Lenalidomid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Multiples Myelom
Revlimid als Monotherapie ist indiziert für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer autologen Stammzelltransplantation.

Revlimid als Kombinationstherapie mit Dexamethason, oder Bortezomib und Dexamethason, oder Melphalan und Prednison (siehe Abschnitt 4.2) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.

Revlimid in Kombination mit Dexamethason ist indiziert für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Myelodysplastische Syndrome
Revlimid als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge myelodysplastischer Syndrome mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit einer isolierten Deletion 5q als zytogenetische Anomalie, wenn andere Behandlungsoptionen nicht ausreichend oder nicht angemessen sind.

Mantelzell-Lymphom
Revlimid als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Follikuläres Lymphom
Revlimid in Kombination mit Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom (Grad 1 – 3a).

Die Revlimid-Behandlung muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.

Für alle nachfolgend beschriebenen Anwendungsgebiete gilt Folgendes:
- Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden modifiziert (siehe Abschnitt 4.4).
- Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung werden für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, empfohlen.
- Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht gezogen werden.
- Wenn nach Vergessen einer Dosis weniger als 12 Stunden vergangen sind, kann der Patient die Einnahme noch nachholen. Wenn die Einnahme vergessen wurde und seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen sind, darf der Patient die Dosis nicht mehr nachholen, sondern muss die Einnahme zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortsetzen

Dosierung
Neu diagnostiziertes multiples Myelom (NDMM)

• Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 50 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

• Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomida
Dexamethasona
Initialdosis
25 mg
40 mg
Dosisstufe -1
20 mg
20 mg
Dosisstufe -2
15 mg
12 mg
Dosisstufe -3
10 mg
8 mg
Dosisstufe -4
5 mg
4 mg
Dosisstufe -5
2,5 mg
Nicht zutreffend ª Die Dosisreduktion für beide Arzneimittel kann unabhängig erfolgen.

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 25 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung für den Rest des Zyklusª
Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l
Bei Wiederaufnahme der Behandlung im nächsten
Zyklus Fortsetzung auf der nächst niedrigeren
Dosisstufe ª Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) an > Tag 15 eines Zyklus wird die Lenalidomid-Behandlung mindestens für den Rest des jeweiligen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweisea
Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität
Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten außer Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe - 1 einmal täglich Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

Bei hämatologischer Toxizität kann die Dosis von Lenalidomid wieder auf die nächst höhere Dosisstufe gesteigert werden (bis zur Initialdosis), sobald sich die Knochenmarkfunktion gebessert hat (keine hämatologische Toxizität für mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen: ANC ≥ 1,5 x 109/l bei einer Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l zu Beginn eines neuen Zyklus).

• Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason gefolgt von Lenalidomid und Dexamethason bis zur Krankheitsprogression bei nicht transplantierbaren Patienten

Initiale Behandlung: Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
Die Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l und/oder die Thrombozytenzahl < 50 x 109/l ist.

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 – 14 jedes 21-Tage-Zyklus in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason. Bortezomib ist als subkutane Injektion (1,3 mg/m2 Körperoberfläche) zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jedes 21-Tage-Zyklus zu geben. Zusätzliche Informationen zur Dosierung, zum Behandlungsschema und zu Dosisanpassungen von Arzneimitteln, die zusammen mit Lenalidomid angewendet werden, sind Abschnitt 5.1 sowie den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

Bis zu acht 21-Tage-Zyklen (24-wöchige initiale Behandlung) werden empfohlen.

Weiterbehandlung: Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Krankheitsprogression Die Behandlung mit Lenalidomid 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 – 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen in Kombination mit Dexamethason fortsetzen. Die Behandlung soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

• Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomida
Initialdosis
25 mg
Dosisstufe -1
20 mg
Dosisstufe -2
15 mg
Dosisstufe -3
10 mg
Dosisstufe -4
5 mg
Dosisstufe -5
2,5 mg ª Die Dosisreduktion kann für alle Arzneimittel unabhängig vorgenommen werden.

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 30 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung

Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -
1 einmal täglich
Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweisea
Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l bei Neutropenie als einziger beobachteter Toxizität Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten außer Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe - 1 einmal täglich Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Wiederaufnahme von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

• Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bei nicht transplantierbaren Patienten

Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,5 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis beträgt Lenalidomid 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1 bis 4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die Kombinationstherapie wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen können, erhalten Lenalidomid als Monotherapie wie folgt: 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, bis zur Progression der Erkrankung.

• Schritte zur Dosisreduktion

Lenalidomid
Melphalan
Prednison
Initialdosis
10 mgª
0,18 mg/kg
2 mg/kg
Dosisstufe -1
7,5 mg
0,14 mg/kg
1 mg/kg
Dosisstufe -2
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
Dosisstufe -3
2,5 mg
Nicht zutreffend
0,25 mg/kg ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, ist Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich anzuwenden und die Lenalidomid-Dosisstufe beizubehalten.

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Erstmaliger Abfall auf < 25 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 25 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid und Melphalan auf der Dosisstufe -1
Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3) einmal täglich.

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweisea
Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/lª
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten außer Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe - 1 einmal täglich Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

• Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patienten nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASZT)

Mit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie soll nach adäquater hämatologischer Erholung im Anschluss an die ASZT bei Patienten ohne Nachweis einer Progression begonnen werden. Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt kontinuierlich 10 mg oral einmal täglich (an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen), wobei diese Behandlung bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt wird. Die Dosis kann nach 3 Zyklen Lenalidomid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die Behandlung verträgt.

• Schritte zur Dosisreduktion

Initialdosis (10 mg)
Bei erhöhter Dosis (15 mg)a
Dosisstufe -1
5 mg
10 mg
Dosisstufe -2
5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28-Tage-
Zyklus)
5 mg
Dosisstufe -3
Nicht zutreffend
5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28-Tage-
Zyklus)

Die Dosierung darf 5 mg (an den Tagen 1 - 21 jedes 28-Tage-Zyklus) nicht unterschreiten a Die Dosis kann nach 3 Zyklen Lenalidomid-Erhaltungstherapie auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden, sofern der Patient die Behandlung verträgt.

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 30 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -
1 einmal täglich
Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweisea
Abfall auf < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -
1 einmal täglich
Bei jedem weiteren Abfall unter 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozyten Kolonie- stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie
Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1,0 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 75 x 109/l oder, abhängig von der Knochenmarksinfiltration durch Plasmazellen, die Zahl der Thrombozyten < 30 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 eines jeden 28-Tage-Zyklus für die ersten 4 Zyklen der Therapie, und anschließend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 eines jeden weiteren 28-Tage-Zyklus.

Die verschreibenden Ärzte sollten die anzuwendende Dexamethason-Dosierung unter Berücksichtigung des Zustandes und des Krankheitsstatus des Patienten sorgfältig abwägen.

- Schritte zur Dosisreduktion
Initialdosis
25 mg
Dosisstufe -1
15 mg
Dosisstufe -2
10 mg
Dosisstufe -3
5 mg

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Erstmaliger Abfall auf < 30 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -
Bei jedem weiteren Abfall unter 30 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 30 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3) einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren.

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweisea
Erstmaliger Abfall auf < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten außer Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe - 1 einmal täglich

Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweisea
Bei jedem weiteren Abfall unter < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1, -2 oder -3) einmal täglich. Nicht unter 5 mg einmal täglich dosieren.
a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, kann nach Ermessen des Arztes Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich angewendet und die Lenalidomid-Dosisstufe beibehalten werden.

Myelodysplastische Syndrome (MDS)
Die Behandlung mit Lenalidomid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 0,5 x 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten < 25 x 109/l ist.

Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 10 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

- Schritte zur Dosisreduktion
Initialdosis
10 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -1
5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 28 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -2
2,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 28 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -3
2,5 mg jeden zweiten Tag an den Tagen 1 bis 28 jedes 28-Tage-Zyklus

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 25 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 25 x 109/l bis < 50 x 109/l bei mindestens 2 Messungen für ≥ 7 Tage oder Wiederanstieg der Thrombozytenzahl irgendwann auf ≥ 50 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1, -2 oder -3)

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
Wiederanstieg auf ≥ 0,5 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1, -2 oder -3)

Absetzen von Lenalidomid
Bei Patienten, die innerhalb von 4 Monaten nach Therapiebeginn nicht zumindest ein geringfügiges erythrozytäres Ansprechen in Form einer mindestens 50 %-igen Abnahme des Transfusionsbedarfs oder, wenn keine Transfusionen gegeben wurden, keinen Hämoglobin-Anstieg von 1 g/dl zeigen, muss die Lenalidomid-Behandlung abgesetzt werden.

Mantelzell-Lymphom (MCL)
Empfohlene Dosis
Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 25 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

- Schritte zur Dosisreduktion
Initialdosis
25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -1
20 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -2
15 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -3
10 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -4
5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus
Dosisstufe -5
2,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus1
5 mg jeden zweiten Tag an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus
1 - In Ländern, in denen die 2,5 mg Kapsel verfügbar ist.

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 50 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und
Kontrolle des Differentialblutbildes (CBC) mindestens alle 7 Tage
Wiederanstieg auf ≥ 60 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1) Bei jedem weiteren Abfall unter 50 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage Wiederanstieg auf ≥ 60 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3, -4 oder - 5). Nicht unter Dosisstufe -5 dosieren.

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 1 x 109/l für mindestens 7 Tage oder
Abfall auf < 1 x 109/l in Verbindung mit Fieber
(Körpertemperatur ≥ 38,5 °C) oder
Abfall auf < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und
Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage

Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1) Bei jedem weiteren Abfall unter 1 x 109/l für mindestens 7 Tage oder Abfall auf < 1 x 109/l in Verbindung mit Fieber (Körpertemperatur ≥ 38,5 °C) oder Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3, -4 oder - 5). Nicht unter Dosisstufe -5 dosieren.

Follikuläres Lymphom (FL)
Die Lenalidomid-Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die ANC < 1 x 109/l und/oder die Thrombozytenzahl < 50 x 109/l beträgt, es sei denn, dies ist durch eine Lymphominfiltration des Knochenmarks bedingt.

Empfohlene Dosis
Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu 12 Behandlungszyklen. Die empfohlene Initialdosis Rituximab beträgt 375 mg/m2 intravenös (i.v.) jede Woche in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus für Zyklus 2 bis einschließlich 5.

- Schritte zur Dosisreduktion
Anfangsdosis
20 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-
Tage-Zyklus
Dosisstufe -1
15 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-
Tage-Zyklus
Dosisstufe -2
10 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-
Tage-Zyklus
Dosisstufe -3
5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-
Tage-Zyklus

Für Dosisanpassungen aufgrund einer Toxizität in Verbindung mit Rituximab siehe die entsprechende Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

- Thrombozytopenie
Veränderung der Thrombozytenzahl
Empfohlene Vorgehensweise
Abfall auf < 50 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und
Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage
Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1) Bei jedem weiteren Abfall unter 50 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage Wiederanstieg auf ≥ 50 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3). Nicht unter Dosisstufe -3 dosieren.

- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) - Neutropenie
Veränderung der ANC
Empfohlene Vorgehensweiseª
Abfall auf < 1 x 109/l für mindestens 7 Tage oder
Abfall auf < 1 x 109/l in Verbindung mit Fieber
(Körpertemperatur ≥ 38,5 °C) oder
Abfall auf < 0,5 x 109/l
Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und
Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage
Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l
Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -1) Bei jedem weiteren Abfall unter 1 x 109/l für mindestens 7 Tage oder Abfall auf < 1 x 109/l in Verbindung mit Fieber (Körpertemperatur ≥ 38,5 °C) oder Abfall auf < 0,5 x 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung und Kontrolle des Differentialblutbildes mindestens alle 7 Tage Wiederanstieg auf ≥ 1 x 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2, -3,). Nicht unter Dosisstufe -3 dosieren.
ª Nach Ermessen des Arztes zusätzlich G-CSF, wenn Neutropenie die einzige Toxizität auf der Dosisstufe ist.

Mantelzell-Lymphom (MCL) oder follikuläres Lymphom (FL)
Tumorlysesyndrom (TLS)
Alle Patienten sollten eine TLS-Prophylaxe erhalten (Allopurinol, Rasburicase oder Ähnliches gemäß den Leitlinien der Behandlungseinrichtung) und während der ersten Woche des ersten Zyklus oder auch über einen längeren Zeitraum, wenn es klinisch angezeigt ist, gut (oral) hydriert sein. Während des ersten Zyklus und wenn klinisch indiziert sollte zur Überwachung eines TLS wöchentlich eine entsprechende laborchemische Kontrolle durchgeführt werden.

Bei klinischem Grad-1-TLS oder laborchemischer Diagnose eines TLS kann die Lenalidomid-Behandlung (mit gleicher Dosis) fortgesetzt oder nach Ermessen des Arztes um eine Stufe reduziert werden.

