Mepolizumab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Schweres eosinophiles Asthma

Nucala ist angezeigt als Zusatzbehandlung bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (Chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)

Nucala ist angezeigt als Zusatztherapie mit intranasalen Kortikosteroiden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroiden und/oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)

Nucala ist angezeigt als zusätzliche Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die durch eine erhöhte Anzahl an Eosinophilen im Blut gekennzeichnet ist und die trotz einer Kombinationstherapie aus einem inhalativen Kortikosteroid (ICS), einem langwirksamen Beta2-Agonisten (LABA) und einem langwirksamen Muscarinrezeptor- Antagonisten (LAMA) unzureichend kontrolliert ist (siehe Abschnitt 5.1).

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

Nucala ist angezeigt als Zusatzbehandlung für Patienten ab 6 Jahren mit schubförmig remittierender oder refraktärer eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA).

Hypereosinophiles Syndrom (HES)

Nucala ist angezeigt als Zusatzbehandlung bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem hypereosinophilem Syndrom ohne eine erkennbare, nicht-hämatologische sekundäre Ursache (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, dass Nucala von Ärzten verschrieben wird, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, CRSwNP, COPD, EGPA oder HES haben.

Dosierung

Schweres eosinophiles Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 40 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades und des Ausmaßes der Exazerbationskontrolle der Erkrankung des Patienten, überprüft werden.

CRSwNP

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, können alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden.

Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.

COPD

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung und des Ausmaßes der Exazerbationskontrolle des Patienten, überprüft werden.

EGPA

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 300 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Die Dosierung von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit EGPA wurde durch Modellierungs- und Simulationsdaten unterstützt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 40 kg

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 200 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Gewicht von < 40 kg

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung und der Verbesserung der Symptomkontrolle des Patienten, überprüft werden.
Bei Patienten, die lebensbedrohliche Manifestationen der EGPA entwickeln, muss ebenfalls überprüft werden, ob eine Fortsetzung der Therapie erforderlich ist, da Nucala in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

HES

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 300 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung und des Ausmaßes der Symptomkontrolle des Patienten, überprüft werden.
Bei Patienten, die lebensbedrohliche Manifestationen des HES entwickeln, muss ebenfalls überprüft werden, ob eine Fortsetzung der Therapie erforderlich ist, da Nucala in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Schweres eosinophiles Asthma

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren

Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 40-mg-Injektionslösung in einer Fertigspritze sind für die Anwendung in dieser Patientengruppe geeignet.

Nucala 100-mg-Injektionslösung im Fertigpen und 100-mg-Injektionslösung in einer Fertigspritze sind für die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht angezeigt.

Kinder unter 6 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

CRSwNP bei Kindern unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern mit CRSwNP unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

COPD bei Kindern unter 18 Jahren

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

EGPA bei Kindern unter 6 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

HES bei Kindern unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Nucala 100 mg Injektionslösung im Fertigpen oder in einer Fertigspritze

Der Fertigpen oder die Fertigspritze darf nur subkutan injiziert werden.

Nucala kann durch den Patienten selbst oder durch eine den Patienten betreuende Person verabreicht werden, wenn das medizinische Fachpersonal entschieden hat, dass dies angemessen ist und der Patient oder die betreuende Person in Injektionstechniken geschult ist.

Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren muss die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal oder eine geschulte Betreuungsperson erfolgen.

Bei Verabreichung durch den Patienten selbst sind die empfohlenen Injektionsbereiche der Bauch oder der Oberschenkel. Eine den Patienten betreuende Person kann Nucala auch in den Oberarm injizieren.
Bei Dosierungen, die mehr als eine Injektion erfordern, wird empfohlen, jede Injektion im Abstand von mindestens 5 cm zu verabreichen.

Ausführliche Hinweise zur subkutanen Gabe von Nucala im Fertigpen oder in einer Fertigspritze werden in der Anleitung zur Anwendung in der Packungsbeilage gegeben.

Nucala 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Die Fertigspritze darf nur subkutan injiziert werden.

