Linaclotid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Constella wird zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation (RDS-O) bei Erwachsenen angewendet.

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist eine Kapsel (290 Mikrogramm) einmal täglich.
Ärzte sollten die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung regelmäßig überprüfen. Die Wirksamkeit von Linaclotid wurde in doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit einer Dauer von maximal 6 Monaten erwiesen. Wenn der Patient nach 4 Behandlungswochen keine Besserung seiner Symptome erfahren hat, sollte der Patient erneut untersucht und der Nutzen und die Risiken einer fortgesetzten Behandlung erneut geprüft werden.

Spezielle Bevölkerungsgruppen
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Obwohl bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Behandlung sorgfältig überwacht und regelmäßig neu beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Constella bei Kindern unter18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Constella sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Kapsel sollte mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mechanischer gastrointestinaler Obstruktion.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Linaclotid wurde 1 166 Patienten mit RDS-O in kontrollierten klinischen Studien oral gegeben.
Insgesamt 892 dieser Patienten erhielten Linaclotid in der empfohlenen Dosis von 290 Mikrogramm einmal täglich. Die gesamte Exposition im klinischen Entwicklungsplan überschritt 1 500 Patientenjahre. Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Behandlung mit Constella war Diarrhö, hauptsächlich von leichter bis mäßiger Intensität. Diese trat bei weniger als 20 % der Patienten auf. In seltenen und schwereren Fällen kann dies – in der Folge – zum Auftreten von Dehydratation, Hypokaliämie, erniedrigtem Bikarbonat im Blut, Schwindelgefühl und Orthostasesyndrom führen.

Andere häufige Nebenwirkungen (> 1 %) waren Bauchschmerzen, abdominelle Distension und Flatulenz.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen
Die unten angeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und Post-Marketing (Tabelle 1) bei der empfohlenen Dosis von 290 Mikrogramm einmal täglich beobachtet. Den entsprechenden Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing bei der empfohlenen Dosierung von 290 Mikrogramm/Tag

MedDRA-
Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Virale
Gastroenteritis

Erkrankungen des
Immunsystems

Anaphyla ktische
Reaktion
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokaliämie
Dehydratation
Appetit vermindert

Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindelgefühl

Gefäßerkrankungen

Orthostasesyndrom

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö
Bauchschmerzen
Flatulenz
Abdominelle
Distension
Stuhlinkontinenz
Drang zur
Stuhlentleerung
Blutung im unteren
Gastrointestinaltrakt, einschließlich hämorrhoidaler und rektaler Blutung
Übelkeit
Erbrechen
Gastro- intestinale
Perforation

Erkankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes

Urtikaria

Hautaus- schlag
Untersuchungen

Bikarbonat im Blut erniedrigt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Diarrhö ist die häufigste Nebenwirkung und steht im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung des Wirkstoffes. In klinischen Studien litten 2 % der behandelten Patienten an schwerer Diarrhö und 5 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Diarrhö ab.
Der Großteil der beobachteten Fälle von Diarrhö war leicht (43 %) bis mäßig (47 %); bei 2 % der behandelten Patienten trat schwere Diarrhö auf. Etwa die Hälfte der Diarrhöepisoden begann innerhalb der ersten Behandlungswoche.
Bei etwa einem Drittel der Patienten klang der Durchfall innerhalb von 7 Tagen ab. 80 Patienten (50 %) litten jedoch mehr als 28 Tage an Durchfall (das entspricht 9,9 % aller mit Linaclotid behandelten Patienten).
Insgesamt 5 % der Patienten in klinischen Studien brachen die Behandlung aufgrund von Diarrhö ab.
Bei den Patienten, bei denen die Diarrhö zum Absetzen der Behandlung führte, klang die Diarrhö nach wenigen Tagen nach Beendigung der Behandlung ab.

Bei älteren Patienten (> 65 Jahre), Patienten mit hohem Blutdruck oder Diabetes wurde Diarrhö häufiger beobachtet als in der in die klinischen Studien aufgenommenen Gesamtpopulation mit RDS-O.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Constella sollte angewendet werden, wenn organische Erkrankungen ausgeschlossen wurden und mittelschweres oder schweres RDS-O (siehe Abschnitt 5.1) diagnostiziert wurde.

