Lamivudin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Epivir ist als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern angezeigt.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, begonnen werden.

Epivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.
Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden.

Für Kinder im Alter von über drei Monaten und einem Gewicht von weniger als 14 kg oder für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, steht Epivir auch als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die zwischen Lamivudin Lösung zum Einnehmen und Lamivudin-Tabletten wechseln, sollten die Dosierungsempfehlungen einhalten, die für die Darreichungsform spezifisch sind (siehe Abschnitt 5.2).

Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe Abschnitt 5.2).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Die empfohlene Dosis an Epivir beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann entweder als zweimal tägliche Dosis von 150 mg oder als einmal tägliche Dosis von 300 mg eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die 300 mg-Tablette ist nur für die einmal tägliche Dosierung geeignet.

Kinder (mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg):

Für Epivir-Tabletten wird eine Dosierung nach Gewichtsbereichen empfohlen.

Kinder mit einem Körpergewicht von ≥ 20 kg bis < 25 kg: Die empfohlene Dosis beträgt 225 mg pro Tag. Diese kann entweder als eine Dosis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Tablette) am Morgen und eine Dosis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Tablette) am Abend oder als einmal tägliche Dosis von 225 mg (eineinhalb 150 mg-Tabletten) eingenommen werden.

Kinder mit einem Körpergewicht von 14 bis < 20 kg: Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg pro Tag.
Diese kann als zweimal tägliche Dosis von 75 mg (eine halbe 150 mg-Tablette) oder als einmal tägliche Dosis von 150 mg (eine ganze 150 mg-Tablette) eingenommen werden.

Kinder ab einem Alter von 3 Monaten: Da eine exakte Dosierung mit der 300 mg-Tablette ohne Bruchkerbe bei dieser Patientengruppe nicht erreicht werden kann, wird empfohlen, dass Epivir 150 mg-Tabletten mit Bruchkerbe verwendet und die entsprechenden Dosierungsempfehlungen befolgt werden.

Kinder im Alter von unter 3 Monaten: Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, deren Dosierung von einer zweimal täglichen Einnahme auf eine einmal tägliche Einnahme umgestellt wird, sollten die empfohlene einmal tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis einnehmen und dann ungefähr alle 24 Stunden mit der Einnahme der empfohlenen einmal täglichen Dosis (wie oben beschrieben) fortfahren. Wenn von der einmal täglichen Dosierung wieder zurück auf die zweimal tägliche Dosierung umgestellt wird, sollten die Patienten die empfohlene zweimal tägliche Dosis ungefähr 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis einnehmen.

Besondere Personengruppen:

Ältere Patienten: Spezifische Daten liegen derzeit nicht vor. Aufgrund von altersbedingten Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe jedoch besondere Vorsicht geboten.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Lamivudin-Konzentrationen sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend angepasst werden. Bei Patienten mit einem Abfall der Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte Epivir Lösung zum Einnehmen angewendet werden (siehe Tabellen).

Dosierungsempfehlung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Kreatinin-Clearance
(ml/min)
Erste Dosis
Erhaltungsdosis
> 50
300 mg oder
150 mg
300 mg einmal täglich oder
150 mg zweimal täglich
30 bis < 50
150 mg
150 mg einmal täglich
< 30
Da Dosen unter 150 mg benötigt werden, wird die
Anwendung der Lösung zum Einnehmen empfohlen
15 bis < 30
150 mg
100 mg einmal täglich
5 bis < 15
150 mg
50 mg einmal täglich
< 5
50 mg
25 mg einmal täglich

Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor. Basierend auf der Annahme, dass die Kreatinin- und Lamivudin-Clearance bei Erwachsenen und Kindern in ähnlicher Weise korrelieren, wird empfohlen, dass die Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion gemäß ihrer Kreatinin-Clearance und im gleichen Verhältnis wie bei Erwachsenen reduziert wird. Epivir 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist die am besten geeignete Darreichungsform, um die empfohlene Dosis bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erzielen, die mindestens 3 Monate alt sind und weniger als 25 kg wiegen.

Dosierungsempfehlung für Kinder im Alter von mindestens 3 Monaten mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg:

Kreatinin-Clearance
(ml/min)
Erste Dosis
Erhaltungsdosis
 50
10 mg/kg oder
5 mg/kg
10 mg/kg einmal täglich oder
5 mg/kg zweimal täglich
30 bis < 50
5 mg/kg
5 mg/kg einmal täglich
15 bis < 30
5 mg/kg
3,3 mg/kg einmal täglich
5 bis < 15
5 mg/kg
1,6 mg/kg einmal täglich
< 5
1,6 mg/kg
0,9 mg/kg einmal täglich

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, begonnen werden.

Epivir kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.

Epivir ist für Patienten mit einem Gewicht von mindestens 14 kg auch in Tablettenform erhältlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die zwischen Lamivudin-Tabletten und Lamivudin Lösung zum Einnehmen wechseln, sollten die Dosierungsempfehlungen einhalten, die für die Darreichungsform spezifisch sind (siehe Abschnitt 5.2).

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, können die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe Abschnitt 5.2).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Die empfohlene Dosis an Epivir beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann entweder als zweimal tägliche Dosis von 150 mg (15 ml) oder als einmal tägliche Dosis von 300 mg (30 ml) eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder (mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg):

Kinder ab einem Alter von einem Jahr: Die empfohlene Dosis beträgt 0,5 ml/kg (5 mg/kg) zweimal täglich oder 1 ml/kg (10 mg/kg) einmal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Kinder im Alter von 3 Monaten bis zu einem Jahr: Die empfohlene Dosis beträgt 0,5 ml/kg (5 mg/kg) zweimal täglich. Wenn ein zweimal tägliches Dosierschema nicht praktikabel ist, kann ein einmal tägliches Dosierschema (10 mg/kg/Tag) in Betracht gezogen werden. Es sollte beachtet werden, dass die Daten für das einmal tägliche Dosierschema bei dieser Patientengruppe sehr begrenzt sind (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Kinder im Alter von unter 3 Monaten: Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, deren Dosierung von einer zweimal täglichen Einnahme auf eine einmal tägliche Einnahme umgestellt wird, sollten die empfohlene einmal tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis einnehmen und dann ungefähr alle 24 Stunden mit der Einnahme der empfohlenen einmal täglichen Dosis (wie oben beschrieben) fortfahren. Wenn von der einmal täglichen Dosierung wieder zurück auf die zweimal tägliche Dosierung umgestellt wird, sollten die Patienten die empfohlene zweimal tägliche Dosis ungefähr 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis einnehmen.

