Methylthioniniumchlorid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Lumeblue ist als Diagnostikum zur verbesserten Darstellung von kolorektalen Läsionen bei erwachsenen Patienten, die sich zur Vorsorge oder Kontrolle einer Darmspiegelung unterziehen, indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Erwachsene einschließlich älterer Patienten (≥ 65 Jahre)

Die empfohlene Gesamtdosis beträgt 200 mg Methylthioniniumchlorid, was acht 25 mg-Tabletten entspricht.

Die Gesamtdosis des Arzneimittels muss oral während oder nach Einnahme der auf niedrigvolumigem (z. B. 2 l) oder hochvolumigem (z. B. 4 l) Macrogol (Polyethylenglykol - PEG) basierenden Darmreinigungslösung eingenommen werden und sollte am Abend vor der Darmspiegelung abgeschlossen werden, um sicherzustellen, dass genügend Zeit bleibt, damit die Tabletten in den Dickdarm gelangen und dort das Methylthioniniumchlorid vor der Darmspiegelung lokalisiert freisetzen können.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung sollte das Arzneimittel mit Vorsicht verwendet werden, da für diese Patientengruppe keine Daten vorliegen und Methylthioniniumchlorid hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungswerte mit Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumeblue bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur oralen Einnahme.
Die Tabletten müssen unzerkaut eingenommen und dürfen nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden. Die Tabletten sind mit einem magensaftresistenten Film überzogen, der der Abgabe des Farbstoffes in den Dickdarm dient. Wird der magensaftresistente Film durch Zerdrücken oder Zerkauen der Tabletten beschädigt, kann dies zu einer frühzeitigen Freisetzung des Farbstoffes im oberen Abschnitt des Magen-Darm-Trakts sowie zu einem möglichen Verlust der Wirksamkeit der Behandlung führen.

Der Patient sollte das Arzneimittel mit dem vom Arzt gewählten niedrigvolumigen (z. B. 2 l) oder hochvolumigen (z. B. 4 l) PEG-basierten Darmreinigungsschema und entsprechend folgendem Dosierungsschema einnehmen:

• Die erste Dosis von 3 Tabletten sollte eingenommen werden, nachdem mindestens 1 Liter der Darmreinigungslösung getrunken wurde;
• Die zweite Dosis von 3 Tabletten sollte 1 Stunde nach der ersten Dosis eingenommen werden.
• Die letzten 2 Tabletten sollten 1 Stunde nach der zweiten Dosis eingenommen werden.

Die Tabletten sollten oral mit dem vom Arzt gewählten Darmreinigungspräparat oder mit einer vergleichbaren Menge Wasser eingenommen werden; das empfohlene Dosierungsschema ist sowohl mit einer Verabreichung der Darmspülung an einem Tag als auch mit einer Aufteilung der Darmspülung auf zwei Tage vereinbar.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit bekanntem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel (G6PD);
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Lumeblue führt häufig zu Chromaturie (32,4 %) und einer Verfärbung des Stuhls (13,4 %), was in den Tagen danach allmählich nachlässt. Es wird mit vorübergehender Übelkeit und Erbrechen in Verbindung gebracht.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Nebenwirkungen werden gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.

Die nachstehend aufgeführten Daten beruhen auf klinischen Studien mit Lumeblue. Alle Nebenwirkungen, die bei dem Präparat häufiger auftraten als bei Placebo, werden gemeldet.
Außerdem sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen bekannter Häufigkeit, die bei intravenös verabreichtem Methylthioniniumchlorid zur Behandlung der Methämoglobinämie gemeldet wurden, in folgender Tabelle aufgeführt.

Systemorganklasse
Unerwünschte
Arzneimittelwirkung
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nasopharyngitis
Gelegentlich
Erkrankungen des
Immunsystems
Anaphylaktische Reaktiona
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindelb
Sehr häufig
Dysgeusieb
Sehr häufig
Parästhesieb
Sehr häufig
Angstzuständeb
Häufig
Kopfschmerzenb
Häufig
Migräne
Gelegentlich
Serotoninsyndrom (bei gleichzeitiger Gabe von serotonergen Arzneimitteln, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Nicht bekannt Gefäßerkrankungen Hypotonie Gelegentlich Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Gelegentlich Nasenverstopfung Gelegentlich Rhinorrhö Gelegentlich Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Verfärbung des Stuhls Sehr häufig Abdominalschmerz Häufig Erbrechenc Häufig Übelkeitc Häufig Hämatemesis Gelegentlich Diarrhoe Gelegentlich Abdominalbeschwerden Gelegentlich Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Verfärbung der Haut (blau)b,c Sehr häufig Schwitzenb Sehr häufig Ekchymose Gelegentlich Nachtschweiß Gelegentlich Pruritus Gelegentlich Hautausschlag Gelegentlich Teleangiektasie Gelegentlich Lichtempfindlichkeit Nicht bekannt Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen in den Extremitätenb Sehr häufig Flankenschmerz Gelegentlich Erkrankungen der Nieren und Harnwege Chromaturie Sehr häufig Polyurie Gelegentlich Dysurie Gelegentlich Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Schmerzen in der Brustb Häufig Schmerzen Gelegentlich Schüttelfrost Gelegentlich Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Prozedurale Übelkeit Gelegentlich a Der Einschluss von gemeldeten anaphylaktischen Reaktionen in der Tabelle reflektiert die sporadische und spontane Berichterstattung in der Literatur. Während der Durchführung der klinischen Studien mit Lumeblue wurde kein Ereignis einer anaphylaktischen Reaktion ermittelt.
b Diese wurden in die Liste aufgenommen, weil sie bei klinischen Studien mit Methylthioniniumchlorid per intravenöser Verabreichung als sehr häufig oder häufig eingestuft wurden.
c Siehe Abschnitt unten: Nähere Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen.

Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Bei den gepoolten Sicherheitsdaten aus dem klinischen Programm waren die häufigsten verwandten therapieinduzierten unerwünschten Ereignisse Chromaturie und eine Verfärbung des Stuhls, wie oben beschrieben. Außerdem wurde bei klinischen Studien und der intravenösen Anwendung von Methylthioniniumchlorid eine Verfärbung der Haut gemeldet, und dies kann die Funktion von In-vivo- Kontrollgeräten beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Serotoninsyndrom

Es wurde über das Serotoninsyndrom bei der intravenösen Anwendung von Methylthioniniumchlorid in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln berichtet.
Patienten, die mit
Methylthioniniumchlorid in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf das Auftreten eines Serotoninsyndroms überwacht werden. Wenn Symptome des Serotoninsyndroms auftreten, soll die Behandlung abgebrochen und die unterstützende Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen sind allgemein anerkannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei der Anwendung von PEG-basierten Darmreinigungslösungen auftreten können; in den klinischen Studien war es jedoch wahrscheinlicher, dass bei Patienten Übelkeit und Erbrechen auftreten, wenn diese Lumeblue in Kombination mit einem PEG-basierten Abführmittel erhielten, als bei der alleinigen Gabe des Präparats zur Darmreinigung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Serotoninsyndrom

Es wurde über das Serotoninsyndrom bei der intravenösen Gabe von Methylthioniniumchlorid in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln berichtet. Es ist nicht bekannt, ob ein Risiko des Auftretens des Serotoninsyndroms besteht, wenn Methylthioniniumchlorid zur Vorbereitung der Darmspiegelung oral verabreicht wird. Patienten, die mit Methylthioniniumchlorid in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf das Auftreten eines Serotoninsyndroms

überwacht werden. Wenn Symptome des Serotoninsyndroms auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lichtempfindlichkeit

Methylthioniniumchlorid kann eine Lichtempfindlichkeit der Haut hervorrufen, wenn diese starken Lichtquellen wie der Lichttherapie, der Beleuchtung in OP-Sälen oder lokalisiert Beleuchtungsgeräten wie Pulsoximetern ausgesetzt ist.

Den Patienten sollte geraten werden, Schutzmaßnahmen gegen Lichteinwirkung zu ergreifen, da nach Verabreichung von Methylthioniniumchlorid eine Lichtempfindlichkeit auftreten kann.

Allgemeine Färbung

Methylthioniniumchlorid färbt den Urin und Stuhl in eine blaugrüne Farbe und die Haut in eine blaue Farbe, was die Diagnose einer Blausucht (Cyanosis) erschweren kann.

Interferenz mit In-vivo-Kontrollvorrichtungen

Ungenaue Pulsoximeter-Messwerte

Das Vorhandensein von Methylthioniniumchlorid im Blut kann zu einer Unterschätzung der Sauerstoffsättigung durch die Pulsoximetrie führen. Wenn nach Verabreichung des Arzneimittels eine Messung der Sauerstoffsättigung erforderlich ist, ist es ratsam, die Sauerstoffsättigung mittels CO- Oximetrie zu prüfen, sofern verfügbar.

Bispektralindex-Monitoring

Nach Verabreichung von Produkten der Methylthioniniumchlorid-Klasse wurde eine Senkung des Bispektralindexes (BIS) gemeldet. Wenn Lumeblue während der Operation verabreicht wird, sollte die Tiefe der Anästhesie durch alternative Methoden beurteilt werden.

Warnhinweis zum Hilfsstoff

Das Arzneimittel enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Wenn ein Patient allergisch auf Erdnuss oder Soja ist, darf er dieses Arzneimittel nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Die folgenden Arzneimittelwechselwirkungen wurden für Arzneimittel berichtet, die Methylthioniniumchlorid enthalten.

Serotonerge Arzneimittel

Schwerwiegende Reaktionen des Zentralnervensystems (ZNS) wurden gemeldet, wenn den Patienten, die bestimmte Psychopharmaka einnahmen, Methylthioniniumchlorid intravenös verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Gemeldete Fälle traten bei Patienten auf, die spezifische serotonerge psychiatrische Arzneimittel einnahmen, namentlich einen selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI), einen Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Monoaminoxidase-Hemmer oder Clomipramin. Es ist nicht bekannt, ob ein Risiko des Auftretens des Serotoninsyndroms besteht, wenn Methylthioniniumchlorid zur Vorbereitung der Darmspiegelung oral verabreicht wird.