Patienten sollen über ein mögliches Auftreten von Diarrhö und Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt während der Behandlung aufgeklärt werden. Sollte es unter der Behandlung zu schwerer oder anhaltender Diarrhö oder Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt kommen, muss ein Arzt konsultiert werden (siehe Abschnitt 4.8).
Im Falle von anhaltender (z. B. mehr als 1 Woche) oder schwerer Diarrhö sollte das vorübergehende Absetzen von Linaclotid bis zum Abklingen der Diarrhöepisode erwogen und ärztlicher Rat gesucht werden. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die eine Neigung zu Störungen des Wasser- oder Elektrolythaushaltes aufweisen (z. B. ältere Personen, Patienten mit Erkrankungen des Herz- Kreislauf-Systems, Diabetes, Hypertonie). In diesen Fällen sollte eine Elektrolytkontrolle erwogen werden.

Nach der Anwendung von Linaclotid wurden Fälle von intestinaler Perforation bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einer lokalisierten oder diffusen Schwächung der Darmwand in Verbindung stehen können, berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, bei schweren, anhaltenden oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen unverzüglich ärztliche Hilfe zu suchen; Linaclotid muss abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten.

Linaclotid wurde nicht an Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, wie etwa Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, untersucht. Die Anwendung von Constella bei diesen Patienten kann deshalb nicht empfohlen werden.

Ältere Patienten
Es liegen begrenzte Daten bei älteren Patienten vor (siehe Abschnitt 5.1). Aufgrund des erhöhten Risikos für Diarrhö, das in den klinischen Studien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.8), sollte bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten sein und das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung regelmäßig sorgfältig beurteilt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Linaclotid ist nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosen kaum im Plasma nachweisbar. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Linaclotid weder ein Substrat noch ein Inhibitor/Induktor des Cytochrom-P450-Enzymsystems ist und keine Wechselwirkungen mit einer Reihe von häufigen Efflux- und Aufnahme-Transportern verursacht (siehe Abschnitt 5.2).

Eine klinische Studie zu Wechselwirkungen mit Nahrung an gesunden Probanden hat gezeigt, dass Linaclotid in therapeutischer Dosis weder nach dem Essen noch im nüchternen Zustand im Plasma nachweisbar war. Die Einnahme von Constella nach dem Essen hatte häufigeren und weicheren Stuhl sowie mehr gastrointestinale unerwünschte Ereignisse zur Folge als im nüchternen Zustand (siehe

Abschnitt 5.1). Die Kapsel sollte 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpenhemmern oder Laxanzien oder NSAID kann das Diarrhörisiko erhöhen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Constella mit solchen Arzneimitteln ist daher Vorsicht geboten.

In Fällen von schwerer oder anhaltender Diarrhö kann die Resorption von anderen oral angewendeten Arzneimitteln beeinträchtigt werden. Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann herabgesetzt sein und die Anwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode wird empfohlen, um ein mögliches Versagen des oralen Kontrazeptivums zu verhindern (siehe Verschreibungsinformationen des oralen Kontrazeptivums). Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Arzneimitteln mit engem therapeutischem Index, die im Darm resorbiert werden, wie z. B. Levothyroxin, da ihre Wirksamkeit herabgesetzt sein kann.

Schwangerschaft
Es liegen begrenzt Daten für die Anwendung von Linaclotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme ist ein Verzicht auf die Anwendung von Constella in der Schwangerschaft anzuraten.

Stillzeit
Constella wird nach oraler Anwendung kaum resorbiert. In der Milch von sieben stillenden Frauen, die Linaclotid bereits therapeutisch einnahmen, wurden weder Linaclotid noch sein aktiver Metabolit nachgewiesen. Daher wird davon ausgegangen, dass das Stillen nicht zu einer Exposition des Kindes gegenüber Linaclotid führt und dass Constella während der Stillzeit angewendet werden kann.

Die Wirkungen von Linaclotid oder seines Metaboliten auf die Milchproduktion bei stillenden Frauen wurde nicht untersucht.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.

Maschinen

Constella hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Überdosierung kann zu Symptomen führen, die auf einer Verstärkung der bekannten pharmakodynamischen Wirkungen des Arzneimittels beruhen, vor allem Diarrhö. In einer Studie an gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 2 897 Mikrogramm (das bis zu 10-fache der empfohlenen therapeutischen Dosis) erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil dieser Probanden mit dem in der Gesamtpopulation überein, in der Diarrhö das am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis war.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient eine symptomatische Behandlung erhalten und je nach Bedarf sollten unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Obstipation, andere Mittel gegen Obstipation, ATC-Code: A06AX04

Wirkmechanismus
Linaclotid ist ein Guanylatcyclase-C-(GC C-)Rezeptor-Agonist mit sekretorischen und viszeralen analgetischen Wirkungen.

