Lutetium (177lu) Vipivotide Tetraxetan: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Pluvicto wird in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) mit oder ohne Inhibition des Androgenrezeptor-(AR-)Signalwegs angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit progredientem Prostata-spezifischen-Membranantigen-(PSMA-)positiven, metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor mittels Inhibition des AR-Signalwegs und taxanbasierter Chemotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Wichtige Sicherheitshinweise

Pluvicto darf nur in dazu bestimmten klinischen Bereichen von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln berechtigt sind (siehe Abschnitt 6.6), sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Arzt.

Radioaktive Arzneimittel, einschließlich Pluvicto, müssen von bzw. unter der Kontrolle von medizinischen Fachpersonen verwendet werden, die durch eine spezielle Ausbildung und Erfahrung in der sicheren Anwendung und Handhabung von radioaktiven Arzneimitteln qualifiziert sind. Ihre Erfahrung und Ausbildung müssen von der staatlichen Behörde, die für die Erteilung von Genehmigungen für die Verwendung von radioaktiven Arzneimitteln zuständig ist, genehmigt worden sein.

Identifikation von Patienten

Die Identifikation von Patienten für die Behandlung sollte mittels PSMA-Bildgebung erfolgen.

Dosierung

Das empfohlene Behandlungsschema von Pluvicto beträgt 7 400 MBq intravenös alle 6 Wochen (± 1 Woche) bis zu einer Gesamtzahl von maximal 6 Dosen, es sei denn, eine Tumorprogression oder inakzeptable Toxizität tritt auf.

Die medikamentöse Kastration mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Analogon sollte während der Behandlung bei Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, aufrechterhalten werden.

Behandlungsüberwachung
Vor und während der Behandlung mit Pluvicto müssen Labortests durchgeführt werden. Die Dosierung muss möglicherweise auf Grundlage der Testergebnisse verändert werden (siehe Tabelle 1).
- Hämatologie (Hämoglobin, Leukozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl)
- Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, berechnete Kreatinin-Clearance [CLcr])
- Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Serumalbumin, Gesamtbilirubin)

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Empfohlene Dosisanpassungen für Pluvicto aufgrund von Nebenwirkungen sind Tabelle 1 zu entnehmen. Das Management von schweren oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung mit Pluvicto erforderlich machen. Wenn eine Therapieverzögerung aufgrund einer Nebenwirkung > 4 Wochen andauert, muss die Behandlung mit Pluvicto abgebrochen werden. Die Dosis von Pluvicto kann einmalig um 20 % auf 5 900 MBq vermindert werden; die Dosis sollte nicht wieder erhöht werden. Sollten bei einem Patienten weitere Nebenwirkungen auftreten, die eine zusätzliche Dosisreduktion erfordern würden, muss die Behandlung mit Pluvicto abgebrochen werden.

