Lurasidon: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Latuda ist für die Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 13 Jahren indiziert.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37 mg Lurasidon einmal täglich. Es ist keine initiale Dosistitration erforderlich. Es wirkt in einem Dosisbereich von 37 bis 148 mg einmal täglich. Eine Erhöhung der Dosierung sollte sich nach ärztlichem Ermessen und dem klinischen Ansprechen richten. Die maximale Tagesdosis sollte 148 mg nicht überschreiten.

Patienten, die eine höhere Dosis als 111 mg einmal täglich erhalten und ihre Behandlung länger als drei Tage unterbrechen, sollten mit einer Dosis von 111 mg einmal täglich die Behandlung wieder beginnen und auf ihre optimale Dosis auftitriert werden. Bei allen anderen Dosierungen können die Patienten sofort mit ihrer vorherigen Dosis wieder starten und benötigen keine Auftitration.

Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37 mg Lurasidon einmal täglich. Es ist keine initiale Dosistitration erforderlich. Es wirkt in einem Dosisbereich von 37 bis 74 mg einmal täglich. Eine Erhöhung der Dosierung sollte sich nach ärztlichem Ermessen und dem klinischen Ansprechen richten. Die maximale Tagesdosis sollte 74 mg nicht überschreiten. Bei Kindern sollte Lurasidon von einem Facharzt für Kinderpsychiatrie verschieben werden.

Dosisanpassung aufgrund von Wechselwirkungen
In Kombination mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Anfangsdosis von 18,5 mg empfohlen und die Höchstdosis Lurasidon sollte 74 mg einmal täglich nicht überschreiten. In Kombination mit leichten und mäßigen CYP3A4-Induktoren kann eine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Angaben zu starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren siehe Abschnitt 4.3.

Umstellung auf andere Antipsychotika
Aufgrund unterschiedlicher pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Profile innerhalb der Gruppe der Antipsychotika ist eine klinische Überwachung erforderlich, wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum als medizinisch angemessen erachtet wird.

Ältere Menschen
Für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min) gelten dieselben Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Da ältere Patienten eine verringerte Nierenfunktion aufweisen können, können jedoch Dosisanpassungen entsprechend dem jeweiligen Funktionsstatus der Niere erforderlich sein (siehe unten: Eingeschränkte Nierenfunktion).
Es sind nur begrenzte Daten für die Behandlung von älteren Patienten mit höheren Dosen von Lurasidon verfügbar. Es liegen keine Daten über die Behandlung von älteren Patienten mit 148 mg Lurasidon vor. Bei der Behandlung von Patienten ≥ 65 Jahren mit höheren Dosen von Lurasidon ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 und < 50 ml/min), schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCL > 15 und < 30 ml/min) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CrCl < 15 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 18,5 mg und die Höchstdosis sollte 74 mg einmal täglich nicht überschreiten. Lurasidon sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden, außer wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Bei Anwendung an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist eine klinische Überwachung ratsam.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine Dosisanpassung empfohlen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 18,5 mg. Die Höchstdosis sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung 74 mg einmal täglich und bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen 37 mg einmal täglich nicht überschreiten.

Art der Anwendung

Latuda Filmtabletten sind zum Einnehmen bestimmt. Sie werden einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.
Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition von Lurasidon nach Einnahme auf nüchternen Magen signifikant geringer sein wird als nach Einnahme mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.2).

Latuda Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden, um den bitteren Geschmack zu überdecken.
Latuda Tabletten sollten jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden, um die Compliance zu unterstützen.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) und starken CYP3A4-Induktoren (z. B.
Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Lurasidon wurde bei Patienten mit Schizophrenie in klinischen Studien bis zu 52 Wochen in Dosen von 18,5 - 148 mg und nach der Markteinführung untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (UAW) (≥ 10 %) waren Akathisie, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die aus den gepoolten Daten erfassten, unten angeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung in Tabelle 1 gelistet. Die Häufigkeit der in klinischen Studien berichteten UAW wird in Häufigkeitskategorien tabellarisch dargestellt. Hierbei werden die nachfolgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf Grundlage gepoolter Daten für Erwachsene

