Lenvatinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Kisplyx ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC):
 in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie (siehe Abschnitt 5.1).
 in Kombination mit Everolimus nach einer gegen den vaskulären endothelialen
Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten vorangegangenen Behandlung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt.
Dosierung
Kisplyx in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie
Die empfohlene Dosis von Lenvatinib beträgt 20 mg (zwei 10 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Tagesdosis von Lenvatinib ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Die Behandlung mit Lenvatinib ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Behandlung mit Pembrolizumab ist fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt oder die für Pembrolizumab festgelegte maximale Behandlungsdauer erreicht ist.
Für vollständige Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab siehe Fachinformation zu Pembrolizumab.
Kisplyx in Kombination mit Everolimus als Zweitlinientherapie
Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 18 mg (eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit 5 mg Everolimus einmal täglich. Die Tagesdosis von Lenvatinib und, falls erforderlich, von Everolimus ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis- /Toxizitäts-Managementplan anzupassen.
Für vollständige Informationen zur Dosierung von Everolimus siehe Fachinformation zu Everolimus.
Wenn ein Patient eine Dosis von Lenvatinib vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosisanpassung und Absetzen der Lenvatinib-Therapie
Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz eines optimalen Behandlungsmanagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie bis zur Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 - 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand.
Bevor die Lenvatinib-Therapie unterbrochen oder Dosisreduktionen vorgenommen werden, ist ein optimales medizinisches Management (d. h. Behandlung oder Therapie) von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe einzuleiten; gastrointestinale Toxizitäten sind aktiv zu behandeln, um das Risiko für das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen oder Nierenversagen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib stehen (siehe Tabelle 2), muss nach Abklingen/Besserung einer Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand die Behandlung mit einer reduzierten Lenvatinib-Dosis gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.
Tabelle 1
Dosisanpassungen der empfohlenen Lenvatinib-Tagesdosisa
Lenvatinib-Dosis in
Kombination mit
Pembrolizumab
Lenvatinib-Dosis in Kombination mit
Everolimus
Empfohlene Tagesdosis
20 mg oral einmal täglich
(zwei 10 mg Kapseln)
18 mg oral einmal täglich
(eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg Kapseln)
Erste Dosisreduktion
14 mg oral einmal täglich
(eine 10 mg Kapsel und eine
4 mg Kapsel)
14 mg oral einmal täglich
(eine 10 mg Kapsel und eine 4 mg Kapsel)
Zweite Dosisreduktion
10 mg oral einmal täglich
(eine 10 mg Kapsel)
10 mg oral einmal täglich
(eine 10 mg Kapsel)
Dritte Dosisreduktion
8 mg oral einmal täglich
(zwei 4 mg Kapseln)
8 mg oral einmal täglich (zwei 4 mg
Kapseln) a Es liegen nur wenige Daten für Dosen unter 8 mg vor.

Bei Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab muss die Einnahme eines oder beider Arzneimittel gegebenenfalls unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist die Behandlung mit Lenvatinib zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzusetzen. Die Unterbrechung oder das Absetzen der Pembrolizumab-Behandlung müssen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation zu Pembrolizumab erfolgen. Für Pembrolizumab werden keine Dosisreduktionen empfohlen.
Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Everolimus stehen, muss die Behandlung unterbrochen werden, auf jeden zweiten Tag reduziert oder beendet werden (siehe Fachinformation zu Everolimus für Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Hinblick auf spezifische Nebenwirkungen).
Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib und Everolimus stehen, muss zuerst die Lenvatinib-Dosis reduziert werden (siehe Tabelle 1), bevor die Everolimus-Dosis reduziert wird.
Bei Auftreten von lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) müssen alle Behandlungen abgesetzt werden, außer bei Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten die Reaktionen wie eine schwere Nebenwirkung (z. B. Grad 3) eingestuft und behandelt werden.
Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).
Tabelle 2
Nebenwirkungen, die eine Anpassung der Lenvatinib-Dosis erfordern
Nebenwirkung
Schweregrad
Maßnahme
Dosisreduktion und
Fortsetzung der Lenvatinib-
Behandlung
Hypertonie
Grad 3
(trotz optimaler antihypertensiver
Therapie)
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf Grad 0, 1 oder 2.
Siehe detaillierte Hinweise in
Tabelle 3 in Abschnitt 4.4.
Grad 4
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
Proteinurie
≥2 g / 24 Stunden
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf weniger als
2 g / 24 Stunden.
Nephrotisches
Syndrom
-------
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
Nierenfunktions- störungen oder
Niereninsuffizienz
Grad 3
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf Grad 0 - 1 oder
Rückbildung zum
Ausgangszustand.
Grad 4*
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
Herzinsuffizienz
Grad 3
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf Grad 0 - 1 oder
Rückbildung zum
Ausgangszustand
Grad 4
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
PRES/RPLS
Jeder Grad
Unterbrechung der Behandlung
Bei Abklingen auf Grad 0 - 1 ist eine Fortsetzung der
Behandlung mit reduzierter
Dosis zu erwägen.

Nebenwirkung
Schweregrad
Maßnahme
Dosisreduktion und
Fortsetzung der Lenvatinib-
Behandlung
Hepatotoxizität
Grad 3
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf Grad 0 - 1 oder
Rückbildung zum
Ausgangszustand
Grad 4*
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
Arterielle
Thromboembolien
Jeder Grad
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
Blutungen
Grad 3
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf Grad 0 - 1
Grad 4
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
Gastrointestinale
Perforation oder
Fistel
Grad 3
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf Grad 0 - 1 oder
Rückbildung zum
Ausgangszustand.
Grad 4
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
Nichtgastrointestinale
Fistel
Grad 4
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
QT-Zeit-
Verlängerung
> 500 ms
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf <480 ms oder
Rückbildung zum
Ausgangszustand
Diarrhoe
Grad 3
Unterbrechung der Behandlung
Abklingen auf Grad 0 - 1 oder
Rückbildung zum
Ausgangszustand.
Grad 4 (trotz medikamentöser
Behandlung)
Beenden der
Behandlung
Keine Fortsetzung der
Behandlung
*Laborwertabweichungen (Grad 4), die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) behandelt werden.
Spezielle Patientengruppen
Für Informationen zur klinischen Erfahrung mit der Kombinationsbehandlung von Lenvatinib und Pembrolizumab, siehe Abschnitt 4.8.
Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit Hypertonie zum Behandlungsbeginn oder Patienten mit Nierenfunktionsstörungen scheinen eine geringere Verträglichkeit gegenüber Lenvatinib aufzuweisen (siehe Abschnitt 4.8).
Für die meisten speziellen Patientengruppen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib und Everolimus vor. Die folgenden Angaben leiten sich aus den klinischen Erfahrungen mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC; siehe Fachinformation zu Lenvima) ab.
Außer Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (siehe unten) sollten alle Patienten die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von 20 mg Lenvatinib täglich mit Pembrolizumab oder 18 mg Lenvatinib mit 5 mg Everolimus einmal täglich gemäß Indikation beginnen. Die Dosis sollte auf Basis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.
Patienten mit Hypertonie
Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte Daten zur Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child- Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination basierend auf der Leberfunktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind der Fachinformation zu Pembrolizumab zu entnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein.
Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).
Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Everolimus vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib- Anfangsdosis 10 mg einmal täglich in Kombination mit der in der Fachinformation zu Everolimus empfohlenen Everolimus-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Lenvatinib einmal täglich. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind den Fachinformationen zu Pembrolizumab oder Everolimus zu entnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein.
Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).
Ältere Patienten
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Alters erforderlich. Über die Anwendung bei Patienten ≥75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Lenvatinib darf bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit aus Tierstudien abzuleiten sind (siehe Abschnitt 5.3).
Ethnische Abstammung
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die aktuell verfügbaren Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben.
Körpergewicht unter 60 kg
Eine Anpassung der Anfangsdosis auf der Grundlage des Körpergewichts ist nicht erforderlich. Zur Behandlung mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg und RCC liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Leistungsstatus
Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 2 oder höher waren von RCC-Studie 205 ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem KPS (Karnofsky Performance Status [Karnofsky-Leitungsstatus]) von < 70 waren von Studie 307 (CLEAR) ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.
Art der Anwendung
Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit, mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.
Die Lenvatinib-Kapseln können unzerkaut mit Wasser geschluckt oder als Suspension verabreicht werden, indem zu deren Herstellung die ganze(n) Kapsel(n) in Wasser, Apfelsaft oder Milch aufgelöst wird bzw. werden. Die Suspension kann oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Bei Verabreichung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hilfe von Wasser zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6 zur Zubereitung und Verabreichung der Suspension).
Sollte die Lenvatinib-Suspension nicht zum Zeitpunkt der Zubereitung verbraucht werden, kann sie in einem abgedeckten Behältnis im Kühlschrank bei einer Temperatur von 2 ºC bis 8 ºC für eine maximale Dauer von 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss die Suspension vor der Anwendung etwa 30 Sekunden lang geschüttelt werden. Erfolgt die Verabreichung nicht innerhalb von 24 Stunden, muss die Suspension entsorgt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf zusammengefassten Daten zu 497 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden, einschließlich Studie 307 (CLEAR), zusammengefassten Daten zu 623 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, die mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden.
Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab bei RCC
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab basiert auf Daten von 497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30 % der Patienten) waren Diarrhoe (61,8 %), Hypertonie (51,5 %), Fatigue (47,1 %), Hypothyreose (45,1 %), verminderter Appetit (42,1 %), Übelkeit (39,6 %), Stomatitis (36,6 %), Proteinurie (33,0 %), Dysphonie (32,8 %) und Arthralgie (32,4 %).
Die häufigsten schweren (Grad ≥3) Nebenwirkungen (≥5 %) waren Hypertonie (26,2 %), erhöhte Lipase (12,9 %), Diarrhoe (9,5 %), Proteinurie (8,0 %), erhöhte Amylase (7,6 %), Gewichtsverlust (7,2 %) und Fatigue (5,2 %).
Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pembrolizumab oder beide Arzneimittel aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimittel abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln führten, waren Myokardinfarkt (2,4 %), Diarrhoe (2,0 %), Proteinurie (1,8 %) und Hautausschlag (1,4 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum

Absetzen von Lenvatinib führten (≥1 %), waren Myokardinfarkt (2,2 %), Proteinurie (1,8 %) und Diarrhoe (1,0 %).
Behandlungsunterbrechungen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer Nebenwirkung erfolgten bei 80,1 % der Patienten; Lenvatinib wurde bei 75,3 % und beide Arzneimittel bei 38,6 % der Patienten unterbrochen. Bei 68,4 % der Patienten wurde die Lenvatinib- Dosis reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5 %), die zu einer Dosisreduktion oder zu einer Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhoe (25,6 %), Hypertonie (16,1 %), Proteinurie (13,7 %), Fatigue (13,1 %), verminderter Appetit (10,9 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom (PPE) (10,7 %), Übelkeit (9,7 %), Asthenie (6,6 %), Stomatitis (6,2 %), erhöhte Lipase (5,6 %) und Erbrechen (5,6 %).
Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei RCC
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basiert auf Daten von 623 Patienten.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30 % der Patienten) waren Diarrhoe (69,0 %), Fatigue (41,9 %), Hypertonie (41,7 %), verminderter Appetit (41,6 %), Stomatitis (40,6 %), Übelkeit (38,8 %), Proteinurie (34,2 %), Erbrechen (32,7 %) und Gewichtsverlust (31,3 %).
Die häufigsten schweren (≥Grad 3) Nebenwirkungen (≥5 %) waren Hypertonie (19,3 %), Diarrhoe (13,8 %), Proteinurie (8,8 %), Fatigue (7,1 %), verminderter Appetit (6,3 %) und Gewichtsverlust (5,8 %).
Bei 27,0 % der Patienten wurden Lenvatinib, Everolimus oder beide Arzneimittel aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt; Lenvatinib wurde bei 21,7 % und beide Arzneimittel bei 18,7 % der Patienten abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib, Everolimus oder beiden Arzneimitteln führten, waren Proteinurie (2,7 %), Diarrhoe (1,0 %) und verminderter Appetit (1,0 %). Die Nebenwirkung, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führte (≥1 %), war Proteinurie (2,1 %).
Dosisunterbrechungen von Lenvatinib, Everolimus oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer Nebenwirkung erfolgten bei 82,2 % der Patienten. Bei 74,3 % der Patienten, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurde Lenvatinib pausiert. Beide Arzneimittel wurden bei 71,9 % dieser Patienten pausiert. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5 %), die zu einer Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhoe (30,4 %), Fatigue (15,3 %), Proteinurie (14,7 %), verminderter Appetit (13,4 %), Stomatitis (13,2 %), Übelkeit (10,9 %), Erbrechen (10,2 %), Hypertonie (9,2 %), Asthenie (7,9 %), verminderte Thrombozytenzahl (5,7 %) und Gewichtsverlust (5,1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.
Weitere Sicherheitsinformationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen einer
Kombinationstherapie sind den Fachinformationen zu den jeweiligen Komponenten der Kombinationstherapie zu entnehmen.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig
(≥1/10)

Häufig
(≥1/100, <1/10)

Gelegentlich
(≥1/1.000, <1/100)


Selten
(≥1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten
(< 1/10.000)