Tabelle 1
Empfohlene Dosisanpassungen für Pluvicto aufgrund von Nebenwirkungen

Nebenwirkung
Schweregrada
Dosisanpassung
Mundtrockenheit
Grad 3
Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBq reduzieren.
Gastrointestinale Toxizität
Grad ≥ 3 (kein
Ansprechen auf medizinische Intervention)
Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf
Grad 2 oder Ausgangszustand erreicht ist.
Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBq reduzieren.
Myelosupression
(Anämie,
Thrombozytopenie,
Leukopenie, Neutropenie,
Panzytopenie)
Grad 2
Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf
Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.
Management nach Erfordernis. Die
Anwendung von Wachstumsfaktoren ist zulässig, sollte aber beendet werden, sobald Besserung auf Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist. Eine Kontrolle des Spiegels blutbildender Komponenten (Eisen, Vitamin B12 und Folsäure) sowie eine Supplementierung werden empfohlen.
Transfusionen können nach klinischer
Indikation verabreicht werden.
Grad ≥ 3
Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf
Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.
Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBq reduzieren.
Nephrotoxizität
Definiert als:
- Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins
(Grad ≥ 2)
- Bestätigte CLcr
< 50 ml/min;
berechnet anhand
Cockcroft-Gault-
Formel mit aktuellem
Körpergewicht
Pluvicto aussetzen, bis Besserung eintritt.
Definiert als:
- Bestätigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 40 % gegenüber dem Ausgangswert und
- Bestätigte Abnahme der CLcr um > 40 % gegenüber dem
Ausgangswert;
berechnet anhand
Cockcroft-Gault-
Formel mit aktuellem
Körpergewicht
Pluvicto aussetzen, bis Besserung oder
Rückkehr zum Ausgangszustand erreicht ist.
Pluvicto-Dosis um 20 % auf 5 900 MBq reduzieren.
Wiederkehrende
Nephrotoxizität (Grad ≥ 3) Pluvicto dauerhaft absetzen.
Rückenmarkskompression
Alle Grade
Pluvicto aussetzen, bis die Kompression adäquat behandelt wurde und sich etwaige neurologische Folgeerscheinungen sowie der ECOG-Patientenstatus stabilisiert haben.

Fraktur von tragenden
Knochen
Alle Grade
Pluvicto aussetzen, bis die Fraktur adäquat stabilisiert/behandelt wurde und sich der ECOG-Patientenstatus stabilisiert hat.
Fatigue
Grad ≥ 3
Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf
Grad 2 oder Ausgangszustand erreicht ist.
Elektrolyt- oder metabolische
Abnormitäten
Grad ≥ 2
Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf
Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.
Nicht-hämatologische
Toxizität (klinisch signifikant, nicht anderweitig genannt)
Grad ≥ 2
Pluvicto aussetzen, bis Besserung auf
Grad 1 oder Ausgangszustand erreicht ist.
AST- oder ALT-Anstieg
AST- oder ALT-Anstieg auf mehr als das 5-Fache der ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen Pluvicto dauerhaft absetzen.
Abkürzungen: CLcr, Kreatinin-Clearance; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; AST, Aspartat- Aminotransferase; ALT, Alanin-Aminotransferase; ULN, upper limit of normal (oberer Normwert).
Einstufung gemäß neuester Version der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
a
Die gleichen Grenzwerte gelten auch für die Ausgangswerte zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Pluvicto.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel wird keine Dosisanpassung empfohlen. Eine Behandlung mit Pluvicto wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert < 50 ml/min oder terminaler Nierenerkrankung nicht empfohlen, da das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Pluvicto bei diesen Patienten nicht untersucht wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Pluvicto wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet des PSMA-exprimierenden Prostatakarzinoms keinen relevanten Nutzen von Pluvicto bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Pluvicto ist eine gebrauchsfertige Injektions-/Infusionslösung und nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Hinweise zur Verabreichung
Die empfohlene Dosis von Pluvicto kann intravenös als Injektion mit der Spritzenmethode, als Infusion nach der Schwerkraftmethode oder als Infusion mit der Peristaltikpumpenmethode verabreicht werden.

Bei Verwendung der Schwerkraft- oder Peristaltikpumpenmethode sollte Pluvicto direkt aus dem Originalbehältnis infundiert werden.

Wenn eine reduzierte Dosis von Pluvicto nach einer Dosisanpassung aufgrund einer Nebenwirkung verabreicht wird, sollte die Spritzenmethode oder die Peristaltikpumpenmethode angewendet werden.
Bei der Anwendung der Schwerkraftmethode für eine reduzierte Dosis sollte die Dosis von Pluvicto vor der Verabreichung angepasst werden, um die Abgabe eines falschen Volumens von Pluvicto zu vermeiden.