Besondere Personengruppen:

Ältere Patienten: Spezifische Daten liegen derzeit nicht vor. Aufgrund von altersbedingten Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe jedoch besondere Vorsicht geboten.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Lamivudin-Konzentrationen sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Tabellen).

Dosierungsempfehlung für Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg):

Kreatinin-Clearance
(ml/min)
Erste Dosis
Erhaltungsdosis
 50
300 mg (30 ml) oder
150 mg (15 ml)
300 mg (30 ml) einmal täglich oder
150 mg (15 ml) zweimal täglich
30 bis < 50
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml) einmal täglich
15 bis < 30
150 mg (15 ml)
100 mg (10 ml) einmal täglich
5 bis < 15
150 mg (15 ml)
50 mg (5 ml) einmal täglich
< 5
50 mg (5 ml)
25 mg (2,5 ml) einmal täglich

Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor. Basierend auf der Annahme, dass die Kreatinin- und Lamivudin-Clearance bei Erwachsenen und Kindern in ähnlicher Weise korrelieren, wird empfohlen, dass die Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion gemäß ihrer Kreatinin-Clearance und im gleichen Verhältnis wie bei Erwachsenen reduziert wird. Epivir 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist die am besten geeignete

Darreichungsform, um die empfohlene Dosis bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erzielen, die mindestens 3 Monate alt sind und weniger als 25 kg wiegen.

Dosierungsempfehlung für Kinder im Alter von mindestens 3 Monaten mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg:

Kreatinin-Clearance
(ml/min)
Erste Dosis
Erhaltungsdosis
 50
10 mg/kg oder
5 mg/kg
10 mg/kg einmal täglich oder
5 mg/kg zweimal täglich
30 bis < 50
5 mg/kg
5 mg/kg einmal täglich
15 bis < 30
5 mg/kg
3,3 mg/kg einmal täglich
5 bis < 15
5 mg/kg
1,6 mg/kg einmal täglich
< 5
1,6 mg/kg
0,9 mg/kg einmal täglich

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Epivir berichtet.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit
Sehr selten: Periphere Neuropathie (oder Parästhesie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, nasale Symptome

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall
Selten: Pankreatitis, Erhöhungen der Serumamylase

Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme (AST [GOT], ALT [GPT])
Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag, Alopezie
Selten: Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden
Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit (Fatigue), Unwohlsein, Fieber

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

1.206 HIV-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Studie ARROW (COL105677) teil, von denen 669 Abacavir und Lamivudin entweder einmal oder zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Epivir berichtet.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten: Laktatazidose

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit
Sehr selten: Periphere Neuropathie (oder Parästhesie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, nasale Symptome

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall
Selten: Pankreatitis, Erhöhungen der Serumamylase

Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme (AST [GOT], ALT [GPT])
Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag, Alopezie
Selten: Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden
Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit (Fatigue), Unwohlsein, Fieber

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

1.206 HIV-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der klinischen Studie ARROW (COL105677) teil, von denen 669 Abacavir und Lamivudin entweder einmal oder zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Epivir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Daher sollte die Dosierung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dreifache Nukleosidtherapie

Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über die frühzeitige Entwicklung von Resistenzen berichtet, wenn Lamivudin mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Abacavir, sowie mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin in einer einmal täglichen Therapie kombiniert wurden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Epivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.

Pankreatitis

Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf die antiretrovirale Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behandlung mit Epivir sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt.
Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.
Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu

bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lebererkrankungen

Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B- Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn Epivir bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt 5.1 ARROW-Studie) wurde bei Kindern, die die Epivir Lösung zum Einnehmen erhielten, über geringere Raten an Virussuppression und häufigere virale Resistenzen berichtet, im Vergleich zu denen, die die Tablettenformulierung erhielten. Wenn möglich sollte bei Kindern vorzugsweise die Tablettenformulierung von Epivir angewendet werden.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von
Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Epivir soll nicht zusammen mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimitteln oder mit Emtricitabin- haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Epivir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Daher sollte die Dosierung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dreifache Nukleosidtherapie

Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über die frühzeitige Entwicklung von Resistenzen berichtet, wenn Lamivudin mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Abacavir, sowie mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin in einer einmal täglichen Therapie kombiniert wurden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Epivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.

Pankreatitis

Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf die antiretrovirale Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behandlung mit Epivir sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt.
Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.
Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lebererkrankungen

Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B- Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn Epivir bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Enthält 3 g Saccharose pro Dosis (150 mg = 15 ml). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose- Malabsorption oder einer Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Saccharose kann schädlich für die Zähne sein.

Dieses Arzneimittel enthält Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat). Diese Bestandteile können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Propylenglycol pro 15 ml.

Dieses Arzneimittel enthält 39 mg Natrium pro 15 ml, entsprechend 1,95 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt 5.1 ARROW-Studie) wurde bei Kindern, die die Epivir Lösung zum Einnehmen erhielten, über geringere Raten an Virussuppression und häufigere virale Resistenzen berichtet, im Vergleich zu denen, die die Tablettenformulierung erhielten.

Wenn möglich sollte bei Kindern ein rein tablettenbasiertes Behandlungsschema bevorzugt werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Epivir Lösung zum Einnehmen zusammen mit Sorbitol-haltigen Arzneimitteln sollte nur dann zum Einsatz kommen, wenn ein rein tablettenbasiertes Behandlungsschema nicht angewendet werden kann und der Nutzen dieser Therapie die möglichen Risiken, wozu auch eine geringere virologische Suppression gehört, überwiegt. Wenn Epivir dauerhaft zusammen mit Sorbitol-haltigen Arzneimitteln [z. B. Ziagen Lösung zum Einnehmen] angewendet wird, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden. Auch wenn dies nicht untersucht wurde, ist der gleiche Effekt mit anderen osmotisch wirkenden Polyalkoholen oder Monosaccharidalkoholen (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) zu erwarten (siehe Abschnitt 4.5).