Nicht bekannt
(Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 4
Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§
Systemorganklasse
(MedDRA-
Terminologie)
Lenvatinib-
Monotherapie
Kombination with
Everolimus
Kombination with
Pembrolizumab
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Harnwegsinfektion
Häufig
Harnwegsinfektion
Harnwegsinfektion
Gelegentlich
Perinealabszess
Perinealabszess
Perinealabszess
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Thrombozytopenie‡
Lymphopenie‡
Leukopenie‡
Neutropenie‡
Thrombozytopenie ‡
Lymphopenie‡
Leukopenie‡
Neutropenie‡
Thrombozytopenie ‡
Lymphopenie‡
Leukopenie‡
Neutropenie‡
Gelegentlich
Milzinfarkt
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig
Hypothyreose*
Thyreoidea-stimulierendes
Hormon im Blut erhöht*,‡
Hypothyreose*
Thyreoidea-stimulierendes
Hormon im Blut erhöht*, ‡
Hypothyreose*
Thyreoidea-stimulierendes
Hormon im Blut erhöht*, ‡
Häufig
Nebenniereninsuffizienz
Gelegentlich
Nebenniereninsuffizienz
Nebenniereninsuffizienz
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hypokalzämie*, ‡
Hypokaliämie‡
Hypomagnesiämie‡
Hypercholesterinämie‡
Gewichtsverlust
Verminderter Appetit
Hypokalzämie ‡
Hypokaliämie ‡
Hypomagnesiämie ‡
Hypercholesterinämie*, ‡
Gewichtsverlust
Verminderter Appetit
Hypokalzämie ‡
Hypokaliämie ‡
Hypomagnesiämie ‡
Hypercholesterinämie*, ‡
Gewichtsverlust
Verminderter Appetit
Häufig
Dehydrierung
Dehydrierung
Dehydrierung
Selten
Tumorlysesyndrom†
Tumorlysesyndrom†
Tumorlysesyndrom†
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig
Insomnie
Insomnie
Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Schwindel
Kopfschmerzen
Dysgeusie
Kopfschmerzen
Dysgeusie
Schwindel
Kopfschmerzen
Dysgeusie
Häufig
Apoplektischer Insult†
Schwindel
Gelegentlich
Posteriores reversibles
Enzephalopathiesyndrom
Monoparese
Transitorische ischämische
Attacke
Apoplektischer Insult†
Transitorische ischämische
Attacke
Apoplektischer Insult
Posteriores reversibles
Enzephalopathiesyndrom
Transitorische ischämische
Attacke

Systemorganklasse
(MedDRA-
Terminologie)
Lenvatinib-
Monotherapie
Kombination with
Everolimus
Kombination with
Pembrolizumab
Herzerkrankungen
Häufig
Myokardinfarkta,†
Herzinsuffizienz
Verlängerte QT-Zeit im
EKG
Reduzierte
Ejektionsfraktion
Myokardinfarkta,†
Herzinsuffizienz†
Verlängerte QT-Zeit im
EKG
Myokardinfarkta
Verlängerte QT-Zeit im
EKG
Gelegentlich
Reduzierte
Ejektionsfraktion
Herzinsuffizienz†
Reduzierte
Ejektionsfraktion
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Blutungb, *, †
Hypertoniec,*
Hypotonie
Blutungb, *, †
Hypertoniec,*
Blutungb, *, †
Hypertoniec,*
Häufig
Hypotonie
Hypotonie
Nicht bekannt
Aneurysmen und
Arteriendissektionen
Aneurysmen und
Arteriendissektionen
Aneurysmen und
Arteriendissektionen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Dysphonie
Dysphonie
Dysphonie
Häufig
Lungenembolie†
Lungenembolie
Pneumothorax
Lungenembolie
Gelegentlich
Pneumothorax
Pneumothorax
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhoe*
Gastrointestinale und abdominale Schmerzend
Erbrechen
Übelkleit
Orale Entzündunge
Schmerzen im
Mundbereichf
Verstopfung
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Lipase erhöht‡
Amylase erhöht‡
Diarrhoe*
Gastrointestinale und abdominale Schmerzend
Erbrechen
Übelkeit
Orale Entzündunge
Schmerzen im
Mundbereichf
Verstopfung
Dyspepsie
Lipase erhöht‡
Amylase erhöht‡
Diarrhoe*
Gastrointestinale und abdominale Schmerzend
Erbrechen
Übelkeit
Orale Entzündunge
Schmerzen im
Mundbereichf
Verstopfung
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Lipase erhöht‡
Amylase erhöht‡
Häufig
Analfistel
Flatulenz
Gastrointestinale
Perforation
Mundtrockenheit
Flatulenz
Gastrointestinale
Perforation
Pankreatitisg
Kolitis
Flatulenz
Gastrointestinale
Perforation
Gelegentlich
Pankreatitisg
Kolitis
Pankreatitisg
Analfistel
Kolitis
Analfistel

Systemorganklasse
(MedDRA-
Terminologie)
Lenvatinib-
Monotherapie
Kombination with
Everolimus
Kombination with
Pembrolizumab
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Bilirubin im Blut erhöht*, ‡
Hypoalbuminämie*, ‡
Alaninaminotransferase erhöht*, ‡
Aspartataminotransferase erhöht*, ‡
Alkalische Phosphatase im
Blut erhöht‡
Gamma-
Glutamyltransferase erhöht‡
Hypoalbuminämie*, ‡
Alaninaminotransferase erhöht ‡
Aspartataminotransferase erhöht ‡
Alkalische Phosphatase im
Blut erhöht ‡
Bilirubin im Blut erhöht ‡
Hypoalbuminämie‡
Alaninaminotransferase erhöht ‡
Aspartataminotransferase erhöht ‡
Alkalische Phosphatase im
Blut erhöht ‡
Häufig
Leberversagenh,†
Hepatische
Enzephalopathiei, †
Cholezystitis
Leberfunktionsstörung
Cholezystitis
Leberfunktionsstörung
Gamma-
Glutamyltransferase erhöht
Bilirubin im Blut erhöht*,‡
Cholezystitis
Leberfunktionsstörung
Gamma-
Glutamyltransferase erhöht
Gelegentlich
Hepatozelluläre
Schädigung/Hepatitisj
Leberversagenh, †
Hepatische
Enzephalopathiei
Leberversagenh,†
Hepatische
Enzephalopathiei
Hepatozelluläre
Schädigung/Hepatitisj
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Palmar-plantares
Erythrodysästhesie-
Syndrom
Hautausschlag
Alopezie
Palmar-plantares
Erythrodysästhesie-
Syndrom
Hautausschlag
Palmar-plantares
Erythrodysästhesie-
Syndrom
Hautausschlag
Häufig
Hyperkeratose
Alopezie
Hyperkeratose
Alopezie
Gelegentlich
Hyperkeratose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Rückenschmerzen
Arthralgie
Myalgie
Schmerzen in den
Extremitäten
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Rückenschmerzen
Arthralgie
Rückenschmerzen
Arthralgie
Myalgie
Schmerzen in den
Extremitäten
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Häufig
Myalgie
Schmerzen in den
Extremitäten
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Gelegentlich
Kieferosteonekrose
Kieferosteonekrose
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig
Proteinurie*
Kreatinin im Blut erhöht‡
Proteinurie*
Kreatinin im Blut erhöht ‡
Proteinurie*
Kreatinin im Blut erhöht ‡
Häufig
Nierenversagenk, *, †
Nierenfunktionsstörungen*
Harnstoff im Blut erhöht
Nierenversagenk, *, †
Nierenfunktionsstörungen*
Harnstoff im Blut erhöht
Nierenversagenk, *
Harnstoff im Blut erhöht
Gelegentlich
Nephrotisches Syndrom
Nephrotisches Syndrom
Nierenfunktionsstörungen*

Systemorganklasse
(MedDRA-
Terminologie)
Lenvatinib-
Monotherapie
Kombination with
Everolimus
Kombination with
Pembrolizumab
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue
Asthenie
Peripheres Ödem
Fatigue
Asthenie
Peripheres Ödem
Fatigue
Asthenie
Peripheres Ödem
Häufig
Unwohlsein
Unwohlsein
Unwohlsein
Gelegentlich
Verzögerte Heilung
Verzögerte Heilung
Nichtgastrointestinale
Fistelnl
Verzögerte Heilung
Nichtgastrointestinale
Fistelnl
Nicht bekannt
Nichtgastrointestinale
Fistelnl
§: Die in Tabelle 4 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig Lenvatinib allein zuzuschreiben, sondern können auch Faktoren enthalten, die aus Grunderkrankungen oder von in Kombination angewendeten Arzneimitteln einfließen.
*:
Siehe Abschnitt 4.8, Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Beschreibungen.
†: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Ausgang.
‡: Häufigkeit basierend auf Labordaten.
Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:
a: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.
b: Umfasst alle Blutungen betreffenden Begriffe:
Blutungen betreffende Begriffe, die bei mindestens 5 Patienten mit RCC in den mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppen auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Kontusion, Zahnfleischbluten, Rektalblutung, Hämoptyse, Ekchymose und Hämatochezie.
c: Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck, orthostatische Hypertonie und erhöhten Blutdruck.
d: Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfassen: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.
e: Orale Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleimhautentzündung.
f: Schmerzen im Mundbereich umfasst: Mundschmerzen, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.
g: Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.
h: Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.
i:
Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie.
j:
Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen: arzneimittelinduzierte Leberschädigung, hepatische Steatose und cholestatische Leberschädigung.
k: Nierenversagen umfasst: akute prärenale Insuffizienz, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, akute Nierenschädigung und Nierentubulusnekrose.
l:
Nichtgastrointestinale Fisteln umfasst Fälle von Fisteln, die außerhalb des Magens und des Darms auftreten, wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln und Fisteln im weiblichen Genitaltrakt.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)
In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde Hypertonie bei 56,3 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 42,6 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe berichtet. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypertonie betrug 0,65 Episoden pro Patientenjahr in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und 0,73 Episoden pro Patientenjahr in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten betrug 0,7 Monate. Reaktionen von Grad 3 oder höher traten bei 28,7 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe auf, verglichen mit 19,4 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Bei 16,8 % der Patienten mit Hypertonie wurden Dosisanpassungen von

Lenvatinib (9,1 % Dosisunterbrechung und 11,9 % Dosisreduktion) vorgenommen. Bei 0,9 % der Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib.
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 42,5 % der Patienten über Hypertonie berichtet (die Inzidenz von Hypertonien von Grad 3 oder Grad 4 war 19,7 %). Bei 9,8 % der Patienten mit Hypertonie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (5,3 % Dosisreduktion und 6,2 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Bei 0,9 % dieser Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 0,5 Monate.
Proteinurie (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 34,8 % der Patienten (9,0 % waren ≥Grad 3) über Proteinurie berichtet. Bei 15,1 % der Patienten mit Proteinurie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (9,6 % Dosisreduktion und 9,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Proteinurie führte bei 2,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Proteinurie bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,4 Monate.
Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population kam es bei 1,3 % der Patienten zu Nierenversagen (0,6 % waren ≥Grad 3) und 5,3 % entwickelten eine akute Nierenschädigung (2,7 % waren ≥Grad 3). Die Nieren betreffende Nebenwirkungen wurden bei 17,2 % der Patienten berichtet (4,3 % waren ≥Grad 3). Bei 5,5 % der Patienten mit die Nieren betreffenden Nebenwirkungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (2,3 % Dosisreduktion und 4,0 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Die Nieren betreffende Nebenwirkungen führten bei 1,9 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Nieren betreffenden Nebenwirkungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,5 Monate.
Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 3,5 % der Patienten über Herzinsuffizienz (1,8 % waren ≥Grad 3) berichtet. Bei 0,9 % der Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Herzinsuffizienz führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Herzinsuffizienz bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,6 Monate.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/ reversibles posteriores
Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde 1 Fall von PRES berichtet (Grad 2), welches nach einer Behandlungsdauer von 1,3 Monaten auftrat und weder Dosisanpassungen noch ein Absetzen der Behandlung erforderte.
Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)
In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) waren in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe die am häufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Leberenzymwerte, darunter Anstiege der Alaninaminotransferase (11,9 %), der