Vor der Verabreichung sollte der ausschließlich für die Verabreichung von Pluvicto verwendete Venenkatheter mit ≥ 10 ml einer sterilen 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung (0,9 %) gespült werden, um die Durchgängigkeit sicherzustellen und das Risiko eines Paravasats zu minimieren.
Paravasate sollten entsprechend den Richtlinien der Einrichtung behandelt werden. Die Patienten sollten angehalten werden, vor und nach der Verabreichung von Pluvicto reichlich zu trinken und häufig zu urinieren (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Methode der Zubereitung und zu intravenösen Verabreichungsmethoden, siehe Abschnitt 12.

Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Abschnitt 4.4.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sofern nicht anders angegeben, beruht die Häufigkeit der aufgeführten Nebenwirkungen auf Daten aus der VISION-Studie, in deren Rahmen 529 Patienten mindestens eine Dosis von 7 400 MBq erhielten (die mediane Anzahl der Dosen betrug fünf).

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören: Ermüdung (48,0 %), Mundtrockenheit (39,3 %), Übelkeit (35,7 %), Anämie (31,9 %), verminderter Appetit (21,4 %) und Obstipation (20,2 %). Die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 bis 4 umfassen: Anämie (12,9 %), Thrombozytopenie (7,9 %), Lymphopenie (7,8 %) und Ermüdung (6,6 %).

Zum Zeitpunkt der abschließenden VISION-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 14,2 Monaten (Spanne: 0,6 bis 60,9 Monate), blieb das Gesamtsicherheitsprofil konsistent mit dem zuvor berichteten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus beruht die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf folgender Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000);
sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 2
Nebenwirkungen, die in der VISION-Studie bei Patienten unter Pluvicto plus BSoC häufiger auftraten als bei Patienten unter BSoC alleina