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von
Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Epivir soll nicht zusammen mit anderen Lamivudin-haltigen Arzneimitteln oder mit Emtricitabin- haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2).
Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.
Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit hohen Dosen Cotrimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z. B.
Didanosin) wie Zidovudin, werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde, wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Epivir nicht zusammen mit anderen Cytidin-Analoga, wie z. B.
Emtricitabin, eingenommen werden. Außerdem soll Epivir nicht zusammen mit anderen Lamivudin- haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden (z. B. Proteasehemmer) sind unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und einer Einmaldosis von 300 mg Lamivudin Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Lamivudin-Exposition (AUC) um 14 %, 32 % bzw. 36 % und zu einer dosisabhängigen Verringerung der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Eine dauerhafte Anwendung von Epivir zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2).
Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol.
Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit hohen Dosen Cotrimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z. B.
Didanosin) wie Zidovudin, werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde, wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Epivir nicht zusammen mit anderen Cytidin-Analoga, wie z. B.
Emtricitabin, eingenommen werden. Außerdem soll Epivir nicht zusammen mit anderen Lamivudin- haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden (z. B. Proteasehemmer) sind unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Anwendung von Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und einer Einmaldosis von 300 mg Lamivudin Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Lamivudin-Exposition (AUC) um 14 %, 32 % bzw. 36 % und zu einer dosisabhängigen Verringerung der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Eine dauerhafte Anwendung von Epivir zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden.
Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen wurde gezeigt, dass Lamivudin die Plazenta passiert.

Erfahrungen an schwangeren Frauen mit mehr als 1.000 Schwangerschaften nach Exposition im ersten Trimester und mehr als 1.000 Schwangerschaften nach Exposition im zweiten und dritten Trimester deuten nicht auf eine teratogene oder fetale/neonatale Toxizität von Epivir hin. Epivir kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Basierend auf diesen Daten ist das Risiko von Fehlbildungen beim Menschen unwahrscheinlich.

Bei mit Hepatitis koinfizierten Patientinnen, die unter der Behandlung mit Lamivudin schwanger werden, sollte die Möglichkeit eines Hepatitis-Rückfalls nach Absetzen von Lamivudin in Betracht gezogen werden.

Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung geht Lamivudin in vergleichbaren Konzentrationen, wie man sie im Serum findet, in die Muttermilch über. Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter- Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht wird. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine Wirkung von Lamivudin auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Epivir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Lamivudin über Unwohlsein und Müdigkeit (Fatigue) berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Lamivudin sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden.

Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten Toxizität zu keiner Organtoxizität. Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben sind.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn erforderlich, die üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidanalogon, ATC-Code: J05AF05.

Wirkmechanismus

Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon, das Aktivität gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV) aufweist. Es wird intrazellulär zum aktiven Metaboliten Lamivudin- 5'-Triphosphat metabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf einem Kettenabbruch bei der reversen Transkription des Virus. Das Triphosphat ist in vitro ein selektiver Inhibitor der HIV-1- und HIV-2-Replikation; es ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische HIV-Isolate aktiv. Für Lamivudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin, Nevirapin und Zidovudin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Resistenz

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der
Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT).
Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zidovudin-resistente Virusisolate wieder empfindlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einem antiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung einer Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Resorption

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Basierend auf Daten aus einer Studie mit gesunden Probanden, denen therapeutische Dosen von 150 mg zweimal täglich verabreicht wurden, betrugen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte (Variationskoeffizient) für Lamivudin im Steady- State 1,2 µg/ml (24 %) und 0,09 µg/ml (27 %). Der mittlere AUC-Wert (Variationskoeffizient), über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrug 4,7 µg·h/ml (18 %). Nach Verabreichung einer therapeutischen Dosis von 300 mg einmal täglich betrugen die mittleren Cmax-, Cmin- und AUC24h-Werte (Variationskoeffizient) im Steady-State 2,0 µg/ml (26 %), 0,04 µg/ml (34 %) und 8,9 µg/ml (21 %).

Die 150 mg-Tablette ist hinsichtlich der AUC, Cmax und tmax bioäquivalent mit und dosisproportional zu der 300 mg-Tablette. Bei Erwachsenen ist die Anwendung von Epivir Tabletten bezüglich AUC∞ und Cmax bioäquivalent zur Anwendung der Epivir Lösung zum Einnehmen. Zwischen Erwachsenen und Kindern wurden Resorptionsunterschiede beobachtet (siehe Besondere Personengruppen).

Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen und

pharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100 % und umgehend einnimmt.

Resorption

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Administration beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Basierend auf Daten aus einer Studie mit gesunden Probanden, denen therapeutische Dosen von 150 mg zweimal täglich verabreicht wurden, betrugen die mittleren Cmax- und Cmin-Werte (Variationskoeffizient) für Lamivudin im Steady- State 1,2 µg/ml (24 %) und 0,09 µg/ml (27 %). Der mittlere AUC-Wert (Variationskoeffizient), über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrug 4,7 µg·h/ml (18 %). Nach Verabreichung einer therapeutischen Dosis von 300 mg einmal täglich betrugen die mittleren Cmax-, Cmin- und AUC24h-Werte (Variationskoeffizient) im Steady-State 2,0 µg/ml (26 %), 0,04 µg/ml (34 %) und 8,9 µg/ml (21 %).

Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen

Wirkung nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100 % und umgehend einnimmt.

Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28 %. Dieses wird nicht für klinisch bedeutsam gehalten und Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig.

Verteilung

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca.

Zeffix ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

◼ kompensierter Lebererkrankung mit Nachweis aktiver Virusreplikation, persistierender Erhöhung der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT [GPT])-Werte und histologischem Nachweis aktiver Leberentzündung und/oder Fibrose. Eine Einleitung der Lamivudin-Behandlung sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein alternatives antivirales Arzneimittel mit einer höheren genetischen Barriere gegenüber Resistenzen nicht verfügbar oder dessen Anwendung nicht angemessen ist (siehe Abschnitt 5.1).

◼ dekompensierter Lebererkrankung in Kombination mit einem zweiten Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz gegenüber Lamivudin aufweist (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie mit Zeffix sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis B begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis für Zeffix beträgt 100 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sollte Lamivudin immer in Kombination mit einem zweiten Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz gegenüber Lamivudin aufweist, angewendet werden, um das Resistenzrisiko zu verringern und eine schnelle virale Suppression zu erzielen.