Nucala darf nur von medizinischem Fachpersonal oder einer Betreuungsperson verabreicht werden. Es kann von einer Betreuungsperson verabreicht werden, wenn das medizinische Fachpersonal entschieden hat, dass dies angemessen ist und die betreuende Person in Injektionstechniken geschult ist.

Die empfohlenen Injektionsbereiche sind der Oberarm, der Bauch oder der Oberschenkel.

Ausführliche Hinweise zur subkutanen Gabe von Nucala in einer Fertigspritze werden in der Anleitung zur Anwendung in der Packungsbeilage gegeben.

Es wird empfohlen, dass Nucala von Ärzten verschrieben wird, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, CRSwNP, COPD, EGPA oder HES haben.

Dosierung

Schweres eosinophiles Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 40 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades und des Ausmaßes der Exazerbationskontrolle der Erkrankung des Patienten, überprüft werden.

CRSwNP

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Bei Patienten, die nach 24 Wochen nicht auf die Behandlung der CRSwNP ansprechen, können alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden.
Einige Patienten mit einem anfänglich partiellen Ansprechen können von einer über 24 Wochen hinaus fortgeführten Behandlung profitieren.

COPD

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung und des Ausmaßes der Exazerbationskontrolle des Patienten, überprüft werden.

EGPA

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 300 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Die Dosierung von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit EGPA wurde durch Modellierungs- und Simulationsdaten unterstützt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 40 kg

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 200 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit einem Gewicht von < 40 kg

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung und der Verbesserung der Symptomkontrolle des Patienten, überprüft werden.
Bei Patienten, die lebensbedrohliche Manifestationen der EGPA entwickeln, muss ebenfalls überprüft werden, ob eine Fortsetzung der Therapie erforderlich ist, da Nucala in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

HES

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 300 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.

Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie soll mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung und des Ausmaßes der Symptomkontrolle des Patienten, überprüft werden.
Bei Patienten, die lebensbedrohliche Manifestationen des HES entwickeln, muss ebenfalls überprüft werden, ob eine Fortsetzung der Therapie erforderlich ist, da Nucala in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Schweres eosinophiles Asthma

Kinder unter 6 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren

Die Dosierung von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma wurde durch begrenzte Studien zur Untersuchung von Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ermittelt und durch Modellierungs- und Simulationsdaten unterstützt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

CRSwNP bei Kindern unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern mit CRSwNP unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

COPD bei Kindern unter 18 Jahren

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

EGPA bei Kindern unter 6 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

HES bei Kindern unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mepolizumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Art der Anwendung

Nucala ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt und darf nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden. Es kann in den Oberarm, den Oberschenkel oder die Bauchdecke injiziert werden.
Bei Dosierungen, die mehr als eine Injektion erfordern, wird empfohlen, jede Injektion im Abstand von mindestens 5 cm zu verabreichen.

Das Pulver muss vor der Anwendung rekonstituiert werden und die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Jede Durchstechflasche von Mepolizumab muss für einen einzelnen Patienten verwendet werden und jeglicher Rest in der Durchstechflasche ist zu verwerfen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schweres eosinophiles Asthma

In placebokontrollierten Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (20 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (8 %) und Rückenschmerzen (6 %).

CRSwNP

In einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit CRSwNP waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (18 %) und Rückenschmerzen (7 %).

COPD

In drei placebokontrollierten Studien bei Patienten mit COPD waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (10 %), Rückenschmerzen (7 %) und Arthralgie (5 %).

EGPA

In einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit EGPA waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (32 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (15 %) und Rückenschmerzen (13 %). Systemisch allergische/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden von 4 % der EGPA-Patienten berichtet.