Aspartataminotransferase (11,1 %) und des Bilirubins im Blut (4,0 %). Ähnliche Ereignisse traten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe mit Häufigkeiten von 10,3 %, 10,9 % bzw. 4,4 % auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 3,0 Monate (alle Grade) und bei der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,7 Monate. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hepatotoxizitäts- Ereignissen betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,46 Episoden pro Patientenjahr. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 9,9 % der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten und bei 5,3 % der mit Sunitinib behandelten Patienten auf. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen führten zu Behandlungsunterbrechungen und Dosisreduktionen von Lenvatinib bei 8,5 % bzw. 4,3 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib bei 1,1 % der Patienten.
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population waren die am häufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Leberenzymwerte, einschließlich Anstiege der Alaninaminotransferase (11,9 %), der Aspartataminotransferase (11,4 %) und der Gamma-Glutamyltransferase (2,7 %). Die Leber betreffende Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 6,1 % der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten auf. Bei 6,0 % der Patienten mit Hepatotoxizität, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (2,8 % Dosisreduktion und 4,2 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Die Leber betreffende Nebenwirkungen führten bei 0,9 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen bei den mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,8 Monate.
Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)
In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 5,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe über arterielle thromboembolische Ereignisse (von denen 3,7 % Grad 3 oder höher waren) berichtet, verglichen mit 2,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe (wobei 0,6 % Grad 3 oder höher waren). Keines der Ereignisse verlief tödlich.
Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Episoden arterieller thromboembolischer Ereignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,04 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,02 Episoden pro Patientenjahr. Das am häufigsten berichtete arterielle thromboembolische Ereignis in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (3,4 %). In der mit Sunitinib behandelten Gruppe trat ein Myokardinfarkt- Ereignis (0,3 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 10,4 Monate.
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 2,7 % der Patienten über arterielle thromboembolische Ereignisse (2,2 % waren ≥Grad 3) berichtet.
Bei 0,6 % der Patienten mit arteriellen thromboembolischen Ereignissen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,6 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Arterielle thromboembolische Ereignisse führten bei 1,5 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Das am häufigsten berichtete arterielle thrombolische Ereignis in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (1,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der arteriellen thromboembolischen Ereignisse bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 6,8 Monate.
Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 28,6 % der Patienten über Blutungen (3,2 % waren ≥Grad 3) berichtet. Bei 4,9 % der Patienten mit Blutungen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (4,2 % Dosisunterbrechung und 0,8 % Dosisreduktion) vorgenommen. Blutungen führten bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse in der mit Lenvatinib und Everolimus

behandelten Gruppe waren Epistaxis (19,4 %) und Hämaturie (4,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Blutungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 1,9 Monate.
Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4, QT-Zeit-Verlängerung)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 4,8 % der Patienten über Hypokalzämie (1,1 % waren ≥Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mit Hypokalzämie, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,6 % Dosisunterbrechung und 0,4 % Dosisreduktion) vorgenommen. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund von Hypokalzämie dauerhaft ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypokalzämie bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 2,9 Monate.
Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusamengefassten RCC-Population wurde bei 3,7 % der Patienten über gastrointestinale Perforation (2,9 % waren ≥Grad 3) berichtet. Bei 2,1 % der Patienten mit gastrointestinalen Perforationen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (1,5 % Dosisunterbrechung und 0,6 % Dosisreduktion) vorgenommen. Gastrointestinale Perforationen führten bei 1,1 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der gastrointestinalen Perforation bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,6 Monate.
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 1,0 % der Patienten über Fistelbildung (0,5 % waren ≥Grad 3) berichtet. Bei 0,8 % der Patienten mit gastrointestinalen Perforationen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,8 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Fistelbildung führte bei 0,4 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fistelbildung bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,7 Monate.
Nichtgastrointestinale Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)
Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm wurden bei verschiedenen Indikationen beobachtet. Die Reaktionen wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen bis zu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca. 3 Monaten.
QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 9,8 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe über QTc-Zeit- Verlängerungen von über 60 ms berichtet. Die Inzidenz von QTc-Zeit-Verlängerungen von mehr als 500 ms betrug in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe 3,3 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von QTc-Zeit-Verlängerungen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 3,0 Monate.
Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH)/Hypothyreose (siehe Abschnitt 4.4) In der Studie CLEAR (siehe Abschnitt 5.1) trat bei 47,2 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 26,5 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe Hypothyreose auf. Die expositionsbereinigte Häufigkeit von Hypothyreose betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,33 Episoden pro Patientenjahr. Im Allgemeinen war der Großteil der Hypothyreose-Ereignisse in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe vom Grad 1

oder 2. Hypothyreose vom Grad 3 wurde bei 1,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe berichtet, verglichen mit keinen Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Zum Studienbeginn hatten 90,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und 93,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe Ausgangs-TSH-Spiegel ≤obere Normgrenze. Erhöhungen der TSH-Spiegel > obere Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 85,0 % der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 65,6 % der mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten führten Hypothyreose-Ereignisse bei 2,6 % der Patienten zu einer Dosisanpassung von Lenvatinib (Reduktion oder Unterbrechung) und bei 1 Patienten zum Absetzen von Lenvatinib.
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population trat Hypothyreose bei 24,1 % der Patienten auf. Im Allgemeinen war die Mehrzahl der Hypothyreose- Ereignisse von Schweregrad 1 oder 2. Hypothyreose vom Schweregrad 3 wurde bei 0,3 % der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypothyreose-Ereignissen bei mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten betrug 2,7 Monate. Zu Studienbeginn wiesen 83,0 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe TSH-Spiegel ≤der oberen Normgrenze auf. Erhöhungen der TSH-Spiegel > der oberen Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 71,3 % der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Patienten berichtet. Bei 1,3 % der Patienten mit Hypothyreose-Ereignissen, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (0,4 % Dosisreduktion und 0,9 % Dosisunterbrechung) vorgenommen. Es wurden keine Behandlungsabbrüche berichtet.
Diarrhoe (siehe Abschnitt 4.4)
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population wurde bei 69,0 % der Patienten über Diarrhoe (13,8 % waren Grad ≥3) berichtet. Bei 30,4 % der Patienten mit Diarrhoe, bei denen Daten zu individuellen Medikamentenanpassungen erhoben wurden, wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (17,7 % Dosisunterbrechung und 19,6 % Dosisreduktion) vorgenommen. Diarrhoe führte bei 0,6 % dieser Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Kinder und Jugendliche
In den Studien 216 und 231 an Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) stimmte das Gesamtsicherheitsprofil von Lenvatinib als Monotherapie oder in Kombination mit Everolimus mit demjenigen überein, das bei Erwachsenen unter Behandlung mit Lenvatinib beobachtet wurde.
In Studie 216 wurde bei 3 Patienten (4,7 %) mit Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (RMS) und Wilms-Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 3 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen vor. In Studie 231 wurde bei 8 Patienten (6,3 %) mit Spindelzellsarkom, undifferenziertem Sarkom, RMS, bösartigem peripherem Nervenscheidentumor, Synovialsarkom, Spindelzellkarzinom und bösartigem ossifizierenden fibromyxoiden Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 8 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen oder eine Primärerkrankung in der Brustwand oder Pleurahöhle vor. In Studie 216 wurde bei keinem Patienten die Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax abgebrochen; in Studie 231 wurde bei einem Patienten die Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax abgebrochen (weitere Informationen zu Kindern und Jugendlichen finden Sie auch in der Fachinformation zu Lenvima, Abschnitt 4.8.).
In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte) der Studie 216 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥40 %) Hypertonie, Hypothyreose, Hypertriglyzeridämie, abdominale Schmerzen und Diarrhoe; und in Phase 2 (Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥35 %) Hypertriglyzeridämie, Proteinurie, Diarrhoe, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhtes Cholesterin im Blut, Fatigue und verminderte Thrombozytenzahl.

In Studie 231 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥15 %) Hypothyreose, Hypertonie, Proteinurie, verminderter Appetit, Diarrhoe und verminderte Thrombozytenzahl.
Andere spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
In der CLEAR-Studie hatten ältere Patienten (≥75 Jahre) eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von Proteinurie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten ältere Patienten (≥75 Jahre) eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von verminderter Thrombozytenzahl, Gewichtsverlust, Proteinurie und Hypertonie als jüngere Patienten (< 65 Jahre).
Geschlecht
In der CLEAR-Studie hatten Männer eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von Diarrhoe als Frauen.
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten Frauen eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen, Asthenie und Hypertonie als Männer.
Ethnische Abstammung
In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit asiatischer Abstammung eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, Proteinurie und Hypothyreose (einschließlich erhöhter Schilddrüsenhormone im Blut) als Patienten kaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine höhere Inzidenz von Fatigue, Übelkeit, Arthralgie, Erbrechen und Asthenie hatten.
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusamengefassten RCC-Population hatten Patienten mit asiatischer Abstammung eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von Hypothyreose, Stomatitis, verminderter Thrombozytenzahl, Proteinurie, PPE und Hypertonie als Patienten kaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine höhere Inzidenz von Übelkeit, Asthenie, Fatigue und Hypercholesterinämie hatten.
Hypertonie bei Studienbeginn
In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit Hypertonie bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Proteinurie als Patienten ohne Hypertonie bei Studienbeginn.
Diabetes bei Studienbeginn
In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten zusammengefassten RCC-Population hatten Patienten mit Diabetes bei Studienbeginn eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von Proteinurie als Patienten ohne Diabetes bei Studienbeginn.
Leberfunktionsstörung
Bei RCC liegen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur begrenzte Daten vor.
Nierenfunktionsstörung
Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Everolimus behandelte Patienten mit einer
Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Thrombozytopenie oder verminderter Thrombozytenzahl als Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg
Bei RCC hatten mit Lenvatinib und Everolimus behandelte Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht (< 60 kg) eine höhere (Differenz ≥10 %) Inzidenz von verminderter Thrombozytenzahl und Hypertonie.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hypertonie
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Behandlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie sollten vor Beginn der Lenvatinib-Behandlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Behandlung in stabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Komplikationen einer schlecht eingestellten Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Behandlung mit Antihypertensiva sollte begonnen werden, sobald das Vorliegen einer Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven Behandlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich an dem medizinischen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Monotherapie mit einem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird.
Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis des angewendeten Arzneimittels erhöht werden, wenn es angemessen ist, oder es können zusätzlich ein oder mehrere Arzneimittel einer anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofern erforderlich, sollte die Behandlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 3 durchgeführt werden.

Tabelle 3
Empfohlene Hypertonie-Behandlung
Blutdruckwerte (BD)
Empfohlene Maßnahme
Systolischer BD ≥140 mmHg bis
< 160 mmHg oder diastolischer BD
≥90 mmHg bis < 100 mmHg
Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt ODER Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe einer zusätzlichen antihypertensiven Therapie.
Systolischer BD ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg trotz optimaler antihypertensiver Therapie 1.
Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib
2.
Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) Lebensbedrohliche Folgen (maligne Hypertonie, neurologisches Defizit oder hypertensive Krise) Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Gebärfähige Frauen
Gebärfähige Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht, wenn es in Kombination mit oralen Kontrazeptiva angewendet wird.
Proteinurie
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Behandlungsverlauf auftretende Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßig auf Proteine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Bei Auftreten eines nephrotischen Syndroms muss Lenvatinib abgesetzt werden.
Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinaler Toxizität ermittelt. Die gastrointestinale Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines

Nierenversagens zu reduzieren. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, ist Vorsicht geboten, da die Kombinationsbehandlung möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für akutes Nierenversagen verbunden ist. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei schwerer Nierenfunktionsstörung muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores
Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten eines PRES, auch bekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES muss durch eine Magnetresonanztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4, Hypertonie). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen eines PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Hepatotoxizität
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase und Bilirubin im Blut als die Leber betreffende Nebenwirkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und akuter Hepatitis berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen berichtet.
Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden, anschließend sollte die Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Behandlung erfolgen. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsentscheidung sollte auf Basis des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem Auftreten einer arteriellen Thromboembolie muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Blutungen
In klinischen Studien sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlich verlaufener Blutungen, aufgetreten und wurden auch aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC) häufiger beobachtet als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten. Der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B. der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Nekrose des Tumors infolge der Lenvatinib- Behandlung ein Risiko für schwere Blutungen bestehen kann. Infolge des Schrumpfens des Tumors und Fistelbildung, wie z. B. Ösophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fälle von tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außer dem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge).
Bei Auftreten von Blutungen kann eine Behandlungsunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2).
Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen traten gastrointestinale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorausgegangenen Operation oder einer Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Nichtgastrointestinale Fisteln
Die Patienten können während der Behandlung mit Lenvatinib einem erhöhten Risiko für die Bildung von Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und gemäß Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm beobachtet (z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln, Fisteln im weiblichen Genitaltrakt). Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis einer Bronchopleuralfistel berichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothorax traten im Zusammenhang mit einer Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder Radiotherapien können Risikofaktoren sein, die hierzu beitragen. Lungenmetastasen können ebenfalls das Risiko eines Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Behandlung mit Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 (siehe Abschnitt 4.2) muss die Behandlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den Nutzen einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion zur Kontrolle von anderen Ereignissen stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine Zustandsverschlechterung beobachtet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe der gleichen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.
QT-Zeit-Verlängerung
Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz und Bradyarrhythmien, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmäßig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Lenvatinib sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn sich QT-Zeit-Verlängerungen von über 500 ms entwickeln. Nach Rückbildung der QTc-Zeit-Verlängerung auf < 480 ms oder zum Ausgangswert kann die Lenvatinib- Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elektrolytabweichungen bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung überwacht und korrigiert werden. Ferner sollten während der Behandlung regelmäßige EKG-Kontrollen und Untersuchungen der Elektrolyte (Magnesium, Kalium und Kalzium) erwogen werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten mindestens einmal monatlich kontrolliert werden und bei Bedarf sollte während der Lenvatinib-Behandlung eine Kalziumsupplementierung erfolgen. Je nach Schwere der Elektrolytstörungen und bei EKG- Veränderungen oder persistierender Hypokalzämie sollte die Lenvatinib-Behandlung unterbrochen oder die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
Störung der Suppression des Thyreoidea-stimulierenden Hormons/Schilddrüsenfehlfunktion Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Hypothyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfunktion muss vor Einleitung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Lenvatinib überwacht werden. Eine Hypothyreose ist entsprechend der gängigen medizinischen Praxis zu behandeln, um den euthyreoten Zustand aufrecht zu erhalten.
Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die Schilddrüsenhormontherapie sollte angepasst werden, um angemessene TSH-Spiegel entsprechend dem therapeutischen Ziel des Patienten zu erzielen.
Diarrhoe
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde häufig über Diarrhoe berichtet, die in der Regel bereits zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Zur Vermeidung einer Dehydrierung sollte umgehend eine medizinische Behandlung der Diarrhoe eingeleitet werden. Bei Fortbestehen einer Diarrhoe von Grad 4 trotz medizinischer Behandlung muss Lenvatinib abgesetzt werden.
Wundheilungsstörungen
Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es wurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinib vorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach einem größeren operativen Eingriff vor. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung nach einem größeren operativen Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts eines angemessenen Wundheilungsverlaufs erfolgen.
Kieferosteonekrose
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kieferosteonekrose berichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige oder gleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hemmer wie z. B.
Bevacizumab, TKI oder mTOR-Inhibitoren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
Invasive Dentaleingriffe stellen einen bekannten Risikofaktor dar. Vor der Behandlung mit Lenvatinib sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine angemessene Zahnvorsorge in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bisphosphonate erhalten haben oder diese derzeit erhalten, sollten invasive Dentaleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlysesyndrom (TLS)
Lenvatinib kann ein TLS verursachen, das tödlich verlaufen kann. Zu den TLS-Risikofaktoren gehören unter anderem eine hohe Tumorlast, eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung und Dehydrierung. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation behandelt werden, und eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.
Spezielle Patientengruppen
Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oder asiatischen sowie bei Patienten ≥75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollte angesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Über die Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach einer Behandlung mit Sorafenib oder anderen Krebsmitteln liegen keine Daten vor und es kann ein potenzielles Risiko für additive Toxizitäten bestehen, wenn zwischen diesen Behandlungen kein ausreichend langer Auswaschzeitraum eingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib
Chemotherapeutika
Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Wirkstoffe. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Everolimus nicht wesentlich beeinträchtigt.
Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel
CYP3A4-Substrate
Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durch den Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib nicht wesentlich beeinträchtigt. Es wird daher keine signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.
Orale Kontrazeptiva
Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb müssen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Frauen
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu einem Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.

