Ivacaftor: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Kalydeco-Tabletten werden angewendet:
- als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating (Klasse III)-Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen aufweisen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

• im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E,

D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und
3849+10kbC→T.

• im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor-Tabletten zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF), die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen haben (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Kalydeco-Granulat wird angewendet:
- als Monotherapie zur Behandlung von Säuglingen ab 1 Monat, Kleinkindern und Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 3 kg und weniger als 25 kg mit zystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose), die eine R117H-CFTR-Mutation oder eine der folgenden Gating (Klasse III) - Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen:
G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe
Abschnitte 4.4 und 5.1).

• in einem Kombinationsregime mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zur Behandlung von zystischer Fibrose (CF) bei Kindern im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit mindestens einer Nicht- Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen einer indizierten Mutation des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen, bevor mit der Behandlung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.1). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.

Kalydeco in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 6 aufgeführt sind und auf Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Anwendung von Ivacaftor (IVA) in Kombination mit IVA/TEZ/ELX in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

Die Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren sollte entsprechend den Angaben in Tabelle 1 erfolgen.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen
Alter/Körper- gewicht
Morgendosis
Abenddosis
Ivacaftor als Monotherapie
6 Jahre und älter,
≥ 25 kg
Eine Tablette Ivacaftor 150 mg
Eine Tablette
Ivacaftor 150 mg
Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor
6 Jahre bis < 12 Jahre,
< 30 kg
Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg
Eine Tablette
Ivacaftor 75 mg
6 Jahre bis < 12 Jahre,
≥ 30 kg
Eine Tablette
Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg
Eine Tablette
Ivacaftor 150 mg
12 Jahre und älter
Eine Tablette
Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg
Eine Tablette
Ivacaftor 150 mg
Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor
6 Jahre bis < 12 Jahre,
< 30 kg
Zwei Tabletten Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor
25 mg/Elexacaftor 50 mg
Eine Tablette Ivacaftor
75 mg
6 Jahre bis < 12 Jahre,
≥ 30 kg
Zwei Tabletten Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor
50 mg/Elexacaftor 100 mg
Eine Tablette
Ivacaftor 150 mg
12 Jahre und älter
Zwei Tabletten
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor
100 mg
Eine Tablette
Ivacaftor 150 mg

Die Morgen- und Abenddosis ist im Abstand von etwa 12 Stunden mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis

Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen und dann die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten.

Patienten, die Kalydeco im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erhalten, ist zu raten, nicht mehr als eine Dosis eines der beiden Arzneimittel gleichzeitig einzunehmen.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren soll die Dosis von Ivacaftor wie in Tabelle 2 angegeben angepasst werden. Die Dosierungsintervalle sind entsprechend dem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter/Körper- gewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren* Ivacaftor als Monotherapie 6 Jahre und älter, ≥ 25 kg Eine Tablette Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Eine Tablette Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im
Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor
6 Jahre bis
< 12 Jahre,
< 30 kg
Abwechselnd jeden Tag:
- Morgens eine Tablette
Tezacaftor 50 mg/ Ivacaftor
75 mg am ersten Tag
- Morgens eine Tablette Ivacaftor
75 mg am nächsten Tag.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/
Ivacaftor 75 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr
3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
6 Jahre bis
< 12 Jahre,
≥ 30 kg
Abwechselnd jeden Tag:
- Morgens eine Tablette
Tezacaftor 100 mg/ Ivacaftor
150 mg am ersten Tag
- Morgens eine Tablette Ivacaftor
150 mg am nächsten Tag.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/
Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Alter/Körper- gewicht
Mäßige CYP3A-Inhibitoren
Starke CYP3A-Inhibitoren*
12 Jahre und älter
Abwechselnd jeden Tag:
- Morgens eine Tablette
Tezacaftor 100 mg/
Ivacaftor 150 mg am ersten Tag
- Morgens eine Tablette
Ivacaftor 150 mg am nächsten
Tag.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/
Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor 6 Jahre bis < 12 Jahre, < 30 kg Abwechselnd jeden Tag:
- Morgens zwei Tabletten
Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor
25 mg/Elexacaftor 50 mg am ersten Tag
- Morgens eine Tablette Ivacaftor
75 mg am nächsten Tag.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Zwei Tabletten Ivacaftor
37,5 mg/Tezacaftor 25 mg/
Elexacaftor 50 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen

Keine Abenddosis Ivacaftor.
6 Jahre bis
< 12 Jahre,
≥ 30 kg
Abwechselnd jeden Tag:
- Morgens zwei Tabletten
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor
50 mg/Elexacaftor 100 mg am ersten Tag
- Morgens eine Tablette Ivacaftor
150 mg am nächsten Tag.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Zwei Tabletten Ivacaftor
75 mg/Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor
100 mg zweimal wöchentlich am
Morgen, im Abstand von etwa 3 bis
4 Tagen

Keine Abenddosis Ivacaftor.
12 Jahre und älter
Abwechselnd jeden Tag:
- Morgens zwei Tabletten
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor 100 mg am ersten Tag
- Morgens eine Tablette
Ivacaftor 150 mg am nächsten
Tag

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Zwei Tabletten
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg/
Elexacaftor 100 mg zweimal wöchentlich am Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Über die Behandlung von älteren Patienten mit Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung) sind nur sehr wenige Daten verfügbar. Eine Dosisanpassung speziell für diese Patientengruppe ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.)