Entsprechend des lokalen Behandlungsstandards sollte eine intensive intravenöse Hydratation und eine angemessene medizinische Behandlung erfolgen, bis die Elektrolytabweichungen korrigiert sind. Eine Behandlung mit Rasburicase kann notwendig sein, um eine Hyperurikämie zu reduzieren. Eine stationäre Behandlung des Patienten liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Bei Patienten mit klinischem Grad-2- bis Grad-4-TLS ist die Lenalidomid-Behandlung zu unterbrechen und eine laborchemische Kontrolle des Blutes wöchentlich oder nach klinischer Ausprägung zu kontrollieren. Es sollte eine intensive intravenöse Hydratation erfolgen und eine angemessene medizinische Behandlung nach dem lokalen Behandlungsstandard durchgeführt werden, bis die Elektrolytabweichungen behoben sind. Eine Behandlung mit Rasburicase und eine stationäre Behandlung liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.
Wenn sich das TLS auf Grad 0 zurückgebildet hat, kann die Lenalidomid-Behandlung nach dem Ermessen des behandelnden Arztes mit der nächst niedrigeren Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tumor-Flare-Reaktion
Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann Lenalidomid bei Patienten mit einer Grad-1- oder Grad-2-Tumor-Flare-Reaktion (TFR) ohne Unterbrechung oder Anpassung fortgesetzt werden. Eine Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), eine Kortikosteroid-Behandlung von begrenzter Dauer und/oder eine Behandlung mit Opioid-Analgetika liegt im Ermessen des Arztes. Bei Patienten mit einer Grad-3- oder Grad-4-TFR ist die Behandlung mit Lenalidomid zu unterbrechen und eine Therapie mit NSAR, Kortikosteroiden und/oder eine Gabe von Opioid-Analgetika einzuleiten. Nach Besserung der TFR zu ≤ Grad 1, ist die Lenalidomid-Behandlung mit der gleichen Dosis für den Rest des Zyklus wiederaufzunehmen. Die Patienten können zur Kontrolle der Symptome entsprechend den Behandlungsleitlinien für eine Grad-1- und Grad-2-TFR behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Alle Anwendungsgebiete
Bei Auftreten anderer Grad-3- oder Grad-4-Toxizitäten, die als Lenalidomid-bedingt bewertet werden, sollte die Behandlung abgebrochen und nach Ermessen des behandelnden Arztes erst dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe fortgesetzt werden, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat.

Bei einem Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen der Lenalidomid-Behandlung erwogen werden. Bei Auftreten eines Angioödems, einer anaphylaktischen Reaktion, eines Grad-4-Hautausschlags, bei Auftreten exfoliativer oder bullöser Hautausschläge, bei Verdacht auf das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) oder eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss Lenalidomid abgesetzt werden. Wurde die Behandlung wegen derartiger Reaktionen beendet, sollte sie nicht wieder aufgenommen werden.

Besondere Patientengruppen
- Kinder und Jugendliche

Revlimid darf bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zu einem Alter von < 18 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen (siehe Abschnitt 5.1).

- Ältere Patienten
Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Lenalidomid wurde in klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom bis 91 Jahre, bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen bis 95 Jahre und bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom bis 88 Jahre angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit an einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, sollte die Dosis sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myeloma ab 75 Jahren sollten sorgfältig untersucht werden, bevor eine Behandlung erwogen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt werden, beträgt die Anfangsdosis Dexamethason 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.

Für Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom ab 75 Jahren, die Lenalidomid erhielten, traten mit erhöhter Inzidenz schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen auf, die zum Behandlungsabbruch führten.

Eine Lenalidomid-Kombinationstherapie wurde von Patienten mit neu diagnostizieretem multiplem Myelom über 75 Jahren weniger gut vertragen als von jüngeren Patienten. Diese Patienten brachen die Therapie aufgrund von Unverträglichkeit (unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4 und schwerewiegende unerwünschte Ereignisse) häufiger ab als Patienten unter 75 Jahren.

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie
Der Prozentsatz der Patienten mit multiplem Myelom im Alter von 65 Jahren und älter war in den Lenalidomid/Dexamethason- und Placebo/Dexamethason-Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.
Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurde kein genereller Unterschied zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, es kann jedoch eine erhöhte Prädisposition bei älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Myelodysplastische Syndrome
Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, die mit Lenalidomid behandelt wurden, war insgesamt kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Patienten festzustellen.

Mantelzell-Lymphom
Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die mit Lenalidomid behandelt wurden, wurde insgesamt kein Unterschied in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren festgestellt.

Follikuläres Lymphom
Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Rituximab behandelt werden, ist die Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren ähnlich. Zwischen den beiden Altersgruppen wurde kein Gesamtunterschied in Bezug auf die Wirksamkeit beobachtet.

- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Lenalidomid wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden; von Patienten mit höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion wird die Behandlung daher möglicherweise schlechter vertragen (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis sollte sorgfältig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion und multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen, Mantelzell-Lymphom oder follikulärem Lymphom ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz werden zu Beginn der Therapie und während der gesamten Behandlung folgende Dosisanpassungen empfohlen.

Es liegen keine Erfahrungen aus Phase-3-Studien bei terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CLcr < 30 ml/min, Dialysepflicht) vor.

Multiples Myelom
Nierenfunktion (CLcr)
Dosisanpassung
Mäßige Niereninsuffizienz
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
10 mg einmal täglich1
Schwere Niereninsuffizienz
(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)
7,5 mg einmal täglich2
15 mg jeden zweiten Tag
Terminale Niereninsuffizienz (TNI)
(CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich)
5 mg einmal täglich. An
Dialysetagen ist die Dosis nach der
Dialyse einzunehmen.
1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht und diese verträgt.
2 In Ländern, in denen die 7,5 mg Kapsel erhältlich ist.

Myelodysplastische Syndrome
Nierenfunktion (CLcr)
Dosisanpassung
Mäßige Niereninsuffizienz
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Initialdosis
5 mg einmal täglich
(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Dosisstufe -1*
2,5 mg einmal täglich
(an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Dosisstufe -2*
2,5 mg jeden zweiten Tag
(an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Schwere Niereninsuffizienz
(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)
Initialdosis
2,5 mg einmal täglich
(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Dosisstufe -1*
2,5 mg jeden zweiten Tag
(an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Dosisstufe -2*
2,5 mg zweimal wöchentlich
(an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Terminale Niereninsuffizienz (TNI)
(CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich)

An den Dialysetagen sollte die Dosis nach der
Dialyse gegeben werden.
Initialdosis
2,5 mg einmal täglich
(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Dosisstufe -1*
2,5 mg jeden zweiten Tag
(an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Dosisstufe -2*
2,5 mg zweimal wöchentlich
(an den Tagen 1 bis 28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
* Empfohlene Schritte zur Dosisreduktion während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung bei Auftreten einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie oder -Thrombozytopenie oder einer anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid bedingt bewertet wird, wie oben beschrieben.

Mantelzell-Lymphom
Nierenfunktion (CLcr)
Dosisanpassung
(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28 -Tage-Zyklen)
Mäßige Niereninsuffizienz
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
10 mg einmal täglich1
Schwere Niereninsuffizienz
(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)
7,5 mg einmal täglich2
15 mg jeden zweiten Tag

Nierenfunktion (CLcr)
Dosisanpassung
(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28 -Tage-Zyklen)
Terminale Niereninsuffizienz (TNI)
(CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich)
5 mg einmal täglich. An
Dialysetagen ist die Dosis nach der
Dialyse einzunehmen.
1 Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht, diese aber verträgt.
2 In Ländern, in denen die 7,5 mg Kapsel erhältlich ist.

Follikuläres Lymphom
Nierenfunktion (CLcr)
Dosisanpassung
(an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen)
Mäßige Niereninsuffizienz
(30 ≤ CLcr < 60 ml/min)
10 mg einmal täglich1, 2
Schwere Niereninsuffizienz
(CLcr < 30 ml/min, keine Dialyse erforderlich)
5 mg einmal täglich
Terminale Niereninsuffizienz (TNI)
(CLcr < 30 ml/min, Dialyse erforderlich)
5 mg einmal täglich. An
Dialysetagen ist die Dosis nach der
Dialyse einzunehmen.
¹ Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg einmal täglich erhöht werden, wenn der Patient die Therapie vertragen hat.
2 Bei Patienten mit einer Initialdosis von 10 mg, darf bei einer Dosisreduktion zur Kontrolle einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie oder -Thrombozytopenie oder einer Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid bedingt bewertet wird, nicht niedriger als 5 mg jeden zweiten Tag oder 2,5 mg einmal täglich dosiert werden.

Nach Beginn der Lenalidomid-Behandlung sollte eine spätere Dosisanpassung von Lenalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der patientenindividuellen Verträglichkeit der Behandlung, wie oben beschrieben, erfolgen.

• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Lenalidomid wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht explizit untersucht, und es gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Revlimid Kapseln sollten an den vorgesehenen Behandlungstagen etwa zur gleichen Zeit oral eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Kapseln sollten im Ganzen vorzugsweise mit Wasser, mit oder ohne Mahlzeit, geschluckt werden.

Zur Entnahme der Kapsel aus der Blisterpackung wird empfohlen, die Kapsel nur an einem Ende herauszudrücken, um das Risiko zu verringern, dass sie sich verformt oder zerbricht.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Schwangere Frauen.
- Gebärfähige Frauen, es sei denn, es werden alle Bedingungen des
Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine
Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben
Zur Bestimmung der Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 kam ein konservativer Ansatz zur Anwendung. Die in Tabelle 1 beschriebenen Nebenwirkungen umfassten Ereignisse nach HDM/ASZT sowie Ereignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Eine zweite Analyse, die Ereignisse identifizierte, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten, lässt vermuten, dass die in Tabelle 1 aufgeführten Häufigkeiten möglicherweise höher sind als während der Phase der Erhaltungstherapie tatsächlich beobachtet. In der Studie IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungen nur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger (≥ 5 %) als unter Placebo beobachtet wurden, waren:
- Pneumonie (10,6 %; Sammelbegriff) aus der Studie IFM 2005-02
- Lungeninfektionen (9,4 % [9,4 % nach Beginn der Erhaltungstherapie]) aus der Studie CALGB 100104

Nebenwirkungen, die in der Studie IFM 2005-02 unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (60,8 %), Bronchitis (47,4 %), Diarrhoe (38,9 %), Nasopharyngitis (34,8 %), Muskelkrämpfe (33,4 %), Leukopenie (31,7 %), Asthenie (29,7 %), Husten (27,3 %), Thrombozytopenie (23,5 %), Gastroenteritis (22,5 %) und Fieber (20,5 %).

Nebenwirkungen, die in der Studie CALGB 100104 unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (79,0 % [71,9 % nach Beginn der

Erhaltungstherapie]), Thrombozytopenie (72,3 % [61,6 %]), Diarrhoe (54,5 % [46,4 %]), Hautausschläge (31,7 % [25,0 %]), Infektion der oberen Atemwege (26,8 % [26,8 %]), Fatigue (22,8 % [17,9 %]), Leukopenie (22,8 % [18,8 %]) und Anämie (21,0 % [13,8 %]).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt werden Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie SWOG S0777 unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason häufiger (≥ 5%) beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, waren:
- Hypotonie (6,5 %), Lungeninfektion (5,7 %), Dehydratation (5,06 %).

Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason häufiger beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason, waren: Fatigue (73,3 %), periphere Neuropathie (71,8 %), Thrombozytopenie (57,6 %), Obstipation (56,1 %), Hypokalzämie (50,0 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥ 5 %) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) beobachtet wurden, waren:
- Pneumonie (9,8 %)
- Nierenversagen (auch akutes) (6,3 %)

Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren: Diarrhoe (45,5 %), Fatigue (32,8 %), Rückenschmerzen (32,0 %), Asthenie (28,2 %), Schlaflosigkeit (27,6 %), Hautausschlag (24,3 %), Appetitlosigkeit (23,1 %), Husten (22,7 %), Fieber (21,4 %) und Muskelkrämpfe (20,5 %).

Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden Schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥ 5 %) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:
- Febrile Neutropenie (6,0 %)
- Anämie (5,3 %)

Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden, waren:
Neutropenie (83,3 %), Anämie (70,7 %), Thrombozytopenie (70,0 %), Leukopenie (38,8 %), Obstipation (34,0 %), Diarrhoe (33,3 %), Hautausschlag (28,9 %), Fieber (27,0 %), periphere Ödeme (25,0 %), Husten (24,0 %), Appetitlosigkeit (23,7 %) und Asthenie (22,0 %).

Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie
In zwei placebo-kontrollierten Phase-3-Studien wurden 353 Patienten mit multiplem Myelom mit einer Kombination aus Lenalidomid/Dexamethason und 351 Patienten mit einer Kombination aus Placebo/Dexamethason behandelt.

Die schwersten Nebenwirkungen, die unter der Kombination Lenalidomid/Dexamethason häufiger als unter der Kombination Placebo/Dexamethason beobachtet wurden, waren:
- Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie) (siehe Abschnitt 4.4)
- Grad-4-Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4)

Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den gepoolten klinischen Studien zum multiplen Myelom (MM-009 und MM-010) unter Lenalidomid und Dexamethason häufiger als unter Placebo und Dexamethason auftraten, waren Fatigue (43,9 %), Neutropenie (42,2 %), Obstipation (40,5 %), Diarrhoe

(38,5 %) Muskelkrämpfe (33,4 %), Anämie (31,4 %), Thrombozytopenie (21,5 %) und Hautausschlag (21,2 %).

Myelodysplastische Syndrome
Das gesamte Sicherheitsprofil von Lenalidomid bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen stützt sich auf Daten von insgesamt 286 Patienten aus einer Phase-2-Studie und einer Phase-3-Studie (siehe Abschnitt 5.1). In der Phase-2-Studie wurden alle 148 Patienten mit Lenalidomid behandelt. In der Phase-3-Studie wurden während der doppelblinden Phase 69 Patienten mit 5 mg Lenalidomid, 69 Patienten mit 10 mg und 67 Patienten mit Placebo behandelt.