HES

In einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit HES waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (13 %), Harnwegsinfektionen (9 %), Reaktionen an der Injektionsstelle und Fieber (jeweils 7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aus placebokontrollierten Studien zu schwerem eosinophilem Asthma bei Patienten, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten (n = 263), aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 52-wöchigen Studie bei Patienten mit CRSwNP, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten (n = 206), aus drei doppelblinden, placebokontrollierten, 52- bis 104-wöchigen Studien bei Patienten mit COPD, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten (n = 1043), bei Patienten mit EGPA, die Mepolizumab 300 mg subkutan erhielten (n = 68) und aus einer doppelblinden, placebokontrollierten, 32-wöchigen Studie bei Patienten mit HES, die Mepolizumab 300 mg subkutan erhielten (n = 54), sowie aus der Spontanberichterstattung nach Markteinführung aufgeführt. Daten zur Sicherheit von Mepolizumab sind auch für Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma (n = 998) verfügbar, die für eine mediane Zeit von 2,8 Jahren (mit Zeitspannen von 4 Wochen bis zu 4,5 Jahren) in offenen Anschlussstudien behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von Mepolizumab bei HES-Patienten (n = 102), die an einer 20-wöchigen, offenen Anschlussstudie teilnahmen, war mit dem Sicherheitsprofil der Patienten in der zulassungsrelevanten, placebokontrollierten Studie vergleichbar.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der unteren Atemwege
Harnwegsinfektion
Pharyngitis
Herpes Zoster**
Häufig

Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen (systemisch allergisch)*
Anaphylaxie**
Häufig

Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Nasenverstopfung
Häufig

Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Schmerzen im Oberbauch
Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ekzem
Häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Arthralgie**
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Verabreichungsbedingte Reaktionen
(systemisch nicht allergisch)***
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
Fieber
Häufig

* Systemische Reaktionen einschließlich Überempfindlichkeit wurden mit einer vergleichbaren Gesamthäufigkeit wie unter Placebo in den Studien zu schwerem eosinophilem Asthma und COPD berichtet. Zu Beispielen für berichtete assoziierte Manifestationen und einer Beschreibung der Zeit bis zum Auftreten, siehe Abschnitt 4.4.
** Aus der Spontanberichterstattung nach Markteinführung. Herpes Zoster wurde gelegentlich in den Studien zu schwerem Asthma berichtet.
*** Im Zusammenhang mit Berichten über systemische, nicht allergische, verabreichungsbedingte Reaktionen bei Patienten in den Studien zu schwerem eosinophilem Asthma und COPD, waren die häufigsten Manifestationen Ausschlag, Hitzegefühl, Myalgie und Ermüdung/Fatigue. Diese Manifestationen wurden unregelmäßig und von < 1 % der Patienten berichtet, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei CRSwNP

In der 52-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden systemische allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I) bei 2 Patienten (< 1 %) in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und bei keinem Patienten in der Placebogruppe berichtet. Andere systemische Reaktionen wurden von keinem Patienten in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und von einem Patienten (< 1 %) in der Placebogruppe berichtet.

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei COPD

In der 52- bis 104-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden systemische allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I) bei einem Patienten (< 1 %) in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und bei keinem Patienten in der Placebogruppe berichtet. Andere systemische Reaktionen wurden bei 4 Patienten (< 1 %) in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und bei 4 Patienten (< 1 %) in der Placebogruppe berichtet.

In den beiden 52-wöchigen, placebokontrollierten Studien wurden systemische allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen bei 4 Patienten (< 1 %) in den Gruppen, die Mepolizumab 100 mg erhielten, und bei 3 Patienten (< 1 %) in den Placebogruppen berichtet.
Systemische nicht-allergische Reaktionen wurden bei 7 Patienten (1 %) in den Gruppen, die Mepolizumab 100 mg erhielten, und bei 10 Patienten (2 %) in den Placebogruppen berichtet.

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei EGPA

In der 52-wöchigen, placebokontrollierten Studie betrug der Anteil der Patienten, bei denen systemische (allergische und nicht allergische) Reaktionen auftraten, 6 % in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt, und 1 % in der Placebogruppe. Systemisch allergische/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 4 % der Patienten in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt, und 1 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet. Systemisch nicht-

allergische Reaktionen (Angioödem) wurden bei 1 (1 %) Patienten in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt, und bei keinem Patienten in der Placebogruppe berichtet.