Systemorgan klasse
Sehr häufig
Häufig

Gelegentlich

Selten

Häufigkeit nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Nasopharyngitis

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystem s

Anämie
Eosinophi lie,
Leukopen ie
Neutropenie****
Erkrankungen des
Immunsystem s

Hypersensitivit ät

Stoffwechsel- und
Ernährungsst örungen

Gewichtszuna hme,
Appetitlosigke it

erhöhter
Serum-Glukose-
Spiegel,
Hyponatriämie

Psychiatrisch e
Erkrankungen

Schlaflos igkeit

Agitiertheit,
Angstzustände,
Ruhelosigkeit
Albträume,
Katatonie,
Panikattacken

Suizidale s
Verhalten
Schlafstörungen*
***
Erkrankungen des
Nervensystem s

Akathisi e,

Somnolenz*,
Parkinsonismu s**
Schwindel,
Dystonie***
Dyskinesie
Lethargie,
Dysarthrie,
Tardive Dyskinesie,
Synkope,
Krämpfe
Malignes
Neurolept isches
Syndrom
(MNS),
Schlaganf älle

Systemorgan klasse
Sehr häufig
Häufig

Gelegentlich

Selten

Häufigkeit nicht bekannt
Augenerkrank ungen

Verschwommenes
Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths

Vertigo

Herzerkranku ngen

Tachykardie
Angina pectoris,
Atrioventrikulärer
Block ersten
Grades,
Bradykardie

Gefäßserkran kungen

Hypertonie

Hypotonie, orthostatische
Hypotonie,
Hitzewallungen, erhöhter Blutdruck

Erkrankungen des
Gastrointestin altrakts

Übelkeit

Durchfall,
Erbrechen,
Dyspepsie,
Hypersalivatio n, trockener
Mund,
Schmerzen im
Oberbauch,
Magenbeschw erden
Blähungen,
Dysphagie,
Gastritis

Leber-‑ und
Gallenerkrank ungen

erhöhte
Alanin-Aminotransf erase-Werte

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzell gewebes

Hautausschlag,
Juckreiz
Hyperhidrose

Angioöde m
Stevens-Johnson-
Syndrom
Skelettmuskul atur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkra nkungen

Rückenschmer zen,
Rigidität der
Skelettmuskul atur

Gelenksteife
Myalgie
Nackenschmerzen

Rhabdom yolyse

Erkrankungen der Nieren und
Harnwege

Serumkreatini n erhöht
Dysurie

Nierenver sagen

Schwangersc haft,
Wochenbett und perinatale
Erkrankungen

Arzneimittelentzu gssyndrom des
Neugeborenen
(siehe 4.6)

Systemorgan klasse
Sehr häufig
Häufig

Gelegentlich

Selten

Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der
Geschlechtsor gane und der
Brustdrüse

erhöhte
Prolaktinspiegel im
Blut,
Erektile
Dysfunktion,
Amenorrhoe,
Dysmenorrhoe
Brustsch merzen
Galaktorr hoe
Brustvergrößerun g****

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichun gsort

Müdigkeit
Gangstörung
Plötzliche
Todesfäll e

Untersuchung en

Erhöhte
Kreatininphos phokinase im
Blut

*Somnolenz umfasst Nebenwirkungen wie: Hypersomnie, Hypersomnolenz, Sedierung und Somnolenz **Parkinsonismus umfasst Nebenwirkungen wie: Bradykinesie, Zahnradphänomen, vermehrter Speichelfluss, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Muskelrigidität, Parkinsonismus, psychomotorische Retardierung und Tremor ***Dystonie umfasst Nebenwirkungen wie: Dystonie, okulogyrische Krise, oromandibuläre Dystonie, Zungenspasmus, Torticollis und Trismus.
****UAW, die in kontrollierten und unkontrollierten Phase-2- und 3-Studien berichtet wurden; das Auftreten dieser Nebenwirkungen ist jedoch zu niedrig, um die Häufigkeit zu schätzen.