Behandlungsdauer
Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt.

• Bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B (CHB) ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6 bis 12 Monate über den Nachweis der HBeAg-Serokonversion (Verlust von HBeAg und HBV-DNA mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern) hinaus fortgeführt werden, um das Risiko eines virologischen Rezidivs zu begrenzen, oder die

Behandlung sollte bis zur HBsAg-Serokonversion oder bis zum Wirkungsverlust (siehe Abschnitt 4.4) fortgesetzt werden. Nach Absetzen der Behandlung sollten die ALT (GPT)- und HBV-DNA-Serumwerte regelmäßig bestimmt werden, um einen späten virologischen Rückfall erkennen zu können.
- Bei Patienten mit HBeAg-negativer CHB (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ohne Zirrhose sollte die Behandlung zumindest bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirkungsverlusts fortgeführt werden. Bei verlängerter Behandlungsdauer wird eine regelmäßige Neubewertung der Therapie empfohlen, um sicherzustellen, dass die Fortführung der gewählten Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.
- Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose und bei Empfängern von Lebertransplantaten wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn Lamivudin abgesetzt wird, sollten die Patienten regelmäßig auf eine wieder auftretende Hepatitis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Resistenz
Bei Patienten mit entweder HBeAg-positiver oder HBeAg-negativer CHB kann die Entwicklung der YMDD (Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat)-Mutante des HBV zu einem verminderten Ansprechen auf Lamivudin führen, was anhand des Anstiegs der HBV-DNA- und der ALT (GPT)-Spiegel über die bisherigen Werte unter der Behandlung erkennbar ist. Um das Risiko einer Resistenzentwicklung bei Patienten unter einer Lamivudin-Monotherapie zu verringern, sollte basierend auf den Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alternatives Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz zu Lamivudin zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV- DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach noch detektierbar bleibt (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Lamivudin-Serumkonzentrationen (AUC) sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten renalen Ausscheidung erhöht. Die Dosierung sollte daher bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min reduziert werden. Wenn Dosen unter 100 mg benötigt werden, sollte Zeffix Lösung zum Einnehmen angewandt werden (siehe Tabelle 1 unten).

Tabelle 1: Dosierung von Zeffix bei Patienten mit verringerter renaler Clearance

Kreatinin-Clearance ml/min
Anfangsdosis für Zeffix Lösung zum Einnehmen*
Erhaltungsdosis einmal täglich

30 bis  50
20 ml (100 mg)
10 ml (50 mg)
15 bis  30
20 ml (100 mg)
5 ml (25 mg)
5 bis  15
7 ml (35 mg)
3 ml (15 mg)
 5
7 ml (35 mg)
2 ml (10 mg)
*Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg Lamivudin pro ml.

Die Datenlage bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse (Dialysedauer von nicht mehr als 4 Stunden 2- bis 3-mal wöchentlich) zeigt, dass nach der ersten Reduzierung der Dosierung von Lamivudin zur Anpassung an die Kreatinin-Clearance des Patienten keine weiteren Anpassungen der Dosierung während der Dialyse notwendig sind.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörung, einschließlich solcher im Endstadium einer Lebererkrankung, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten

ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

Koinfektion mit HIV
Für die Behandlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Lamivudin, erhalten oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die verschriebene Lamivudin-Dosis zur Behandlung der HIV-Infektion (üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) angewendet werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten hat das mit steigendem Alter einhergehende Abnehmen der Nierenfunktion keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Lamivudin-Exposition, außer bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 50 ml/min.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeffix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Zeffix kann sowohl mit als auch unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Therapie mit Zeffix sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis B begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis für Zeffix beträgt 100 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sollte Lamivudin immer in Kombination mit einem zweiten Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz gegenüber Lamivudin aufweist, angewendet werden, um das Resistenzrisiko zu verringern und eine schnelle virale Suppression zu erzielen.

Behandlungsdauer
Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt.

• Bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B (CHB) ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6 bis 12 Monate über den Nachweis der HBeAg-Serokonversion (Verlust von HBeAg und HBV-DNA mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern) hinaus fortgeführt werden, um das Risiko eines virologischen Rezidivs zu begrenzen, oder die Behandlung sollte bis zur HBsAg-Serokonversion oder bis zum Wirkungsverlust (siehe Abschnitt 4.4) fortgesetzt werden. Nach Absetzen der Behandlung sollten die ALT (GPT)- und HBV-DNA-Serumwerte regelmäßig bestimmt werden, um einen späten virologischen Rückfall erkennen zu können.
• Bei Patienten mit HBeAg-negativer CHB (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ohne Zirrhose sollte die Behandlung zumindest bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirkungsverlusts fortgeführt werden. Bei verlängerter Behandlungsdauer wird eine regelmäßige Neubewertung der Therapie empfohlen, um sicherzustellen, dass die Fortführung der gewählten Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.
• Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose und bei Empfängern von Lebertransplantaten wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn Lamivudin abgesetzt wird, sollten die Patienten regelmäßig auf eine wieder auftretende Hepatitis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Resistenz
Bei Patienten mit entweder HBeAg-positiver oder HBeAg-negativer CHB kann die Entwicklung der YMDD (Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat)-Mutante des HBV zu einem verminderten Ansprechen auf Lamivudin führen, was anhand des Anstiegs der HBV-DNA- und der ALT (GPT)-Spiegel über die bisherigen Werte unter der Behandlung erkennbar ist. Um das Risiko einer Resistenzentwicklung bei Patienten unter einer Lamivudin-Monotherapie zu verringern, sollte basierend auf den Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alternatives Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz zu Lamivudin zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV- DNA in Woche 24 der Behandlung oder danach noch detektierbar bleibt (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Lamivudin-Serumkonzentrationen (AUC) sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten renalen Ausscheidung erhöht. Die Dosierung sollte daher bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min reduziert werden (siehe Tabelle 1 unten).