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeitskategorie
Alle Grade n (%)
Grade
3 bis 4b n (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Orale Pilzinfektionc
Häufig
13 (2,5)
0 (0,0)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Sehr häufig
169 (31,9)
68 (12,9)
Thrombozytopenie
Sehr häufig
91 (17,2)
42 (7,9)
Leukopenied
Sehr häufig
83 (15,7)
22 (4,2)
Lymphopenie
Sehr häufig
75 (14,2)
41 (7,8)
Panzytopeniee
Häufig
9 (1,7)
7 (1,3)b
Knochenmarksversagen
Gelegentlich
1 (0,2)
1 (0,2)b
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl
Häufig
44 (8,3)
5 (0,9)
Kopfschmerzen
Häufig
37 (7,0)
4 (0,8)
Dysgeusief
Häufig
37 (7,0)
0 (0,0)
Augenerkrankungen
Trockenes Auge
Häufig
16 (3,0)
0 (0,0)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Drehschwindel
Häufig
11 (2,1)
0 (0,0)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Mundtrockenheitg
Sehr häufig
208 (39,3)
0 (0,0)
Übelkeit
Sehr häufig
189 (35,7)
7 (1,3)
Obstipation
Sehr häufig
107 (20,2)
6 (1,1)
Erbrechenh
Sehr häufig
101 (19,1)
5 (0,9)
Durchfall
Sehr häufig
101 (19,1)
4 (0,8)
Abdominalschmerzi
Sehr häufig
61 (11,5)
7 (1,3)
Erkrankung der Speiseröhrej
Häufig
18 (3,4)
1 (0,2)
Stomatitis
Häufig
9 (1,7)
1 (0,2)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Trockene Hautk
Häufig
8 (1,5)
0 (0,0)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Harnwegsinfektionl
Sehr häufig
63 (11,9)
20 (3,8)
Akute Nierenschädigungm
Häufig
48 (9,1)
18 (3,4)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdungn
Sehr häufig
254 (48,0)
35 (6,6)
Verminderter Appetit
Sehr häufig
113 (21,4)
10 (1,9)
Vermindertes Gewicht
Sehr häufig
58 (11,0)
2 (0,4)
Peripheres Ödemo
Sehr häufig
53 (10,0)
2 (0,4)
Fieber
Häufig
37 (7,0)
2 (0,4)
Abkürzung: BSoC, bestmögliche Standardversorgung (best standard of care).
a
Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE) Version 5.0.
b
Umfasst nur Nebenwirkungen der Grade 3 bis 4, ausgenommen Panzytopenie und
Knochenmarksversagen. Über eine Panzytopenie des Grades 5 (tödlich) wurde bei 2 Patienten berichtet, die Pluvicto plus BSoC erhielten. Über ein Knochenmarksversagen des Grades 5 (tödlich) wurde bei einem Patienten berichtet, der Pluvicto plus BSoC erhielt.
c
Orale Pilzinfektion umfasst orale Candidose, Candida-Infektion, orale Pilzinfektion, Pilzinfektion des Mund-Rachen-Raumes und Pilzinfektion der Zunge.
d
Leukopenie umfasst Leukopenie und Neutropenie.
e
Panzytopenie umfasst Panzytopenie und Bizytopenie.
f
Dysgeusie umfasst Dysgeusie und Geschmacksstörung.
g
Mundtrockenheit umfasst Mundtrockenheit, Lippentrockenheit, verminderte Speichelsekretion und Halstrockenheit.
h
Erbrechen umfasst Erbrechen und Brechreiz.
i
Abdominalschmerz umfasst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen, abdominale
Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominaler Druckschmerz und gastrointestinale Schmerzen.
j
Erkrankung der Speiseröhre umfasst gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie und Ösophagitis.
k
Trockene Haut umfasst trockene Haut und Xeroderma.
l
Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion, Zystitis und bakterielle Zystitis.
m Akute Nierenschädigung umfasst erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung, Nierenversagen und erhöhten Blut-Harnstoff.
n
Ermüdung umfasst Ermüdung und Asthenie.
o
Peripheres Ödem umfasst peripheres Ödem, Flüssigkeitsretention und Hypervolämie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression
In der VISION-Studie trat eine Myelosuppression bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (alle Grade/Grad ≥ 3): Anämie (31,9 %/12,9 %) versus (13,2 %/4,9 %); Thrombozytopenie (17,2 %/7,9 %) versus (4,4 %/1,0 %); Leukopenie (12,5 %/2,5 %) versus (2,0 %/0,5 %); Lymphopenie (14,2 %/7,8 %) versus (3,9 %/0,5 %);
Neutropenie (8,5 %/3,4 %) versus (1,5 %/0,5 %); Panzytopenie (1,5 %/1,1 %) versus (0 %/0 %), darunter zwei tödliche Ereignisse einer Panzytopenie bei Patienten unter Pluvicto plus BSoC;
Bizytopenie (0,2 %/0,2 %) versus (0 %/0 %); und Knochenmarksversagen (0,2 %/0,2 %) versus (0 %/0 %), einschließlich eines tödlichen Ereignisses von Knochenmarksversagen bei einem Patienten, der Pluvicto plus BSoC erhielt.

Nebenwirkungen im Rahmen einer Myelosuppression, die bei ≥ 0,5 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zum dauerhaften Absetzen führten, umfassten: Anämie (2,8 %), Thrombozytopenie (2,8 %), Leukopenie (1,3 %), Neutropenie (0,8 %) und Panzytopenie (0,6 %). Nebenwirkungen im Rahmen einer Myelosuppression, die bei ≥ 0,5 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zu Behandlungsunterbrechungen/Dosisreduktionen führten, umfassten: Anämie (5,1 %/1,3 %), Thrombozytopenie (3,6 %/1,9 %), Leukopenie (1,5 %/0,6 %) und Neutropenie (0,8 %/0,6 %).

Nephrotoxizität
In der VISION-Studie trat Nephrotoxizität bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (alle Grade/Grade 3 bis 4): Kreatinin im Blut erhöht (5,7 %/0,2 %) versus (2,4 %/0,5 %); akute Nierenschädigung (3,8 %/3,2 %) versus (3,9 %/2,4 %);
Nierenversagen (0,2 %/0 %) versus (0 %/0 %); und Blut-Harnstoff erhöht (0,2 %/0 %) versus (0 %/0 %).