Schwangerschaft
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung an Ratten und Kaninchen zeigte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3).
Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).
Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
Lenvatinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen kann. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Medikationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mg führten. Die unter diesen Dosen am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hypertonie, Übelkeit, Diarrhoe, Fatigue, Stomatitis, Proteinurie, Kopfschmerz sowie eine Verschlimmerung des PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6- bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen (d. h.
Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.
Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete unterstützende Behandlung erfolgen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EX08
Wirkmechanismus
Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten- Wachstumsfaktors (FGF) und den Rezeptor PDGFRα, des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), sowie die Rezeptoren KIT und RET, hemmt. In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu einer Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu einer Erhöhung der aktivierten zytotoxischen T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als eine der beiden Behandlungen allein.
Die Kombination von Lenvatinib und Everolimus wies eine im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhte antiangiogene und Antitumoraktivität auf, belegt anhand einer Abnahme der humanen Endothelzellproliferation, der Kapillarröhrchenbildung und der VEGF-Signalgebung in vitro sowie des Tumorvolumens in Xenograft-Mausmodellen des humanen Nierenzellkarzinoms.
Obwohl nicht direkt untersucht, wird angenommen, dass die hypertensive Wirkung von Lenvatinib durch die Hemmung von VEGFR2 in den Endothelzellen der Blutgefäße vermittelt wird. Ebenso wurde die Ursache der Lenvatinib-induzierten Proteinurie nicht direkt untersucht, diese wird aber

vermutlich über eine Herunterregulierung von VEGFR1 und VEGFR2 in den Podozyten des Glomerulus vermittelt.
Der Wirkungsmechanismus bei Hypothyreose ist bisher nicht vollständig geklärt.
Der Wirkungsmechanismus, der bei der Kombination von Lenvatinib und Everolimus zu einer Verschlimmerung der Hypercholesterinämie führt, wurde nicht direkt untersucht und ist nicht vollständig geklärt.
Obwohl auch der Wirkungsmechanismus für die Verschlimmerung der Diarrhoe bei der Kombination von Lenvatinib und Everolimus nicht direkt untersucht wurde, geht man davon aus, dass diese Wirkung durch eine Störung der Darmfunktion vermittelt wird, die mit den Wirkungsmechanismen der einzelnen Wirkstoffe zusammenhängt – Hemmung von VEGF/VEGFR und c-KIT durch Lenvatinib in Verbindung mit der Hemmung von mTOR/NHE3 durch Everolimus.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erstlinientherapie von Patienten mit RCC (in Kombination mit Pembrolizumab)

Die pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib wurden an gesunden erwachsenen Probanden, erwachsenen Patienten mit Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und soliden Tumoren untersucht.
Resorption
Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die tmax ist in der Regel 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmaß der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht am Menschen untersucht. Die Daten einer Massenbilanz-Studie lassen jedoch darauf schließen, dass sie sich in einer Größenordnung von 85 % bewegt.
Verteilung
In vitro ist die Bindung von Lenvatinib an menschliche Plasmaproteine hoch. Sie reichte von 98 % bis 99 % (0,3 – 30 μg/ml, Mesilat). Die Bindung erfolgte hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmaß an das saure α1-Glykoprotein und γ-Globulin. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, Patienten mit Nierenfunktionsstörung sowie entsprechenden gesunden Probanden wurde eine ähnliche Plasmaproteinbindung (97 % bis 99 %) ohne Abhängigkeiten von den Lenvatinib-Konzentrationen (0,2 μg/ml bis 1,2 μg/ml) beobachtet.
In vitro betrug das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib 0,589 bis 0,608 (0,1 - 10 μg/ml, Mesilat).
In-vitro-Studien legen nahe, dass Lenvatinib ein Substrat für P-gp und BCRP ist. Lenvatinib zeigt nur eine minimale oder gar keine Wirkung gegen P-gp-vermittelte und BCRP-vermittelte Transportaktivitäten. Auch wurde keine Induktion der P-gp mRNA-Expression beobachtet. Lenvatinib ist kein Substrat für OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 oder BSEP. In menschlichem Leberzytosol führte Lenvatinib zu keiner Hemmung der Aldehydoxidase-Aktivität.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)
LENVIMA als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
LENVIMA als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor noch keine systemische Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).
Endometriumkarzinom (EC)
LENVIMA ist in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen mit einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie in jedem Krankheitsstadium, wenn eine kurative chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt, angezeigt.

Die Behandlung mit LENVIMA sollte von einem qualifizierten Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt.
Vor jedem Absetzen oder einer Dosisreduktion von Lenvatinib sollte eine optimale medizinische Behandlung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe erfolgen. Gastrointestinale Toxizitäten müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.
Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)
Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 24 mg (zwei 10-mg-Kapseln und eine 4-mg- Kapsel) einmal täglich. Die Tagesdosis ist bei Bedarf gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.
Dosisanpassungen und Behandlungsabbruch beim DTC
Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz eines optimalen Behandlungsmanagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib bis zur Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder den Ausgangswert.
Bei Auftreten von Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen (siehe Tabelle 4), soll die Behandlung nach Rückbildung/Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder den Ausgangswert mit einer reduzierten Dosis von Lenvatinib gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.
Tabelle 1 Dosisanpassungen der empfohlenen Tagesdosis von Lenvatinib bei DTC-Patientena Dosierungsstufe Tagesdosis Anzahl der Kapseln Empfohlene Tagesdosis 24 mg oral, einmal täglich Zwei 10-mg-Kapseln und eine 4-mg-Kapsel Erste Dosisreduktion 20 mg oral, einmal täglich Zwei 10-mg-Kapseln Zweite Dosisreduktion 14 mg oral, einmal täglich Eine 10-mg-Kapsel und eine 4-mg-Kapsel Dritte Dosisreduktion 10 mg oral, einmal täglicha Eine 10-mg-Kapsel a: Weitere Dosisreduktionen sind im Einzelfall zu erwägen, da nur wenige Daten für Dosen unter 10 mg vorliegen.

Bei Auftreten von lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) soll die Behandlung abgesetzt werden, außer bei Laborwertabweichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten die Reaktionen wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) eingestuft und behandelt werden.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 8 mg (zwei 4-mg-Kapseln) einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von < 60 kg und 12 mg (drei 4-mg-Kapseln) einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥60 kg. Dosisanpassungen richten sich ausschließlich nach den beobachteten Toxizitäten und nicht nach Veränderungen des Körpergewichts während der Behandlung. Die Tagesdosis ist bei Bedarf gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.
Dosisanpassungen und Behandlungsabbruch beim HCC
Die Behandlung einiger Nebenwirkungen kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen. Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz des optimalen Behandlungsmanagements nicht tolerierbar. Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen, sind Tabelle 4 zu entnehmen. Einzelheiten zur Überwachung, Dosisanpassungen und zu Behandlungsabbruch sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2 Dosisanpassungen der empfohlenen Tagesdosis von Lenvatinib bei HCC-Patienten Anfangsdosis ≥60 kg KG 12 mg (drei 4-mg- Kapseln oral einmal täglich) < 60 kg KG 8 mg (zwei 4-mg- Kapseln oral einmal täglich) Anhaltende und nicht tolerierbare Toxizitäten (Grad 2 oder Grad 3)a Nebenwirkung Modifikation Angepasste Dosisb (≥60 kg KG) Angepasste Dosisb (< 60 kg KG) Erstes Auftreten c Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0-1 oder den Ausgangswertd 8 mg (zwei 4-mg-Kapseln) oral, einmal täglich 4 mg (eine 4-mg-Kapsel) oral, einmal täglich Zweites Auftreten (gleiche Reaktion oder neue Reaktion) Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0-1 oder den Ausgangswertd 4 mg (eine 4-mg-Kapsel) oral, einmal täglich 4 mg (eine 4-mg-Kapsel) oral, alle zwei Tage Drittes Auftreten (gleiche Reaktion oder neue Reaktion) Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0-1 oder den Ausgangswertd 4 mg (eine 4-mg-Kapsel) oral, alle zwei Tage Absetzen der Behandlung Lebensbedrohliche Toxizitäten (Grad 4): Absetzen der Behandlunge a: Einleitung einer medizinischen Behandlung gegen Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall vor Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion.
b: Schrittweise Dosisreduktion, je nach vorheriger Dosis (12 mg, 8 mg, 4 mg oder 4 mg alle zwei Tage).
c: Hämatologische Toxizität oder Proteinurie: beim ersten Auftreten keine Dosisanpassung erforderlich.
d: Bei einer hämatologischen Toxizität kann die Behandlung nach Abklingen auf Grad 2 wieder aufgenommen werden; Proteinurie: Fortsetzung bei Rückbildung auf weniger als 2 g/24 Stunden.
e: Außer bei auffälligen Laborwerten (die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden), die wie Reaktionen von Grad 3 behandelt werden sollten.
Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).

Endometriumkarzinom (EC)
Die empfohlene Dosis von LENVIMA beträgt 20 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Pembrolizumab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression auftritt (siehe Abschnitt 5.1).
Zusätzliche Dosierungsinformationen für Pembrolizumab sind der zugehörigen Fachinformation zu entnehmen.
Dosisanpassungen und Behandlungsabbruch beim EC
Bezüglich Toxizitäten, die mit Lenvatinib in Zusammenhang stehen, siehe Tabelle 4. Die Verabreichung von LENVIMA in Kombination mit Pembrolizumab kann eine Therapieunterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von LENVIMA gegebenenfalls erforderlich machen (siehe Tabelle 3). Die Behandlung mit Pembrolizumab ist entsprechend den Anweisungen in der Fachinformation für Pembrolizumab zu unterbrechen oder abzusetzen. Dosisreduktionen werden für Pembrolizumab nicht empfohlen.
Tabelle 3 Dosisanpassungen der empfohlenen Tagesdosis von Lenvatinib bei EC-Patientinnena Anfangsdosis in Kombination mit Pembrolizumab 20 mg oral einmal täglich (zwei 10-mg-Kapseln) Anhaltende und nicht tolerierbare Toxizitäten (Grad 2 oder Grad 3) Nebenwirkung Modifikation Angepasste Dosis Erstes Auftreten Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert 14 mg oral einmal täglich (eine 10-mg-Kapsel + eine 4-mg-Kapsel) Zweites Auftreten (gleiche Reaktion oder neue Reaktion) Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert 10 mg oral einmal täglich (eine 10-mg-Kapsel) Drittes Auftreten (gleiche Reaktion oder neue Reaktion) Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert 8 mg oral einmal täglich (zwei 4-mg-Kapseln) Lebensbedrohliche Toxizitäten (Grad 4): Absetzen der Behandlungb a: Es liegen nur wenige Daten für Dosen unter 8 mg vor.
b: Die Behandlung sollte bei lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) abgesetzt werden, außer bei auffälligen Laborwerten, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten sie wie schwerwiegende Reaktionen (z. B. Grad 3) behandelt werden.