In klinischen Studien war die maximale systemische Exposition (maximale Plasmakonzentration [Cmax]) bei oral verabreichtem Methylthioniniumchlorid niedriger als bei intravenös verabreichtem Methylthioniniumchlorid, was darauf hindeutet, dass bei oral eingenommenem

Methylthioniniumchlorid ein niedrigeres Risiko systemischer Wirkungen wie das Serotoninsyndrom besteht als bei intravenös verabreichtem Methylthioniniumchlorid.

Durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisierte Substanzen

Hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Methylthioniniumchlorid und Arzneimitteln, die durch CYP-Isoenzyme verstoffwechselt werden, liegen nur begrenzte klinische Angaben vor. Bei In- vitro-Studien wurde gezeigt, dass Methylthioniniumchlorid in vitro eine Reihe von CYP-Isoenzymen hemmt, darunter 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5. Diese Wechselwirkungen könnten bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die von einem dieser Enzyme verstoffwechselt werden (z. B. Warfarin, Phenytoin, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus), von klinischer Relevanz sein.

Dieses Arzneimittel kann zusammen mit Anästhetika/Analgetika und/oder Narkotika/Anxiolytika wie Midazolam, Propofol, Diazepam, Diphenhydramin, Promethazin, Meperidin und Fentanyl, die bei einer Darmspiegelung oft verwendet und durch die CYP-Reaktionen in der Leber metabolisiert werden, verabreicht werden. Die klinischen Folgen veränderter Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die Substrate dieser metabolischen Enzyme und Transporter sind, sind nicht bekannt, können aber nicht ausgeschlossen werden.

Methylthioniniumchlorid induziert die CYP-Isoenzyme 1A2 und 2B6 in der Zellkultur menschlicher Hepatozyten, induziert jedoch nicht 3A4 bei Nennkonzentrationen von bis zu 40 μM. Es wird jedoch nicht erwartet, dass diese Wechselwirkungen für die Einmalgabe des Arzneimittels von klinischer Relevanz sind.

Transporterinteraktionen

Hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Methylthioniniumchlorid und Arzneimitteln, die P-gp und OAT3 hemmen, liegen nur begrenzte klinische Angaben vor. Auf der Grundlage von In-vitro- Studien erwies sich Methylthioniniumchlorid als mögliches Substrat der Membran- Effluxtransportproteine P-gp, OCT2, MATE1 und MATE2-K und OAT3; Arzneimittel, die diese Transporter hemmen, können die Ausscheidungseffizienz von Methylthioniniumchlorid senken.
Methylthioniniumchlorid ist bekanntlich ein potenter Hemmer der Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K. Die klinischen Folgen der Hemmung sind nicht bekannt. Das Arzneimittel hat das Potential, die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die überwiegend über die renalen Transportprozesse unter Beteiligung des OCT2/MATE Pfades ausgeschieden werden, wie Cimetidin, Metformin und Aciclovir, vorübergehend zu erhöhen. Es wird jedoch erwartet, dass die klinischen Auswirkungen dieser In-vitro-Wechselwirkungen aufgrund der kurzen Verabreichungsdauer des Arzneimittels (ca. 3 Stunden) minimal sein werden..

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von
Methylthioniniumchlorid bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Infolge der potenziellen Reproduktionstoxizität, des Nachweises, dass Methylthioniniumchlorid in die Plazenta übergehen kann, und der Option der Durchführung einer Darmspiegelung ohne Visualisierungsmittel ist Lumeblue während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Methylthioniniumchlorid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Möglichkeit besteht, dass Methylthioniniumchlorid/Metabolite beim Stillen möglicherweise freigesetzt werden (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll vor und nach der Behandlung mit Lumeblue unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor der Verabreichung des Arzneimittels an eine stillende Frau ist zu überlegen, ob die Untersuchung in zumutbarem Umfang aufgeschoben werden kann, bis die Frau ihr Kind abgestillt hat, oder ob es erforderlich ist, Methylthioniniumchlorid als Färbelösung bei ihrer Darmspiegelung zu verabreichen, wenn man berücksichtigt, dass der Wirkstoff und/oder Metabolit theoretisch in die Muttermilch übergehen kann. Wird die Verabreichung der Färbelösung als erforderlich erachtet, sollten eine Stillpause eingelegt und die abgepumpte Milch entsorgt werden. Ausgehend von der Halbwertszeit von Methylthioniniumchlorid von 15 ± 5 Stunden wird normalerweise geraten, dass 8 Tage nach der Verabreichung von Methylthioniniumchlorid mit dem Stillen wieder begonnen werden kann.

Fertilität

Über die Auswirkungen von Methylthioniniumchlorid auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Bei tierexperimentellen Studien und in-vitro-Studien mit Methylthioniniumchlorid wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen. Bei in-vitro-Studien konnte nachgewiesen werden, dass Methylthioniniumchlorid dosisabhängig die Motilität der menschlichen Spermien senkt. Es hat auch gezeigt, dass es das Wachstum von kultivierten Mausembryonen im 2-Zell-Stadium hemmt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Lumeblue hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei Arzneimitteln der Methylthioninium-Klasse wurde festgestellt, dass sie Symptome wie Migräne, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Schläfrigkeit, Verwirrung und Sehstörungen hervorrufen.
Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftreten, die sich auf ihre Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum sicheren Bedienen von Maschinen auswirken können, sollten diese Aktivitäten unterlassen, solange die Nebenwirkungen andauern.