Renale Nebenwirkungen, die bei ≥ 0,2 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zum dauerhaften Absetzen führten, umfassten: Kreatinin im Blut erhöht (0,2 %). Renale Nebenwirkungen, die bei ≥ 0,2 % der Patienten unter Pluvicto plus BSoC zu Behandlungsunterbrechungen/Dosisreduktionen führten, umfassten: Kreatinin im Blut erhöht (0,2 %/0,4 %) und akute Nierenschädigung (0,2 %/0 %).

Sekundäre Primärmalignitäten
Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Entstehung von Krebs und einer möglichen Schädigung des Erbguts in Verbindung gebracht. Die aus der therapeutischen Exposition resultierende Strahlendosis kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und Mutationen führen. In allen Fällen muss sichergestellt werden, dass die Risiken der Strahlenbelastung geringer sind als die der Krankheit selbst. Da Pluvicto zur Langzeit-Strahlenexposition eines Patienten beiträgt, die mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4), kann ein mögliches Risiko von sekundären Primärmalignitäten für Radiopharmazeutika wie Pluvicto nicht ausgeschlossen werden.
Zum Zeitpunkt der primären Analyse in VISION (cut-off date 27. Januar 2021) wurden Fälle von Plattenepithelkarzinomen (4 Patienten; 0,8 %), Basalzellkarzinomen, malignen Melanomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut (je 1 Patient; 0,2 % jeweils) von Patienten berichtet, die Pluvicto und BoSC bekamen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung

Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den voraussichtlichen Nutzen gerechtfertigt sein. Es sollte in jedem Fall die geringstmögliche Aktivität verabreicht werden, mit der sich die gewünschte therapeutische Wirkung erzielen lässt.

Mit der Strahlenexposition verbundene Risiken

Pluvicto trägt zur langfristigen kumulativen Gesamtstrahlenbelastung eines Patienten bei. Eine langfristige kumulative Strahlenbelastung ist mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert.

Die Strahlenbelastung der Patienten, des medizinischen Personals und anderer Personen sollte während und nach der Behandlung mit Pluvicto so gering wie möglich gehalten werden, und zwar in Übereinstimmung mit der Strahlenschutzpraxis der Einrichtung, den Verfahren für das Patientenmanagement und den Anweisungen für den nachfolgenden Strahlenschutz im häuslichen Umfeld des Patienten.

Vorbereitung des Patienten
Die Patienten sollten aufgefordert werden, verstärkt Flüssigkeit zu sich zu nehmen und so oft wie möglich die Blase zu entleeren, um die Strahlenbelastung der Blase - insbesondere nach hohen Aktivitäten - zu verringern, z. B. bei einer Radionuklidtherapie.

Nach der Anwendung
Bevor der Patient entlassen wird, sollte der Facharzt für Nuklearmedizin oder das nuklearmedizinische Fachpersonal dem Patienten die erforderlichen Strahlenschutzvorkehrungen erläutern, um die Strahlenbelastung für andere auf ein Minimum zu begrenzen.

Die folgenden generellen Empfehlungen für Patienten können nach jeder Verabreichung von Pluvicto zusammen mit nationalen, lokalen und institutionellen Prozessen und Vorschriften berücksichtigt werden.
- Engen Kontakt (weniger als 1 Meter) mit anderen Personen für die Dauer von 2 Tagen bzw. mit Kindern und schwangeren Frauen für die Dauer von 7 Tagen begrenzen.

• 7 Tage lang auf sexuelle Aktivitäten verzichten.
• 3 Tage lang getrennt von anderen Personen, 7 Tage lang getrennt von Kindern und 15 Tage lang getrennt von schwangeren Frauen in einem anderen Zimmer schlafen.

Myelosuppression

In der VISION-Studie trat Myelosuppression, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang, häufiger auf bei Patienten, die Pluvicto plus bestmögliche Standardversorgung (BSoC; best standard of care) erhielten, als bei Patienten unter alleiniger BSoC (siehe Abschnitt 4.8).