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die eine Dosisanpassung von Lenvatinib erfordern
Nebenwirkung
Schweregrad
Maßnahme
Dosisreduktion und
Wiederaufnahme der
Lenvatinib-
Behandlung
Hypertonie
Grad 3
(trotz optimaler antihypertensiver Therapie)
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
Grad 0, 1 oder 2.
Siehe ausführliche
Hinweise in Tabelle 5,
Abschnitt 4.4.
Grad 4
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
Proteinurie
≥2 g / 24 Stunden
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf weniger als 2 g /
24 Stunden
Nephrotisches
Syndrom
-------
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
Nierenfunktions- störung oder
Nierenversagen
Grad 3
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
Grad 0–1 oder den
Ausgangswert
Grad 4*
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
Funktionsstörungen des Herzens
Grad 3
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
Grad 0–1 oder den
Ausgangswert
Grad 4
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
Posteriores reversibles
Enzephalopathie- syndrom
(PRES)/reversibles posteriores
Leukenzephalopathie-
Syndrom (RPLS)
Alle Grade
Behandlungs- unterbrechung
Bei Rückbildung auf
Grad 0–1
Wiederaufnahme der
Behandlung mit reduzierter Dosis erwägen
Hepatotoxizität
Grad 3
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
Grad 0–1 oder den
Ausgangswert
Grad 4*
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
Arterielle
Thromboembolien
Alle Grade
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
Blutungen
Grad 3
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
Grad 0–1
Grad 4
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
Gastrointestinale
Perforation oder
Fistel
Grad 3
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
Grad 0–1 oder den
Ausgangswert
Grad 4
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die eine Dosisanpassung von Lenvatinib erfordern
Nebenwirkung
Schweregrad
Maßnahme
Dosisreduktion und
Wiederaufnahme der
Lenvatinib-
Behandlung
Fisteln, die nicht den
Gastrointestinal-Trakt betreffen
Grad 4
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
QT-Zeit-
Verlängerung
> 500 ms
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
< 480 ms oder den
Ausgangswert
Diarrhoe
Grad 3
Behandlungs- unterbrechung
Rückbildung auf
Grad 0–1 oder den
Ausgangswert
Grad 4 (trotz medikamentöser
Behandlung)
Absetzen der
Behandlung
Keine Wiederaufnahme der Behandlung
* Laborwertabweichungen von Grad 4, die als nicht-lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere Reaktionen (z. B. Grad 3) behandelt werden.
Spezielle Patientengruppen
DTC
Es scheint, dass Patienten ≥75 Jahre sowie Patienten asiatischer Abstammung, mit Begleiterkrankungen (wie z. B. Hypertonie und Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen) oder einem Körpergewicht unter 60 kg Lenvatinib schlechter vertragen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von 24 mg beginnen, ausgenommen davon sind Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (siehe unten). Die Dosis sollte auf Basis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.
HCC
Es scheint, dass Patienten ≥75 Jahre sowie Patienten weißer Abstammung oder weiblichen Geschlechts oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit schlechteren Ausgangswerten (Child-Pugh A mit einem Score von 6 im Vergleich zu einem Score von 5) Lenvatinib schlechter vertragen.
Außer bei HCC–Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen oder mit schweren Nierenfunktionsstörungen sollte die Behandlung mit der empfohlenen Anfangsdosis von 8 mg (zwei 4-mg-Kapseln) bei einem Körpergewicht < 60 kg bzw. 12 mg (drei 4-mg-Kapseln) bei einem Körpergewicht ≥60 kg begonnen werden. Anschließend sollte die Dosis auf der Basis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.
Patienten mit Hypertonie
Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
DTC
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

(Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Siehe auch Abschnitt 4.8.
HCC
Bei den in der HCC-Studie aufgenommenen Patientengruppen waren im Hinblick auf die Leberfunktion bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) keine Dosisanpassungen erforderlich. Die wenigen verfügbaren Daten reichen nicht aus, um eine Dosierungsempfehlung für HCC-Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) zu geben. Eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Verträglichkeit wird für diese Patienten empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Lenvatinib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht und wird für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
EC
Es liegen nur wenige Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patientinnen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung können der zugehörigen Fachinformation entnommen werden. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
DTC
Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen beträgt die empfohlene Anfangsdosis 14 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).
HCC
Im Hinblick auf die Nierenfunktion sind bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassungen erforderlich. Die verfügbaren Daten erlauben keine Dosierungsempfehlung für HCC-Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen.
EC
Bei Patientinnen mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen können der zugehörigen Fachinformation entnommen werden. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Patientinnen mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patientinnen nicht empfohlen wird.
Ältere Patienten
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Lebensalters erforderlich. Über die Anwendung bei Patienten ≥75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die aktuell verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Lenvatinib soll bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheitsbedenken aus juvenilen Tierstudien abzuleiten sind (siehe Abschnitt 5.3).
Ethnische Abstammung
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als die einer kaukasischen oder asiatischen liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).
Art der Anwendung
Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit, mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Pflegepersonen sollen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.
Die Lenvatinib-Kapseln können unzerkaut mit Wasser geschluckt oder als Suspension verabreicht werden, indem zu deren Herstellung die ganze(n) Kapsel(n) in Wasser, Apfelsaft oder Milch aufgelöst wird bzw. werden. Die Suspension kann oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht werden. Bei Verabreichung über eine Ernährungssonde sollte die Suspension mit Hilfe von Wasser zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6 zur Zubereitung und Verabreichung der Suspension).
Sollte die Lenvatinib-Suspension nicht zum Zeitpunkt der Zubereitung verbraucht werden, kann sie in einem abgedeckten Behältnis im Kühlschrank bei einer Temperatur von 2 ºC bis 8 ºC für eine maximale Dauer von 24 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss die Suspension vor der Anwendung etwa 30 Sekunden lang geschüttelt werden. Erfolgt die Verabreichung nicht innerhalb von 24 Stunden, muss die Suspension entsorgt werden.
Für die Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab, siehe Fachinformation von Pembrolizumab.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
DTC
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30 % der Patienten) sind Hypertonie (68,6 %), Diarrhoe (62,8 %), Appetitlosigkeit (51,5 %), Gewichtsverlust (49,1 %), Müdigkeit (45,8 %), Übelkeit (44,5 %), Proteinurie (36,9 %), Stomatitis (35,8 %), Erbrechen (34,5 %), Dysphonie (34,1 %), Kopfschmerzen (34,1 %) und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE) (32,7 %).
Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Lenvatinib auf (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Die meisten Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 traten in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Behandlung auf, und der Gewichtsverlust nahm mit der Zeit zu.
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Niereninsuffizienz (2,4 %), arterielle Thromboembolien (3,9 %), Herzinsuffizienz (0,7 %), intrakraniale Tumorblutungen (0,7 %), PRES / RPLS (0,2 %), Leberversagen (0,2 %) und arterielle Thromboembolien (Schlaganfall (1,1 %), transitorische ischämische Attacke (0,7 %) und Myokardinfarkt (0,9 %)).
Nebenwirkungen führten bei 452 Patienten mit RAI-refraktärem DTC in 63,1 % der Fälle zu einer Dosisreduktion und in 19,5 % der Fälle zum Absetzen der Behandlung. Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe, Müdigkeit, PPE, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit waren die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten (bei ≥5 % der Patienten). Proteinurie, Asthenie, Hypertonie, Schlaganfall, Diarrhoe und Lungenembolie waren die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten.
HCC
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30 % der Patienten) sind Hypertonie (44,0 %), Diarrhoe (38,1 %), verminderter Appetit (34,9 %), Müdigkeit (30,6 %) und Gewichtsverlust (30,4 %).
Die bedeutendsten schweren Nebenwirkungen waren Leberversagen (2,8 %), hepatische Enzephalopathie (4,6 %), Ösophagusvarizenblutung (1,4 %), Gehirnblutung (0,6 %), arterielle thromboembolische Ereignisse (2,0 %) einschließlich Myokardinfarkt (0,8 %), Hirninfarkt (0,4 %) und apoplektischer Insult (0,4 %) sowie Fälle von Nierenversagen/Niereninsuffizienz (1,4 %). Es wurde eine höhere Inzidenz von niedrigeren Neutrophilenzahlen bei HCC-Patienten beobachtet (8,7 % mit Lenvatinib als bei anderen Nicht-HCC-Tumorarten (1,4 %)), die nicht mit Infektionen, Sepsis oder bakterieller Peritonitis verbunden war.
Von den 496 HCC-Patienten wurde bei 62,3 % bzw. 20,2 % eine Veränderung der Dosierung (Unterbrechung oder Reduktion) bzw. ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen vorgenommen. Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Veränderung der Dosierung führten (bei ≥5 % der Patienten), waren: verminderter Appetit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, PPE und Verringerung der Thrombozytenzahl. Nebenwirkungen, die unter Lenvatinib am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten, waren: hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhter Bilirubinspiegel im Blut, Proteinurie und Leberversagen.

EC
Die Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 530 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom untersucht, die 20 mg Lenvatinib einmal täglich und 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥20 % der Patientinnen) waren Hypertonie (63 %), Diarrhoe (57 %), Hypothyreose (56 %), Übelkeit (51 %), verminderter Appetit (47 %), Erbrechen (39 %), Fatigue (38 %), Gewichtsverlust (35 %), Arthralgie (33 %), Proteinurie (29 %), Verstopfung (27 %), Kopfschmerzen (27 %), Harnwegsinfektion (27 %), Dysphonie (25 %), abdominale Schmerzen (23 %), Asthenie (23 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (23 %), Stomatitis (23 %), Anämie (22 %) und Hypomagnesiämie (20 %).
Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad ≥3) (bei ≥5 % der Patientinnen) waren Hypertonie (37,2 %), Gewichtsverlust (9,1 %), Diarrhoe (8,1 %), Lipase erhöht (7,7 %), verminderter Appetit (6,4 %), Asthenie (6 %), Fatigue (6 %), Hypokaliämie (5,7 %), Anämie (5,3 %) und Proteinurie (5,1 %).
Bei 30,6 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zum Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib.
Bei 15,3 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zum Absetzen der Behandlung mit sowohl Lenvatinib als auch Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib führten (bei ≥1 % der Patientinnen), waren Hypertonie (1,9 %), Diarrhoe (1,3 %), Asthenie (1,3 %), verminderter Appetit (1,3 %), Proteinurie (1,3 %) und Gewichtsverlust (1,1 %).
Bei 63,2 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib. Bei 34,3 % der Patientinnen führte eine Nebenwirkung zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib und Pembrolizumab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib führten (bei ≥5 % der Patientinnen), waren Hypertonie (12,6 %), Diarrhoe (11,5 %), Proteinurie (7,2 %), Erbrechen (7 %), Fatigue (5,7 %) und verminderter Appetit (5,7 %).
Bei 67,0 % der Patientinnen führten Nebenwirkungen zu einer Dosisreduktion von Lenvatinib. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Lenvatinib führten (bei ≥5 % der Patientinnen), waren Hypertonie (16,2 %), Diarrhoe (12,5 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom (9,1 %), Fatigue (8,7 %), Proteinurie (7,7 %), verminderter Appetit (6,6 %), Übelkeit (5,5 %), Asthenie (5,1 %) und Gewichtsverlust (5,1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Monotherapie basiert auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten und erlaubt nur eine Charakterisierung von häufigen Nebenwirkungen bei DTC- und HCC-Patienten. Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Sicherheitsdaten von sowohl DTC- als auch HCC-Patienten (siehe Abschnitt 5.1).
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib als Kombinationstherapie basiert auf den Daten von 530 EC- Patientinnen, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib beobachteten Nebenwirkungen bei DTC-, HCC- und EC-Patienten sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die Häufigkeitskategorie der Nebenwirkungen repräsentiert die konservativste Einschätzung der Häufigkeit über die Populationen hinweg. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.

Weitere Sicherheitsinformationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen einer
Kombinationstherapie sind der Fachinformation der jeweiligen Kombinationstherapie-Komponente (Pembrolizumab) zu entnehmen.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig
(≥ 1/10)

Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten
(≥1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten
(< 1/10.000)

Nicht bekannt
(Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§ Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab (MedDRA-Terminologie) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion Gelegentlich Perinealabszess Perinealabszess Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Thrombozytopeniea,‡ Lymphopeniea,‡ Leukopeniea,‡ Neutropeniea,‡ Thrombozytopeniea,‡ Lymphopeniea,‡ Leukopeniea,‡ Neutropeniea,‡ Anämie Gelegentlich Milzinfarkt Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Hypothyreose Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut erhöht*,‡ Hypothyreose Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut erhöht* Hyperthyreose Häufig Nebenniereninsuffizienz Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hypokalzämie*,‡ Hypokaliämie‡ Hypercholesterinämieb,‡ Hypomagnesiämieb,‡ Gewichtsverlust Verminderter Appetit Hypokalzämie*,‡ Hypokaliämie‡ Hypercholesterinämieb,‡ Hypomagnesiämieb,‡ Gewichtsverlust Verminderter Appetit Häufig Dehydrierung Dehydrierung Selten Tumorlysesyndrom† Tumorlysesyndrom† Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Insomnie Häufig Insomnie

Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§ Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab (MedDRA-Terminologie) Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindel Kopfschmerz Dysgeusie Schwindel Kopfschmerz Dysgeusie Häufig Apoplektischer Insult† Gelegentlich Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom Monoparese Transitorische ischämische Attacke Posteriores reversibles Enzephalopathie- Syndrom Apoplektischer Insult† Monoparese Transitorische ischämische Attacke Herzerkrankungen Häufig Myokardinfarktc,† Herzinsuffizienz Verlängerte QT-Zeit im EKG Reduzierte Ejektionsfraktion Verlängerte QT-Zeit im EKG Gelegentlich Myokardinfarktc,† Herzinsuffizienz Reduzierte Ejektionsfraktion Gefäßerkrankungen Sehr häufig Blutungd,*,† Hypertoniee,* Hypotonie Blutungd,*,† Hypertoniee,* Häufig Hypotonie Nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektionen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dysphonie Dysphonie Häufig Lungenembolie*,† Lungenembolie† Gelegentlich Pneumothorax Pneumothorax

Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§ Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab (MedDRA-Terminologie) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe Gastrointenstinale und abdominale Schmerzenf Erbrechen Übelkeit Orale Entzündungg Schmerzen im Mundbereichh Verstopfung Dyspepsie Mundtrockenheit Lipase erhöht‡ Amylase erhöht‡ Diarrhoe Gastrointenstinale und abdominale Schmerzenf Erbrechen Übelkeit Orale Entzündungg Schmerzen im Mundbereichh Verstopfung Mundtrockenheit Lipase erhöht Amylase erhöht‡ Häufig Analfistel Flatulenz Gastrointestinale Perforation Pankreatitisi Flatulenz Dyspepsie Kolitis Gastrointestinale Perforation Gelegentlich Pankreatitisi,† Kolitis Analfistel Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Bilirubin im Blut erhöht j,*,‡ Hypoalbuminämie j,*,‡ Alaninaminotransferase erhöht*,‡ Aspartataminotransferase erhöht*,‡ Alkalische Phosphatase im Blut erhöht‡ Gamma- Glutamyltransferase erhöht‡ Bilirubin im Blut erhöht j,*,‡ Hypoalbuminämie j,*,‡ Alaninaminotransferase erhöht*, ‡ Aspartataminotransferase erhöht*, ‡ Alkalische Phosphatase im Blut erhöht‡ Häufig Leberversagenk,*,† Hepatische Enzephalopathiel,*,† Leberfunktionsstörung Cholezystitis Cholezystitis Leberfunktionsstörung Gamma-Glutamyltransferase erhöht Gelegentlich Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitism Leberversagenk,*,† Hepatische Enzephalopathiel,† Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitism Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom Hautausschlag Alopezie Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Hautausschlag Häufig Hyperkeratose Alopezie Gelegentlich Hyperkeratose