Die häufigsten Nebenwirkungen traten tendenziell in den ersten 16 Wochen der Behandlung mit Lenalidomid auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren:
- Venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, pulmonale Embolie) (siehe Abschnitt 4.4)
- Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie, febrile Neutropenie und Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in den Lenalidomid-Gruppen häufiger auftraten als im Kontrollarm der Phase-3-Studie, waren Neutropenie (76,8 %), Thrombozytopenie (46,4 %), Diarrhoe (34,8 %), Obstipation (19,6 %), Nausea (19,6 %), Juckreiz (25,4 %), Hautausschlag (18,1 %), Fatigue (18,1 %) und Muskelkrämpfe (16,7 %).

Mantelzell-Lymphom
Das Gesamtsicherheitsprofil von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom basiert auf den Daten von 254 Patienten aus einer randomisierten, kontrollierten Studie der Phase 2 (MCL-002) (siehe Abschnitt 5.1).

Außerdem wurden Nebenwirkungen aus der unterstützenden Studie MCL-001 in die Tabelle 3 aufgenommen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Lenalidomid-Arm häufiger (mit einem Unterschied von mindestens 2 Prozentpunkten) beobachtet wurden als im Kontrollarm,waren:
- Neutropenie (3,6 %)
- Lungenembolie (3,6 %)
- Diarrhoe (3,6 %)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, die in der Studie MCL-002 im Lenalidomid-Arm häufiger auftraten als im Kontrollarm, waren Neutropenie (50,9 %), Anämie (28,7 %), Diarrhoe (22,8 %), Fatigue (21,0 %), Obstipation (17,4 %), Fieber (16,8 %) und Hautausschlag (einschließlich allergische Dermatitis) (16,2 %).

In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20 % (16/81) und im Kontrollarm 7 % (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 39,5 % (32/81) und 21 % (6/28) (siehe Abschnitt 5.1).

Während des Behandlungszyklus 1 wurde bei 14 % (11/81) der Patienten mit hoher Tumorlast die Behandlung im Lenalidomid-Arm abgebrochen, gegenüber 4 % (1/28) in der Kontrollgruppe. Der Hauptgrund für den Behandlungsabbruch bei Patienten mit hoher Tumorlast während des Behandlungszyklus 1 im Lenalidomid-Arm waren unerwünschte Ereignisse, bei 64 % (7/11).

Eine hohe Tumorlast war definiert als mindestens eine Läsion ≥ 5 cm im Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3 cm.

Follikuläres Lymphom
Das Gesamtsicherheitsprofil von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom basiert auf Daten von 294 Patienten aus einer randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie (NHL-007). Zusätzlich wurden Nebenwirkungen aus der unterstützenden Studie NHL-008 in Tabelle 5 aufgenommen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die in der Studie NHL-007 im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufiger (mit einem Unterschied von mindestens 1 Prozentpunkt) beobachtet wurden als im Vergleich zum Placebo/Rituximab-Arm, waren:
- Febrile Neutropenie (2,7 %)
- Lungenembolie (2,7 %)
- Pneumonie (2,7 %)

In der NHL-007 Studie waren die Nebenwirkungen, die im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufiger beobachtet wurden als im Placebo/Rituximab-Arm (mit einer um mindestens 2 % höheren Häufigkeit) Neutropenie (58,2 %), Diarrhoe (30,8 %), Leukopenie (28,8 %), Obstipation (21,9 %), Husten (21,9 %) und Fatigue (21,9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeit ist definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen sind in den nachstehenden Tabellen in die entsprechenden Kategorien eingeordnet und nach der in einer der klinischen Hauptstudien beobachteten höchsten Häufigkeit aufgeführt.

Tabellarische Zusammenfassung zur Monotherapie bei MM
Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus NDMM-Studien bei Patienten nach einer ASZT mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie erstellt. Im Hinblick auf die längere Behandlungsdauer bis zur Progression in den Lenalidomid-Armen gegenüber den Placebo-Armen erfolgte in den zulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom keine Anpassung dieser Daten (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie behandelt wurden Systemorganklasse/Bevorzugte Bezeichnung Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Pneumonie◊,a, Infektion der oberen Atemwege, neutropenische Infektion, Bronchitis◊, Influenza◊, Gastroenteritis◊, Sinusitis, Nasopharyngitis, Rhinitis

Häufig
Infektion◊, Harnwegsinfektion◊,*,
Infektion der unteren Atemwege,
Lungeninfektion◊
Sehr häufig
Pneumonie◊,a, neutropenische Infektion

Häufig
Sepsis◊,b, Bakteriämie,
Lungeninfektion◊, bakterielle Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis◊,
Influenza◊, Gastroenteritis◊, Herpes
Zoster◊, Infektion◊
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Häufig
Myelodysplastisches Syndrom◊,*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie^,◊, febrile Neutropenie^,◊,
Thrombozytopenie^,◊, Anämie,
Leukopenie◊, Lymphopenie
Sehr häufig
Neutropenie^,◊, febrile Neutropenie^,◊,
Thrombozytopenie^,◊, Anämie,
Leukopenie◊, Lymphopenie

Häufig
Panzytopenie◊

Systemorganklasse/Bevorzugte
Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4
Nebenwirkungen/Häufigkeit
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hypokaliämie
Häufig
Hypokaliämie, Dehydratation
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Parästhesie

Häufig
Periphere Neuropathiec
Häufig
Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen
Häufig
Lungenembolie◊,*
Häufig
Tiefe Venenthrombose^,◊,d
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Husten

Häufig
Dyspnoe◊, Rhinorrhoe
Häufig
Dyspnoe◊
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhoe, Obstipation,
Bauchschmerzen, Nausea

Häufig
Erbrechen, Oberbauchschmerzen
Häufig
Diarrhoe, Erbrechen, Nausea
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Abnormale Leberfunktionstests
Häufig
Abnormale Leberfunktionstests
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Hautausschlag, trockene Haut
Häufig
Hautausschlag, Pruritus
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Muskelkrämpfe

Häufig
Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen

Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue, Asthenie, Fieber
Häufig
Fatigue, Asthenie
◊ Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien bei NDMM-Patienten nach einer ASZT * Gilt nur für schwerwiegende Nebenwirkungen ^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen a Der unerwünschte-Ereignisse(UE)-Sammelbegriff „Pneumonie“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: Bronchopneumonie, Lobärpneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci, Pneumonie, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie durch Mykoplasmen, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie, Lungenerkrankung, Pneumonitis b Der UE-Sammelbegriff „Sepsis“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: bakterielle Sepsis, Pneumokokkensepsis, septischer Schock, Staphylokokkensepsis c Der UE-Sammelbegriff „periphere Neuropathie“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie d Der UE-Sammelbegriff „tiefe Venenthrombose“ umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen: tiefe Venenthrombose, Thrombose, Venenthrombose

Tabellarische Zusammenfassung zur Kombinationstherapie bei MM
Die nachfolgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Studien zum multiplen Myelom mit einer Kombinationstherapie zusammengestellt. Die Daten wurden nicht im Hinblick auf die längere Behandlungsdauer in den Lenalidomid-Armen, in denen die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, gegenüber den Vergleichsarmen in den zulassungsrelevanten Studien zum multiplen Myelom angepasst (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason, Dexamethason oder in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden Systemorganklasse / Bevorzugte Bezeichnung Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Pneumonie◊, ◊◊, Infektion der oberen Atemwege◊, bakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Bronchitis◊, Rhinitis Häufig Sepsis◊, ◊◊, Lungeninfektion◊◊, Harnwegsinfektion◊◊, Sinusitis◊ Häufig Pneumonie◊, ◊◊, bakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Zellulitis◊, Sepsis◊, ◊◊, Lungeninfektion◊◊, Bronchitis◊, Atemwegsinfektion◊◊, Harnwegsinfektion◊◊, infektiöse Enterokolitis Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich Basalzellkarzinom^, ◊, Plattenepithelkarzinom der Haut^,◊, * Häufig Akute myeloische Leukämie◊, myelodysplastisches Syndrom◊, Plattenepithelkarzinom der Haut^,◊, **

Gelegentlich
Akute T-Zell-Leukämie◊,
Basalzellkarzinom^,◊,
Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie^,◊, ◊◊, Thrombozytopenie^,◊, ◊◊, Anämie◊, hämorrhagische Erkrankung^, Leukopenie, Lymphopenie

Häufig
Febrile Neutropenie^,◊, Panzytopenie◊

Gelegentlich
Hämolyse, autoimmunhämolytische Anämie, hämolytische Anämie
Sehr häufig
Neutropenie^,◊, ◊◊,
Thrombozytopenie^,◊, ◊◊, Anämie◊,
Leukopenie, Lymphopenie

Häufig
Febrile Neutropenie^,◊, Panzytopenie◊, hämolytische Anämie

Gelegentlich
Hyperkoagulation, Koagulopathie
Erkrankungen des
Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeitsreaktion^

Endokrine
Erkrankungen
Häufig
Hypothyreose

Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Sehr häufig
Hypokaliämie◊, ◊◊, Hyperglykämie, Hypoglykämie,
Hypokalzämie◊, Hyponatriämie◊, Dehydratation◊◊,
Appetitlosigkeit◊◊, Gewichtsverlust

Häufig
Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Hyperkalzämie+
Häufig
Hypokaliämie◊, ◊◊, Hyperglykämie,
Hypokalzämie◊, Diabetes mellitus◊,
Hypophosphatämie, Hyponatriämie◊,
Hyperurikämie, Gicht,
Dehydratation◊◊, Appetitlosigkeit◊◊,
Gewichtsverlust
Psychiatrische
Erkrankungen
Sehr häufig
Depression, Schlaflosigkeit

Gelegentlich
Libidoverlust
Häufig
Depression, Schlaflosigkeit

Systemorganklasse /
Bevorzugte
Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4
Nebenwirkungen/Häufigkeit
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Periphere Neuropathien◊◊, Parästhesie, Schwindel◊◊,
Tremor, Störung der Geschmacksempfindung,
Kopfschmerzen

Häufig
Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Synkope◊◊,
Neuralgie, Dysästhesie
Sehr häufig
Periphere Neuropathien◊◊

Häufig
Schlaganfall◊, Schwindel◊◊,
Synkope◊◊, Neuralgie

Gelegentlich
Intrakranielle Blutung^, transitorische ischämische Attacke, zerebrale
Ischämie
Augenerkrankungen
Sehr häufig
Katarakte, verschwommenes Sehen

Häufig
Reduzierte Sehschärfe
Häufig
Katarakt

Gelegentlich
Erblindung
Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Taubheit (einschließlich Hypakusis), Tinnitus

Herzerkrankungen
Häufig
Vorhofflimmern◊, ◊◊, Bradykardie

Gelegentlich
Arrhythmie, QT-Zeit-Verlängerung, Vorhofflattern, ventrikuläre Extrasystolen
Häufig
Myokardinfarkt (auch akut)^, ◊,
Vorhofflimmern◊, ◊◊, kongestive
Herzinsuffizienz◊, Tachykardie,
Herzinsuffizienz◊, ◊◊,
Myokardischämie◊
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Venöse Thromboembolien, vorwiegend tiefe
Venenthrombose und Lungenembolie^,◊, ◊◊,
Hypotonie◊◊

Häufig
Hypertonie, Ekchymosen^
Sehr häufig
Venöse Thromboembolien, vorwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie^,◊, ◊◊

Häufig
Vaskulitis, Hypotonie◊◊, Hypertonie

Gelegentlich
Ischämie, periphere Ischämie, intrakranielle venöse Sinusthrombose
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoe◊, ◊◊, Nasenbluten^, Husten

Häufig
Dysphonie
Häufig
Atemnotsyndrom◊, Dyspnoe◊, ◊◊, pleuritische Schmerzen◊◊, Hypoxie◊◊
Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Sehr häufig
Diarrhoe◊, ◊◊, Obstipation◊, Bauchschmerzen◊,◊◊,
Nausea, Erbrechen◊◊, Dyspepsie, Mundtrockenheit,
Stomatitis

Häufig
Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektale
Blutungen, Hämorrhoidalblutung, peptische
Ulkusblutungen und Zahnfleischbluten)^, ◊◊,
Dysphagie

Gelegentlich
Colitis, Typhlitis
Häufig
Gastrointestinale Blutung^,◊, ◊◊,
Dünndarmobstruktion◊◊, Diarrhoe◊◊,
Obstipation◊, Bauchschmerzen◊◊,
Nausea, Erbrechen◊◊

Systemorganklasse /
Bevorzugte
Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4
Nebenwirkungen/Häufigkeit
Leber- und Gallen- erkrankungen
Sehr häufig
Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-
Aminotransferase erhöht

Häufig
Leberzellschädigung◊◊, abnormale
Leberfunktionstests◊, Hyperbilirubinämie

Gelegentlich
Leberinsuffizienz^
Häufig
Cholestase◊, Hepatotoxizität,
Leberzellschädigung◊◊, Alanin-
Aminotransferase erhöht, abnormale
Leberfunktionstests◊

Gelegentlich
Leberinsuffizienz^
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebe s
Sehr häufig
Hautausschläge◊◊, Juckreiz