Vor und während der Behandlung mit Pluvicto sollten hämatologische Laboruntersuchungen durchgeführt werden, einschließlich Hämoglobin, Leukozytenzahl, absolute Neutrophilenzahl und Thrombozytenzahl. Abhängig von der Schwere der Myelosuppression sollte Pluvicto entweder ausgesetzt, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden, und die Patienten sollten nach Bedarf klinisch betreut werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nephrotoxizität

In der VISION-Studie trat Nephrotoxizität bei Patienten, die Pluvicto plus bestmögliche Standardversorgung (BSoC) erhielten, häufiger auf als bei Patienten unter alleiniger BSoC (siehe Abschnitt 4.8).

Vor und nach der Verabreichung von Pluvicto sollten die Patienten aufgefordert werden, verstärkt Flüssigkeit zu sich zu nehmen und so oft wie möglich die Blase zu entleeren, insbesondere nach hohen Aktivitäten, z. B. bei einer Radionuklidtherapie. Labortests der Nierenfunktion, darunter Serumkreatinin und berechnete CLcr, sollten vor und während der Behandlung mit Pluvicto durchgeführt werden. Abhängig von der Schwere der Nephrotoxizität sollte Pluvicto entweder ausgesetzt, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nieren-/Leberfunktionsstörung

Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich, da sie einer höheren Strahlenexposition ausgesetzt sein könnten.

Die Exposition (AUC) gegenüber (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan steigt voraussichtlich mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung an (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann das Toxizitätsrisiko höher sein. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollten engmaschig im Hinblick auf Nierenfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Pluvicto wird bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit einem CLcr-Ausgangswert < 50 ml/min oder terminaler Nierenerkrankung nicht empfohlen.

Fertilität

Die Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan könnte potenziell toxische Wirkungen auf männliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlene kumulative Dosis von 44 400 MBq Pluvicto führt in den Hoden zu einer absorbierten Strahlendosis in einem Bereich, in dem eine Unfruchtbarkeit induziert werden könnte. Wenn Patienten nach der Behandlung Kinder haben möchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Option gesprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kontrazeption bei Männern

Männlichen Patienten wird geraten, während der Behandlung mit Pluvicto und für die Dauer von 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Spezielle Warnhinweise

Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,9 mmol (88,75 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich der Risiken für die Umwelt, siehe Abschnitt 6.6.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Kontrazeption bei Männern

Aufgrund der mit der Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan assoziierten potenziellen Wirkungen auf die Spermatogenese wird männlichen Patienten geraten, während der Behandlung mit Pluvicto und für die Dauer von 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Pluvicto ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Mit (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um seine Wirkung auf die weibliche Reproduktion und die embryofetale Entwicklung zu beurteilen. Allerdings können alle radioaktiven Emissionen, einschließlich diejenigen aus Pluvicto, eine Schädigung des Fötus verursachen, wenn sie bei Schwangeren angewendet werden.

Stillzeit

Pluvicto ist nicht für die Anwendung bei Frauen angezeigt. Zum Übergang von
(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in die menschliche Muttermilch, seinen Wirkungen auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung liegen keine Daten vor.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkungen von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan auf die Fertilität durchgeführt. Die Strahlung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan könnte potenziell toxische Wirkungen auf männliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlene kumulative Dosis von 44 400 MBq Pluvicto führt in den Hoden zu einer absorbierten Strahlendosis in einem Bereich, in dem eine Unfruchtbarkeit induziert werden könnte. Wenn Patienten nach der Behandlung Kinder haben möchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Option gesprochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Maschinen

Pluvicto kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Falls im Rahmen der Anwendung von Pluvicto eine zu hohe Strahlendosis verabreicht wurde, sollte die vom Patienten aufgenommene Dosis nach Möglichkeit reduziert werden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch häufiges Wasserlassen oder durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung erhöht wird. Es kann hilfreich sein, die verabreichte wirksame Dosis abzuschätzen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiotherapeutika, Andere Radiotherapeutika, ATC-Code:
V10XX05