Tabelle 1: Dosierung von Zeffix bei Patienten mit verringerter renaler Clearance

Kreatinin-Clearance ml/min
Anfangsdosis für Zeffix Lösung zum Einnehmen
Erhaltungsdosis einmal täglich

30 bis  50
20 ml (100 mg)
10 ml (50 mg)
15 bis  30
20 ml (100 mg)
5 ml (25 mg)
5 bis  15
7 ml (35 mg)
3 ml (15 mg)
 5
7 ml (35 mg)
2 ml (10 mg)

Die Datenlage bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse (Dialysedauer von nicht mehr als 4 Stunden 2- bis 3-mal wöchentlich) zeigt, dass nach der ersten Reduzierung der Dosierung von Lamivudin zur Anpassung an die Kreatinin-Clearance des Patienten keine weiteren Anpassungen der Dosierung während der Dialyse notwendig sind.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörung, einschließlich solcher im Endstadium einer Lebererkrankung, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

Koinfektion mit HIV
Für die Behandlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Lamivudin, erhalten oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die verschriebene Lamivudin-Dosis zur Behandlung der HIV-Infektion (üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) angewendet werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten hat das mit steigendem Alter einhergehende Abnehmen der Nierenfunktion keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Lamivudin-Exposition, außer bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 50 ml/min.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeffix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Zeffix kann sowohl mit als auch unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen (mit Ausnahme der Erhöhungen der ALT (GPT)- und CPK-Werte, wie weiter unten beschrieben) waren zwischen den mit Placebo und den mit Lamivudin behandelten Gruppen vergleichbar. Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen waren allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit, Infektionen der Atemwege, Rachen- und Tonsillen-Beschwerden, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind weiter unten nach Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet.
Häufigkeitseingruppierungen erfolgten nur bei den Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise ursächlich im Zusammenhang mit Lamivudin stehend eingestuft wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die den Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien beruhen hauptsächlich auf Erfahrungen aus klinischen Studien, in denen insgesamt 1 171 Patienten mit chronischer Hepatitis B Lamivudin 100 mg erhielten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufigkeit nicht bekannt:
Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten:
Laktatazidose
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:
Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:
erhöhte ALT (GPT)-Werte (siehe Abschnitt 4.4)
Über Exazerbationen einer Hepatitis, die primär anhand von Erhöhungen der Serum-ALT (GPT)- Werte erkannt worden waren, wurde unter der Behandlung und nach Absetzen von Lamivudin berichtet. Die meisten Nebenwirkungen waren selbstlimitierend, jedoch wurden sehr selten auch fatale Ausgänge beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig:
Hautausschlag, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:
erhöhte CPK-Werte
Häufig:
Muskelerkrankungen einschließlich Myalgie und Krämpfe*
Häufigkeit nicht bekannt:
Rhabdomyolyse
* In Phase III-Studien war die in der Lamivudin-Behandlungsgruppe beobachtete Häufigkeit nicht größer als die in der Placebo-Gruppe beobachtete Häufigkeit.

Kinder und Jugendliche
Basierend auf den begrenzten Daten bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Andere besondere Patientengruppen

Bei HIV-infizierten Patienten wurden Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) berichtet. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied in der Häufigkeit dieser Ereignisse zwischen den mit Placebo und den mit Lamivudin behandelten Patienten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Exazerbation der Hepatitis

Exazerbationen unter der Behandlung
Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B sind relativ häufig und durch vorübergehende Serum-ALT (GPT)-Anstiege gekennzeichnet. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann ALT (GPT) bei einigen Patienten ansteigen, während die Serum-HBV-DNA-Spiegel abnehmen. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurden diese Serum-ALT (GPT)-Anstiege im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Serum-Bilirubin-Konzentrationen oder Anzeichen einer hepatischen Dekompensation begleitet.

Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit auf Lamivudin (YMDD-Mutante des HBV) identifiziert worden. Bei manchen Patienten kann die Entwicklung der YMDD-Mutante des HBV zu einer Verschlechterung der Hepatitis führen, die vor allem durch Erhöhung der Serum-ALT (GPT) und das Wiederauftreten der HBV-DNA nachgewiesen werden kann (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit der YMDD-Mutante des HBV sollte basierend auf den Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alternatives Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz zu Lamivudin zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung
Nach Absetzen der Hepatitis B-Behandlung wurden bei Patienten akute Exazerbationen der Hepatitis beobachtet, die üblicherweise anhand von Serum-ALT (GPT)-Anstiegen und Wiederauftreten von HBV-DNA nachgewiesen werden. In kontrollierten Phase-III-Studien mit behandlungsfreier Nachbeobachtung war nach Absetzen der Behandlung das Auftreten von ALT (GPT)-Erhöhungen (über mehr als das 3-Fache des Ausgangswerts) bei mit Lamivudin behandelten Patienten häufiger (21 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (8 %). Jedoch war der Anteil der Patienten, bei denen

nach Behandlungsende Erhöhungen in Verbindung mit Bilirubin-Erhöhungen auftraten, gering und in beiden Behandlungsarmen ähnlich (siehe Tabelle 3 im Abschnitt 5.1). Bei den mit Lamivudin behandelten Patienten trat nach Ende der Behandlung die Mehrzahl der ALT (GPT)-Erhöhungen zwischen 8 und 12 Wochen nach Behandlungsende auf. Die meisten Ereignisse waren selbst- limitierend, jedoch wurden auch tödliche Verläufe bei einer kleinen Anzahl von Fällen beobachtet.
Falls Zeffix abgesetzt wird, sollen die Patienten sowohl klinisch überwacht werden als auch durch regelmäßige Bestimmung der Leberfunktionstests (ALT [GPT]- und Bilirubinspiegel) für mindestens 4 Monate und gegebenenfalls darüber hinaus, je nach klinischer Indikation.

Exazerbationen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Für Transplantatempfänger und Patienten mit dekompensierter Zirrhose besteht ein größeres Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollen auf klinische, virologische und serologische Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens weitere 6 Monate nach Behandlung, falls die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu kontrollierenden Laborparameter sollen (mindestens) Serum-ALT (GPT), Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBV-Antigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNA-Konzentration) einschließen. Patienten, die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sind entsprechend häufiger zu überwachen.

Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur unzureichende Daten über den Nutzen einer Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (erhöhte Serum-Lipase- Werte). Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Diese neurologischen Störungen können vorübergehend oder bleibend sein. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden.