Tabelle 6 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§ Systemorgan- klasse Lenvatinib-Monotherapie Kombination mit Pembrolizumab (MedDRA-Terminologie) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Rückenschmerzen Arthralgie Myalgie Schmerzen der Extremitäten Muskuloskelettale Schmerzen Rückenschmerzen Arthralgie Myalgie Schmerzen der Extremitäten Häufig Muskuloskelettale Schmerzen Gelegentlich Kieferosteonekrose Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig Proteinurie* Kreatinin im Blut erhöht‡ Proteinurie* Kreatinin im Blut erhöht‡ Häufig Nierenversagenn,*,† Nierenfunktionsstörungen* Harnstoff im Blut erhöht Nierenversagenn,*,† Gelegentlich Nephrotisches Syndrom Nierenfunktionsstörungen* Harnstoff im Blut erhöht Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue Asthenie Peripheres Ödem Fatigue Asthenie Peripheres Ödem Häufig Unwohlsein Unwohlsein Gelegentlich Verzögerte Heilung Verzögerte Heilung Nicht bekannt Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffeno §: Die in Tabelle 6 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Lenvatinib allein zurückzuführen, sondern es können auch die Grunderkrankung oder andere Arzneimittel, die in einer Kombinationstherapie angewendet wurden, dazu beigetragen haben.
*: Siehe Abschnitt 4.8 „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ für weitere Beschreibungen.
†: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf.
‡: Häufigkeit basierend auf Labordaten.
Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:
a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und erniedrigte Thrombozytenzahl. Neutropenie umfasst Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl. Leukopenie umfasst Leukopenie und erniedrigte Leukozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und erniedrigte Lymphozytenzahl.
b: Hypomagnesiämie umfasst Hypomagnesiämie und Magnesium im Blut erniedrigt. Hypercholesterinämie umfasst Hypercholesterinämie und Cholesterin im Blut erhöht.
c: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.
d: Umfasst alle Blutungsbegriffe.
Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 DTC-Patienten auftraten, waren: Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie, Kontusion, Hämatochezie, Zahnfleischbluten, Petechien, Lungenblutung, Rektalblutung, Blut im Urin nachweisbar, Hämatom und vaginale Blutung.
Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 HCC-Patienten auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Zahnfleischbluten, Hämoptyse, Ösophagusvarizenblutung, Hämorrhoidalblutung, Blutung Mund, Rektalblutung und Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich.
Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 EC-Patientinnen auftraten, waren: vaginale Blutung.
e: Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, Blutdruck diastolisch erhöht, orthostatische Hypertonie und erhöhten Blutdruck.

f: Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfasst: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterleib, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.
g: Orale Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleimhautentzündung.
h: Schmerzen im Mundbereich umfasst: Schmerzen im Mund, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.
i:
Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.
j:
Bilirubin im Blut erhöht umfasst: Hyperbilirubinämie, Bilirubin im Blut erhöht, Ikterus und Bilirubin konjugiert erhöht. Hypoalbuminämie umfasst: Hypoalbuminämie und Albumin im Blut erniedrigt.
k: Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.
l:
Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie.
m: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen: arzneimittelinduzierter Leberschaden, Steatosis hepatis und cholestatischer Leberschaden.
n: Fälle von Nierenversagen umfasst: akute prärenale Insuffizienz, Nierenversagen, Nierenversagen akut, akute Nierenschädigung und Nierentubulusnekrose.
o: Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen, umfasst: Fisteln, die außerhalb des Magens oder Darmes auftreten, wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Fisteln im weiblichen Genitaltrakt und Hautfisteln.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 72,8 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und von 16,0 % der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe über Hypertonie (einschließlich Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck und erhöhter Blutdruck) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 16 Tage. Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (darunter 1 Nebenwirkung von Grad 4) traten bei 44,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf, verglichen mit 3,8 % der mit Placebo behandelten Patienten. In den meisten Fällen trat nach einer Unterbrechung der Behandlung oder nach einer Dosissenkung eine Genesung bzw. ein Rückgang ein, und zwar bei 13,0 % bzw. 13,4 % der Patienten. Bei 1,1 % der Patienten führte die Hypertonie zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 44,5 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten über Hypertonie (einschließlich Hypertonie, erhöhten Blutdruck, erhöhten diastolischen Blutdruck und orthostatische Hypertonie) berichtet; bei 23,5 % kam es zu einer Hypotonie Grad 3. Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten lag bei 26 Tagen. In der Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach einem Aussetzen oder einer Reduktion der Dosis, was bei 3,6 % bzw. 3,4 % der Fall war. Ein Patient (0,2 %) brach die Behandlung mit Lenvatinib aufgrund einer Hypertonie ab.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 65 % der Patientinnen in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe eine Hypertonie gemeldet. Bei 38,4 % der Patientinnen in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe traten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe 15 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 11,6 %, 17,7 % bzw. 2,0 % der Patientinnen.

Proteinurie (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 33,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und von 3,1 % der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe eine Proteinurie gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Proteinurie betrug 6,7 Wochen.
Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 10,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten auf. In der Mehrheit der Fälle war das Behandlungsergebnis nach einer Unterbrechung der Behandlung oder nach einer Dosissenkung eine Genesung bzw. ein Rückgang, und zwar bei 16,9 % bzw. 10,7 % der Patienten. Proteinurie führte bei 0,8 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 26,3 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten über Proteinurie berichtet; bei 5,9 % kam es zu Reaktionen von Grad 3. Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten lag bei 6,1 Wochen. In der Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach einem Aussetzen oder einer Reduktion der Dosis, was bei 6,9 % bzw.
2,5 % der Fall war. Bei 0,6 % der Patienten führte eine Proteinurie zum dauerhaften Behandlungsabbruch.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 29,6 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Proteinurie gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 5,4 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 34,5 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 6,2 %, 7,9 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.
Niereninsuffizienz und Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) entwickelten 5,0 % der Patienten Niereninsuffizienz und 1,9 % eine Nierenfunktionsstörung (3,1 % der Patienten hatten eine Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung von Grad ≥3). In der Placebo-Gruppe entwickelten 0,8 % der Patienten eine Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung (0,8 % waren Grad ≥3).
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 7,1 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu einem Ereignis von Nierenversagen/Niereninsuffizienz. Reaktionen von Grad 3 oder mehr traten bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 18,2 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen zu einem Nierenversagen/einer Nierenfunktionsstörung.
Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 4,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 86,0 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 3,0 %, 1,7 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.

Funktionsstörungen des Herzens (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) meldeten 6,5 % der Patienten in der Lenvatinib-Gruppe eine reduzierte Ejektionsfraktion/Herzinsuffizienz (1,5 % waren Grad ≥3) und 2,3 % in der Placebo-Gruppe (keine Fälle von Grad ≥3).
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 0,6 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten über Funktionsstörungen des Herzens (einschließlich Stauungsinsuffizienz, kardiogener Schock und kardiopulmonales Versagen) berichtet (0,4 % waren Grad ≥3).
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 1,0 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen Funktionsstörungen des Herzens gemeldet.
Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 0,5 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 112,0 Tage. Eine Dosisreduktion und ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte jeweils bei 0,2 % der Patientinnen.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores
Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) trat 1 Fall von PRES (Grad 2) in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe auf; aus der Placebo-Gruppe liegen keine entsprechenden Meldungen vor.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es in der Gruppe der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu 1 PRES-Ereignis (Grad 2).
Unter den 1.823 mit Lenvatinib-Monotherapie behandelten Patienten in klinischen Studien gab es 5 Fälle (0,3 %) von PRES (0,2 % waren Grad 3 oder 4). Alle diese Fälle bildeten sich nach Behandlung und/oder Unterbrechung der Lenvatinib-Behandlung oder nach dem endgültigen Absetzen dieser Behandlung wieder zurück.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) trat ein Fall von PRES (Grad 1) in der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Gruppe auf, der zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Lenvatinib führte.
Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, welche die Leber betrafen, Hypoalbuminämie (9,6 % Lenvatinib vs.
1,5 % Placebo) sowie Anstiege der Leberenzyme, darunter Anstiege der Alaninaminotransferase (7,7 % Lenvatinib vs. 0 Placebo), Aspartataminotransferase (6,9 % Lenvatinib vs. 1,5 % Placebo) und Bilirubin (1,9 % Lenvatinib vs. 0 Placebo). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 12,1 Wochen. Die

die Leber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (darunter 1 Fall von Leberversagen mit Grad 5) traten bei 5,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die im Zusammenhang mit der Leber stehenden Nebenwirkungen führten zu Behandlungsunterbrechungen und Dosissenkungen bei 4,6 % bzw. 2,7 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzen der Behandlung bei 0,4 %.
Unter den 1.166 mit Lenvatinib behandelten Patienten wurden 3 Fälle (0,3 %) von Leberversagen festgestellt, alle mit letalem Ausgang. Ein Fall trat bei einem Patienten ohne Lebermetastasen auf. Es kam außerdem bei einem Patienten ohne Lebermetastasen zu einem Fall von akuter Hepatitis.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) wurden die folgenden Hepatotoxizitäten am häufigsten beobachtet: Bilirubin im Blut erhöht (14,9 %), Aspartataminotransferase erhöht (13,7 %), Alaninaminotransferase erhöht (11,1 %), Hypoalbuminämie (9,2 %), hepatische Enzephalopathie (8,0 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (7,8 %) und alkalische Phosphatase im Blut erhöht (6,7 %). Der Medianwert für den Zeitraum bis zum Auftreten von hepatotoxischen Nebenwirkungen lag bei 6,4 Wochen. Hepatotoxische Reaktionen ≥ Grad 3 traten bei 26,1 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten auf. Ein Leberversagen (einschließlich Fälle mit tödlichem Verlauf bei 12 Patienten) wurde bei 3,6 % der Patienten beobachtet (alle ≥ Grad 3). Eine hepatische Enzephalopathie (einschließlich Fälle mit tödlichem Verlauf bei 4 Patienten) wurde bei 8,4 % der Patienten beobachtet (5,5 % ≥ Grad 3). Im Lenvatinib bzw. Sorafenib-Arm kam es zu 17 (3,6 %) bzw. 4 (0,8 %) Todesfällen durch Hepatotoxizität. Bei 12,2 % bzw. 7,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten führten hepatotoxische Nebenwirkungen zu einem Aussetzen oder einer Reduktion der Dosis, bei 5,5 % zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch.
Über alle klinischen Prüfungen hinweg, in denen 1327 Patienten eine Lenvatinib-Monotherapie in Indikationen außer HCC erhielten, wurde Leberversagen (einschließlich tödlicher Verläufe) bei 4 Patienten (0,3 %) beobachtet, Leberverletzung bei 2 Patienten (0,2 %), akute Hepatitis bei 2 Patienten (0,2 %) und hepatozelluläre Schädigung bei 1 Patient (0,1 %).
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 33,7 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Hepatotoxizität gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 12,1 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56,0 Tage.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 5,2 %, 3,0 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.
Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurden von 5,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und von 2,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe arterielle Thromboembolien gemeldet.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 2,3 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu thromboembolischen Ereignissen.
Unter den 1.823 mit Lenvatinib-Monotherapie behandelten Patienten in klinischen Prüfungen befanden sich 10 Fälle (0,5 %) mit arteriellen Thromboembolien (5 Fälle von Myokardinfarkt und 5 Fälle von zerebrovaskulärem Insult) mit tödlichem Ausgang.

EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 3,7 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen arterielle Thromboembolien gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 2,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 59,0 Tage.
Eine Unterbrechung der Behandlung mit bzw. ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 0,2 % bzw.
2,0 % der Patientinnen.
Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 34,9 % (1,9 % waren Grad ≥3) der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 18,3 % der mit Placebo (3,1 % waren Grad ≥3) behandelten Patienten über Blutungen berichtet. Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von ≥0,75 % über Placebo auftraten, waren Epistaxis (11,9 %), Hämaturie (6,5 %), Kontusion (4,6 %), Zahnfleischbluten (2,3 %), Hämatochezie (2,3 %), Rektalblutung (1,5 %), Hämatom (1,1 %), Hämorrhoidenblutung (1,1 %), Larynxblutung (1,1 %), Petechien (1,1 %) und intrakraniale Tumorblutungen (0,8 %). In dieser klinischen Studie gab es 1 Fall mit einer tödlich verlaufenen intrakranialen Blutung unter 16 mit Lenvatinib behandelten Patienten, die zu Studienbeginn ZNS-Metastasen aufwiesen.
Die mediane Zeit bis zum ersten Eintritt betrug bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, 10,1 Wochen. Bei der Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen (3,4 % vs. 3,8 %), Nebenwirkungen, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führten (1,1 % vs. 1,5 %), oder Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung (3,4 % vs. 3,8 %) oder einer Dosisreduktion (0,4 % vs. 0) führten, wurden keine Unterschiede zwischen den mit Lenvatinib und den mit Placebo behandelten Patienten festgestellt.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 24,6 % der Patienten zu Blutungen, 5,0 % waren Grad ≥ 3. Reaktionen von Grad 3 bzw. Grad 4 traten bei 3,4 % bzw. 0,2 % auf, und 7 Patienten (1,5 %) hatten eine Reaktion von Grad 5, einschließlich Gehirnblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich, intestinale Blutung und Tumorblutung. Die mediane Zeit bis zum ersten Eintritt betrug 11,9 Wochen. Bei 3,2 % bzw. 0,8 % der Patienten führte ein Blutungsereignis zu einem Aussetzen oder zu einer Reduktion der Dosis sowie bei 1,7 % der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.
Über alle klinischen Prüfungen hinweg, in denen 1327 Patienten eine Lenvatinib-Monotherapie in Indikationen außer HCC erhielten, wurden von 2 % der Patienten Blutungen von Grad 3 oder höher berichtet, 3 Patienten (0,2 %) hatten eine Blutung von Grad 4 und 8 Patienten (0,6 %) eine Nebenwirkung von Grad 5, darunter arterielle Blutung, hämorrhagischer Schlaganfall, intrakranielle Blutungen, intrakranielle Tumorblutung, Hämatemesis, Melaena, Hämoptyse und Tumorblutung.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 24,4 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen Blutungen gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 3,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 65,0 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung mit, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 1,7 %, 1,2 % bzw. 1,7 % der Patientinnen.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 12,6 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, 11,1 Wochen. Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 traten bei 5,0 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten auf. Die meisten Nebenwirkungen bildeten sich unter einer supportiven Behandlung ohne Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion zurück (bei 1,5 % bzw. 1,1 % der Patienten). Bei 1 Patienten mit einer Hypokalzämie Grad 4 wurde die Behandlung dauerhaft abgesetzt.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 1,1 % der Patienten zu Hypokalzämie und bei 0,4 % zu Reaktionen von Grad 3. Ein Aussetzen von Lenvatinib aufgrund einer Hypokalzämie wurde bei einem Patienten (0,2 %) berichtet; es kam zu keinen Dosisreduktionen oder Behandlungsabbrüchen.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Hypokalzämie gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 1,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 148,0 Tage.
Es wurden keine Dosisanpassungen von Lenvatinib berichtet.
Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
Aus der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) liegen Berichte über gastrointestinale Perforation oder Fisteln bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe vor.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurden bei 2,5 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen Fälle von Fistelbildung gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 2,5 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 117,0 Tage.
Ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 1,0 % der Patientinnen. Fälle von gastrointestinaler Perforation wurden bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen berichtet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 3,0 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung bzw. ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 0,5 % bzw. 3,0 % der Patientinnen.
Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen (siehe Abschnitt 4.4)
Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm wurden bei verschiedenen Indikationen beobachtet. Die Reaktionen wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen nach

Therapiebeginn bis zu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca.
3 Monaten.
QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 8,8 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten eine Verlängerung der QT/QTc-Zeit beobachtet und bei 1,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz einer QT-Zeit-Verlängerung von mehr als 500 ms betrug 2 % bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten, verglichen mit keinen Meldungen dieser Art in der Placebo-Gruppe.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 6,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu einer Verlängerung der QT/QTc-Zeit. Die Inzidenz einer Verlängerung des QTcF-Intervalls von mehr als 500 ms lag bei 2,4 %.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 3,9 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine QT-Zeit-Verlängerung gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 0,5 % der Patientinnen auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 115,5 Tage. Eine Unterbrechung der Behandlung mit oder eine Reduktion der Dosis von Lenvatinib erfolgte bei 0,2 % bzw. 0,5 % der Patientinnen.
Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) hatten 88 % der Patienten einen TSH-Ausgangsspiegel von weniger als oder gleich 0,5 mE/l. Bei Patienten mit zu Studienbeginn normalen TSH-Spiegeln wurde nach Studienbeginn bei 57 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten ein Anstieg des TSH-Spiegels auf über 0,5 mE/l beobachtet, im Vergleich zu 14 % der mit Placebo behandelten Patienten.
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) hatten 89,6 % der Patienten bei Studienbeginn einen TSH-Spiegel unterhalb des oberen Normalbereichs. Eine Erhöhung des TSH-Spiegels über den oberen Wert des Normalbereichs hinaus wurde nach Studienbeginn bei 69,6 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten beobachtet.
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 68,2 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Hypothyreose gemeldet. Nebenwirkungen von Grad ≥3 traten bei 1,2 % der Patientinnen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 62,0 Tage.
Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Reduktion der Dosis von Lenvatinib erfolgte bei 2,2 % bzw. 0,7 % der Patientinnen.
Erhöhte TSH-Spiegel im Blut wurden bei 12,8 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen berichtet, wobei keine der Patientinnen Nebenwirkungen von Grad ≥3 berichtete. Eine Unterbrechung der Behandlung erfolgte bei 0,2 % der Patientinnen.

Diarrhoe (siehe Abschnitt 4.4)
DTC
In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie SELECT (siehe Abschnitt 5.1) wurde Diarrhoe von 67,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe (9,2 % waren Grad ≥3) und von 16,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet (keine von Grad ≥3).
HCC
In der Phase-3-Studie REFLECT (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 38,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten zu einer Diarrhoe (4,2 % von Grad ≥3).
EC
In der Phase-3-Studie 309 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 54,2 % der mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelten Patientinnen eine Diarrhoe gemeldet (7,6 % waren Grad ≥3). Eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder ein Absetzen von Lenvatinib erfolgte bei 10,6 %, 11,1 % bzw. 1,2 % der Patientinnen.
Kinder und Jugendliche
In den klinischen Studien 207, 216, 230 und 231 bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 5.1) stimmte das Gesamtsicherheitsprofil von Lenvatinib als Monotherapie oder in Kombination entweder mit Ifosfamid und Etoposid oder mit Everolimus mit demjenigen überein, das bei Erwachsenen unter Behandlung mit Lenvatinib beobachtet wurde.
Bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Osteosarkom wurde häufiger ein Pneumothorax beobachtet als bei Erwachsenen mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC), hepatozellulärem Karzinom (HCC), Nierenzellkarzinom (RCC) und Endometriumkarzinom (EC). In Studie 207 trat ein Pneumothorax bei 6 Patienten (10,9 %) auf, die mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden, und bei 7 Patienten (16,7 %), die Lenvatinib in Kombination mit Ifosfamid und Etoposid erhielten.
Insgesamt brachen 2 Patienten die Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax ab. In Studie 230 wurde bei insgesamt 14 Patienten ein Pneumothorax berichtet (11 Patienten [28,2 %] waren mit Lenvatinib plus Ifosfamid und Etoposid behandelt worden und 3 Patienten [7,7 %] mit Ifosfamid und Etoposid). In Studie 216 wurde bei 3 Patienten (4,7 %) mit Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom (RMS) und Wilms-Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 3 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen vor. In Studie 231 wurde bei 8 Patienten (6,3 %) mit Spindelzellsarkom, undifferenziertem Sarkom, RMS, bösartigem peripherem Nervenscheidentumor, Synovialsarkom, Spindelzellkarzinom und bösartigem ossifizierenden fibromyxoiden Tumor ein Pneumothorax berichtet; bei allen 8 Patienten lagen zu Studienbeginn Lungenmetastasen oder eine Primärerkrankung in der Brustwand oder Pleurahöhle vor. In den Studien 216 und 230 wurde bei keinem Patienten die Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax abgebrochen; in Studie 231 wurde bei einem Patienten die Studienbehandlung aufgrund eines Pneumothorax abgebrochen. Das Auftreten eines Pneumothorax schien hauptsächlich mit Lungenmetastasen und der Grunderkrankung in Zusammenhang zu stehen.
Die am häufigsten (≥40 %) berichteten Nebenwirkungen in der Monotherapie-Dosisfindungskohorte von Studie 207 waren verminderter Appetit, Diarrhoe, Hypothyreose, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Fieber, Hypertonie und Gewichtsverlust. In der Monotherapie-Expansionskohorte der Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Osteosarkom waren die am häufigsten (≥40 %) berichteten Nebenwirkungen verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Hypothyreose und Proteinurie.
In der Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte von Studie 207 waren die am häufigsten (≥50 %) berichteten Nebenwirkungen Erbrechen, Anämie, Übelkeit, Diarrhoe, Hypothyreose, abdominale Schmerzen, Arthralgie, Epistaxis, Neutropenie, Verstopfung, Kopfschmerzen und Schmerzen in den

Extremitäten. In der Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie waren die am häufigsten (≥50 %) berichteten Nebenwirkungen Anämie, Übelkeit, erniedrigte Leukozytenzahl, Diarrhoe, Erbrechen und erniedrigte Thrombozytenzahl.
In Phase 1 (Kombinationstherapie-Dosisfindungskohorte) der Studie 216 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥40 %) Hypertonie, Hypothyreose, Hypertriglyzeridämie, abdominale Schmerzen und Diarrhoe; und in Phase 2 (Expansionskohorte mit der Kombinationstherapie) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥35 %) Hypertriglyzeridämie, Proteinurie, Diarrhoe, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhtes Cholesterin im Blut, Fatigue und verminderte Thrombozytenzahl.
In der OLIE-Studie (Studie 230) waren die am häufigsten (≥35 %) berichteten Nebenwirkungen Hypothyreose, Anämie, Übelkeit, erniedrigte Thrombozytenzahl, Proteinurie, Erbrechen, Rückenschmerzen, febrile Neutropenie, Hypertonie, Verstopfung, Diarrhoe, erniedrigte Neutrophilenzahl und Fieber.
In Studie 231 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥15 %) Hypothyreose, Hypertonie, Proteinurie, verminderter Appetit, Diarrhoe und verminderte Thrombozytenzahl.
Andere spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
DTC
Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu einer höhergradigen (Grad 3 oder 4) Hypertonie, Proteinurie, Appetitlosigkeit oder Dehydrierung kommt.
HCC
Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu Hypertonie, Proteinurie, Appetitverlust, Asthenie, Dehydrierung, Schwindelgefühl, Unwohlsein, peripheren Ödemen, Pruritus und hepatischer Enzephalopathie kommt. Die Inzidenz einer hepatischen Enzephalopathie lag bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren mehr als doppelt so hoch (17,2 %) als bei Patienten < 75 Jahren (7,1 %). Tendenziell war eine hepatische Enzephalopathie mit ungünstigen Krankheitsmerkmalen bei Studienbeginn oder mit der Anwendung von Begleitmedikamenten verbunden. Auch arterielle thromboembolische Ereignisse traten in dieser Altersgruppe mit einer höheren Inzidenz auf.
EC
Bei Patientinnen im Alter von ≥75 Jahren war die Wahrscheinlichkeit größer, dass es zu Harnwegsinfektionen und Hypertonie von Grad ≥3 kommt (Anstieg von ≥10 % im Vergleich zu Patientinnen im Alter von < 65 Jahren).
Geschlecht
DTC
Bei Frauen war die Inzidenz der Hypertonie (einschließlich Hypertonie Grad 3 und 4), Proteinurie und PPE höher, während bei Männern die Inzidenz einer erniedrigten Ejektionsfraktion sowie von gastrointestinalen Perforationen und Fisteln höher war.
HCC
Bei Frauen war die Inzidenz von Hypertonie, Fatigue, QT-Zeit-Verlängerung im EKG und Alopezie höher. Männer wiesen eine höhere Inzidenz von Dysphonie (26,5 %) auf als Frauen (12,3 %), sowie

Gewichtsverlust und Verringerung der Thrombozytenzahl. Fälle eines Leberversagens wurden nur bei männlichen Patienten beobachtet.
Ethnische Abstammung
DTC
Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz (≥ 10 % Unterschied) von peripheren Ödemen, Hypertonie, Fatigue, PPE, Proteinurie, Stomatitis, Thrombozytopenie und Myalgie höher. Bei Kaukasiern war die Inzidenz von Diarrhoe, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, abdominale Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Mundtrockenheit höher. Im Vergleich zu kaukasischen Patienten hatte ein größerer Anteil der asiatischen Patienten eine Lenvatinib- Dosisreduktion. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion und die durchschnittlich eingenommene Tagesdosis waren bei asiatischen Patienten niedriger als bei kaukasischen Patienten.
HCC
Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz von Proteinurie, Verringerung der Neutrophilenzahl, Verringerung der Thrombozytenzahl, Verringerung der Leukozytenzahl und PPE höher als bei Kaukasiern. Bei Patienten europäischer Abstammung war dagegen die Inzidenz von Fatigue, hepatischer Enzephalopathie, akuter Nierenverletzung, Angstzuständen, Asthenie, Übelkeit, Thrombozytopenie und Erbrechen höher.
EC
Bei asiatischen Patientinnen war die Inzidenz (≥10 % Unterschied) von Anämie, Unwohlsein, erniedrigter Neutrophilenzahl, Stomatitis, erniedrigter Thrombozytenzahl, Proteinurie und PPE höher.
Bei Kaukasierinnen war die Inzidenz von Schleimhautentzündung, abdominalen Schmerzen, Diarrhoe, Harnwegsinfektion, Gewichtsverlust, Hypomagnesiämie, Schwindel, Asthenie und Fatigue höher.
Hypertonie bei Studienbeginn
DTC
Bei Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydrierung Grad 3 oder 4 höher. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Fälle von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolie, malignem Pleuraerguss, Vorhofflimmern und gastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf.
Leberfunktionsstörung
DTC
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung bei Studienbeginn waren die Inzidenz von Hypertonie und PPE und die Inzidenz von Hypertonie, Asthenie, Fatigue und Hypokalzämie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
HCC
Patienten mit einem Child-Pugh (CP)-Score von 6 zu Studienbeginn (etwa 20 % der Patienten in der REFLECT-Studie) hatten eine höhere Inzidenz von Appetitverlust, Fatigue, Proteinurie, hepatischer Enzephalopathie und Leberversagen als Patienten mit einem CP-Score von 5 zu Studienbeginn. Auch hepatotoxische und Blutungsereignisse traten bei Patienten mit einem CP-Score von 6 mit einer höheren Inzidenz auf als bei Patienten mit einem CP-Score von 5.