Verfügbare Informationen bzgl. anderer Arzneimittel der Methylthioniniumchlorid-Klasse, die intravenös oder nicht oral bei anderen Indikationen verabreicht werden, zeigen, dass eine Überdosierung zu einer Verschlimmerung der Nebenwirkungen führen kann. Die Verabreichung großer intravenöser Dosen (kumulative Dosis ≥7 mg/kg) eines Methylthioniniumchlorids führte zu Übelkeit, Erbrechen, Engegefühl in der Brust, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, Tachypnoe, Tachykardie, Besorgnis, Schwitzen, Tremor, Mydriasis, blau-grüner Färbung des Urins, blauer Färbung der Haut und der Schleimhäute, Abdominalschmerz, Schwindel, Parästhesie, Kopfschmerzen, Verwirrung, Bluthochdruck, milder Methämoglobinämie (bis zu 7 %) und Änderungen im Elektrokardiogramm (T-Wellen-Abflachung oder -Inversion). Diese Wirkungen hielten 2 bis 12 Stunden nach Verabreichung an.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient bis zum Abklingen der Anzeichen und Symptome beobachtet werden, , einschließlich der Überwachung kardiopulmonaler, hämatologischer und neurologischer Toxizitäten und, je nach Bedarf, der Ergreifung unterstützender Maßnahmen.

Kinder und Jugendliche

Nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid wurde bei Säuglingen eine Hyperbilirubinämie beobachtet. Nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid verstarben 2 Säuglinge. Beide hatten komplexe medizinische Probleme, und Methylthioniniumchlorid war nur teilweise für den Tod verantwortlich.

Der pädiatrische Patient sollte kontinuierlich überwacht, die Methämoglobinwerte sollten kontrolliert und geeignete unterstützende Maßnahmen je nach Bedarf eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diagnostika, andere Diagnostika, ATC-Code: V04CX

Wirkmechanismus

Lumeblue ist eine Multi-Matrix-Formulierung (MMX) mit verzögerter und verlängerter Wirkstofffreisetzung in Form von Tabletten, die jeweils 25 mg Methylthioniniumchlorid als Trockensubstanz enthalten. Die Tabletten haben einen magensaftresistenten Überzug, der in der sauren pH-Umgebung (im Magen) stabil bleibt, sich jedoch bei oder über einem pH-Wert von 7, der normalerweise im terminalen Ileum erreicht wird, auflöst. Sobald sich der Filmüberzug aufgelöst hat, sorgt die MMX-Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung für eine verzögerte Freisetzung des Methylthioniniumchlorid-Farbstoffs, was zu seiner homogenen und verlängerten Dispersion an der Oberfläche der Kolonschleimhaut führt.

Methylthioniniumchlorid zählt zu den „Vitalfarbstoffen“, das heißt, es ist „ein Farbstoff oder Färbemittel, der bzw. das in Lebendzellen oder Lebendgewebe eindringen kann, ohne unmittelbar offensichtliche degenerative Veränderungen hervorzurufen“.

Methylthioniniumchlorid wird über die Zellmembran in das Zytoplasma aktiver absorbierender Zellen, wie sie beispielsweise im Dünndarm und Dickdarm vorkommen, aufgenommen und färbt dabei die Epithelien dieser Organe. Absorbierende Vitalfarbstoffe wie Methylthioniniumchlorid verstärken die Oberflächenstruktur von Läsionen, indem sie bei der aktiven Schleimhautfärbung unterschiedlich aufgenommen werden, wodurch der Kontrast verschärft wird und somit Unterschiede zwischen den Zelltypen hervorgehoben werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt wurden sieben klinische Studien durchgeführt. Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde bei einer Zulassungsstudie der Phase 3 (CB-17-01/06) evaluiert.

Studie CB-17-01/06 war eine multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen Phase 3 Studie zur Evaluierung der Adenom- oder Karzinomdetektionsrate bei Patienten, die sich nach einer Färbung der Kolonschleimhaut mittels Methylthioniniumchlorid-Tabletten (im Vergleich zu ausschließlich Placebotabletten und HDWL- Goldstandard-Darmspiegelung) zur Vorsorge oder Kontrolle einer Darmspiegelung mit hochauflösenden Kameras und weißem Licht (HDWL) unterzogen. Alle Teilnehmer begannen am Spätnachmittag am Tag vor der Darmspiegelung, 4 Liter einer PEG-basierten Lösung zur Darmentleerung zu trinken. Die Teilnehmer erhielten nach dem zweiten, dritten und vierten Liter der Lösung zur Darmentleerung jeweils 3x, 3x und 2 x 25 mg Tabletten. Die Teilnehmer haben alle 15 Minuten mindestens 250 ml der Lösung getrunken, sodass das Prüfmedikament und die Lösung zur Darmentleerung 4 Stunden nach der ersten Einnahme der Lösung zur Darmentleerung abgeschlossen war. Die Studie umfasste einen Studienarm, bei dem die Teilnehmer die volle Dosis (200 mg) erhielten, und einen mit 100 mg niedrig dosierten Arm, der zur Verblindung des aktiven Arms mit der vollen Dosis diente.