Tabelle 2:
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Jugendlichen

Systemorganklass e
Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Selte n

Häufigke it nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Nasopharyngitis
Rhinitis
Infektion der oberen
Atemwege

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems

Neutropenie

Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfindlichkeit

Endokrine
Erkrankungen

Hyperprolaktinämie
(einschließlich erhöhten
Prolaktins im Blut)

Autoimmune
Schilddrüsenentzündun g
Hyperandrogenismus
Schilddrüsenunterfunkti on

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörunge n

Appetitlosigkeit
Gesteigerter Appetit
Hyperinsulinämie

Psychiatrische
Erkrankungen

Anomale Träume
Agitiertheit
Angstzustände
Depression
Insomnie
Aggression
Apathie
Verwirrtheit
Depressive Stimmung
Dissoziation

Systemorganklass e
Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Selte n

Häufigke it nicht bekannt
Psychotische Störung
Schizophrenie
Spannung
Halluzinationen
(auditiv)
Halluzinationen
(visuell)
Mordgedanken
Impulsives Verhalten
Einschlafstörungen
Rückgang der Libido
Steigerung der Libido
Lustlosigkeit
Änderungen des psychischen Zustands
Obsessive Gedanken
Panikattacken
Psychomotorische
Hyperaktivität
Ruhelosigkeit
Schlafstörungen
Suizidgedanken
Durchschlafstörungen
Anomales Denken
Erkrankungen des
Nervensystems
Akathisie
Kopfschmerz en
Somnolenz*
Aufmerksamkeitsstörun gen
Schwindel
Dyskinesie
Dystonie***
Parkinsonismus**

Lagebedingter
Schwindel
Dysgeusie
Hyperkinese
Beeinträchtigung des
Gedächtnisses
Migräne
Parästhesie
Psychomotorische
Hyperaktivität
Restless-Legs-Syndrom
Tardive Dyskinesie
Spannungskopfschmerz en

Augenerkrankunge n

Akkommodationsstörun gen
Verschwommenes
Sehen

Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths

Hyperakusis

Herzerkrankungen
Tachykardie
Herzklopfen
Supraventrikuläre
Extrasystolen

Gefäßerkrankungen

Orthostatische
Hypotonie
Hypertonie

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Schmerzen im Mund- und Rachenraum
Dyspnoe

Systemorganklass e
Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Selte n

Häufigke it nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak ts
Übelkeit
Verstopfung
Trockener Mund
Hypersalivation
Erbrechen
Abdominale
Beschwerden
Schmerzen im
Oberbauch
Aptyalismus
Durchfall
Dyspepsie
Trockene Lippen
Zahnschmerzen

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgeweb es

Hyperhidrose
Alopezie
Anomaler Haarwuchs
Hautausschlag
Nesselfieber

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankun gen

Muskelstarre
Arthralgie
Muskelspannung
Rigidität der
Skelettmuskulatur
Myalgie
Gliederschmerzen
Kieferschmerzen

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Bilirubinurie
Dysurie
Blasenentleerungsstörun g
Polyurie
Proteinurie
Nierenerkrankungen

Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erektile Dysfunktion
Amenorrhoe
Brustschmerzen
Ejakulationsstörungen
Galaktorrhoe
Gynäkomastie
Unregelmäßige
Menstruation
Oligomenorrhoe
Sexuelle
Funktionsstörung

Kongenitale, familiäre und genetische
Erkrankungen

Tourette-Syndrom

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Asthenie
Müdigkeit
Reizbarkeit
Schüttelfrost
Gangstörung
Unwohlsein
Nicht kardiale
Brustschmerzen
Fieber

Systemorganklass e
Sehr häufig Häufig

Gelegentlich

Selte n

Häufigke it nicht bekannt
Untersuchungen

Erhöhte
Kreatinphosphokinase im Blut

Erhöhtes C-reaktives
Protein

Gewichtsabnahme
Gewichtszunahme
Erhöhte Alanin-
Aminotransferase
Schilddrüsen-
Antikörper positiv
Erhöhte Aspartat-
Aminotransferase
Erniedrigte alkalische
Phosphatase im Blut
Erhöhte alkalische
Phosphatase im Blut
Erhöhtes Cholesterin im
Blut
Erhöhter Blutzucker
Erhöhtes Insulin im
Blut
Vermindertes
Testosteron im Blut
Erhöhtes schilddrüsenstimulieren des Hormon im Blut
Erhöhte Triglyceride im
Blut
Verkürzung der PR-
Strecke im
Elektrokardiogramm
Vermindertes
Hämoglobin
Vermindertes
Lipoprotein hoher
Dichte
Vermindertes
Lipoprotein niedriger
Dichte

Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen

Absichtliche
Überdosierung

* Somnolenz umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen: Hypersomnie, Sedierung und Somnolenz.
** Parkinsonismus umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen: Zahnradphänomen, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Parkinsonismus und Tremor.
*** Dystonie umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen: Dystonie, okulogyrische Krise und Torticollis.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Post-Marketing Berichte zu klinisch schwerwiegenden Fällen von Hautreaktionen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich einiger Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, wurden im Zusammenhang mit einer Lurasidon-Behandlung berichtet.