Häufig
Urtikaria, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut,
Hyperpigmentierung der Haut, Ekzem, Erythem

Gelegentlich
Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen◊◊, Hautverfärbung, Lichtempfindlichkeitsreaktion Häufig Hautausschläge◊◊

Gelegentlich
Arzneimittelexanthem mit
Eosinophilie und systemischen
Symptomen◊◊

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankung en
Sehr häufig
Muskelschwäche◊◊, Muskelkrämpfe,
Knochenschmerzen◊, Schmerzen und Beschwerden des Muskel- und Skelettsystems und des Bindegewebes (einschließlich Rückenschmerzen◊, ◊◊), Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie, Arthralgie◊

Häufig
Gelenksschwellung
Häufig
Muskelschwäche◊◊,
Knochenschmerzen◊, Schmerzen und
Beschwerden des Muskel- und
Skelettsystems und des Bindegewebes
(einschließlich Rückenschmerzen◊, ◊◊)

Gelegentlich
Gelenksschwellung
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
Sehr häufig
Nierenversagen (auch akut)◊, ◊◊

Häufig
Hämaturie^, Harnverhalt, Harninkontinenz

Gelegentlich
Erworbenes Fanconi-Syndrom
Gelegentlich
Renale Tubulusnekrose
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig
Erektile Dysfunktion

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue◊, ◊◊, Ödeme (einschließlich periphere
Ödeme), Fieber◊, ◊◊, Asthenie, grippeähnliche
Erkrankungen (einschließlich Fieber, Husten,
Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen,
Kopfschmerzen und Rigor)

Häufig
Brustschmerzen◊, ◊◊, Lethargie
Sehr häufig
Fatigue◊, ◊◊

Häufig
Peripheres Ödem, Fieber◊,◊◊, Asthenie

Systemorganklasse /
Bevorzugte
Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4
Nebenwirkungen/Häufigkeit
Untersuchungen
Sehr häufig
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht

Häufig
C-reaktives Protein erhöht

Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Häufig
Sturz, Prellungen^

◊◊Als schwerwiegend gemeldete Nebenwirkungen in klinischen Studien an Patienten mit NDMM, die Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten.
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
◊ Nebenwirkungen, die in klinischen Studien als schwerwiegend berichtet wurden, bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder mit Melphalan und Prednison behandelt wurden.
+ Bezieht sich nur auf schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen.
* Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Myelompatienten unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen berichtet.
** Über Plattenepithelkarzinom der Haut wurde in einer klinischen Studie an Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen berichtet.

Tabellarische Zusammenfassung zur Monotherapie
Die nachfolgenden Tabellen wurden anhand von Daten aus den Hauptstudien zur Monotherapie bei myelodysplastischen Syndromen und beim Mantelzell-Lymphom zusammengestellt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, die mit Lenalidomid behandelt wurden# Systemorganklasse / Bevorzugte Bezeichnung Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Bakterielle, virale und Pilzinfektionen
(einschließlich opportunistische
Infektionen)◊
Sehr häufig
Pneumonie◊

Häufig
Bakterielle, virale und Pilzinfektionen
(einschließlich opportunistische
Infektionen)◊, Bronchitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Thrombozytopenie^, ◊, Neutropenie^, ◊,
Anämie◊, Leukopenie
Sehr häufig
Thrombozytopenie^, ◊, Neutropenie^, ◊,
Anämie◊, Leukopenie

Häufig
Febrile Neutropenie^,◊
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig
Hypothyreose

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Appetitlosigkeit

Häufig
Eisenüberladung, Gewichtsverlust
Häufig
Hyperglykämie◊, Appetitlosigkeit
Psychiatrische
Erkrankungen

Häufig
Veränderte Stimmung◊, ~
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Schwindel, Kopfschmerzen

Häufig
Parästhesie

Herzerkrankungen

Häufig
Akuter Myokardinfarkt^, ◊,
Vorhofflimmern◊, Herzinsuffizienz ◊

Systemorganklasse /
Bevorzugte Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit

Gefäßerkrankungen
Häufig
Hypertonie, Hämatome
Häufig
Venöse Thromboembolien, vorwiegend tiefe Venenthrombose und
Lungenembolie^, ◊
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Nasenbluten^

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhoe◊, Bauchschmerzen (einschließlich
Oberbauchschmerzen), Nausea, Erbrechen,
Obstipation

Häufig
Mundtrockenheit, Dyspepsie
Häufig
Diarrhoe◊, Nausea, Zahnschmerzen
Leber- und
Gallenerkrankungen
Häufig
Abnormale Leberfunktionstests
Häufig
Abnormale Leberfunktionstests
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Hautausschläge, trockene Haut, Juckreiz
Häufig
Hautausschläge, Juckreiz
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Muskelkrämpfe, muskuloskelettale
Schmerzen (einschließlich
Rückenschmerzen◊ und Schmerzen in den
Extremitäten), Arthralgie, Myalgie
Häufig
Rückenschmerzen◊
Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig
Nierenversagen◊
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue, periphere Ödeme, grippeähnliche
Erkrankungen (einschließlich Fieber,
Husten, Pharyngitis, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen,
Kopfschmerzen)
Häufig
Fieber
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig
Sturz
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
◊ Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei myelodysplastischen Syndromen in klinischen Studien.
~Veränderte Stimmung wurde als ein häufiges schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei myelodysplastischen Syndromen in der Phase-3-Studie gemeldet. Das Ereignis wurde nicht als Grad-3- oder Grad-4-Ereignis gemeldet.
Algorithmus, der für den Einschluss in die Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) angewendet wurde: Alle mit dem Algorithmus für die Phase-3-Studie erfassten Nebenwirkungen sind in die europäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgenommen worden. Für diese Nebenwirkungen wurde eine zusätzliche Kontrolle der Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit dem Algorithmus der Phase-2-Studie erfasst wurden, durchgeführt, und wenn die Nebenwirkungshäufigkeit in der Phase-2-Studie höher war als in der Phase-3-Studie, wurde das Ereignis mit der Häufigkeit in die europäische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufgenommen, mit der es in der Phase-2-Studie aufgetreten war.
#Für myelodysplastische Syndrome angewendeter Algorithmus:
- Phase-3-Studie bei myelodysplastischen Syndromen (doppelblindes Sicherheitskollektiv, Unterschied zwischen Lenalidomid 5/10 mg und Placebo nach initialem Dosierungsschema, bei mindestens 2 Studienteilnehmern auftretend) o Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten unter Lenalidomid und mindestens 2 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.
o
Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder 4 bei 1 % der Patienten unter Lenalidomid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.
o
Alle unter der Behandlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei 1 % der Patienten unter Lenalidomid und mindestens 1 % Differenz im prozentualen Anteil zwischen Lenalidomid und Placebo.
- Myelodysplastische Syndrome in der Phase-2-Studie o
Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten o Alle unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei 1 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten o Alle unter der Behandlung auftretenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse bei 1 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten

Tabelle 4: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom, die mit Lenalidomid behandelt wurden Systemorganklasse / Bevorzugte Bezeichnung Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Bakterielle, virale und Pilzinfektionen (einschließlich opportunistische Infektionen)◊, Nasopharyngitis, Pneumonie◊

Häufig
Sinusitis
Häufig
Bakterielle, virale und Pilzinfektionen
(einschließlich opportunistische Infektionen)◊,
Pneumonie◊
Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Häufig
Tumor-Flare-Reaktion
Häufig
Tumor-Flare-Reaktion, Plattenepithelkarzinom der Haut^, ◊, Basalzellkarzinom^, ◊ Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Thrombozytopenie^, Neutropenie^, ◊, Leukopenie◊, Anämie◊

Häufig
Febrile Neutropenie^, ◊
Sehr häufig
Thrombozytopenie^, Neutropenie^, ◊, Anämie◊

Häufig
Febrile Neutropenie^, ◊, Leukopenie◊
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörun gen
Sehr häufig
Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust,
Hypokaliämie

Häufig
Dehydratation◊
Häufig
Dehydratation◊, Hyponatriämie, Hypokalzämie
Psychiatrische
Erkrankungen
Häufig
Schlaflosigkeit

Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig
Dysgeusie, Kopfschmerzen, periphere
Neuropathien
Häufig
Periphere Neuropathien, Lethargie
Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig
Myokardinfarkt (einschließlich akut)^, ◊,
Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankunge n
Häufig
Hypotonie◊
Häufig
Tiefe Venenthrombose◊, Lungenembolie^, ◊,
Hypotonie◊
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoe◊
Häufig
Dyspnoe◊
Erkrankungen des
Gastrointestinaltra kts
Sehr häufig
Diarrhoe◊, Nausea◊, Erbrechen◊, Obstipation

Häufig
Bauchschmerzen◊
Häufig
Diarrhoe◊, Bauchschmerzen◊, Obstipation
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewe bes
Sehr häufig
Hautausschläge (einschließlich allergische
Dermatitis), Juckreiz

Häufig
Nächtliche Schweißausbrüche, trockene
Haut
Häufig
Hautausschläge

Systemorganklasse
/ Bevorzugte
Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit
Skelettmuskulatur-
, Bindegewebs- und
Knochenerkranku ngen
Sehr häufig
Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen

Häufig
Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität,
Muskelschwäche◊
Häufig
Rückenschmerzen, Muskelschwäche◊,
Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Häufig
Nierenversagen◊
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fatigue, Asthenie◊, periphere Ödeme, grippeähnliche Erkrankungen (einschließlich Fieber◊, Husten)

Häufig
Schüttelfrost
Häufig
Fieber◊, Asthenie◊, Fatigue
^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
◊ Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei Mantelzell-Lymphom in klinischen Studien Für das Mantelzell-Lymphom angewendeter Algorithmus:
- Kontrollierte Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphom o
Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten im Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 2 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem Kontrollarm o Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4 bei ≥ 1 % der Patienten im Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem Kontrollarm o Alle schwerwiegenden unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 1 % der Teilnehmer im Lenalidomid-Arm und mit einem Unterschied von mindestens 1,0 % bezüglich des Anteils zwischen Lenalidomid und dem Kontrollarm
- Einarmige Phase-2-Studie zum Mantelzell-Lymphom o
Alle unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse bei ≥ 5 % der Patienten o Alle unter der Behandlung aufgetretenden unerwünschten Ereignisse von Grad 3 oder Grad 4, die bei mindestens 2 Patienten berichtet wurden.
o
Alle schwerwiegenden unter der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 2 Patienten berichtet wurden.

Tabellarische Zusammenfassung für die Kombinationstherapie bei FL
Die folgende Tabelle wurde anhand von Daten aus den Hauptstudien (NHL-007 und NHL-008) erstellt, in denen Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit follikulärem Lymphom eingesetzt wurde.

Tabelle 5: Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Rituximab behandelt wurden Systemorganklasse / Bevorzugte Bezeichnung Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege

Häufig
Pneumonie◊, Influenza, Bronchitis,
Sinusitis, Harnwegsinfektion
Häufig
Pneumonie◊, Sepsis◊, Lungeninfektion,
Bronchitis, Gastroenteritis, Sinusitis,
Harnwegsinfektion, Zellulitis◊

Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Sehr häufig
Tumor-Flare-Reaktion^

Häufig
Plattenepithelzellkarzinom der Haut◊, ^, +
Häufig
Basalzellkarzinom^, ◊

Systemorganklasse /
Bevorzugte Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie^, ◊, Anämie◊,
Thrombozytopenie^, Leukopenie**
Lymphopenie***

Sehr häufig
Neutropenie^, ◊

Häufig
Anämie◊, Thrombozytopenie^, Febrile
Neutropenie◊, Panzytopenie,
Leukopenie**, Lymphopenie***
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit, Hypokaliämie

Häufig
Hypophosphatämie, Dehydratation

Häufig
Dehydratation, Hyperkalziämie◊,
Hypokaliämie, Hypophosphatämie,
Hyperurikämie
Psychiatrische
Erkrankungen
Häufig
Depression, Insomnie

Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerz, Schwindelgefühl

Häufig
Periphere sensorische Neuropathie,
Dysgeusie
Häufig
Synkope
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Arrhythmie◊

Gefäßerkrankungen
Häufig
Hypotonie
Häufig
Lungenembolie^,◊, Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoe◊, Husten,
Häufig
Oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie
Häufig
Dyspnoe◊
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Abdominalschmerz◊, Diarrhoe, Obstipation,
Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie

Häufig
Oberbauchschmerzen, Stomatitis,
Mundtrockenheit
Häufig
Abdominalschmerz◊, Diarrhoe,
Obstipation, Stomatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Hautausschlag*, Pruritus

Häufig
Trockene Haut, nächtliche
Schweißausbrüche, Erythem
Häufig
Hautausschlag*, Pruritus
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen,
Arthralgie

Häufig
Schmerzen in einer Extremität,
Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie,
Nackenschmerzen
Häufig
Muskelschwäche, Nackenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig
Akute Nierenschädigung◊

Systemorganklasse /
Bevorzugte Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber, Fatigue, Asthenie, peripheres Ödem

Häufig
Unwohlsein, Schüttelfrost
Häufig
Fatigue, Asthenie
Untersuchungen
Sehr häufig
Alaninaminotransferase erhöht

Häufig
Gewicht erniedrigt, Bilirubin im Blut erhöht

^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Für das follikuläre Lymphom angewendeter Algorithmus:
Kontrollierte Phase-3-Studie:
o
NHL-007 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE bei ≥ 5,0 % der Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und mindestens einer um 2,0 % höheren Häufigkeit (%) im Lenalidomid-Arm als im Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv) o NHL-007 Gr. 3/4 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE von Grad 3 oder 4 bei mindestens 1,0 % der Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und einer um mindestens 1,0 % höheren Häufigkeit im Lenalidomid-Arm als im Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv) o NHL-007 Schwerwiegende Nebenwirkungen - Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten UE bei mindestens 1,0 % der Studienteilnehmer im Lenalidomid/Rituximab-Arm und einer um mindestens 1,0 % höheren Häufigkeit im Lenalidomid/Rituximab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm - (Sicherheitskollektiv) FL, einarmige Phase-3-Studie:
o
NHL-008 Nebenwirkungen - Alle behandlungsbedingten UE bei > 5,0 % der Studienteilnehmer o NHL-008 Nebenwirkungen Gr. 3/4 - Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse von Grad 3/4, die von ≥ 1,0 % der Studienteilnehmer berichtet wurden.
o
NHL-008 schwerwiegende Nebenwirkungen - Alle schwerwiegenden behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die von ≥ 1,0 % der Studienteilnehmer gemeldet wurden.
◊ Als schwerwiegend gemeldete unerwünschte Ereignisse bei follikulärem Lymphom in klinischen Studien + Bezieht sich nur auf schwerwiegende Nebenwirkungen *Ausschlag umfasst den bevorzugten Begriff (PT, preferred term) Ausschlag und makulopapulöser Ausschlag **Leukopenie umfasst den PT Leukopenie und verminderte Zahl weißer Blutzellen ***Lymphopenie umfasst PT Lymphopenie und verminderte Lymphozytenzahl

Tabellarische Zusammenfassung der nach Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen Zusätzlich zu den oben aufgeführten, in den zulassungsrelevanten klinischen Studien festgestellten Nebenwirkungen werden in der nachstehenden Tabelle die Daten aus den Erfahrungen nach Markteinführung zusammengefasst.