Kinder und Jugendliche

Lamivudin wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Jugendlichen mit kompensierter chronischer Hepatitis B verabreicht. Wegen der begrenzten Aussagekraft der Daten kann eine Behandlung dieser Patientengruppe augenblicklich nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatitis D oder Hepatitis C

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis D- oder Hepatitis C- Infektion ist nicht erwiesen, daher ist Vorsicht geboten.

Immunsuppressive Behandlung

Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschließlich Krebschemotherapie liegen nur begrenzte Daten vor. Lamivudin sollte bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Überwachung

Die Patienten sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Die Serum-ALT (GPT)- und HBV-DNA-Werte sollten in 3-monatlichen Abständen und HBeAg bei HBeAg-positiven Patienten alle 6 Monate überprüft werden.

Koinfektion mit HIV

Für die Behandlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Lamivudin, erhalten oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die verschriebene Lamivudin-Dosis zur Behandlung der HIV-Infektion (üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) angewendet werden.

Die zur Therapie der HBV-Infektion eingesetzte übliche 100 mg Lamivudin-Dosis ist keine geeignete Behandlung für Patienten, die sich mit HIV infizieren oder bereits mit HBV und HIV koinfiziert sind.
Wenn einem Patienten mit einer unerkannten oder unbehandelten HIV-Infektion die zur Behandlung der HBV-Infektion empfohlene Dosis Lamivudin verschrieben wird, wird dies wahrscheinlich zu einer raschen HIV-Resistenzentwicklung und zu eingeschränkten Behandlungsoptionen führen, da die Dosis subtherapeutisch und eine Monotherapie ungeeignet für eine HIV-Behandlung ist. Allen Patienten sollten vor Beginn der HBV-Behandlung mit Lamivudin und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung eine HIV-Beratung und HIV-Tests angeboten werden.

Übertragung von Hepatitis B

Es liegen begrenzte Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen vor, die mit Lamivudin behandelt wurden. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mit Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daher weiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Zeffix darf nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin oder Emtricitabin enthaltenden Arzneimittel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Exazerbation der Hepatitis

Exazerbationen unter der Behandlung
Spontane Exazerbationen der chronischen Hepatitis B sind relativ häufig und durch vorübergehende Serum-ALT (GPT)-Anstiege gekennzeichnet. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann ALT (GPT) bei einigen Patienten ansteigen, während die Serum-HBV-DNA-Spiegel abnehmen. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung wurden diese Serum-ALT (GPT)-Anstiege im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Serum-Bilirubin-Konzentrationen oder Anzeichen einer hepatischen Dekompensation begleitet.

Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit auf Lamivudin (YMDD-Mutante des HBV) identifiziert worden. Bei manchen Patienten kann die Entwicklung der YMDD-Mutante des HBV zu einer Verschlechterung der Hepatitis führen, die vor allem durch Erhöhung der Serum-ALT (GPT) und das Wiederauftreten der HBV-DNA nachgewiesen werden kann (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit der YMDD-Mutante des HBV sollte basierend auf den Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alternatives Arzneimittel, das keine Kreuzresistenz zu Lamivudin zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung
Nach Absetzen der Hepatitis B-Behandlung wurden bei Patienten akute Exazerbationen der Hepatitis

beobachtet, die üblicherweise anhand von Serum-ALT (GPT)-Anstiegen und Wiederauftreten von HBV-DNA nachgewiesen werden. In kontrollierten Phase-III-Studien mit behandlungsfreier Nachbeobachtung war nach Absetzen der Behandlung das Auftreten von ALT (GPT)-Erhöhungen (über mehr als das 3-Fache des Ausgangswerts) bei mit Lamivudin behandelten Patienten häufiger (21 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (8 %). Jedoch war der Anteil der Patienten, bei denen nach Behandlungsende Erhöhungen in Verbindung mit Bilirubin-Erhöhungen auftraten, gering und in beiden Behandlungsarmen ähnlich (siehe Tabelle 3 im Abschnitt 5.1). Bei den mit Lamivudin behandelten Patienten trat nach Ende der Behandlung die Mehrzahl der ALT (GPT)-Erhöhungen zwischen 8 und 12 Wochen nach Behandlungsende auf. Die meisten Ereignisse waren selbst- limitierend, jedoch wurden auch tödliche Verläufe bei einer kleinen Anzahl von Fällen beobachtet.
Falls Zeffix abgesetzt wird, sollen die Patienten sowohl klinisch überwacht werden als auch durch regelmäßige Bestimmung der Leberfunktionstests (ALT [GPT]- und Bilirubinspiegel) für mindestens 4 Monate und gegebenenfalls darüber hinaus, je nach klinischer Indikation.

Exazerbationen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Für Transplantatempfänger und Patienten mit dekompensierter Zirrhose besteht ein größeres Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollen auf klinische, virologische und serologische Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens weitere 6 Monate nach Behandlung, falls die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu kontrollierenden Laborparameter sollen (mindestens) Serum-ALT (GPT), Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBV-Antigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNA-Konzentration) einschließen. Patienten, die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sind entsprechend häufiger zu überwachen.

Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur unzureichende Daten über den Nutzen einer Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (erhöhte Serum-Lipase- Werte). Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Diese neurologischen Störungen können vorübergehend oder bleibend sein. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden.

Kinder und Jugendliche

Lamivudin wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Jugendlichen mit kompensierter chronischer Hepatitis B verabreicht. Wegen der begrenzten Aussagekraft der Daten kann eine Behandlung dieser Patientengruppe augenblicklich nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatitis D oder Hepatitis C

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis D- oder Hepatitis C- Infektion ist nicht erwiesen, daher ist Vorsicht geboten.

Immunsuppressive Behandlung

Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschließlich Krebschemotherapie liegen nur begrenzte Daten vor. Lamivudin sollte bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Überwachung

Die Patienten sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Die Serum-ALT (GPT)- und HBV-DNA-Werte sollten in 3-monatlichen Abständen und HBeAg bei HBeAg-positiven Patienten alle 6 Monate überprüft werden.