Ereignisse von besonderem Interesse für die Wirkstoffklasse
Extrapyramidale Symptome (EPS): In den Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien mit Erwachsenen betrug die Inzidenz der berichteten Ereignisse mit Bezug auf EPS, ausgenommen Akathisie und Ruhelosigkeit, bei mit Lurasidon behandelten Probanden 13,5 % gegenüber 5,8 % bei den mit Placebo

behandelten Probanden. Die Inzidenz von Akathisie bei mit Lurasidon behandelten Probanden betrug 12,9 % versus 3,0 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. In den Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien mit Jugendlichen betrug die Inzidenz der berichteten Ereignisse mit Bezug auf EPS, ausgenommen Akathisie, bei mit Lurasidon behandelten Probanden 5,1 % gegenüber 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. Die Inzidenz von Akathisie bei mit Lurasidon behandelten Probanden betrug 8,9 % versus 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden.

Dystonie: Symptome der Dystonie, verlängerte anormale Muskelkontraktionen, können bei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Spasmus der Nackenmuskulatur, der manchmal zu einem Engegefühl im Hals führen kann, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotusion. Obwohl diese Symptome bereits bei niedrigen Dosierungen auftreten können, treten sie häufiger und mit größerem Schweregrad, stärkerer Ausprägung und höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Venöse Thromboembolien: Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet – Häufigkeit unbekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die folgende Website zu melden: http://www.bfarm.de.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten während dieser Zeit engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet. Eine engmaschige Überwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Parkinson-Krankheit

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel die Symptome verschlechtern. Bei der Verordnung von Lurasidon für Patienten mit Parkinson-Krankheit sollten die Ärzte daher die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften gehen mit extrapyramidalen Nebenwirkungen, einschließlich Rigidität, Zittern, maskenartigem Gesicht, Dystonien, Hypersalivation, einer gesenkten Haltung und Gangstörungen einher. In Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie kam es nach Behandlung mit Lurasidon im Vergleich zu Placebo zu einem häufigeren Auftreten von EPS.

Tardive Dyskinesie

Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung am Dopaminrezeptor werden mit der Induktion von Spätdyskinesien in Verbindung gebracht, die durch rhythmische, unwillkürliche Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert sind. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich Lurasidon, in Betracht gezogen werden.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen/QT-Verlängerung

Vorsicht ist geboten, wenn Lurasidon bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Verlängerung der QT-Zeit in der Familienanamnese oder Hypokaliämie verordnet wird und wenn Lurasidon in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die QT-Zeit verlängern können.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die Anfallsschwelle herabsetzen können, sollte Lurasidon mit Vorsicht angewendet werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Lurasidon wurde über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms berichtet, das durch Hyperthermie, Rigidität, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübungen und erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In diesem Fall ist Lurasidon abzusetzen.

Ältere Patienten mit Demenz

Lurasidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht.

Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf.

Schlaganfälle

Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen wurde in randomisierten Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Lurasidon sollte bei älteren Patienten mit Demenz, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.

Venöse Thromboembolien

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen
Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Lurasidon identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Hyperprolaktinämie

Lurasidon verursacht aufgrund einer Hemmung der Dopamin-D2-Rezeptoren einen Anstieg des Prolaktin-Spiegels. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome eines erhöhten Prolaktin- Spiegels wie Gynäkomastie, Galaktorrhoe, Amenorrhoe und Erektionsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten solcher Anzeichen und Symptome in ärztliche Behandlung zu begeben.

Gewichtszunahme

Bei Anwendung von atypischen Neuroleptika wurde Gewichtszunahme beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird empfohlen.