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei HES

In der 32-wöchigen, placebokontrollierten Studie berichtete ein Patient (2 %) eine systemische (sonstige) Reaktion in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt (multifokale Hautreaktion), und kein Patient in der Placebogruppe.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

Schweres eosinophiles Asthma

In placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle mit Mepolizumab 100 mg subkutan 8 % und mit Placebo 3 %. Diese Ereignisse waren alle nicht schwerwiegend, von leichter bis mäßiger Intensität und die Mehrzahl klang innerhalb von wenigen Tagen wieder ab. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle traten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung und im Zeitraum der ersten 3 Injektionen auf. Für nachfolgende Injektionen wurden weniger Ereignisse berichtet. Die am häufigsten berichteten Manifestationen beinhalteten Schmerz, Erythem, Schwellung, Jucken und Brennen.

CRSwNP

In der placebokontrollierten Studie traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Jucken) bei 2 % der Patienten auf, die Mepolizumab 100 mg erhielten, verglichen mit < 1 % der Patienten, die Placebo erhielten.

COPD

In den placebokontrollierten Studien traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle bei 2 % der Patienten auf, die Mepolizumab 100 mg erhielten, verglichen mit 2 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die am häufigsten berichteten Manifestationen waren Schmerz, Schwellung, Jucken und Erythem.

EGPA

In der placebokontrollierten Studie traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerz, Erythem, Schwellung) bei 15 % der Patienten auf, die Mepolizumab 300 mg erhielten, gegenüber 13 % der Patienten, die Placebo erhielten.

HES

In der placebokontrollierten Studie traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Brennen, Jucken) bei 7 % der Patienten auf, die Mepolizumab 300 mg erhielten, verglichen mit 4 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Kinder und Jugendliche

Schweres eosinophiles Asthma

37 Jugendliche (im Alter von 12 bis 17 Jahren) nahmen an vier placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 24 bis 52 Wochen teil (25 davon mit intravenöser oder subkutaner Behandlung mit Mepolizumab). 36 pädiatrische Patienten (im Alter von 6 bis 11 Jahren) erhielten Mepolizumab subkutan für 12 Wochen in einer offenen Studie. Nach einer Behandlungsunterbrechung von 8 Wochen erhielten 30 dieser Patienten Mepolizumab für weitere 52 Wochen. Das Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen beobachteten Profil vergleichbar. Es wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.
Darüber hinaus wurde die Langzeitsicherheit von Mepolizumab bei 9 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) und 15 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 11 Jahren) untersucht, die an einer offenen Anschlussstudie teilnahmen (201956). In dieser Studie erhielten die Patienten Mepolizumab subkutan für durchschnittlich 21,5 Monate. Es wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.

HES

Vier Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in die placebokontrollierte Studie 200622 aufgenommen. Über 32 Wochen erhielten ein Jugendlicher 300 mg Mepolizumab und drei Jugendliche Placebo. Alle vier Jugendlichen nahmen an einer 20-wöchigen, offenen Anschlussstudie 205203 teil (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schweres eosinophiles Asthma

In placebokontrollierten Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (20 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (8 %) und Rückenschmerzen (6 %).

CRSwNP

In einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit CRSwNP waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (18 %) und Rückenschmerzen (7 %).

COPD

In drei placebokontrollierten Studien bei Patienten mit COPD waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (10 %), Rückenschmerzen (7 %) und Arthralgie (5 %).

EGPA

In einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit EGPA waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (32 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (15 %) und Rückenschmerzen (13 %). Systemisch allergische/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden von 4 % der EGPA-Patienten berichtet.