Linaclotid ist ein synthetisches 14-Aminosäuren-Peptid, das strukturell mit der endogenen Guanylin- Peptid-Familie verwandt ist. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit binden an den GC-C-Rezeptor, und zwar an der luminalen Oberfläche des Darmepithels. Es konnte an Tiermodellen gezeigt werden, dass Linaclotid aufgrund seiner Wirkung am GC-C-Rezeptor viszerale Schmerzen verringert und den Magen-Darm-Transit beschleunigt. Ebenso konnte gezeigt werden, dass es auch beim Menschen die Kolontransitzeit beschleunigt. Die Aktivierung des GC-C-Proteins führt zu einer Steigerung der Konzentration von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), sowohl extra- als auch intrazellulär. Extrazelluläres cGMP senkt die Schmerzfaseraktivität, was zu verringerten viszeralen Schmerzen in Tiermodellen führt. Intrazelluläres cGMP verursacht durch die Aktivierung des Cystische-Fibrose-Transmembran-Regulators (CFTR) eine Sekretion von Chlorid und Bikarbonat in das Darmlumen, was zu vermehrter Darmflüssigkeit und schnellerem Kolontransit führt.

Pharmakodynamische Wirkungen
In einer Cross-over-Studie zu Wechselwirkungen mit Nahrung erhielten 18 gesunde Probanden 7 Tage lang 290 Mikrogramm Constella, sowohl in nüchternem Zustand als auch nach dem Essen. Die Einnahme von Constella unmittelbar nach einem stark fetthaltigen Frühstück führte zu häufigerem und weicherem Stuhl sowie mehr gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen als die Einnahme in nüchternem Zustand.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Linaclotid wurde anhand von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Phase-III-Studien an Patienten mit RDS-O bewertet. In einer

klinischen Studie (Studie 1) wurden 804 Patienten mit 290 Mikrogramm Constella oder Placebo einmal täglich für eine Dauer von 26 Wochen behandelt. In der zweiten klinischen Studie (Studie 2) wurden 800 Patienten 12 Wochen lang behandelt und dann erneut in eine zusätzliche 4-wöchige Behandlungsperiode randomisiert. Während der 2-wöchigen Baseline-Periode vor der Behandlung wiesen die abdominellen Schmerzen der Patienten einen mittleren Wert von 5,6 auf (auf einer Skala von 0 bis 10), mit 2,2 % bauchschmerzfreien Tagen. Bei dem Symptom Blähungen gaben die Patienten einen mittleren Wert von 6,6 an (Skala von 0 bis 10) und die durchschnittliche Anzahl spontaner Stuhlgänge (SSG) pro Woche betrug 1,8.

Resorption
Linaclotid ist nach oraler Gabe der therapeutischen Dosis im Allgemeinen nur minimal im Plasma nachweisbar, weshalb keine pharmakokinetischen Standardparameter berechnet werden können.

Einzeldosierungen von bis zu 966 Mikrogramm und Mehrfachdosierungen von bis zu
290 Mikrogramm Linaclotid hatten keine nachweisbaren Plasmaspiegel der Mutterverbindung oder deren aktivem Metaboliten (Des-Tyrosin) zu Folge. Bei einer Gabe von 2 897 Mikrogramm an Tag 8 im Anschluss an einen 7-tägigen Zyklus von 290 Mikrogramm/Tag konnte Linaclotid nur bei 2 von 18 Probanden in Konzentrationen knapp oberhalb der Quantifizierungsgrenze von 0,2 ng/ml nachgewiesen werden (Konzentrationen lagen im Bereich von 0,212 bis 0,735 ng/ml). In den beiden Phase-III-Pivotal-Studien, in denen bei Patienten 290 Mikrogramm Linaclotid einmal täglich angewendet wurde, konnte Linaclotid nur bei 2 von 162 Patienten etwa 2 Stunden nach der ersten Linaclotid-Dosis nachgewiesen werden (die Konzentrationen lagen bei 0,241 ng/ml bis 0,239 ng/ml) und bei keinem der Patienten nach 4 Behandlungswochen. Der aktive Metabolit konnte zu keinem Zeitpunkt bei keinem der 162 Patienten nachgewiesen werden.

Verteilung
Da Linaclotid nach Gabe therapeutischer Dosen kaum im Plasma nachweisbar ist, wurden keine Standardstudien zur Verteilung durchgeführt. Es wird erwartet, dass Linaclotid in vernachlässigbarem Ausmaß oder gar nicht systemisch verteilt wird.

Biotransformation
Linaclotid wird lokal im Magen-Darm-Trakt zu seinem aktiven Primärmetaboliten Des-Tyrosin metabolisiert. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit Des-Tyrosin werden reduziert und im Magen-Darm-Trakt enzymatisch in kleinere Peptide und natürlich vorkommende Aminosäuren proteolysiert.