In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass Methylthioniniumchlorid nach oraler Anwendung gut absorbiert und vom Gewebe rasch aufgenommen wird. Der Großteil der Dosis wird über den Urin ausgeschieden, gewöhnlich in Form von Leuko-Methylthioniniumchlorid.

Absorption

Nach der oralen Gabe von Methylthioniniumchlorid-Tabletten mit einer Gesamtdosis von 200 mg (8 Retardtabletten à 25 mg) bei gesunden Probanden betrug die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 1,15 ± 0,26 mcg/ml und die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) 16 Stunden (10 - 24 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit wurde mit ca. 100 % berechnet.

Biotransformation

Methylthioniniumchlorid hemmt eine Reihe von CYP-Isoenzymen in vitro, einschließlich von 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5 und induziert die CYP-Isoenzyme 1A2 und 2B6, nicht aber 3A4, in der Zellkultur menschlicher Hepatozyten. In vitro agiert Methylthioniniumchlorid als Substrat und schwacher Hemmer von P-gp und als Substrat von OAT-3, OCT2, MATE1 und MATE2-K (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Elimination

In einer klinischen Studie der Phase 1 mit 200 mg Methylthioniniumchlorid-Tabletten betrug die kumulative Exkretion des unveränderten Methylthioniniumchlorids 60 Stunden nach Verabreichung ca. 39 ± 16 % der verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit (T1/2) wurde mit ca. 15 Stunden ermittelt.

Besondere Patientengruppen

In klinischen Studien zeigten Subgruppenanalysen auf der Basis von Alter und Geschlecht keinen Unterschied in Sicherheit und Wirksamkeit. Es gibt nur begrenzte Daten zu Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren.

Ältere Patienten

Akute symptomatische Behandlung einer durch Arzneimittel und Chemikalien induzierten Methämoglobinämie.
Methylthioniniumchlorid Proveblue wird angewendet bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 0 bis 17 Jahren).

Methylthioniniumchlorid Proveblue ist von Ärzten bzw. medizinischem Fachpersonal zu verabreichen.

Dosierung
Erwachsene
Die übliche Dosis ist 1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht, d. h. 0,2-0,4 ml pro kg Körpergewicht, verabreicht über einen Zeitraum von 5 Minuten.
Eine Wiederholungsdosis (1 bis 2 mg/kg Körpergewicht, d. h. 0,2-0,4 ml/kg Körpergewicht) kann eine Stunde nach der ersten Dosis verabreicht werden, wenn die Symptome persistieren oder rezidivieren oder wenn die Methämoglobinspiegel wesentlich höher als der klinische Normalbereich bleiben.
Die Behandlung dauert üblicherweise nicht länger als einen Tag.
Die empfohlene kumulative Höchstdosis für die Behandlung beträgt 7 mg/kg und soll nicht überschritten werden, da die Verabreichung von Methylthioniniumchlorid über der Höchstdosis bei anfälligen Patienten eine Methämoglobinämie verursachen kann.
Im Falle einer durch Anilin oder Dapson induzierten Methämoglobinämie ist die empfohlene kumulative Höchstdosis für die Behandlung 4 mg/kg (siehe Abschnitt 4.4).
Da zu wenige Daten zur Verfügung stehen, kann keine Dosierungsempfehlung für eine Dauerinfusion gegeben werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30- 59 ml/min/1,73 m2) 1-2 mg/kg Körpergewicht. Wird eine Dosis von 1 mg/kg verabreicht, kann eine Stunde nach der ersten Dosis eine weitere Dosis von 1 mg/kg verabreicht werden, wenn die Symptome anhalten oder wiederkehren oder wenn die Methämoglobinwerte deutlich über dem normalen klinischen Bereich bleiben. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte Behandlungsdauer beträgt 2 mg/kg (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) wird eine Einzeldosis von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte Behandlungsdauer beträgt 1 mg/kg.
Methylthioniniumchlorid ist bei Säuglingen im Alter von 3 Monaten oder jünger und bei Neugeborenen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m2) mit Vorsicht anzuwenden, da keine Daten vorliegen und Methylthioniniumchlorid überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird. Niedrigere kumulative maximale Dosen (< 0,5 mg/kg Körpergewicht) können in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Methylthioniniumchlorid bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium mit und ohne Dialyse ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Leberfunktionsstörung