Hyperglykämie

Seltene Fälle von Glucose-bedingten Nebenwirkungen, wie z. B. erhöhte Blut-Glucosewerte, wurden in klinischen Studien mit Lurasidon berichtet. Bei Diabetikern oder Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ist eine angemessene klinische Überwachung ratsam.

Orthostatische Hypotonie/Synkope

Lurasidon kann, vermutlich aufgrund seines α1-adrenergen Rezeptorantagonismus, orthostatische Hypotonie verursachen. Bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, sollte eine Überwachung der orthostatischen Vitalparameter in Betracht gezogen werden.

Interaktion mit Grapefruitsaft

Grapefruitsaft sollte während der Lurasidontherapie vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Latuda und anderen serotonergen Wirkstoffen wie
Buprenorphin/Opioiden, MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zum Serotonin-Syndrom führen, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen.
Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des Geisteszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören. Bei Verdacht auf Serotonin-Syndrom sollte je nach Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Da Lurasidon hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei Kombination mit anderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht geboten.

Vorsicht ist geboten, wenn Lurasidon zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z. B.
Chinidin, Disopyramid) und III (z. B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Arzneimittel gegen Malaria (z. B. Mefloquin).

Latuda muss mit Vorsicht angewendet werden, wenn gleichzeitig andere serotonerge Wirkstoffe wie Buprenorphin/Opioide, MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder trizyklische Antidepressiva verabreicht werden, da das Risiko, ein Serotonin-Syndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, zu entwickeln, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lurasidon und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht. Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 und kann die Serumkonzentration von Lurasidon erhöhen.
Während der Behandlung mit Lurasidon sollte Grapefruitsaft vermieden werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Lurasidon

Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 führen über dopaminerge und serotonerge Rezeptoren zum pharmakodynamischen Effekt. Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 werden hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Inhibitoren

Die Anwendung von Lurasidon zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Exposition von Lurasidon und seinem aktiven Metaboliten ID-14283 entsprechend um das 9- und 6-Fache.

Die gleichzeitige Verabreichung von Lurasidon und Posaconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer etwa 4- bis 5-fach höheren Exposition gegenüber Lurasidon. Nach Beendigung der gleichzeitigen Verabreichung von Posaconazol wurde bis zu 2–3 Wochen lang eine anhaltende Wirkung von Posaconazol auf die Exposition gegenüber Lurasidon beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Arzneimitteln, die CYP3A4 mäßig hemmen (z. B.
Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil), kann die Exposition gegenüber Lurasidon erhöhen.
Mäßige CYP3A4-Inhibitoren wie Diltiazem führen wahrscheinlich zu einer 2 - 5-fachen Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung), einem mäßigen CYP3A4- Inhibitor, führte zu einer 2,2- und entsprechend 2,4-fachen Erhöhung in der Exposition von Lurasidon und ID-14283 (siehe Abschnitt 4.2). Die Anwendung einer schnell freisetzenden Formulierung von Diltiazem könnte zu einer stärkeren Erhöhung der Lurasidon-Exposition führen.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon und starken CYP3A4-Induktoren [z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)] (siehe Abschnitt 4.3) ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin ergab eine 6-fache Verringerung der Exposition von Lurasidon.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit geringen (z. B. Armodafinil, Amprenavir, Aprepitant, Prednison, Rufinamid) oder mäßigen (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) Induktoren von CYP3A4 führt bei gleichzeitiger Anwendung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Anwendung der geringen oder mäßigen CYP3A4-Induktoren voraussichtlich zu einer < 2-fachen Verringerung der Exposition von Lurasidon.

Wenn Lurasidon zusammen mit geringen oder mäßigen CYP3A4-Induktoren gegeben wird, muss die Wirkung von Lurasidon sorgfältig überwacht werden und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

Transporter
Lurasidon ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat, die in vivo-Relevanz hierfür ist unklar. Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren kann die Exposition von Lurasidon erhöhen.