Koinfektion mit HIV

Für die Behandlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine antiretrovirale Kombinationstherapie, einschließlich Lamivudin, erhalten oder für die eine solche Behandlung geplant ist, sollte die verschriebene Lamivudin-Dosis zur Behandlung der HIV-Infektion (üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) angewendet werden.

Die zur Therapie der HBV-Infektion eingesetzte übliche 100 mg Lamivudin-Dosis ist keine geeignete Behandlung für Patienten, die sich mit HIV infizieren oder bereits mit HBV und HIV koinfiziert sind.
Wenn einem Patienten mit einer unerkannten oder unbehandelten HIV-Infektion die zur Behandlung der HBV-Infektion empfohlene Dosis Lamivudin verschrieben wird, wird dies wahrscheinlich zu einer raschen HIV-Resistenzentwicklung und zu eingeschränkten Behandlungsoptionen führen, da die Dosis subtherapeutisch und eine Monotherapie ungeeignet für eine HIV-Behandlung ist. Allen Patienten sollten vor Beginn der HBV-Behandlung mit Lamivudin und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung eine HIV-Beratung und HIV-Tests angeboten werden.

Übertragung von Hepatitis B

Es liegen begrenzte Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen vor, die mit Lamivudin behandelt wurden. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mit Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daher weiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Zeffix darf nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin oder Emtricitabin enthaltenden Arzneimittel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Saccharose
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galaktose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose- Malabsorption oder einer Saccharase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Saccharose kann schädlich für die Zähne sein. Diabetiker sind darauf hinzuweisen, dass jede Dosis der Lösung zum Einnehmen (100 mg = 20 ml) 4 g Saccharose enthält.

Propyl-4-hydroxybenzoat und Methyl-4-hydroxybenzoat
Die Lösung zum Einnehmen enthält Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat. Diese Konservierungsmittel können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Propylenglycol
Dieses Arzneimittel enthält 400 mg Propylenglycol pro 20 ml.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 58,8 mg Natrium pro 20 ml, entsprechend 2,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der begrenzten Metabolisierung und Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Exkretion des unveränderten Arzneistoffs gering.

Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive Sekretion über das Transportsystem für Kationen in der Niere ausgeschieden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem, wenn diese Arzneimittel hauptsächlich

durch aktive Sekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.

Bei Substanzen, die hauptsächlich durch aktiven Anionentransport oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

Die Verabreichung von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg erhöhte die Lamivudin- Exposition um ca. 40 %. Lamivudin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Anpassung der Dosierung von Lamivudin nicht notwendig.

Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde. Insgesamt wurde der AUC- Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).

Lamivudin hat keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit -Interferon, wenn beide Arzneimittel gemeinsam verabreicht werden. Es wurden keine Hinweise für klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten beobachtet, die Lamivudin zusammen mit gängigen immunsupprimierenden Arzneimitteln eingenommen haben (z. B. Cyclosporin A). Klinische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.

Emtricitabin

Aufgrund der Ähnlichkeiten soll Zeffix nicht zusammen mit anderen Cytidin-Analoga, wie z. B.
Emtricitabin, verabreicht werden. Außerdem soll Zeffix nicht zusammen mit anderen Lamivudin- haltigen Arzneimitteln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cladribin

In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinischen Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Sorbitol

Die gleichzeitige Anwendung von Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und einer Einmaldosis von 300 mg (HIV-Tagesdosis für Erwachsene) Lamivudin Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Lamivudin-Exposition (AUC) um 14 %, 32 % bzw. 36 % und zu einer dosisabhängigen Verringerung der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Eine dauerhafte Anwendung von Zeffix zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg der frühen Embryoletalität bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Lamivudin beim Menschen plazentagängig ist.

Die verfügbaren Humandaten des antiretroviralen Schwangerschaftsregisters, die von über 1 000 Schwangerschaftsausgängen nach Exposition im 1. Trimester und über 1 000 Schwangerschaftsausgängen nach Exposition im 2. und 3. Trimester berichten, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko und fetale/neonatale Effekte hin. Weniger als 1 % dieser Frauen wurden aufgrund von HBV behandelt. Die Mehrheit wurde aufgrund von HIV mit höheren Dosen und anderen Begleitmedikationen behandelt. Sofern klinisch indiziert, kann Zeffix während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bei Patientinnen, die unter der Behandlung mit Lamivudin schwanger werden, sollte die Möglichkeit eines Hepatitis-Rückfalls nach Absetzen von Lamivudin in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Auf der Basis von mehr als 200 auf eine HIV-Infektion hin behandelten Mutter/Kind-Paaren sind die Serumkonzentrationen von Lamivudin bei gestillten Säuglingen von gegen HIV behandelten Müttern sehr niedrig (weniger als 4 % der mütterlichen Serumkonzentrationen) und fallen schrittweise bis unter die Nachweisgrenze ab, wenn gestillte Säuglinge ein Alter von 24 Wochen erreichen. Die Gesamtmenge an Lamivudin, die ein gestillter Säugling zu sich nehmen kann, ist sehr niedrig und führt daher zu einer Exposition, bei der wahrscheinlich nur eine suboptimale Wirkung zu erwarten ist.
Wenn entsprechende Maßnahmen zur Hepatitis B-Prävention bei der Geburt durchgeführt wurden, stellt eine mütterliche Hepatitis B keine Kontraindikation für das Stillen dar; auch gibt es keinen Hinweis, dass die niedrigen Lamivudin-Konzentrationen in der Muttermilch zu unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen führen können. Daher kann das Stillen bei stillenden Müttern unter einer Hepatitis B-Behandlung mit Lamivudin angesichts des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung der Mutter in Betracht gezogen werden. Bei einer maternalen HBV- Transmission trotz ausreichender Prophylaxe sollte eine Unterbrechung des Stillens in Betracht gezogen werden, um das Risiko eines Auftretens von Lamivudin-resistenten Mutanten beim Säugling zu verringern.

Fertilität

Reproduktionsstudien an Tieren zeigten keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Lamivudin über Unwohlsein und Abgeschlagenheit berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Lamivudin sind bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht zu ziehen.

Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben wurden.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie einzuleiten. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AF05.

Wirkmechanismus

Lamivudin ist ein antiviraler Wirkstoff, der eine hohe Aktivität gegenüber dem Hepatitis B-Virus in allen getesteten Zelllinien sowie bei experimentell infizierten Tieren aufweist.