HES

In einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit HES waren die häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (13 %), Harnwegsinfektionen (9 %), Reaktionen an der Injektionsstelle und Fieber (jeweils 7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aus placebokontrollierten Studien zu schwerem eosinophilem Asthma bei Patienten, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten (n = 263), aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 52-wöchigen Studie bei Patienten mit CRSwNP, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten (n = 206), aus drei doppelblinden, placebokontrollierten, 52- bis 104-wöchigen Studien bei Patienten mit COPD, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten (n = 1043), bei Patienten mit EGPA, die Mepolizumab 300 mg subkutan erhielten (n = 68) und aus einer doppelblinden, placebokontrollierten, 32-wöchigen Studie bei Patienten mit HES, die Mepolizumab 300 mg subkutan erhielten (n = 54), sowie aus der Spontanberichterstattung nach Markteinführung aufgeführt. Daten zur Sicherheit von Mepolizumab sind auch für Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma (n = 998) verfügbar, die für eine mediane Zeit von 2,8 Jahren (mit Zeitspannen von 4 Wochen bis zu 4,5 Jahren) in offenen Anschlussstudien behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil von Mepolizumab bei HES-Patienten (n = 102), die an einer 20-wöchigen, offenen Anschlussstudie teilnahmen, war mit dem Sicherheitsprofil der Patienten in der zulassungsrelevanten, placebokontrollierten Studie vergleichbar.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der unteren Atemwege
Harnwegsinfektion
Pharyngitis
Herpes Zoster**
Häufig

Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen (systemisch allergisch)*
Anaphylaxie**
Häufig

Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Nasenverstopfung
Häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Schmerzen im Oberbauch
Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ekzem
Häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Arthralgie**
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Verabreichungsbedingte Reaktionen
(systemisch nicht allergisch)***
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
Fieber
Häufig

* Systemische Reaktionen einschließlich Überempfindlichkeit wurden mit einer vergleichbaren Gesamthäufigkeit wie unter Placebo in den Studien zu schwerem eosinophilem Asthma und COPD berichtet. Zu Beispielen für berichtete assoziierte Manifestationen und einer Beschreibung der Zeit bis zum Auftreten, siehe Abschnitt 4.4.
** Aus der Spontanberichterstattung nach Markteinführung. Herpes Zoster wurde gelegentlich in den Studien zu schwerem Asthma berichtet.
*** Im Zusammenhang mit Berichten über systemische, nicht allergische, verabreichungsbedingte Reaktionen bei Patienten in den Studien zu schwerem eosinophilem Asthma und COPD, waren die häufigsten Manifestationen Ausschlag, Hitzegefühl, Myalgie und Ermüdung/Fatigue. Diese Manifestationen wurden unregelmäßig und von < 1 % der Patienten berichtet, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei CRSwNP

In der 52-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden systemische allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I) bei 2 Patienten (< 1 %) in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und bei keinem Patienten in der Placebogruppe berichtet. Andere systemische Reaktionen wurden von keinem Patienten in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und von einem Patienten (< 1 %) in der Placebogruppe berichtet.

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei COPD

In der 52- bis 104-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden systemische allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I) bei einem Patienten (< 1 %) in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und bei keinem Patienten in der Placebogruppe berichtet. Andere systemische Reaktionen wurden bei 4 Patienten (< 1 %) in der Gruppe, die Mepolizumab 100 mg erhielt, und bei 4 Patienten (< 1 %) in der Placebogruppe berichtet.

In den beiden 52-wöchigen, placebokontrollierten Studien wurden systemische allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen bei 4 Patienten (< 1 %) in den Gruppen, die Mepolizumab 100 mg erhielten, und bei 3 Patienten (< 1 %) in den Placebogruppen berichtet.
Systemische nicht-allergische Reaktionen wurden bei 7 Patienten (1 %) in den Gruppen, die Mepolizumab 100 mg erhielten, und bei 10 Patienten (2 %) in den Placebogruppen berichtet.

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei EGPA

In der 52-wöchigen, placebokontrollierten Studie betrug der Anteil der Patienten, bei denen systemische (allergische und nicht allergische) Reaktionen auftraten, 6 % in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt, und 1 % in der Placebogruppe. Systemisch allergische/Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 4 % der Patienten in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt, und 1 % der Patienten in der Placebogruppe berichtet. Systemisch nicht- allergische Reaktionen (Angioödem) wurden bei 1 (1 %) Patienten in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt, und bei keinem Patienten in der Placebogruppe berichtet.

Systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen, bei HES

In der 32-wöchigen, placebokontrollierten Studie berichtete ein Patient (2 %) eine systemische (sonstige) Reaktion in der Gruppe, die 300 mg Mepolizumab erhielt (multifokale Hautreaktion), und kein Patient in der Placebogruppe.

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle

Schweres eosinophiles Asthma

In placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle mit Mepolizumab 100 mg subkutan 8 % und mit Placebo 3 %. Diese Ereignisse waren alle nicht schwerwiegend, von leichter bis mäßiger Intensität und die Mehrzahl klang innerhalb von wenigen Tagen wieder ab. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle traten hauptsächlich zu Beginn der Behandlung und im Zeitraum der ersten 3 Injektionen auf. Für nachfolgende Injektionen wurden weniger Ereignisse berichtet. Die am häufigsten berichteten Manifestationen beinhalteten Schmerz, Erythem, Schwellung, Jucken und Brennen.

CRSwNP

In der placebokontrollierten Studie traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Jucken) bei 2 % der Patienten auf, die Mepolizumab 100 mg erhielten, verglichen mit < 1 % der Patienten, die Placebo erhielten.

COPD

In den placebokontrollierten Studien traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle bei 2 % der Patienten auf, die Mepolizumab 100 mg erhielten, verglichen mit 2 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die am häufigsten berichteten Manifestationen waren Schmerz, Schwellung, Jucken und Erythem.

EGPA

In der placebokontrollierten Studie traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerz, Erythem, Schwellung) bei 15 % der Patienten auf, die Mepolizumab 300 mg erhielten, gegenüber 13 % der Patienten, die Placebo erhielten.

HES

In der placebokontrollierten Studie traten lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Brennen, Jucken) bei 7 % der Patienten auf, die Mepolizumab 300 mg erhielten, verglichen mit 4 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Kinder und Jugendliche

Schweres eosinophiles Asthma

37 Jugendliche (im Alter von 12 bis 17 Jahren) nahmen an vier placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 24 bis 52 Wochen teil (25 davon mit intravenöser oder subkutaner Behandlung mit Mepolizumab). 36 pädiatrische Patienten (im Alter von 6 bis 11 Jahren) erhielten Mepolizumab subkutan für 12 Wochen in einer offenen Studie. Nach einer Behandlungsunterbrechung von 8 Wochen erhielten 30 dieser Patienten Mepolizumab für weitere 52 Wochen. Das Sicherheitsprofil war mit dem bei Erwachsenen beobachteten Profil vergleichbar. Es wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.
Darüber hinaus wurde die Langzeitsicherheit von Mepolizumab bei 9 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) und 15 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 11 Jahren) untersucht, die an einer offenen Anschlussstudie teilnahmen (201956). In dieser Studie erhielten die Patienten Mepolizumab subkutan für durchschnittlich 21,5 Monate. Es wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert.

HES

Vier Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in die placebokontrollierte Studie 200622 aufgenommen. Über 32 Wochen erhielten ein Jugendlicher 300 mg Mepolizumab und drei Jugendliche Placebo. Alle vier Jugendlichen nahmen an einer 20-wöchigen, offenen Anschlussstudie 205203 teil (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Asthma- oder COPD-Exazerbationen

Mepolizumab darf nicht zur Behandlung von akuten Asthma- oder COPD-Exazerbationen eingesetzt werden.

Während der Behandlung kann es zu Asthma- oder COPD-bedingten Symptomen oder
Exazerbationen kommen. Die Patienten müssen angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn das Asthma oder die COPD nach Behandlungsbeginn unkontrolliert verbleibt oder sich verschlimmert.

Kortikosteroide

Nach Beginn der Therapie mit Mepolizumab wird ein abruptes Absetzen von Kortikosteroiden nicht empfohlen. Falls erforderlich, muss eine Reduktion der Kortikosteroiddosen unter ärztlicher Kontrolle und stufenweise erfolgen.

Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen

Nach der Verabreichung von Mepolizumab traten akute und verzögerte systemische Reaktionen einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem, Ausschlag, Bronchospasmus, Hypotonie) auf. Diese Reaktionen treten im Allgemeinen innerhalb von Stunden nach der Verabreichung auf, sind in einigen Fällen jedoch auch verzögert (d. h. typischerweise innerhalb von einigen Tagen). Diese Reaktionen können erstmalig auch nach langfristiger Anwendung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion muss eine angemessene Behandlung, wie klinisch angezeigt, erfolgen.

Parasitäre Infektionen

Eosinophile können in die Immunantwort auf manche Helmintheninfektionen involviert sein.
Patienten mit bestehenden Helmintheninfektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden.
Wenn Patienten während der Behandlung mit Mepolizumab eine Infektion erleiden und nicht auf eine anthelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Absetzen der Therapie in Erwägung zu ziehen.

COPD-Patienten mit niedriger Eosinophilenzahl im Blut

Die Daten unterstützen nicht die Anwendung von Nucala bei COPD-Patienten mit einer Eosinophilenzahl im Blut < 150 Zellen/µl und ohne Befund einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl in den vorangegangenen 12 Monaten.

Organgefährdende oder lebensbedrohliche EGPA

Nucala wurde bei Patienten mit organgefährdenden oder lebensbedrohlichen Manifestationen von EGPA nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Lebensbedrohliches HES

Nucala wurde bei Patienten mit lebensbedrohlichen Manifestationen des HES nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80 (siehe Abschnitt 2), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Cytochrom-P450-Enzyme, Effluxpumpen und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Mepolizumab beteiligt. Erhöhte Spiegel pro-inflammatorischer Zytokine (z. B. IL-6) zeigten durch Interaktion mit ihren entsprechenden Rezeptoren auf Hepatozyten eine Suppression der Bildung von CYP450-Enzymen und Transportern für Arzneistoffe. Dabei ist eine Erhöhung systemischer pro-inflammatorischer Marker bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma jedoch

minimal und es existiert kein Hinweis darauf, dass der IL-5-Rezeptor-alpha auf Hepatozyten exprimiert wird. Die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen mit Mepolizumab wird daher als gering eingeschätzt.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsverläufe) mit der Anwendung von Mepolizumab bei Schwangeren vor.
Mepolizumab passiert bei Affen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Gefährdungspotenzial für das ungeborene Kind ist nicht bekannt.

Aus Sicherheitsgründen sollte eine Anwendung von Nucala während der Schwangerschaft vermieden werden. Die Anwendung von Nucala bei Schwangeren darf nur in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter jedes mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.

Stillzeit

Es gibt keine Daten, ob Mepolizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Untersuchungen an Cynomolgusaffen ergaben jedoch einen Übergang von Mepolizumab in die Muttermilch. Die Konzentrationen betrugen hierbei weniger als 0,5 % der Konzentrationen, die im Plasma nachgewiesen wurden.

Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nucala zu beenden ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine unerwünschten Wirkungen einer Anti-IL5-Behandlung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Nucala hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine klinische Studie, in der Patienten mit eosinophiler Erkrankung Einzeldosen von bis zu 1 500 mg intravenös verabreicht wurden, lieferte keine Hinweise auf eine dosisabhängige Toxizität.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Mepolizumab. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten supportiv zu behandeln und geeignet zu überwachen.

Die weitere Behandlung sollte wie klinisch angezeigt oder gegebenenfalls entsprechend den Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums erfolgen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX09.