Wirkmechanismus

Die aktive Komponente von Pluvicto ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einem niedermolekularen Liganden verbunden ist, der wiederum auf das Transmembranprotein PSMA abzielt und mit hoher Affinität an dieses bindet. Dieses Transmembranprotein wird bei Prostatakrebs stark exprimiert, so auch beim mCRPC. Durch die Bindung von Pluvicto an PSMA-exprimierende Tumorzellen führt die Emission von Beta-Minus-Strahlung aus Lutetium-177 therapeutisch an der Zielzelle sowie an umliegenden Zellen zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.

Pharmakodynamische Wirkungen

Vipivotidtetraxetan besitzt keinerlei pharmakodynamische Aktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

VISION
Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit einem progredienten, PSMA-positiven mCRPC wurde im Rahmen der randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie VISION beurteilt.
Achthunderteinunddreißig (N = 831) erwachsene Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Pluvicto 7 400 MBq alle 6 Wochen mit insgesamt bis zu 6 Dosen plus bestmögliche Standardversorgung (BSoC) (N = 551) oder BSoC allein (N = 280). Patienten, die 4 Dosen Pluvicto erhalten hatten, wurden auf Anzeichen für ein Ansprechen, Anzeichen einer Resterkrankung und im Hinblick auf die Verträglichkeit erneut untersucht und konnten nach Ermessen des Arztes bis zu 2 weitere Dosen erhalten.

Zur Aufrechterhaltung des Kastrationsstatus erhielten alle Patienten weiterhin ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Geeignete Patienten mussten Folgendes aufweisen: progredientes, PSMA-positives mCRPC, Patientenstatus (PS; performance status) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2, mindestens eine metastatische Läsion in der Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Knochenszintigraphie sowie eine adäquate Nieren- und Leberfunktion sowie Blutbildung.

Die Pharmakokinetik von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wurde im Rahmen der Substudie der Phase-III-Studie VISION bei 30 Patienten beschrieben.

Resorption

Pluvicto wird intravenös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.

Die geometrische mittlere Exposition im Blut (Fläche unter der Kurve [AUCinf]) beträgt für (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan in der empfohlenen Dosierung 52,3 ng.h/ml (geometrischer mittlerer Variationskoeffizient [CV] 31,4 %). Die geometrische mittlere Spitzenkonzentration von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan im Blut (Cmax) beläuft sich bei der empfohlenen Dosierung auf 6,58 ng/ml (CV 43,5 %).

Wahrscheinlichkeit der Ereignisfreiheit
(%)
Zeitpunkt der Zensierung
(a) Lu-PSMA-617+BSoC
(b) BSoC allein
Anzahl überlebender Patienten
Zeit seit Randomisierung (Monate)

Verteilung

Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen (Vz) von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan liegt bei 123 l (CV 78,1 %).

Vipivotidtetraxetan und nicht-radioaktives (175Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan werden zu jeweils 60 % bis 70 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Aufnahme in Organe

Die Bioverteilung von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan zeigt eine primäre Aufnahme in die Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Nieren, Harnblasenwand, Leber, in den Dünndarm und in den Dickdarm (links- und rechtsseitiges Kolon).

Elimination

Die geometrische mittlere Clearance (CL) von (177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan beträgt 2,04 l/h (CV 31,5 %).

(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan wird vorwiegend renal ausgeschieden.

Halbwertszeit

Pluvicto zeigt eine biexponentielle Elimination mit einer geometrischen mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit (t½) von 41,6 Stunden (CV 68,8 %).

Biotransformation

(177Lu)Lutetiumvipivotidtetraxetan durchläuft keine hepatische oder renale Metabolisierung.

In-vitro-Untersuchung des Wechselwirkungspotenzials

CYP450-Enzyme