Lamivudin wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen zum Triphosphat (TP) metabolisiert, welches die aktive Form der Substanz darstellt. Die intrazelluläre Halbwertzeit des Triphosphats in Hepatozyten beträgt 17 bis 19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als Substrat für die virale Polymerase des HBV.

Die Bildung weiterer viraler DNA wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die DNA-Kette und mit daraus folgendem Abbruch der Kette blockiert.

Lamivudin-TP greift nicht in den normalen zellulären Desoxynukleotidmetabolismus ein. Es ist auch nur ein schwacher Inhibitor der - und -DNA-Polymerasen in Säugern. Weiterhin hat Lamivudin-TP nur eine geringe Wirkung auf den DNA-Gehalt von Säugetierzellen.

In Studien zu möglichen Arzneistoffwirkungen auf die Mitochondrienstruktur, den DNA-Gehalt und die DNA-Funktion zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Effekte. Es hat ein sehr geringes Potential, den DNA-Gehalt der Mitochondrien zu erniedrigen und wird nicht dauerhaft in die mitochondriale DNA eingebaut. Es wirkt nicht als ein Inhibitor der mitochondrialen DNA-Polymerase gamma.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erfahrungen bei Patienten mit HBeAg-positiver CHB sowie kompensierter Lebererkrankung In kontrollierten Studien wurde durch eine einjährige Behandlung mit Lamivudin die HBV-DNA- Replikation signifikant unterdrückt [bei 34 bis 57 % der Patienten auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze (Hybridisierungstest in Lösung von Abbott Genostics, untere Nachweisgrenze < 1,6 pg/ml)], die ALT (GPT)-Werte normalisiert (bei 40 bis 72 % der Patienten), eine HBeAg- Serokonversion induziert (Verlust von HBeAg und Nachweis von HBeAg-Antikörpern mit HBV- DNA-Verlust [mittels konventionellem Test] bei 16 bis 18 % der Patienten), die Histologie verbessert (38 bis 52 % der Patienten zeigten eine Verringerung des histologischen Aktivitätsindex nach Knodell [HAI]) um ≥ 2 Punkte) und das Fortschreiten der Fibrose (bei 3 bis 17 % der Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.

Die Fortsetzung der Lamivudin-Behandlung über weitere 2 Jahre führte bei Patienten, bei denen in den anfänglich kontrollierten Studien nach einem Jahr keine HBeAg-Serokonversion erzielt werden

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AF05.

Wirkmechanismus

Lamivudin ist ein antiviraler Wirkstoff, der eine hohe Aktivität gegenüber dem Hepatitis B-Virus in allen getesteten Zelllinien sowie bei experimentell infizierten Tieren aufweist.

Lamivudin wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen zum Triphosphat (TP) metabolisiert, welches die aktive Form der Substanz darstellt. Die intrazelluläre Halbwertzeit des Triphosphats in Hepatozyten beträgt 17 bis 19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als Substrat für die virale Polymerase des HBV.

Die Bildung weiterer viraler DNA wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die DNA-Kette und mit daraus folgendem Abbruch der Kette blockiert.

Lamivudin-TP greift nicht in den normalen zellulären Desoxynukleotidmetabolismus ein. Es ist auch nur ein schwacher Inhibitor der - und -DNA-Polymerasen in Säugern. Weiterhin hat Lamivudin-TP nur eine geringe Wirkung auf den DNA-Gehalt von Säugetierzellen.

In Studien zu möglichen Arzneistoffwirkungen auf die Mitochondrienstruktur, den DNA-Gehalt und die DNA-Funktion zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Effekte. Es hat ein sehr geringes

Potential, den DNA-Gehalt der Mitochondrien zu erniedrigen und wird nicht dauerhaft in die mitochondriale DNA eingebaut. Es wirkt nicht als ein Inhibitor der mitochondrialen DNA-Polymerase gamma.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erfahrungen bei Patienten mit HBeAg-positiver CHB sowie kompensierter Lebererkrankung In kontrollierten Studien wurde durch eine einjährige Behandlung mit Lamivudin die HBV-DNA- Replikation signifikant unterdrückt [bei 34 bis 57 % der Patienten auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze (Hybridisierungstest in Lösung von Abbott Genostics, untere Nachweisgrenze < 1,6 pg/ml)], die ALT (GPT)-Werte normalisiert (bei 40 bis 72 % der Patienten), eine HBeAg- Serokonversion induziert (Verlust von HBeAg und Nachweis von HBeAg-Antikörpern mit HBV- DNA-Verlust [mittels konventionellem Test] bei 16 bis 18 % der Patienten), die Histologie verbessert (38 bis 52 % der Patienten zeigten eine Verringerung des histologischen Aktivitätsindex nach Knodell [HAI]) um ≥ 2 Punkte) und das Fortschreiten der Fibrose (bei 3 bis 17 % der Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.

Resorption

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d. h.
100 mg täglich, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,1 bis 1,5 µg/ml und die Werte vor erneuter Gabe zwischen 0,015 bis 0,020 µg/ml.

Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und einer Verringerung von Cmax (um bis zu 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst und Lamivudin kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, wurde ein mittleres Verteilungsvolumen von 1,3 l/kg errechnet. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine geringe Plasmaproteinbindung an Albumin.

Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem übertritt und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin- Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe betrug ca. 0,12.

Biotransformation

Lamivudin wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung gering.

Elimination

Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg. Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit beträgt 18 bis 19 Stunden. Lamivudin wird zum größten Teil unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion (Transportsystem für organische Kationen) in den

Resorption

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d. h.
100 mg täglich, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,1 bis 1,5 µg/ml und die Werte vor erneuter Gabe zwischen 0,015 bis 0,020 µg/ml.

Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und einer Verringerung von Cmax (um bis zu 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst und Lamivudin kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, wurde ein mittleres Verteilungsvolumen von 1,3 l/kg errechnet. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine geringe Plasmaproteinbindung an Albumin.

Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem übertritt und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin- Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe betrug ca. 0,12.

Biotransformation

Lamivudin wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung gering.

Elimination

Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg. Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit beträgt 18 bis 19 Stunden. Lamivudin wird zum größten Teil unverändert