Auf der Grundlage der verfügbaren Studiendaten kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung ausgesprochen werden.
Siehe Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Säuglinge über 3 Monate, Kinder und Jugendliche:
Dieselbe Dosierung wie bei Erwachsenen.
Säuglinge bis 3 Monate und Neugeborene:
Die empfohlene Dosis ist 0,3-0,5 mg/kg Körpergewicht, d. h. 0,06 bis 0,1 ml/kg Körpergewicht, verabreicht über einen Zeitraum von 5 Minuten.
Eine Wiederholungsdosis (0,3 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht, d. h. 0,06-0,1 ml/kg Körpergewicht) kann eine Stunde nach der ersten Dosis verabreicht werden, wenn die Symptome persistieren oder rezidivieren oder wenn die Methämoglobinspiegel wesentlich höher als der klinische Normalbereich bleiben (siehe wichtige Sicherheitshinweise in Abschnitt 4.4).
Die Behandlung dauert üblicherweise nicht länger als einen Tag.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.
Methylthioniniumchlorid Proveblue ist hypotonisch und kann in 50 ml Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) verdünnt werden, um lokale Schmerzen zu vermeiden, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen.
Es muss sehr langsam über einen Zeitraum von 5 Minuten injiziert werden.
Es darf nicht subkutan oder intrathekal injiziert werden.
Hinweise zur Handhabung und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Thiazinfarbstoffe
• Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD)
• Mangel aufgrund des Risikos einer hämolytischen Anämie
• Patienten mit durch Nitrit induzierter Methämoglobinämie während der Behandlung von Zyanid-Vergiftung
• Patienten mit Methämoglobinämie durch Chloratvergiftung
• Mangel an NADPH (Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat)-Reduktase.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörung, Übelkeit, Hautverfärbungen, Chromaturie, Hyperhidrosis, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schmerzen in einer Extremität.
Die intravenöse Injektion von Methylthioniniumchlorid verursachte gelegentlich Hypotonie und Herzrhythmusstörungen, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen können.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen treten bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 0 bis 17 Jahren) nach intravenöser Anwendung auf (mit Ausnahme von Hyperbilirubinämie, die nur bei Säuglingen beobachtet wurde). Die Häufigkeiten sind nicht bekannt (auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Wo Häufigkeiten angegeben sind, basieren sie auf sehr kleinen Populationen.

Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Methämoglobinämie
Nicht bekannt
Hyperbilirubinämie1
Nicht bekannt
Hämolytische Anämie
Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktionen
Nicht bekannt
Psychiatrische Erkrankungen
Verwirrtheitszustand
Nicht bekannt
Agitation
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindel,
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Häufig
Angst
Häufig
Tremor
Nicht bekannt
Fieber
Nicht bekannt
Aphasie
Nicht bekannt
Parästhesie
Sehr häufig
Geschmacksstörung
Sehr häufig
Serotoninsyndrom bei gleichzeitiger Anwendung serotonerger Arzneimittel (siehe
Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5)
Nicht bekannt
Augenerkrankungen
Mydriasis
Nicht bekannt
Herzerkrankungen
Herzrhythmusstörung
Nicht bekannt
Tachykardie
Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Nicht bekannt
Hypotonie
Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Nicht bekannt
Tachypnoe
Nicht bekannt
Hypoxie
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit,
Sehr häufig
Erbrechen
Häufig
Bauchschmerzen
Häufig
Stuhlverfärbung (blaugrün)
Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des
Hautverfärbung (blau)
Sehr häufig

Unterhautzellgewebes
Schwitzen
Sehr häufig
Urtikaria
Nicht bekannt
Phototoxizität/Photosensitivität
Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Chromaturie (blaugrün)
Sehr häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Thoraxschmerzen
Häufig
Lokale Gewebsnekrose an der
Injektionsstelle
Nicht bekannt
Schmerzen an der Injektionsstelle
Häufig
Untersuchungen
Hämoglobin erhöht
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Schmerzen in einer Extremität
Sehr häufig
1 Nur bei Säuglingen beobachtet

Kinder und Jugendliche
Die Nebenwirkungen sind dieselben wie bei Erwachsenen (außer Hyperbilirubinämie, die nur bei Säuglingen beobachtet wurde).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Allgemein
Methylthioniniumchlorid Proveblue muss sehr langsam über einen Zeitraum von 5 Minuten injiziert werden, um zu verhindern, dass hohe lokale Konzentrationen der Substanz zusätzliches Methämoglobin produzieren.
Es verleiht dem Urin und dem Stuhl eine blaugrüne Farbe sowie der Haut eine blaue Farbe, was die Diagnose einer Zyanose erschweren kann.
Bei Patienten mit durch Anilin induzierter Methämoglobinämie können wiederholte Dosen von Methylthioniniumchlorid erforderlich sein. Während der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid ist Vorsicht geboten, da diese Behandlung die Bildung von Heinz-Körpern verstärken und die hämolytische Anämie verschlimmern kann. Daher sollten niedrigere Dosen in Betracht gezogen und eine kumulative Gesamtdosis von 4 mg/kg nicht überschritten werden.
Methylthioniniumchlorid Proveblue kann eine durch Dapson induzierte hämolytische Anämie aufgrund der Bildung des reaktiven Metaboliten Dapsonhydroxylamin, der Hämoglobin oxidiert, verschlimmern. Es wird empfohlen, bei Patienten mit einer durch Dapson induzierten Methämoglobinämie im Laufe der Behandlung eine kumulative Dosis von 4 mg/kg nicht zu überschreiten.
Bei Verdacht auf Methämoglobinämie ist es ratsam, die Sauerstoffsättigung nach Möglichkeit mittels CO-Oxymetrie zu messen, da die Pulsoxymetrie während der Verabreichung von Methylthioniniumchlorid einen falschen Messwert für die Sauerstoffsättigung liefern kann.
Anästhesisten sollten bei Patienten unter Dapsontherapie sorgfältig auf eine Methämoglobinämie und bei Verabreichung von Methylthioniniumchlorid Proveblue auf eine mögliche Störung des BIS (Bispektraler Index) achten.
Während und nach der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid Proveblue sind das
Elektrokardiogramm (EKG) und der Blutdruck zu überwachen, da Hypotonie und
Herzrhythmusstörungen mögliche Nebenwirkungen sind (siehe Abschnitt 4.8).