Wirkmechanismus

Mepolizumab ist ein IL-5 Antagonist (IgG1 Kappa), der an IL-5 bindet und dessen Bioaktivität mit nanomolarer Potenz hemmt, indem er dessen Bindung an den IL-5R-Alpha-Komplex auf der Zelloberfläche blockiert. IL-5 ist das wichtigste Zytokin für Wachstum, Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben von Eosinophilen. Bei Patienten, deren Krankheit durch eine Typ-2-Entzündung verursacht wird, ist IL-5 ein wichtiger Bestandteil der Prozesse, die die Pathogenese von Asthma, CRSwNP, COPD, EGPA und HES vorantreiben. Weitere strukturelle und entzündungsassoziierte Zelltypen exprimieren ebenfalls IL-5R-Alpha, wie z. B. Epithelzellen, Mastzellen, Plasmazellen, Basophile, ILC-2-Zellen, T-Zellen, glatte Muskelzellen, Neutrophile und Fibroblasten. Bei schwerem Asthma und CRSwNP wurde die Hemmung von IL-5 mit einer Verbesserung bestimmter Aspekte der Remodellierung der Atemwege in Verbindung gebracht. Der Wirkmechanismus in diesen Zellen sowie bei den unterschiedlichen Erkrankungen wurde jedoch noch nicht endgültig geklärt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Schweres eosinophiles Asthma

Bei Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma (Erwachsene/Jugendliche) war, nach subkutaner Verabreichung einer Dosis von 100 mg alle 4 Wochen für 32 Wochen, die Anzahl der Eosinophilen im Blut ausgehend von einem geometrischen Mittelwert von 290 Zellen/µl zu Studienbeginn auf 40 Zellen/µl in Woche 32 gesunken (n = 182). Dies entspricht einer Reduktion um 84 % gegenüber Placebo. Eine Abnahme der Bluteosinophilen in dieser Größenordnung wurde bei Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma (n = 998) aufrechterhalten, die für eine mediane Zeit von 2,8 Jahren (mit Zeitspannen von 4 Wochen bis zu 4,5 Jahren) in offenen Anschlussstudien behandelt wurden.

Bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, die Mepolizumab subkutan alle 4 Wochen für 52 Wochen verabreicht bekamen, war die Anzahl der Eosinophilen im Blut nach Gabe von 40 mg (bei einem Körpergewicht < 40 kg) ausgehend von einem geometrischen Mittelwert von 306 Zellen/µl (n = 16) zu Studienbeginn auf 48 Zellen/µl in Woche 52 (n = 15) und nach Gabe von 100 mg (bei einem Körpergewicht ≥ 40 kg) von 331 Zellen/µl zu Studienbeginn auf 44 Zellen/µl in Woche 52 (n = 10) gesunken. Dies entspricht einer Reduktion im Vergleich zu Studienbeginn um 85 % bzw. 87 %.
Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern wurde eine Abnahme in dieser Größenordnung innerhalb von vier Behandlungswochen beobachtet.

CRSwNP

Nach Verabreichung von subkutanen Dosen an Patienten mit Asthma und CRSwNP zeigte Mepolizumab über einen Dosisbereich von 12,5 mg bis 250 mg eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik. Bei subkutaner Verabreichung von Mepolizumab 300 mg war die systemische Exposition etwa dreimal so hoch wie bei Mepolizumab 100 mg. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab war konsistent bei Patienten mit Asthma, CRSwNP, COPD, EGPA oder HES. Nach Verabreichung einer einzelnen subkutanen Dosis von 100 mg an gesunde Probanden war die systemische Exposition von Mepolizumab zwischen den Formulierungen vergleichbar.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Probanden oder Patienten mit Asthma wurde Mepolizumab langsam resorbiert, wobei der mediane Zeitraum bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 4 bis zu 8 Tagen reichte.
Nach subkutaner Einzelgabe in die Bauchdecke, den Oberschenkel oder den Arm von gesunden Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab 64 %, 71 % bzw. 75 %. Bei Asthmapatienten reichte die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Gabe in

den Arm von 74 bis 80 %. Nach wiederholter subkutaner Anwendung alle 4 Wochen wird im Steady State eine annähernd zweifache Akkumulation beobachtet.

Verteilung

Nach intravenöser Einzelgabe an Asthmapatienten weist Mepolizumab ein mittleres
Verteilungsvolumen von 55 bis 85 ml/kg auf.

Biotransformation

Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper und wird durch proteolytische Enzyme abgebaut, die im Körper weit verbreitet und nicht auf das Lebergewebe beschränkt sind.

Elimination