nach einmaliger intravenöser Anwendung von Nerandomilast betrug das geometrische mittlere Verteilungsvolumen Vss ca. 94 l (gCV 32,0 %). In vitro war Nerandomilast ein Substrat des Transporterproteins P-gp, jedoch nicht von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2.

Die humane Plasmaproteinbindung von Nerandomilast in vitro betrug 77 % und war nicht konzentrationsabhängig.

Bei Probanden verteilte sich Nerandomilast bevorzugt im Plasma mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,6-0,8.

Biotransformation

Nerandomilast wird hauptsächlich durch Oxidation über CYP3A und Glucuronidierung über verschiedene Uridin-5′-diphosphat-Glucuronosyltransferase-Enzyme metabolisiert.

Nach einmaliger oraler Anwendung war Nerandomilast der zirkulierende Hauptbestandteil und machte etwa 50 % der zirkulierenden Radioaktivität aus.

Nach mehrmaliger oraler Gabe von 12 mg Nerandomilast zweimal täglich war der einzige im Steady State im Plasma nachgewiesene Hauptmetabolit der dioxidative Metabolit BI 764333/M480(4). Dieser pharmakologisch inaktive Metabolit machte 12 % des gesamten Plasmamaterials im Steady State aus, das sowohl die Muttersubstanz als auch alle ihre Metaboliten umfasste.