Möglicher Einfluss von Lurasidon auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, führte zu einer < 1,5-fachen erhöhten Exposition von Midazolam. Eine Überwachung wird empfohlen, wenn Lurasidon und CYP3A4-Substrate, die bekanntermaßen eine enge therapeutische Breite besitzen (z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Mutterkornalkaloide [Ergotamin, Dihydroergotamin]) gleichzeitig angewendet werden.
Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit Digoxin (einem P-gp-Substrat) erhöhte die Exposition gegenüber Digoxin nicht und die Cmax nur leicht (1,3-fach), weshalb die Auffassung vertreten wird, dass Lurasidon zusammen mit Digoxin angewendet werden kann. Lurasidon ist ein in vitro-Inhibitor

des Effluxtransporters P-gp. Die klinische Relevanz einer intestinalen P-gp-Inhibition kann nicht ausgeschlossen werden.
Die gleichzeitige Gabe mit dem P-gp-Substrat Dabigatranetexilat kann zu erhöhten Dabigatran- Plasmakonzentrationen führen.

Lurasidon ist ein in vitro-Inhibitor des Effluxtransporters BCRP. Die klinische Relevanz einer intestinalen BCRP-Inhibition kann nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Gabe von BCRP- Substraten kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Substrate führen.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit Lithium ließ darauf schließen, dass Lithium klinisch vernachlässigbare Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lurasidon besitzt, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung mit Lithium keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich ist.
Lurasidon hat keinen Einfluss auf die Lithium-Konzentrationen.

Eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen, die die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Lurasidon bei Patientinnen untersuchte, die orale kombinierte Verhütungsmittel wie Norgestimat und Ethinylestradiol erhielten, ergab, dass Lurasidon keine klinischen oder statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der Verhütungsmittel oder die Konzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) hat. Daher kann Lurasidon zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lurasidon bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und die postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Lurasidon soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons Antipsychotika (einschließlich Lurasidon) exponiert waren, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Lurasidon wurde bei säugenden Ratten in die Milch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Lurasidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Lurasidon darf nur dann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den zu stillenden Säugling rechtfertigt.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reihe von Auswirkungen auf die Fertilität, die hauptsächlich mit einer Erhöhung der Prolaktin-Konzentrationen in Zusammenhang stehen und als nicht relevant für die menschliche Fortpflanzung eingestuft werden (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Lurasidon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschließlich

Kraftfahrzeuge und Fahrräder, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass Lurasidon auf diese Fähigkeiten keinen negativen Einfluss hat (siehe Abschnitt 4.8).
Was die Verkehrssicherheit betrifft, so können Jugendliche, die vielleicht nicht alt genug sind, um Fahrzeuge zu führen, dennoch Fahrrad fahren.

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Lurasidon; daher sollten im Falle einer Überdosierung geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet und der Patient bis zur Erholung ärztlich engmaschig beaufsichtigt und überwacht werden.

Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion mit kontinuierlicher Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien zu beginnen. Wenn eine antiarrhythmische Therapie verabreicht wird, besitzen Disopyramid, Procainamid und Chinidin bei Patienten mit einer akuten Überdosis Lurasidon ein theoretisches Risiko für eine QT-Verlängerung. Ebenso können die alpha-blockierenden Eigenschaften von Bertylium möglicherweise die Wirkung von Lurasidon additiv verstärken, was zu problematischen Hypotonien führen kann.

Hypotonie und Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln.
Adrenalin und Dopamin oder andere Sympathomimetika mit beta-stimulierender Aktivität sollten nicht verwendet werden, da eine beta-Stimulation bei einer durch Lurasidon induzierten alpha-Blockade eine bestehende Hypotonie verschlechtern kann. Bei schwerwiegenden extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergika gegeben werden.

Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Bewusstsein ist) und die Gabe von Aktivkohle in Kombination mit einem Laxans sind ebenfalls in Betracht zu ziehen.

Die Möglichkeit von Bewusstseinsstörungen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen im Kopf- und Nackenbereich nach einer Überdosierung birgt bei induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Antipsychotika. ATC-Code: N05AE05

Wirkmechanismus

Lurasidon ist ein selektiver Inhibitor dopaminerger und monoaminerger Effekte. Lurasidon bindet stark an dopaminerge D2- und serotonerge 5-HT2A- und 5-HT7-Rezeptoren mit einer hohen Bindungsaffinität von 0,994, 0,47 bzw. 0,495 nM. Es blockiert auch α2c-adrenerge Rezeptoren und α2a-adrenerge Rezeptoren mit einer Bindungsaffinität von 10,8 bzw. 40,7 nM. Lurasidon besitzt auch einen partiellen Agonismus am 5HT-1A-Rezeptor mit einer Bindungsaffinität von 6,38 nM. Lurasidon bindet nicht an histaminerge oder muskarinerge Rezeptoren.