Tabelle 6: Nebenwirkungen nach Markteinführung bei Patienten unter der Behandlung mit Lenalidomid Systemorganklasse / Bevorzugte Bezeichnung Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit Grad 3 / 4 Nebenwirkungen/Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nicht bekannt Virusinfektionen, einschließlich Reaktivierung von Herpes-Zoster- und Hepatitis-B-Virus-Infektionen Nicht bekannt Virusinfektionen, einschließlich Reaktivierung von Herpes-Zoster- und Hepatitis-B-Virus-Infektionen Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten
Tumorlysesyndrom

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Nicht bekannt
Erworbene Hämophilie

Erkrankungen des
Immunsystems
Selten
Anaphylaktische Reaktion^

Nicht bekannt
Abstoßung eines transplantierten soliden Organs

Selten
Anaphylaktische Reaktion^

Endokrine
Erkrankungen
Häufig
Hyperthyreose

Systemorganklasse /
Bevorzugte
Bezeichnung
Alle Nebenwirkungen/Häufigkeit
Grad 3 / 4
Nebenwirkungen/Häufigkeit
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Gelegentlich
Pulmonale Hypertonie
Selten
Pulmonale Hypertonie

Nicht bekannt
Interstitielle Pneumonitis

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakt s

Nicht bekannt
Pankreatitis, gastrointestinale
Perforation (einschließlich
Divertikel-, Dünndarm- und
Dickdarmperforationen)^

Leber- und
Gallenerkrankungen
Nicht bekannt
Akute Leberinsuffizienz^, toxische Hepatitis^, zytolytische Hepatitis^, cholestatische Hepatitis^, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis^ Nicht bekannt Akute Leberinsuffizienz^, toxische Hepatitis^ Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s

Gelegentlich
Angioödem

Selten
Stevens-Johnson-Syndrom^, toxische epidermale Nekrolyse^

Nicht bekannt
Leukozytoklastische Vaskulitis,
Arzneimittelreaktion mit
Eosinophilie und systemischen
Symptomen^

^ Siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Teratogenität
Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht. Die durch Lenalidomid bei Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein teratogener Effekt von Lenalidomid zu erwarten.

Neutropenie und Thrombozytopenie
- Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine
Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer ASZT ist im Vergleich zu einer Placebo-Erhaltungstherapie mit einer größeren Häufigkeit von Grad-4-Neutropenie verbunden (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 16,4 % vs. 0,7 % in der Studie IFM 2005-02). Unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Neutropenie-Ereignisse, die zum Absetzen von Lenalidomid geführt haben, wurden bei 2,2 % der Patienten in der Studie CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02 berichtet. Febrile Grad-4-Neutropenie wurde in beiden Studien in den Lenalidomid- und den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen vergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM 2005-02).

Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach einer ASZT ist mit einer größeren Häufigkeit von Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie verbunden im Vergleich zu einer Placebo-Erhaltungstherapie (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 13,0 % vs. 2,9 % in der Studie IFM 2005-02).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden

Eine Grad-4-Neutropenie wurde in der Studie SWOG S0777 im RVd-Arm weniger häufig beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neutropenie wurde im RVd-Arm vergleichbar häufig gemeldet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %).

Eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde im RVd-Arm häufiger beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt wurden

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer geringeren Häufigkeit einer Grad-4-Neutropenie verbunden (8,5 % unter Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (15 %). Episoden febriler Grad-4-Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet (0,6 % bei Rd und Rd18 im Vergleich zu 0,7 % unter MPT).

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer geringeren Häufigkeit einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (8,1 % unter Rd und Rd18) im Vergleich zu MPT (11,1 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Häufigkeit einer Grad-4-Neutropenie verbunden (34,1 % unter MPR+R/MPR+p im Vergleich zu MPp+p (7,8 %)). Es wurde eine erhöhte Häufigkeit von Episoden febriler Grad-4-Neutropenie beobachtet (1,7 % unter MPR+R/MPR+p im Vergleich zu 0,0 % unter MPp+p).

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Häufigkeit einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (40,4 % bei MPR+R/MPR+p) im Vergleich zu MPp+p (13,7 %).

• Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (bei 5,1 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten).
Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie wurden gelegentlich beobachtet (0,6 % bei den mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % bei den mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten).

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (9,9 % bzw. 1,4 % bei den mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw. 0,0 % bei den mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten).

• Patienten mit myelodysplastischen Syndromen

Bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ist Lenalidomid mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie (74,6 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 14,9 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie) verbunden. Episoden mit febriler Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie wurden bei 2,2 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Lenalidomid ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (37 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 1,5 % der Patienten unter Placebo in der Phase-3-Studie).

• Patienten mit Mantelzell-Lymphom

Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist Lenalidomid mit einer höheren Inzidenz von Grad-3- oder Grad-4-Neutropenien verbunden (43,7 % bei den mit Lenalidomid behandelten Patienten im Vergleich zu 33,7 % bei Patienten im Kontrollarm der Phase-2-Studie). Febrile Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie wurden bei 6,0 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten beobachtet, im Vergleich zu 2,4 % der Patienten im Kontrollarm.

• Patienten mit follikulärem Lymphom

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab bei Patienten mit follikulärem Lymphom ist mit einer höheren Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie (50,7 % bei Patienten, die mit Lenalidomid/Rituximab behandelt wurden, verglichen mit 12,2 % bei Patienten, die mit Placebo/Rituximab behandelt wurden) verbunden. Alle Grad-3- oder Grad-4-Neutropenien waren durch Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und/oder eine unterstützende Behandlung mit Wachstumsfaktoren reversibel. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen eine febrile Neutropenie beobachtet (2,7 % bei mit Lenalidomid/Rituximab behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % bei mit Placebo/Rituximab behandelten Patienten).

Lenalidomid in Kombination mit Rituximab ist auch mit einer höheren Inzidenz von Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie (1,4 % bei Patienten, die mit Lenalidomid/Rituximab behandelt wurden, verglichen mit 0 % bei Patienten unter Placebo/Rituximab) verbunden.

Venöse Thromboembolie
Die Anwendung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einem erhöhten Risiko für tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolien verbunden, und in geringerem Maße auch bei Patienten, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden, bzw. bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom, die eine Lenalidomid-Monotherapie erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder tiefe Venenthrombosen in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten das Thromboserisiko.

Myokardinfarkt
Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren.

Hämorrhagische Erkrankungen
Hämorrhagische Erkrankungen sind unter verschiedenen Systemorganklassen aufgeführt: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Erkrankungen des Nervensystems (intrakranielle Blutungen), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (Nasenbluten), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Zahnfleischbluten, Hämorrhoidalblutung, rektale Blutung), Erkrankungen der Nieren und Harnwege (Hämaturie), Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (Bluterguss) sowie Gefäßerkrankungen (Ekchymosen).

Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen
Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktion und schwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS wurden bei der Anwendung von Lenalidomid berichtet. In der Literatur wurde über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und Thalidomid berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Hautausschlag in Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Lenalidomid behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sekundäre Primärmalignome
In klinischen Studien bei vorbehandelten Myelompatienten unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollgruppen, in erster Linie Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.

Akute myeloische Leukämie
- Multiples Myelom

Fälle von AML wurden in klinischen Prüfungen an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom beobachtet, die Lenalidomid entweder in Kombination mit Melphalan oder sofort nach HDM/ASZT einnahmen (siehe Abschnitt 4.4). Dieses vermehrte Auftreten wurde in klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison einnahmen, nicht beobachtet.

• Myelodysplastische Syndrome

Ausgangsparameter wie eine komplexe Zytogenetik und eine TP53-Mutation sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit einer Del(5q)-Anomalie mit einer Progression zur AML verbunden (siehe Abschnitt 4.4). Das geschätzte kumulative 2-Jahres-Risiko für eine Progression zur AML betrug bei Patienten mit einer isolierten Del(5q)-Anomalie 13,8 %, verglichen mit 17,3 % bei Patienten mit del(5q) und einer zusätzlichen zytogenetischen Anomalie und 38,6 % bei Patienten mit einem komplexen Karyotyp.

In einer Post-hoc-Analyse einer klinischen Studie zu Lenalidomid bei myelodysplastischen Syndromen betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 27,5 % bei Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, und 3,6 % bei Patienten, die negativ für IHC-p53 waren (p = 0,0038). Unter den Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, wurde bei Patienten, die eine Transfusionsunabhängigkeit erreichten, eine niedrigere Progressionsrate zur AML beobachtet (11,1 %), als bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen (34,8 %).

Lebererkrankungen
Folgende Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet (Häufigkeit nicht bekannt): akute Leberinsuffizienz und Cholestase (beide mit potenziell tödlichem Verlauf), toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.

Rhabdomyolyse
Es wurden seltene Fälle von Rhabdomyolyse beobachtet, einige davon, wenn Lenalidomid mit einem Statin angewendet wird.

Schilddrüsenstörungen
Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.4 Schilddrüsenstörungen).

Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom
In der Studie MCL-002 hatten etwa 10 % der mit Lenalidomid behandelten Patienten eine TFR, verglichen mit 0 % im Kontrollarm. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf, alle wurden als behandlungsbedingt bewertet und waren meist von Grad 1 oder Grad 2. Patienten mit einem hohen MIPI bei Diagnose und einer großen Tumormasse (mindestens eine Läsion mit ≥ 7 cm an ihrem größten Durchmesser) bei Behandlungsbeginn können in Bezug auf eine TFR gefährdet sein. In der Studie MCL-002 wurde bei jeweils einem Patienten in jedem der beiden Behandlungsarme ein TLS berichtet. In der unterstützenden Studie MCL-001 hatten ungefähr 10 % der Teilnehmer eine TFR; alle gemeldeten Ereignisse waren entweder Schweregrad 1 oder 2 und alle wurden als behandlungsbezogen eingestuft. Die meisten Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Aus der Studie MCL-001 gab es keine Berichte über TLS (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie NHL-007 wurde eine TFR bei 19/146 (13,0 %) Patienten im Lenalidomid/Rituximab-Arm gegenüber 1/148 (0,7 %) Patienten im Placebo/Rituximab-Arm gemeldet. Die meisten TFR (18 von 19), die im Lenalidomid/Rituximab-Arm gemeldet wurden, traten während der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
Bei einem FL-Patienten im Lenalidomid/Rituximab-Arm trat ein TFR-Ereignis von Grad 3 auf, im Vergleich zu keinem Patienten im Placebo/Rituximab-Arm. In der Studie NHL-008 kam es bei 7/177 (4,0 %) FL-Patienten zu einer TFR; (3 Berichte bezogen sich auf eine TFR von Grad 1 und 4 Berichte auf eine TFR von Grad 2); 1 Bericht wurde als schwerwiegend eingestuft. In der Studie NHL-007 trat ein TLS bei 2 FL-Patienten (1,4 %) im Lenalidomid/Rituximab-Arm und bei keinem FL-Patienten im Placebo/Rituximab-Arm auf; keiner der beiden Patienten hatte ein Ereignis von Grad 3 oder 4. Ein TLS trat

bei einem FL-Patient (0,6 %) in der Studie NHL-008 auf. Dieses einzelne Ereignis wurde als schwerwiegende Nebenwirkung von Grad 3 eingestuft. In der Studie NHL-007 mussten keine Patienten die Lenalidomid/Rituximab-Therapie aufgrund von TFR oder TLS abbrechen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Während der Behandlung mit Lenalidomid wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet.
Gastrointestinale Perforationen können zu septischen Komplikationen führen und einen tödlichen Ausgang nehmen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Wenn Lenalidomid in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen vor Einleitung der Behandlung die entsprechenden Fachinformationen berücksichtigt werden.