Ein Nichtansprechen auf Methylthioniniumchlorid deutet auf einen Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel, einen Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel oder eine Sulfhämoglobinämie hin. In diesem Fall sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Methylthioniniumchlorid kann bei Anwendung in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln ein schweres oder tödlich verlaufendes Serotoninsyndrom verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von Methylthioniniumchlorid und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), Monoaminooxidase-Hemmern und Opioiden ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, die mit einer Kombination aus Methylthioniniumchlorid und serotonergen Arzneimitteln behandelt werden, sollten hinsichtlich des Auftretens des Serotoninsyndroms überwacht werden. Falls Symptome eines Serotoninsyndroms auftreten, ist Methylthioniniumchlorid abzusetzen und eine unterstützende Behandlung einzuleiten.

Patienten mit Hyperglykämie oder Diabetes mellitus
Bei Verdünnung in Glucose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) ist Methylthioniniumchlorid bei Patienten mit Hyperglykämie oder Diabetes mellitus mit Vorsicht anzuwenden, da diese Zustände durch die Glucoselösung verschlimmert werden können.

Kinder und Jugendliche
Äußerste Vorsicht ist bei Verabreichung an Neugeborene und Säuglinge unter 3 Monaten geboten, da bei ihnen niedrigere Konzentrationen von NADPH-Methämoglobin-Reduktase erforderlich sind, um Methämoglobin zu Hämoglobin zu reduzierend. Daher sind diese Kinder anfälliger für eine durch hohe Dosen von Methylthioniniumchlorid ausgelöste Methämoglobinämie.
Photosensitivität
Methylthioniniumchlorid kann eine kutane Photosensitivitätsreaktion verursachen bei Exposition mit starken Lichtquellen, wie Phototherapie, solche, die in Operationssälen verfügbar sind oder lokale Beleuchtungsvorrichtungen wie Pulsoximeter.
Empfehlen Sie den Patienten, Schutzmaßnahmen gegen Lichteinwirkung zu ergreifen, da Photosensitivität nach der Verabreichung von Methylthioniniumchlorid auftreten kann.

Methylthioniniumchlorid sollte vermieden werden bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die die Serotonin-Wirkung verstärken weil die Möglichkeit schwerer zentralnervöser Reaktionen besteht, darunter das potenziell tödlich verlaufende Serotoninsyndrom. Dazu gehören SSRI (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Bupropion, Buspiron, Clomipramin, Mirtazapin und Venlafaxin.
Opioide, zum Beispiel Tramadol, Fentanyl, Pethidin und Dextromethorphan, können bei Anwendung in Kombination mit Methylthioniniumchlorid ebenfalls das Risiko der Entwicklung eines Serotoninsyndroms erhöhen. Wenn die intravenöse Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei Patienten, die mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, nicht vermeidbar ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis gewählt und der Patient bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung sorgfältig auf zentralnervöse Wirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Methylthioniniumchlorid ist ein wirksamer reversibler Monoaminooxidase-Hemmer (siehe Abschnitt 4.4).
Methylthioniniumchlorid ist ein In-vitro-Induktor von CYP1A2. Diese Wechselwirkung wird als klinisch nicht relevant angesehen, da die Behandlung mit Methylthioniniumchlorid normalerweise nicht länger als einen Tag dauert.

In einer Studie über Arzneimittelinteraktionen hatte eine einzelne intravenöse Dosis von 2 mg/kg Methylthioniniumchlorid Proveblue keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4), Koffein (CYP1A2), Omeprazol (CYP2C19), Warfarin (CYP2C9) und Dextromethorphan (CYP2D6).
Methylthioniniumchlorid ist ein potenter Inhibitor der Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K.
Die klinische Relevanz dieser Hemmungen ist nicht bekannt. Die Verabreichung von Methylthioniniumchlorid Proveblue kann vorrübergehend die Exposition von Wirkstoffen, einschließlich Cimetidin, Metformin und Aciclovir erhöhen, die in erster Linie über renale OCT2- oder MATE-abhängige Transportmechanismen ausgeschieden werden.