Der Wirkmechanismus des selteneren aktiven Metaboliten von Lurasidon ID-14283 entspricht dem von Lurasidon.

Bei Gabe von Lurasidon in Dosierungen von 9 bis 74 mg an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Verringerung der Bindung von 11C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, im Nucleus caudatus, im Putamen und im ventralen Striatum.

Pharmakodynamische Wirkungen

In den relevanten klinischen Wirksamkeitsstudien wurde Lurasidon mit Dosen von 37-148 mg Lurasidon verabreicht.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Lurasidon bei der Behandlung von Schizophrenie wurde in fünf multizentrischen, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, 6-wöchigen Studien an Probanden, welche die Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe (DSM-IV) für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Die Dosierungen von Lurasidon variierten über die fünf Studien hinweg und reichten von 37 bis 148 mg Lurasidon einmal täglich. In den Kurzzeit-Studien wurde der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6 des PANSS-Gesamt-Scores (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) festgelegt. Die PANSS ist eine validierte, mehrere Abschnitte umfassende Skala, bestehend aus fünf Subskalen zur Beurteilung positiver Symptome, negativer Symptome, Denkstörungen, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und Angst/Depression. Lurasidon zeigte in Phase-3-Studien eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Lurasidon zeigte bereits ab Tag 4 einen signifikanten Unterschied zu Placebo. Zusätzlich war Lurasidon beim zweiten vordefinierten sekundären Endpunkt der CGI-S-Skala (Clinical Global Impression - Severity) gegenüber Placebo überlegen. Die Wirksamkeit wurde auch in einer sekundären Analyse des Ansprechens auf die Behandlung (definiert als Verringerung um ≥ 30 % gegenüber dem Ausgangswert des PANSS-Gesamt-Scores) bestätigt.

Tabelle 3
Schizophrenie-Studien an Erwachsenen: Positive and Negative Syndrome Scale for
Schizophrenia (PANSS) Gesamt-Score – Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6 –
MMRM für die Studien D1050229, D1050231 und D1050233: Intent-to-Treat-Analyse

Statistische
Ergebnisse der
Studie
Placebo
Lurasidondosis (b)
Aktive
Kontrolle (a)
37 mg
74 mg
111 mg
148 mg

Resorption

Lurasidon erreicht nach ungefähr 1 - 3 Stunden seine Serumhöchstkonzentrationen.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme veränderten sich die mittlere Cmax und die AUC von Lurasidon etwa um das 2- bis 3-Fache und das 1,5- bis 2-Fache, gegenüber der Einnahme auf nüchternen Magen.

Verteilung

Nach Gabe von 37 mg Lurasidon betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 6.000 l.
Lurasidon wird in hohem Maße (~ 99 %) an Serumproteine gebunden.

Biotransformation

Lurasidon wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über oxidative N-Dealkylierung, Hydroxylierung des Norbornanrings und S-Oxidierung.

Lurasidon wird in zwei aktive Metaboliten (ID-14283 und ID-14326) und zwei nicht-aktive Metaboliten (ID-20219 und ID-20220) metabolisiert.
Lurasidon selbst und seine vier Metaboliten ID-14283, ID-14326, ID-20219 und ID-20220 haben an der im Serum gemessenen Radioaktivität einen Anteil von 11,4; 4,1; 0,4; 24 und 11 %.

CYP3A4 ist das entscheidende Enzym zur Metabolisierung des aktiven Metaboliten ID-14283.
Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 wirken beide an den pharmakodynamischen Effekten der dopaminergen und serotonergen Rezeptoren mit.

Basierend auf in vitro Studien ist Lurasidon kein Substrat der CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP2E1-Enzyme.

Lurasidon zeigte in vitro keine direkte oder schwache Hemmung (direkt oder zeitabhängig) (IC50 > 5,9 µM) der Enzyme Cytochrom P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Auf diesen Daten basierend ist ein Effekt von Lurasidon auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 sind, nicht zu erwarten. Für die Gabe von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite sind, siehe Abschnitt 4.5.