Warnhinweise zur Schwangerschaft
Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht. Die durch Lenalidomid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft eingenommen wird, ist beim Menschen ein teratogener Effekt von Lenalidomid zu erwarten.

Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen für alle Patientinnen erfüllt werden, außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Kriterien für nicht gebärfähige Frauen
Eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten gilt als gebärfähig, es sei denn, sie erfüllt mindestens eines der folgenden Kriterien:
- Alter ≥ 50 Jahre und seit ≥ 1 Jahr aus natürlicher Ursache amenorrhoisch (eine Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder während der Stillzeit schließt Gebärfähigkeit nicht aus).
- Vorzeitige Ovarialinsuffizienz, bestätigt durch einen Facharzt für Gynäkologie.
- Frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie.
- XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie.

Beratung
Lenalidomid ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn, alle folgenden Voraussetzungen werden eingehalten:
- Sie versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
- Sie versteht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der gesamten Dauer der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
- Auch wenn eine gebärfähige Frau amenorrhoisch ist, muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.
- Sie muss in der Lage sein, die Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zuverlässig durchzuführen.
- Sie ist informiert und versteht die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist.
- Sie versteht die Notwendigkeit, die Behandlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald nach einem negativen Schwangerschaftstest Lenalidomid an sie abgegeben wurde.
- Sie versteht, dass Schwangerschaftstests notwendig sind, und stimmt zu, sich einem solchen mindestens alle 4 Wochen zu unterziehen, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation (Tubenligatur).
- Sie bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der Anwendung von Lenalidomid verbunden sind, versteht.

Pharmakokinetische Daten haben gezeigt, dass Lenalidomid bei männlichen Patienten während der Einnahme in äußerst geringen Mengen in der Samenflüssigkeit auftritt und 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels bei gesunden Probanden nicht mehr in der Samenflüssigkeit nachweisbar ist (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung besonderer Patientengruppen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, folgende Voraussetzungen erfüllen:
- Sie verstehen das zu erwartende teratogene Risiko, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau sexuell verkehren.
- Sie verstehen, dass der Gebrauch von Kondomen während der Behandlung und für mindestens 7 Tage nach Dosisunterbrechung und/oder Behandlungsabbruch erforderlich ist, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau sexuell verkehren, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwendet (auch wenn sich der Mann einer Vasektomie unterzogen hat).
- Sie verstehen, dass sie, wenn ihre Partnerin während oder kurz nach Absetzen der Revlimid-Behandlung schwanger wird, unverzüglich den behandelnden Arzt informieren müssen und es wird empfohlen, die Partnerin zur Abklärung und Beratung an einen auf Teratologie spezialisierten oder auf diesem Gebiet erfahrenen Arzt zu verweisen.

Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass:
- die Patientin die Voraussetzungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschließlich der Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt.
- die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Bedingungen akzeptiert.

Empfängnisverhütung
Gebärfähige Frauen müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mit Lenalidomid, und selbst während einer Einnahmeunterbrechung, mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, es sei denn, die Patientin sichert eine absolute und ständige Enthaltsamkeit zu, die sie jeden Monat erneut bestätigen muss.
Wenn keine zuverlässige Empfängnisverhütung erfolgt ist, muss die Patientin zur Beratung über Empfängnisverhütung an entsprechend ausgebildetes medizinisches Fachpersonal verwiesen werden, damit mit einer Verhütung begonnen werden kann.

Die folgenden Methoden sind Beispiele für eine geeignete Empfängnisverhütung:
- Hormonimplantat
- Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP)
- Depot-Medroxyprogesteronacetat
- Sterilisation (Tubenligatur)
- Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner; die Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysen bestätigt sein
- Reine Progesteron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung (d.h. Desogestrel)

Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie einnehmen und in geringerem Maße bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom, die eine Lenalidomid-Monotherapie anwenden, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5). Wenn eine Patientin zurzeit ein kombiniertes orales Kontrazeptivum anwendet, sollte sie auf eine der oben gelisteten wirksamen Methoden umstellen. Das Risiko für venöse Thromboembolien bleibt für weitere 4−6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums bestehen. Die Wirksamkeit kontrazeptiver Steroide könnte während einer gleichzeitigen Behandlung mit Dexamethason reduziert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Hormonimplantate und Levonorgestrel-freisetzende Intrauterinpessare sind zum Zeitpunkt der Insertion mit einem erhöhten Risiko für Infektionen sowie mit unregelmäßigen Vaginalblutungen assoziiert. Besonders bei Patientinnen mit Neutropenie sollte eine Antibiotika-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.

Kupfer-freisetzende Intrauterinpessare werden im Allgemeinen nicht empfohlen, da potenziell Risiken für Infektionen zum Zeitpunkt der Insertion sowie für menstruellen Blutverlust bestehen. Dies könnte Patientinnen mit einer Neutropenie oder Thrombozytopenie gefährden.

Schwangerschaftstest
Entsprechend der lokalen Vorgehensweise müssen bei gebärfähigen Frauen medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mI.E./ml wie unten beschrieben durchgeführt werden. Diese Vorschrift gilt auch für gebärfähige Frauen, die absolute und ständige Enthaltsamkeit praktizieren. Der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittels sollten idealerweise am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen.

Vor Beginn der Behandlung
Nachdem die Patientin mindestens 4 Wochen lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewendet hat, muss ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest entweder während des Arztbesuches, bei dem Lenalidomid verschrieben wird, oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden. Der Test muss sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie die Behandlung mit Lenalidomid beginnt.

Nachbeobachtung und Therapieende
Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss mindestens alle 4 Wochen wiederholt werden, einschließlich mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung, außer im Fall einer bestätigten Sterilisation (Tubenligatur). Diese Schwangerschaftstests müssen am Tag der ärztlichen Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt durchgeführt werden.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen
Die Patienten müssen dazu angehalten werden, dieses Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln am Ende der Behandlung zur sicheren Entsorgung in ihrer Apotheke zurückzugeben.

Die Patienten dürfen während der Behandlung (und auch während Behandlungsunterbrechungen) sowie für mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Lenalidomid kein Blut, keinen Samen bzw. kein Sperma spenden.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blister oder Kapseln Einweghandschuhe tragen.
Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blister oder Kapseln nicht handhaben (siehe Abschnitt 6.6).

Schulungsmaterialien, Einschränkungen für die Verordnung und Abgabe
Um Patienten darin zu unterstützen, eine fetale Exposition mit Lenalidomid zu vermeiden, wird der Inhaber der Zulassung den Angehörigen der Heilberufe Schulungsmaterial zur Verfügung stellen, um die Warnungen vor der zu erwartenden Teratogenität von Lenalidomid zu verstärken, vor Beginn der Behandlung eine Beratung zur Empfängnisverhütung zu führen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern. Der verschreibende Arzt muss den Patienten über das zu erwartende teratogene Risiko und die strengen Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufklären und die Patienten mit der entsprechenden Patienteninformationsbroschüre, einer Patientenkarte und/oder gleichwertigem Instrument ausstatten, wie mit der jeweils zuständigen nationalen Behörde abgestimmt. Es wurde ein kontrolliertes Zugangsprogramm in Zusammenarbeit mit der jeweils zuständigen nationalen Behörde implementiert, das die Verwendung einer Patientenkarte und/oder gleichwertigem Instrument zur Kontrolle der Verschreibung und/oder Abgabe umfasst sowie die Erfassung von Informationen über die Indikation, um die Off-Label-Anwendung innerhalb des Landes zu überwachen. Es wird empfohlen, den Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittels idealerweise am selben Tag durchzuführen.
Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach der Verschreibung und nach einem ärztlich beaufsichtigten Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis erfolgen. Bei gebärfähigen Frauen darf die Verschreibung, entsprechend den Dosierungsschemata für die zugelassenen Indikationen, für eine maximale Behandlungsdauer von 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2), bei allen anderen Patienten für eine maximale Behandlungsdauer von 12 Wochen, ausgestellt werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myokardinfarkt
Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren sowie innerhalb der ersten 12 Monate bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason. Patienten mit bekannten Risikofaktoren – einschließlich einer früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse
Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko einer venösen Thromboembolie wurde in geringerem Umfang unter Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison beobachtet.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischen Syndromen und Mantelzell-Lymphom war die Behandlung mit einer Lenalidomid-Monotherapie mit einem niedrigerem Risiko für venöse

thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden als bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden und dies wurde in geringerem Umfang unter Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison beobachtet. Das Risiko für eine arterielle Thromboembolie ist bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit Lenalidomid-Monotherapie behandelt werden, geringer als bei Patienten, die mit Lenalidomid-Kombinationstherapie behandelt werden.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschließlich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren. Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 12 g/dl sollte zum Absetzen der erythropoesestimulierenden Substanzen führen.

Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich bei Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit, Brustschmerz oder Schwellungen an Armen oder Beinen in medizinische Behandlung zu begeben. Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden. Die Entscheidung für Maßnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung der zugrunde liegenden Risikofaktoren für jeden Patienten individuell getroffen werden.

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Lenalidomid-Behandlung nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte die Antikoagulationstherapie während der Lenalidomid-Behandlung fortsetzen.

Pulmonale Hypertonie
Bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, wurde über Fälle von pulmonaler Hypertonie mit z. T.
tödlichem Ausgang berichtet. Die Patienten sollten daher vor Beginn und auch während einer Lenalidomid-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer kardiopulmonalen Grunderkrankung untersucht werden.

Neutropenie und Thrombozytopenie
Zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid gehören Neutropenie und Thrombozytopenie. Zur Überwachung von Zytopenien muss bei Behandlungsbeginn, wöchentlich während der ersten 8 Wochen der Therapie mit Lenalidomid und danach monatlich ein Differentialblutbild, einschließlich Leukozytenzahl mit Differentialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit, erstellt werden. Bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom sollte die Überwachung im Behandlungszyklus 3 und 4 alle 2 Wochen erfolgen und danach zu Beginn eines jeden Zyklus. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom sollte in den ersten 3 Wochen von Zyklus 1 (28 Tage) ein wöchentliches Überwachungsschema erfolgen, alle 2 Wochen in Zyklus 2 bis einschließlich Zyklus 4 und danach zu Beginn jedes Behandlungszyklus. Es kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer Neutropenie sollte der Arzt den Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht ziehen. Die Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden sofort zu melden.

Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von Begleitmedikationen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8, Hämorrhagische Erkrankungen), auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten.

Die gleichzeitige Gabe von Lenalidomid mit anderen myelosuppressiven Substanzen sollte mit Vorsicht vorgenommen werden.

- Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nach einer ASZT eine
Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Die Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 umfassten Ereignisse nach hochdosiertem Melphalan und ASZT (HDM/ASZT) sowie Ereignisse in der Phase der Erhaltungstherapie. Eine zweite Analyse identifizierte Ereignisse, die nach Beginn der Erhaltungstherapie auftraten. In Studie IFM 2005-02 stammten die Nebenwirkungen nur aus der Phase der Erhaltungstherapie.

Insgesamt wurde in den beiden Studien zur Bewertung der Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach einer ASZT eine Grad-4-Neutropenie in den Lenalidomid-Erhaltungstherapie-Armen häufiger beobachtet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 16,4 % vs. 0,7 % in der Studie IFM 2005-02). Unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Neutropenie-Ereignisse, die zum Absetzen von Lenalidomid geführt haben, wurden bei 2,2 % der Patienten in der Studie CALGB 100104 bzw. bei 2,4 % der Patienten in der Studie IFM 2005-02 berichtet. Febrile Grad-4-Neutropenie wurde in beiden Studien in den Lenalidomid- und den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen vergleichbar häufig berichtet (0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw.
0,3 % vs. 0 % in der Studie IFM 2005-02). Die Patienten sind anzuweisen, febrile Episoden unverzüglich zu melden; eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie wurde in den Studien zur Bewertung der
Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei NDMM-Patienten nach einer ASZT in den
Lenalidomid-Erhaltungstherapie-Armen häufiger beobachtet als in den Placebo-Erhaltungstherapie-Armen (37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % nach Beginn der Erhaltungstherapie] in der Studie CALGB 100104 bzw. 13,0 % vs. 2,9 % in der Studie IFM 2005-02). Patienten und Ärzte sind angehalten, insbesondere bei Anwendung von Begleitmedikationen, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.8, Hämorrhagische Erkrankungen), auf Anzeichen und Symptome von Blutungen, einschließlich Petechien und Epistaxis, zu achten.

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und die mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden

In der Studie SWOG S0777 wurde eine Grad-4-Neutropenie im Behandlungsarm mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) weniger häufig beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (2,7 % vs. 5,9 %). Eine febrile Grad-4-Neutropenie wurde im RVd-Arm vergleichbar häufig berichtet wie im Rd-Arm (0,0 % vs. 0,4 %). Die Patienten sind anzuhalten, febrile Episoden sofort zu melden.
Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde im RVd-Arm häufiger beobachtet als im Rd-Vergleichsarm (17,2 % vs. 9,4 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden

Grad-4-Neutropenie wurde in den Studienarmen Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason in geringerem Umfang beobachtet als im Vergleichsarm (8,5 % im Rd-Arm [kontinuierliche Therapie] bzw.
Rd18-Arm [Behandlung über 18 vierwöchige Zyklen] im Vergleich zu 15 % im
Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8). Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie

entsprachen der Inzidenz im Vergleichsarm (0,6 % bei den nach dem Schema Rd bzw. Rd18 mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7 % im Melphalan/Prednison/Thalidomid-Arm, siehe Abschnitt 4.8).

Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurde in den Rd- und Rd18-Armen in geringerem Umfang beobachtet als im Vergleichsarm (8,1 % vs 11,1 %).

• Neu diagnostiziertes multiples Myelom: Patienten, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison war in klinischen Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (34,1 % bei den Patienten, die mit Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Lenalidomid [MPR+R] bzw. Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo [MPR+p] behandelt wurden, im Vergleich zu 7,8 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Episoden einer febrilen Grad-4-Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet (1,7 % bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Die Kombination von Lenalidomid mit Melphalan und Prednison ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (40,4 % bei den mit MPR+R/MPR+p behandelten Patienten im Vergleich zu 13,7 % bei den mit MPp+p behandelten Patienten;
siehe Abschnitt 4.8).

• Multiples Myelom: Patienten mit mindestens einer Vortherapie

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom mit mindestens einer Vortherapie ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-4-Neutropenie verbunden (bei 5,1 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Febrile Episoden einer Grad-4-Neutropenie wurden mit geringer Häufigkeit beobachtet (bei 0,6 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

Die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist mit einer erhöhten Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Thrombozytopenie verbunden (bei 9,9 % bzw. 1,4 % der mit Lenalidomid/Dexamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % und 0,0 % der mit Placebo/Dexamethason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8).

• Myelodysplastische Syndrome

Die Behandlung mit Lenalidomid von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen ist mit einer höheren Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Neutropenie und -Thrombozytopenie verbunden im Vergleich zu Patienten unter Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

• Mantelzell-Lymphom

Die Behandlung von Patienten mit Mantelzell-Lymphom mit Lenalidomid ist im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm mit einer höheren Inzidenz einer Grad-3- und Grad-4-Neutropenie verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

• Follikuläres Lymphom

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab ist bei Patienten mit follikulärem Lymphom mit einer höheren Inzidenz einer Grad-3- oder Grad-4-Neutropenie im Vergleich zu Patienten im Placebo/Rituximab-Arm verbunden. Febrile Neutropenie und eine Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie wurden im Lenalidomid/Rituximab-Arm häufiger beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Schilddrüsenstörungen
Es wurden Fälle von Hypothyreose und Fälle von Hyperthyreose berichtet. Vor Behandlungsbeginn wird eine optimale Kontrolle von Begleiterkrankungen mit Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion empfohlen. Eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion vor Therapiebeginn und unter Therapie wird empfohlen.

Periphere Neuropathie
Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid, das bekanntermaßen schwere periphere Neuropathie hervorrufen kann.
Bei Anwendung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder Melphalan und Prednison oder bei einer Lenalidomid-Monotherapie oder bei Langzeitanwendung von Lenalidomid zur Behandlung eines neu diagnostizierten multiplen Myeloms wurde kein Anstieg von peripherer Neuropathie beobachtet.

Die Kombination von Lenalidomid mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom ist häufiger mit peripherer Neuropathie verbunden. Die Häufigkeit war geringer, wenn Bortezomib subkutan gegeben wurde. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.8 und die Fachinformation von Bortezomib.

Tumor-Flare-Reaktion und Tumorlysesyndrom
Da Lenalidomid eine antineoplastische Wirkung besitzt, kann es zu den Komplikationen eines Tumorlysesyndroms (TLS) kommen. Fälle von TLS und Tumor-Flare-Reaktionen (TFR), einschließlich tödlich verlaufender Fälle, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn sind für das Auftreten eines TLS und einer TFR gefährdet. Bei der Einleitung einer Lenalidomid-Behandlung bei diesen Patienten ist daher Vorsicht geboten. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung, und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

• Mantelzell-Lymphom

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine TFR wird empfohlen. Patienten mit hohem Mantelzell-Lymphom internationalem prognostischem Index (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) bei Diagnose oder einer großen Tumormasse (mindestens eine Läsion mit ≥ 7 cm an ihrem größten Durchmesser) bei Behandlungsbeginn können in Bezug auf eine TFR gefährdet sein. Eine Tumor-Flare-Reaktion kann ein Fortschreiten der Erkrankung (PD, Progressive Disease) imitieren. Patienten in den klinischen Studien MCL-002 und MCL-001 mit einer Grad-1- und Grad-2-TFR wurden mit Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und/oder Opioid-Analgetika behandelt, um die TFR-Symptome zu kontrollieren. Die Entscheidung für therapeutische Maßnahmen bei einer TFR sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

• Follikuläres Lymphom

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine TFR wird empfohlen. Die Tumor-Flare-Reaktion kann eine PD imitieren. Patienten, bei denen eine Grad-1- und Grad-2-TFR auftrat, wurden mit Kortikosteroiden, NSAR und/oder Opioid-Analgetika zur Kontrolle der TFR-Symptome behandelt. Die Entscheidung für therapeutische Maßnahmen bei einer TFR sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf ein TLS wird empfohlen. Die Patienten sollten gut hydriert sein und eine TLS-Prophylaxe erhalten, zusätzlich zu wöchentlichen laborchemischen Kontrollen während des ersten Zyklus oder darüber hinaus, falls klinisch angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Tumorlast
- Mantelzell-Lymphom

Lenalidomid wird nicht für die Behandlung von Patienten mit hoher Tumorlast empfohlen, wenn alternative Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Vorzeitiger Tod
In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20 % (16/81) und im Kontrollarm 7 % (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 40 % (32/81) und 21 % (6/28) (siehe Abschnitt 5.1).

Unerwünschte Ereignisse
In der Studie MCL-002 wurde während des Behandlungszyklus 1 bei 14 % (11/81) der Patienten mit hoher Tumorlast die Behandlung im Lenalidomid-Arm abgebrochen, gegenüber 4 % (1/28) in der Kontrollgruppe.
Der Hauptgrund für den Behandlungsabbruch bei Patienten mit hoher Tumorlast während des Behandlungszyklus 1 im Lenalidomid-Arm waren unerwünschte Ereignisse, bei 64 % (7/11).

Patienten mit hoher Tumorlast sollten daher engmaschig auf Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich Zeichen einer Tumor-Flare-Reaktion (TFR), überwacht werden. Bitte beachten Sie für Dosisanpassungen bei einer TFR den Abschnitt 4.2.

Eine hohe Tumorlast war definiert als mindestens eine Läsion ≥ 5 cm im Durchmesser oder 3 Läsionen ≥ 3 cm.

Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen
Fälle von allergischen Reaktionen, darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktion und schwere Hautreaktionen, einschließlich SJS, TEN und DRESS-Syndrom wurden bei mit Lenalidomid behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten von ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie solche Symptome entwickeln. Bei einem Angioödem, einer anaphylaktischen Reaktion, exfoliativen oder bullösen Hautausschlägen oder Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Lenalidomid abgesetzt und darf nach einem Absetzen wegen dieser Reaktionen nicht erneut angewendet werden. Bei anderen Formen von Hautreaktionen ist in Abhänigkeit vom Schweregrad eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Lenalidomid zu erwägen. Patienten, bei denen es bereits einmal unter der Behandlung mit Thalidomid zu allergischen Reaktionen kam, sind engmaschig zu überwachen, da in der Literatur über eine mögliche Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und Thalidomid berichtet wurde. Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Hautausschlag in Zusammenhang mit der Anwendung von Thalidomid sollten nicht mit Lenalidomid behandelt werden.

Lactoseintoleranz
Revlimid Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sekundäre Primärmalignome
In klinischen Studien wurde bei vorbehandelten Myelompatienten ein Anstieg sekundärer Primärmalignome (SPM) unter Lenalidomid/Dexamethason (3,98 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu den Kontrollgruppen (1,38 pro 100 Personenjahre) beobachtet. Bei den nicht-invasiven SPM handelt es sich um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut. Die meisten invasiven SPM waren solide Malignome.

In klinischen Studien an nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bis zur Progression erhielten (1,75 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Melphalan in Kombination mit Prednison (0,36 pro 100 Personenjahre) ein 4,9-facher Anstieg der Inzidenzrate hämatologischer SPM (Fälle von AML, MDS) beobachtet.

Ein 2,12-facher Anstieg der Inzidenzrate solider SPM wurde bei Patienten, die Lenalidomid (9 Zyklen) in Kombination mit Melphalan und Prednison erhielten (1,57 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Melphalan in Kombination mit Prednison (0,74 pro 100 Personenjahre), beobachtet.

Bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder für 18 Monate erhielten, war die Inzidenzrate hämatologischer SPM (0,16 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (0,79 pro 100 Personenjahre) nicht erhöht.

Ein 1,3-facher Anstieg der Inzidenzrate solider SPM wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression oder für 18 Monate erhielten (1,58 pro 100 Personenjahre) im Vergleich zu Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (1,19 pro 100 Personenjahre) beobachtet.

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten, lag die Inzidenzrate von hämatologischen SPM bei 0,00 - 0,16 pro 100 Personenjahre und die Inzidenzrate von SPM in Form von soliden Tumoren bei 0,21 - 1,04 pro 100 Personenjahre.

Das mit Lenalidomid assoziierte erhöhte Risiko sekundärer Primärmalignome ist auch im Zusammenhang mit einem NDMM nach Stammzelltransplantation relevant. Gleichwohl dieses Risiko noch nicht vollständig charakterisiert wurde, sollte es bei der Erwägung und Anwendung von Lenalidomid unter diesen Rahmenbedingungen beachtet werden.

Die Inzidenzrate hämatologischer Malignome, vor allem AML, MDS und B-Zell-Malignome (einschließlich Hodgkin-Lymphom) betrug 1,31 pro 100 Personenjahre für die Lenalidomid-Arme und 0,58 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,02 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT Lenalidomid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT kein Lenalidomid erhielten). Die Inzidenz solider SPM betrug 1,36 pro 100 Personenjahre für die Lenalidomid-Arme und 1,05 pro 100 Personenjahre für die Placebo-Arme (1,26 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT Lenalidomid erhielten und 0,60 pro 100 Personenjahre für Patienten, die nach einer ASZT kein Lenalidomid erhielten).

Das Risiko für das Auftreten hämatologischer SPM muss vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid entweder in Kombination mit Melphalan oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT berücksichtigt werden. Die Ärzte sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Maßnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens von SPM sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.

Progression zur akuten myeloischen Leukämie bei MDS mit Niedrig- und Intermediär-1-Risiko
- Karyotyp

Ausgangsparameter wie eine komplexe Zytogenetik sind bei transfusionsabhängigen Patienten mit Del(5q)-Anomalie mit einer Progression zur AML assoziiert. In einer gepoolten Analyse von zwei klinischen Studien zu Lenalidomid bei myelodysplastischen Syndromen mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko zeigten Patienten mit komplexer Zytogenetik das höchste geschätzte kumulative 2-Jahres-Risiko für eine Progression zur AML (38,6 %). Bei Patienten mit einer isolierten Del(5q)-Anomalie betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML 13,8 % verglichen mit 17,3 % bei Patienten mit del(5q) und einer zusätzlichen zytogenetischen Anomalie.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Lenalidomid bei einem mit del(5q) und komplexer Zytogenetik assoziierten MDS ist nicht bekannt.

• TP53-Status

Bei 20 bis 25 % der Niedrig- und Intermediär-1-Risiko MDS-Patienten mit del(5q) ist eine TP53-Mutation vorhanden, die mit einem höherem Risiko der Progression zur akuten myeloischen Leukämie (AML) assoziiert ist. In der Post-hoc-Analyse einer klinischen Prüfung mit Lenalidomid bei myelodysplastischen Syndromen mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko (MDS-004) betrug die geschätzte 2-Jahres-Progressionsrate zur AML bei Patienten, die positiv für IHC-p53 waren, 27,5 % (1 % Cut-off bei starker Kernfärbung unter Verwendung einer immunhistochemischen Beurteilung des p53-Proteins als Surrogat für den TP53-Mutationsstatus) und bei Patienten, die negativ für IHC-p53 waren, 3,6 % (p = 0,0038) (siehe Abschnitt 4.8).

Progression zu anderen Malignomen bei Mantelzell-Lymphom
Beim Mantelzell-Lymphom stellen AML, B-Zell-Malignome und nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC) identifizierte Risiken dar.

Sekundäre Primärmalignome bei follikulärem Lymphom
In einer klinischen Studie zum rezidivierten/refraktären indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL), die auch Patienten mit follikulärem Lymphom einschloss, wurde kein erhöhtes Risiko für SPM im Lenalidomid/Rituximab-Arm im Vergleich zum Placebo/Rituximab-Arm beobachtet. Ein hämatologisches SPM von AML trat in 0,29 pro 100 Personenjahre im Lenalidomid/Rituximab-Arm auf, verglichen mit 0,29 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Rituximab erhielten. Die Inzidenzrate von hämatologischen plus soliden Tumor-SPM (ohne nicht-melanozytäre Malignome der Haut) betrug 0,87 pro 100 Personenjahre im Lenalidomid/Rituximab-Arm, verglichen mit 1,17 pro 100 Personenjahre bei Patienten, die Placebo/Rituximab erhielten, wobei die mediane Nachbeobachtung 30,59 Monate (Bereich 0,6 bis 50,9 Monate) betrug.