Nierenfunktionsstörung
DTC
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Fatigue, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie von Grad 3 oder 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen höher und die Inzidenz von Nebenwirkungen auf die Leber tendenziell höher.
HCC
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn war die Inzidenz von Fatigue, Hypothyreose, Dehydrierung, Diarrhoe, verminderter Appetit, Proteinurie und hepatischer Enzephalopathie höher. Diese Patienten hatten auch eine höhere Inzidenz von renalen Reaktionen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen.
Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg
DTC
Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht (< 60 kg) hatten eine höhere Inzidenz von PPE und Proteinurie sowie von Hypokalzämie und Hyponatriämie Grad 3 oder 4 und zeigten tendenziell auch eine höhere Inzidenz von Appetitlosigkeit Grad 3 oder 4.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hypertonie
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Behandlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie sollten vor Beginn der Lenvatinib-Behandlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Behandlung in stabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Komplikationen einer schlecht eingestellten Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Behandlung mit Antihypertensiva sollte begonnen werden, sobald das Vorliegen einer Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven Behandlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich an

dem medizinischen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Monotherapie mit einem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird.
Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis des angewendeten Arzneimittels erhöht werden, wenn es angemessen ist, oder es können zusätzlich ein oder mehrere Arzneimittel einer anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofern erforderlich, sollte die Behandlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 5 durchgeführt werden.
Tabelle 5 Empfohlene Hypertonie-Behandlung
Blutdruckwerte (BD)
Empfohlene Maßnahme
Systolischer BD ≥140 mmHg bis
< 160 mmHg oder diastolischer BD
≥90 mmHg bis < 100 mmHg
Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt ODER Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe einer zusätzlichen antihypertensiven Therapie.
Systolischer BD ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg trotz optimaler antihypertensiver Therapie 1.
Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib
2.
Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Lebensbedrohliche Folgen
(maligne Hypertonie, neurologisches
Defizit oder hypertensive Krise)
Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Proteinurie
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Behandlungsverlauf auftretende Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßig auf Proteine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Bei Auftreten eines nephrotischen Syndroms soll Lenvatinib abgesetzt werden.
Hepatotoxizität
Bei DTC-Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut als Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Leber berichtet. Bei DTC-Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und akuter Hepatitis berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortschreitender Lebermetastasierung berichtet.

Bei HCC-Patienten, die in der Studie REFLECT mit Lenvatinib behandelt wurden, wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Leber wie hepatische Enzephalopathie und Leberversagen (einschließlich tödlicher Verläufe) häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8) als bei Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden. Patienten, die bei Behandlungsbeginn eine schwerere Leberinsuffizienz und/oder eine höhere Tumorlast im Bereich der Leber aufwiesen, hatten ein höheres Risiko, eine hepatische Enzephalopathie und ein Leberversagen zu entwickeln. Eine hepatische Enzephalopathie trat zudem häufiger bei Patienten ab 75 Jahren auf. Etwa die Hälfte der Fälle von Leberversagen und ein Drittel der Fälle von hepatischer Enzephalopathie wurden bei Patienten mit progredienter Erkrankung berichtet.
Für HCC-Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) liegen nur sehr wenige Daten vor, für HCC-Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) sind derzeit keine Daten verfügbar. Da Lenvatinib hauptsächlich über den Weg der hepatischen Metabolisierung eliminiert wird, ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz ein Anstieg der Exposition zu erwarten.
Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) als Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Leber berichtet. Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und Hepatitis (< 1 %;
siehe Abschnitt 4.8) berichtet.
Eine engmaschige Überwachung der allgemeinen Therapiesicherheit wird für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden, anschließend sollte die Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Behandlung erfolgen. Patienten mit HCC sollten im Hinblick auf eine Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden, einschließlich einer hepatischen Enzephalopathie. Bei Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinaler Toxizität ermittelt. Die gastrointestinale Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Diarrhoe
Es wurde häufig über das Auftreten von Diarrhoen während der Behandlung mit Lenvatinib berichtet, die in der Regel bereits im frühen Behandlungsverlauf eintreten (siehe Abschnitt 4.8). Zur Vermeidung von Dehydrierung sollte umgehend eine medikamentöse Behandlung der Diarrhoe eingeleitet werden. Im Fall von Diarrhoe von Grad 4, die trotz medizinischer Behandlung fortbesteht, sollte Lenvatinib abgesetzt werden.
Funktionsstörungen des Herzens
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht

werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores
Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten von PRES, auch bekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES muss durch eine Magnetresonanztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen eines PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsentscheidung sollte auf Basis des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses des jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem Auftreten einer arteriellen Thromboembolie soll Lenvatinib abgesetzt werden.
Gebärfähige Frauen
Gebärfähige Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht, wenn es in Kombination mit oral verabreichten Kontrazeptiva angewendet wird.
Blutungen
In klinischen Prüfungen sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlich verlaufener Blutungen, aufgetreten und es liegen auch entsprechende Berichte in Zusammenhang mit Anwendungsbeobachtungen nach dem Inverkehrbringen vor (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC) häufiger beobachtet, als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten. Der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B.
der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Nekrose des Tumors nach der Lenvatinib-Behandlung ein Risiko für schwere Blutungen bestehen kann. Infolge des Schrumpfens des Tumors und Fistelbildung, wie z. B. Ösophagotrachealfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fälle von tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außer dem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge). Bei einem Patienten mit HCC kam es zu einem tödlichen Fall einer Blutung des Lebertumors.
Vor Beginn einer Therapie mit Lenvatinib muss als Bestandteil der Standardversorgung ein Screening auf bzw. eine Behandlung von Ösophagusvarizen durchgeführt werden.
Bei Auftreten von Blutungen kann eine Behandlungsunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 4).

Auftreten einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen traten gastrointestinale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorausgegangenen Operation oder einer Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Fisteln, die nicht den Gastrointestinaltrakt betreffen
Die Patienten können während der Behandlung mit Lenvatinib einem erhöhten Risiko für die Bildung von Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm beobachtet (z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrachealfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln, Fisteln im weiblichen Genitaltrakt).
Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis einer Bronchopleuralfistel berichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothorax traten im Zusammenhang mit einer Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder Radiotherapien können Risikofaktoren sein, die zu diesem Geschehen beitragen. Lungenmetastasen können ebenfalls das Risiko eines Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Behandlung mit Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchialtrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 (siehe Abschnitt 4.2) soll die Behandlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den Nutzen einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisreduktion beim Management von anderen Ereignissen stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine Zustandsverschlechterung beobachtet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe der gleichen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.
Verlängerung der QT-Zeit
Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz und Bradyarrhythmien, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten Elektrokardiogramme bei Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung durchgeführt werden. Bei Auftreten einer QT-Zeit-Verlängerung von > 500 ms sollte eine Behandlung mit Lenvatinib unterbleiben. Sobald sich die QTC-Verlängerung auf <480 ms oder den Ausgangswert zurückgebildet hat, sollte die Lenvatinib-Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elektrolytabweichungen bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung in regelmäßigen Intervallen überwacht und korrigiert werden. Ferner sollten während der Behandlung regelmäßige Untersuchungen der Elektrolyte (Magnesium, Kalium und Kalzium) durchgeführt werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten während der Lenvatinib- Behandlung mindestens einmal monatlich kontrolliert werden und je nach Bedarf sollte eine Kalzium- Supplementierung erfolgen. Die Lenvatinib-Behandlung sollte unterbrochen oder die Lenvatinib- Dosis bedarfsabhängig an den Schweregrad, das Vorliegen von EKG-Veränderungen und das Fortbestehen der Hypokalzämie angepasst werden.
Störung der Suppression von Thyreoidea-stimulierendem Hormon/Störungen der
Schilddrüsenfunktion
Es liegen Berichte über das Auftreten von Hypothyreose unter der Behandlung mit Lenvatinib vor (siehe Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfunktion sollte daher vor Einleitung der Lenvatinib-

Behandlung sowie während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Eine Hypothyreose soll gemäß der medizinischen Standardpraxis behandelt werden, um eine euthyreote Funktionslage aufrecht zu erhalten.
Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensuppression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die Schilddrüsenhormontherapie sollte angepasst werden, entsprechend dem therapeutischen Ziel des Patienten angemessene TSH-Spiegel zu erzielen.
Wundheilungsstörungen
Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es wurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinib vorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach einem größeren operativen Eingriff vor. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung nach einem größeren operativen Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts eines angemessenen Wundheilungsverlaufs erfolgen.
Kieferosteonekrose
Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kieferosteonekrose berichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige oder gleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hemmer wie z. B.
Bevacizumab, TKI oder mTOR-Inhibitoren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
Invasive Dentaleingriffe stellen einen bekannten Risikofaktor dar. Vor der Behandlung mit Lenvatinib sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine angemessene Zahnvorsorge in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bisphosphonate erhalten haben oder diese derzeit erhalten, sollten invasive Dentaleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).
Tumorlysesyndrom (TLS)
Lenvatinib kann ein TLS verursachen, das tödlich verlaufen kann. Zu den TLS-Risikofaktoren gehören unter anderem eine hohe Tumorlast, eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung und Dehydrierung. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und bei klinischer Indikation behandelt werden, und eine prophylaktische Hydratation sollte in Erwägung gezogen werden.
Spezielle Patientengruppen
Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oder asiatischen sowie bei Patienten ≥75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollte angesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Über die Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach einer Behandlung mit Sorafenib oder anderen Krebsmitteln liegen keine Daten vor und es kann ein potenzielles Risiko für additive Toxizitäten bestehen, wenn zwischen diesen Behandlungen kein ausreichend langer Auswaschzeitraum eingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.
Patienten mit einem ECOG-PS-Wert von ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen (außer Schilddrüsenkarzinom).

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib
Chemotherapeutika
Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Substanzen.
Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel
Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durch den Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Es wird daher keine signifikante Arzneimittelwechselwirkung zwischen Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.
Orale Kontrazeptiva
Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb müssen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Gebärfähige Frauen
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu einem Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung an Ratten und Kaninchen zeigte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3).
Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschließen ist, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
Lenvatinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen kann. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Medikationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mg führten. Die unter diesen Dosen am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hypertonie, Übelkeit, Diarrhoe, Fatigue, Stomatitis, Proteinurie, Kopfschmerz sowie eine Verschlimmerung des PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6- bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen (d. h.
Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.
Symptome und Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete unterstützende Behandlung erfolgen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EX08

Lenvatinib ist ein Multikinase-Inhibitor, der in vitro und in vivo vorwiegend antiangiogene Eigenschaften gezeigt hat. In-vitro-Modelle haben darüber hinaus eine direkte Hemmwirkung auf das Tumorwachstum gezeigt.
Wirkmechanismus
Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten- Wachstumsfaktors (FGF) und den Rezeptor PDGFRα des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), sowie die Rezeptoren KIT und RET, hemmt.
Darüber hinaus zeigte Lenvatinib eine selektive, direkt antiproliferative Aktivität in hepatozellulären Zelllinien in Abhängigkeit von der FGFR-Signalgebung; diese Aktivität wird der Hemmung der FGFR-Signalgebung durch Lenvatinib zugeschrieben.
In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu einer Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu einer Erhöhung der aktivierten zytotoxischen T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als eine der beiden Behandlungen allein.
Obwohl nicht direkt untersucht wird angenommen, dass die hypertensive Wirkung von Lenvatinib durch die Hemmung von VEGFR2 in den Endothelzellen der Blutgefäße vermittelt wird. Ebenso wurde die Ursache der Lenvatinib-induzierten Proteinurie nicht direkt untersucht, diese wird aber vermutlich über eine Herunterregulierung von VEGFR1 und VEGFR2 in den Podozyten des Glomerulus vermittelt.
Der Wirkungsmechanismus bei Hypothyreose ist bisher nicht vollständig geklärt.
Klinische Wirksamkeit
Radiojod-refraktäres, differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Bei der SELECT-Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte klinische Prüfung an 392 Patienten mit Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom und einer unter unabhängiger zentraler Kontrolle radiologisch gesicherten Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten (+1 Monat) vor dem Studieneinschluss.

Die pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib wurden an gesunden erwachsenen Probanden, erwachsenen Patienten mit Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und soliden Tumoren untersucht.
Resorption
Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die tmax ist in der Regel 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmaß der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht am Menschen untersucht. Die Daten einer Massenbilanz-Studie lassen jedoch darauf schließen, dass sie sich in einer Größenordnung von 85 % bewegt. Lenvatinib zeigte eine gute orale Bioverfügbarkeit bei Hunden (70,4 %) und Affen (78,4 %).
Verteilung
In vitro ist die Bindung von Lenvatinib an menschliche Plasmaproteine hoch. Sie reichte von 98 % bis 99 % (0,3 – 30 μg/ml, Mesilat). Die Bindung erfolgte hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmaß an das saure α1-Glykoprotein und γ-Globulin.
In vitro betrug das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib 0,589 bis 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, Mesilat).
Lenvatinib ist ein Substrat für P-gp und BCRP. Lenvatinib ist kein Substrat für OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K oder der Gallensalzexportpumpe BSEP.

Bei Patienten lag das mediane Verteilungsvolumen (Vz/F) der ersten Dosis zwischen 50,5 l und 92 l und war im Allgemeinen konsistent in den Dosisgruppen von 3,2 mg bis 32 mg. Das analoge mediane Verteilungsvolumen im Steady-State (Vz/Fss) war ebenfalls im Allgemeinen konsistent und bewegte sich zwischen 43,2 l und 121 l.
Biotransformation