Methylthioniniumchlorid ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp). Die klinische Relevanz wird aufgrund der vorübergehenden Anwendung einer Einzeldosis, die in der Regel nur in Notsituationen erfolgt, als äußerst gering eingestuft.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine adäquaten Erfahrungen mit der Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Methylthioniniumchlorid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich, z. B. bei lebensbedrohlicher Methämoglobinämie.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Methylthioniniumchlorid in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Methylthioniniumchlorid in die Milch wurde nicht bei Tieren untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Auf der Basis von kinetischen Daten soll das Stillen bis 8 Tage nach der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid Proveblue unterbrochen werden.

Fertilität
In vitro wurde gezeigt, dass Methylthioniniumchlorid die Motilität menschlicher Spermien dosisabhängig herabsetzt.

Maschinen

Methylthioniniumchlorid hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Verkehrstüchtigkeit kann durch Verwirrtheit, Schwindel und mögliche Sehstörungen beeinträchtigt sein.
Das Risiko ist jedoch begrenzt, da das Arzneimittel zur akuten Anwendung nur in Notfallsituationen im Krankenhaus vorgesehen ist.

Personen ohne Methämoglobinämie
Die Verabreichung hoher intravenöser Dosen (≥ 7 mg/kg) von Methylthioniniumchlorid Proveblue an Personen ohne Methämoglobinämie führt zu Übelkeit und Erbrechen, Engegefühl in der Brust, Thoraxschmerzen, Tachykardie, Ängstlichkeit, starkem Schwitzen, Tremor, Mydriasis, blaugrüner Färbung des Urins, blauer Färbung von Haut und Schleimhäuten, Bauchschmerzen, Schwindel, Parästhesie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Hypertonie, leichter Methämoglobinämie (bis zu 7 %) und elektrokardiografischen Veränderungen (T-Wellen-Abflachung oder -Inversion). Diese Symptome klingen im Allgemeinen innerhalb von 2-12 Stunden nach der Injektion wieder ab.

Personen mit Methämoglobinämie
Kumulative Dosen von Methylthioniniumchlorid können zu Dyspnoe und Tachypnoe, vermutlich bedingt durch die reduzierte Sauerstoffverfügbarkeit infolge der Methämoglobinämie, Thoraxschmerzen, Tremor, Zyanose und hämolytischer Anämie führen.
Eine hämolytische Anämie wurde auch bei schwerer Überdosierung (20-30 mg/kg) bei Säuglingen und Erwachsenen mit durch Anilin oder Chlorate verursachter Methämoglobinämie beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Hämolyse kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.

Kinder und Jugendliche
Bei Säuglingen wurde nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid eine Hyperbilirubinämie beobachtet.

Zwei Säuglinge verstarben nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid. Bei beiden Säuglingen lagen komplexe medizinische Umstände vor, und sie sprachen nur teilweise auf Methylthioniniumchlorid an.
Der Patient sollte unter Beobachtung bleiben, der Methämoglobinspiegel sollte überwacht und bei Bedarf sollten geeignete unterstützende Maßnahmen getroffen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: alle übrigen therapeutischen Mittel, Antidote,
ATC-Code: V03AB17
In vivo beschleunigt Methylthioniniumchlorid in niedriger Konzentration die Konversion von Methämoglobin zu Hämoglobin.
Es wurde beobachtet, dass Methylthioniniumchlorid Proveblue Gewebe selektiv färbt. Die Anwendung in der Nebenschilddrüsenchirurgie (keine Indikation) hat bei gleichzeitiger Verabreichung mit serotonergen Arzneimitteln zu unerwünschten zentralnervösen Wirkungen geführt (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Methylthioniniumchlorid zur Behandlung der Methämoglobinämie bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei retrospektiven Studien und einer offenen randomisierten klinischen Prüfung nachgewiesen. Fallberichte über die Wirksamkeit finden sich auch in der Literatur.
Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich wichtiger Sicherheitsinformationen.

Methylthioniniumchlorid Proveblue wird nach intravenöser Anwendung rasch in die Gewebe aufgenommen. Auch auf oralem Weg wird es gut resorbiert. Der größte Teil der Dosis wird im Urin ausgeschieden, gewöhnlich in Form von Leucomethylthioniniumchlorid.
Die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Methylthioniniumchlorid nach intravenöser Verabreichung beträgt 24,7 (7,2) Stunden.
Methylthioninium Proveblue ist ein In-vitro-Inhibitor von P-gp.
Methylthioninium Proveblue ist kein In-vitro-Substrat für BCRP oder OCT2 und ist kein In-vitro- Inhibitor von BCRP, OAT1 oder OAT3.
Pharmokinetik bei Bevölkerungsgruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg Methylthioniniumchlorid stieg die AUC0-96Std. bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 – 89 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1,73m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung um 52 %, 116 % bzw. 192 %. Die Cmax stieg um 42 %, 34 % bzw. 15 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Halbwertszeit blieb bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung unverändert. Eine längere mittlere Halbwertszeit von 33 Stunden wurde bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet.
Die AUC0-96Std. von Azure B nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg stieg bei Probanden mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 – 89 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR 30- 59 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1,73m2) Nierenfunktionsstörung um 29 %, 94

% bzw. 339 %. Die Cmax stieg um 23 %, 13 % bzw. 65 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.
Pharmakokinetik bei Bevölkerungsgruppen mit Leberfunktionsstörungen