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut stellen identifizierte Risiken dar und umfassen Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome der Haut.

Die behandelnden Ärzte sollten Patienten im Hinblick auf die Entwicklung von SPMs überwachen. Sowohl der potenzielle Nutzen von Lenalidomid als auch das Risiko von SPM sollten berücksichtigt werden, wenn eine Behandlung mit Lenalidomid in Erwägung gezogen wird.

Lebererkrankungen
Bei Patienten, die mit Lenalidomid im Rahmen einer Kombinationstherapie behandelt wurden, wurde über das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können.

Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die im Allgemeinen asymptomatisch und nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum Ausgangsniveau zurückgekehrt sind, kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden.

Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko für schwerere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen assoziiert sind.

Infektionen mit oder ohne Neutropenie
Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschließlich Pneumonie. Bei Patienten mit NDMM, die nicht transplantierbar waren, wurde unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason eine höhere Rate von Infektionen beobachtet als unter der Kombination Melphalan, Prednison, Thalidomid (MPT). Ebenso wurde eine höhere Rate von Infektionen bei Patienten mit NDMM beobachtet, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu solchen Patienten, die Placebo erhielten. Infektionen Grad ≥ 3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z. B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.

Virusreaktivierung
Es liegen Berichte über Fälle von Virusreaktivierung bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, darunter auch schwerwiegende Fälle mit Reaktivierung von Herpes-Zoster- oder Hepatitis-B-Viren (HBV).

Einige Fälle von Virusreaktivierung hatten einen tödlichen Ausgang.

Einige Fälle von Herpes-Zoster-Reaktivierung führten zu disseminiertem Herpes Zoster, Herpes-Zoster-Meningitis oder Herpes-Zoster-Ophthalmicus und erforderten eine vorübergehende Unterbrechung oder ein permanentes Absetzen der Lenalidomid-Behandlung und eine adäquate antivirale Behandlung.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert worden waren, über eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Infektion unter der Behandlung mit Lenalidomid berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid und eine adäquate antivirale Behandlung erforderte. Vor dem Beginn einer Behandlung mit Lenalidomid ist daher der Hepatitis-B-Virus-Status zu bestimmen. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten angewendet wird, einschließlich Patienten, die Anti-HBc-positiv, jedoch HBsAg-negativ sind. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Im Zusammenhang mit Lenalidomid wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Es wurde über PML mehrere Monate bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Lenalidomid berichtet. Die Fälle wurden generell bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Dexamethason behandelt wurden oder zuvor mit einer immunsuppressiven Chemotherapie behandelt worden waren. Ärzte sollten die Patienten in regelmäßigen Abständen überwachen und PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen berücksichtigen. Patienten sollten außerdem geraten werden, ihre Partner oder Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome bemerken können, die dem Patienten nicht bewusst sind.

Die Bewertung in Bezug auf PML sollte auf einer neurologischen Untersuchung, einer Kernspintomographie des Gehirns sowie einer Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder einer Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV beruhen.
Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Bewertung kann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann.

Wenn PML vermutet wird, muss eine weitere Dosierung bis zum Ausschluss von PML ausgesetzt werden.
Nachdem PML bestätigt wurde, ist Lenalidomid dauerhaft abzusetzen.

Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom
Wenn Lenalidomid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS > 2 oder CLcr < 60 ml/min im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wurde, war die Rate von Unverträglichkeiten (unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Behandlungsabbrüche) erhöht. Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter, ISS-Stadium III, ECOG PS > 2 oder CLcr < 60 ml/min auf ihre Eignung, eine Lenalidomid-Kombinationstherapie zu tolerieren, sorgfältig zu beurteilen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Katarakt
Insbesondere bei längerer Anwendung wurde bei Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason erhielten, über ein häufigeres Auftreten von Katarakt berichtet. Regelmäßige Kontrolle der Sehfähigkeit wird empfohlen.

Erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Orale Kontrazeptiva
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Lenalidomid ist kein Enzyminduktor. In einer in-vitro-Studie mit menschlichen Hepatozyten bewirkte Lenalidomid in keiner der verschiedenen untersuchten Konzentrationen eine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. Daher ist bei einer alleinigen Einnahme von Lenalidomid nicht mit einer Induktion zu rechnen, die zu einer verringerten Wirksamkeit von Arzneimitteln, einschließlich hormonalen Kontrazeptiva, führt. Dexamethason ist jedoch bekanntermaßen ein schwacher bis mäßiger Induktor von CYP3A4 und beeinflusst vermutlich auch andere Enzyme wie auch Transporter. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während der Behandlung reduziert sein könnte. Es müssen zuverlässige Maßnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Warfarin
Die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von 10 mg Lenalidomid hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung (begleitende Behandlung mit Dexamethason) eine Wechselwirkung stattfindet. Dexamethason ist ein schwacher bis mittelstarker Enzyminduktor, und sein Effekt auf Warfarin ist nicht bekannt. Eine engmaschige Überwachung der Warfarinkonzentration während der Behandlung ist angezeigt.

Digoxin
Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid einmal täglich erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von Digoxin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14 % mit einem 90 %-KI (Konfidenzintervall [0,52 % - 28,2 %]). Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der klinischen Anwendung (höhere Lenalidomid-Dosen und begleitende Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit Lenalidomid eine Überwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt.

Statine
Bei Anwendung von Statinen mit Lenalidomid besteht ein erhöhtes Risiko für eine Rhabdomyolyse;
möglicherweise beruht dieses lediglich auf der additiven Wirkung. Insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung ist daher eine verstärkte klinische und laborchemische Überwachung angezeigt.

Dexamethason
Die gleichzeitige Einnahme einer oder mehrerer Dosen Dexamethason (40 mg einmal täglich) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid bei wiederholter Einnahme (25 mg einmal täglich).

Wechselwirkungen mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
In vitro ist Lenalidomid ein P-gp-Substrat, jedoch kein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Einnahme mehrerer Dosen des starken P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg zweimal täglich) oder des moderaten P-gp-Inhibitors/- Substrats Temsirolimus (25 mg) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg). Die gleichzeitige Einnahme von Lenalidomid (25 mg) verändert nicht die Pharmakokinetik von Temsirolimus.

Aufgrund des teratogenen Potenzials darf Lenalidomid nur im Rahmen eines
Schwangerschaftsverhütungsprogramms verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.4), außer es liegt ein verlässlicher Nachweis vor, dass die Patientin nicht gebärfähig ist.

Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn es bei einer Frau, die mit Lenalidomid behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie, überwiesen werden. Wenn die Partnerin eines männlichen Patienten, der mit Lenalidomid behandelt wird, schwanger wird, wird empfohlen, sie zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie zu überweisen.

Während der Einnahme tritt Lenalidomid in äußerst geringen Mengen in der menschlichen Samenflüssigkeit auf und ist bei gesunden Probanden 3 Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels nicht mehr in der Samenflüssigkeit nachweisbar (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme und unter Berücksichtigung spezieller Patientenpopulationen mit verlängerter Eliminationszeit, wie z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion, müssen alle männlichen Patienten, die Lenalidomid einnehmen, während der gesamten Therapiedauer, während Einnahmeunterbrechungen und für 1 Woche nach Beendigung der Behandlung Kondome verwenden, wenn ihre Partnerin schwanger oder gebärfähig ist und nicht verhütet.

Schwangerschaft
Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere, lebensbedrohliche Fehlbildungen verursacht.

Die durch Lenalidomid in Affen verursachten Fehlbildungen sind vergleichbar mit denen, die für Thalidomid beschrieben sind (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist ein teratogener Effekt von Lenalidomid zu erwarten und Lenalidomid während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Deshalb soll das Stillen während der Behandlung mit Lenalidomid abgebrochen werden.

Fertilität
Eine Fertilitätsstudie an Ratten mit Lenalidomid-Dosen bis zu 500 mg/kg (etwa das 200- bis 500-Fache der Dosis für Menschen von 25 mg bzw. 10 mg, bezogen auf die Körperoberfläche) ergab keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und keine Toxizität für die Muttertiere.

Lenalidomid hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Zusammenhang mit der Anwendung von Lenalidomid wurde über Erschöpfung, Benommenheit, Somnolenz, Vertigo und verschwommenes Sehen berichtet. Daher wird bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen zur Vorsicht geraten.

Es liegen keine spezifischen Erfahrungen über das Vorgehen bei einer Überdosierung mit Lenalidomid vor, obwohl in Dosisfindungsstudien einige Patienten Dosierungen von bis zu 150 mg ausgesetzt waren. In Einzeldosisstudien wurden manche Patienten Dosierungen von bis zu 400 mg ausgesetzt. Die dosislimitierende Toxizität in diesen Studien war hauptsächlich hämatologischer Art. Im Fall einer Überdosierung ist eine unterstützende Behandlung angezeigt.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunsuppressiva. ATC-Code: L04 AX04.

Wirkmechanismus
Lenalidomid bindet direkt an Cereblon, eine Komponente eines
Cullin-RING-E3-Ubiquitin-Ligase-Enzym-Komplexes, welcher Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding-Protein 1(DDB1), Cullin 4 (CUL4) und den Cullin-Regulator 1 (Roc1) umfasst. In hämatopoetischen Zellen führt die Bindung von Lenalidomid an Cereblon zur Rekrutierung der Substratproteine Aiolos und Ikaros, beides lymphoide Transkriptionsfaktoren, und führt zu deren Ubiquitinierung und nachfolgendem Abbau, was in direkten zytotoxischen und immunmodulierenden Effekten resultiert.

Genauer betrachtet, hemmt Lenalidomid die Proliferation und verstärkt die Apoptose bestimmter hämatopoetischer Tumorzellen (einschließlich MM-Plasma-Tumorzellen, Tumorzellen von follikulären Lymphomen und solche mit Deletionen von Chromosom 5), verstärkt die durch T-Zellen und Natürliche Killer (NK)-Zellen vermittelte Immunabwehr und erhöht die Anzahl von NK-, T- und NK-T-Zellen. Bei MDS del (5q) hemmt Lenalidomid selektiv den abnormalen Klon, indem es die Apoptose von del (5q) Zellen erhöht.

In Zellen des follikulären Lymphoms wird durch die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und die direkte Tumorapoptose erhöht.

Der Wirkungsmechanismus von Lenalidomid beinhaltet außerdem weitere Eigenschaften wie anti-angiogene und pro-erythropoetische Effekte. Lenalidomid hemmt die Angiogenese, indem es die Migration und Adhäsion von Endothelzellen sowie die Bildung von Mikrogefäßen hemmt, die fetale Hämoglobinproduktion durch CD34+ hämatopoetische Stammzellen erhöht und die Bildung von proinflammatorischen Zytokinen (z.B. TNF-α und IL-6) durch Monozyten hemmt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Untersucht wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid, wie nachfolgend beschrieben, in sechs Phase-3-Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom und in zwei Phase-3-Studien an

Patienten mit rezidiviertem refraktärem multiplem Myelom, sowie in einer Phase-3-Studie und einer Phase-2-Studie bei myelodysplastischen Syndromen und in einer Phase 2-Studie bei Mantelzelllymphom, und in einer Phase-3- und einer Phase-3b-Studie bei iNHL.

Neu diagnostiziertes multiples Myelom
- Patienten, die nach einer ASZT eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten haben

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 2-armigen, placebokontrollierten Vergleichsstudien der Phase 3 untersucht:
CALGB 100104 und IFM 2005-02.

CALGB 100104
Für die Teilnahme waren Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit aktivem behandlungsbedürftigem MM und ohne bisherige Progression nach der initialen Behandlung geeignet.

Lenalidomid besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher in den optisch aktiven Formen S(-) und R(+) vorliegen. Lenalidomid wird als razemisches Gemisch hergestellt. Lenalidomid ist im Allgemeinen in organischen Lösungsmitteln besser löslich, zeigt jedoch die beste Löslichkeit in 0,1 N HCl-Puffer.

Resorption
Lenalidomid wird bei gesunden Freiwilligen nach oraler Gabe unter Nüchternbedingungen rasch absorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen zwischen 0,5 und 2 Stunden nach Einnahme. Bei Patienten wie auch bei gesunden Freiwilligen steigen die Maximalkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) proportional zur Dosis an. Mehrere Dosen führen zu keiner ausgeprägten Akkumulation des Arzneimittels. Im Plasma liegt die relative Verfügbarkeit der S- bzw. R-Enantiomere von Lenalidomid bei etwa 56 % bzw. 44 %.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das Ausmaß der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20 %-igen Abnahme der Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50 %-igen Abnahme der Cmax im Plasma kommt. In den für die Zulassung relevanten Hauptstudien zum multiplen Myelom und zu myelodysplastischen Syndromen, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid nachgewiesen wurde, war das Arzneimittel allerdings unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen worden. Daher kann Lenalidomid unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass die orale Absorptionsrate von Lenalidomid bei MM-, MDS- und MCL-Patienten vergleichbar ist.

Verteilung
In vitro war die Bindung von (14C)-Lenalidomid an Plasmaproteine gering, mit mittleren Werten von 23 % bei Patienten mit multiplem Myelom bzw. 29 % bei gesunden Probanden.