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) soll die Dosis von Ivacaftor wie in Tabelle 3 angegeben angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion Alter/Körper- gewicht Mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) Ivacaftor als Monotherapie 6 Jahre und älter, ≥ 25 kg Eine Tablette Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der
Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall eine Tablette
Ivacaftor 150 mg am Morgen jedes zweiten Tages oder weniger häufig einnehmen, je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor
6 Jahre bis
< 12 Jahre,
< 30 kg
Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/
Ivacaftor 75 mg einmal täglich am
Morgen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der
Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall eine Tablette
Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg am
Morgen einmal täglich oder weniger häufig einnehmen, je nach klinischem
Ansprechen und Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
6 Jahre bis
< 12 Jahre,
≥ 30 kg
Eine Tablette Tezacaftor 100 mg/
Ivacaftor 150 mg einmal täglich am
Morgen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der
Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall eine Tablette
Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg am
Morgen einmal täglich oder weniger häufig einnehmen, je nach klinischem
Ansprechen und Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Alter/Körper- gewicht
Mäßig eingeschränkte Leberfunktion
(Child-Pugh-Klasse B)
Stark eingeschränkte Leberfunktion
(Child-Pugh-Klasse C)
12 Jahre und älter
Eine Tablette
Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der
Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall eine Tablette
Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg am
Morgen einmal täglich oder weniger häufig einnehmen, je nach klinischem
Ansprechen und Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor
6 Jahre bis
< 12 Jahre,
< 30 kg
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall ist die Dosis wie folgt anzupassen:
- Tag 1: zwei Tabletten
Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor 25 m g/Elexacaftor 50 mg am Morgen
- Tag 2: eine Tablette
Ivacaftor 37,5 mg/Tezacaftor 25 m g/Elexacaftor 50 mg am Morgen.

Danach ist die alternierende Dosis von
Tag 1 und Tag 2 fortzusetzen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden.

6 Jahre bis
< 12 Jahre,
≥ 30 kg
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt Im Anwendungsfall ist die Dosis wie folgt anzupassen:
- Tag 1: zwei Tabletten
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg
/Elexacaftor 100 mg am Morgen
- Tag 2: eine Tablette
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg
/Elexacaftor 100 mg am Morgen.

Danach ist die alternierende Dosis von
Tag 1 und Tag 2 fortzusetzen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden.

Alter/Körper- gewicht
Mäßig eingeschränkte Leberfunktion
(Child-Pugh-Klasse B)
Stark eingeschränkte Leberfunktion
(Child-Pugh-Klasse C)
12 Jahre und älter
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall ist die Dosis wie folgt anzupassen:
- Tag 1: zwei Tabletten
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg
/Elexacaftor 100 mg am Morgen
- Tag 2: eine Tablette
Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor 50 mg
/Elexacaftor 100 mg am Morgen.

Danach ist die alternierende Dosis von
Tag 1 und Tag 2 fortzusetzen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor als Monotherapie bei Kindern unter 1 Monat oder bei frühgeborenen Kindern (Gestationsalter weniger als 37 Wochen) unter 6 Monaten, in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor bei Kindern unter 6 Jahren oder in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten unter 6 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen vor. Zurzeit vorliegende Daten bei Patienten ab 6 Jahren werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerkleinert oder zerbrochen werden, denn es liegen derzeit keine klinischen Daten vor, die andere Arten der Anwendung unterstützen.

Ivacaftor-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen.

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

Kalydeco sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen einer indizierten Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen, bevor mit der Behandlung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.1). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte entsprechend den vor Ort geltenden klinischen Empfehlungen bestimmt werden.

Kalydeco in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 6 aufgeführt sind und auf Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Anwendung von Ivacaftor (IVA) in Kombination mit IVA/TEZ/ELX in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR-Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen
Alter
Körpergewicht
Morgendosis
Abenddosis
Ivacaftor als Monotherapie
1 Monat bis weniger als
2 Monate
≥ 3 kg
Ein Beutel Ivacaftor
13,4 mg Granulat
Keine Abenddosis
2 Monate bis weniger als
4 Monate
≥ 3 kg
Ein Beutel Ivacaftor
13,4 mg Granulat
Ein Beutel Ivacaftor 13,4 mg
Granulat
4 Monate bis weniger als 6 Monate
≥ 5 kg
Ein Beutel Ivacaftor
25 mg Granulat
Ein Beutel Ivacaftor 25 mg
Granulat

6 Monate und älter
≥ 5 kg bis < 7 kg
Ein Beutel Ivacaftor
25 mg Granulat
Ein Beutel Ivacaftor 25 mg
Granulat
≥ 7 kg bis < 14 kg
Ein Beutel Ivacaftor
50 mg Granulat
Ein Beutel Ivacaftor 50 mg
Granulat
≥ 14 kg bis < 25 kg
Ein Beutel Ivacaftor
75 mg Granulat
Ein Beutel Ivacaftor 75 mg
Granulat
≥ 25 kg
Nähere Einzelheiten siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu Kalydeco Tabletten Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor 2 Jahre bis unter 6 Jahre 10 kg bis < 14 kg Ein Beutel Ivacaftor 60 mg/ Tezacaftor 40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulat Ein Beutel Ivacaftor 59,5 mg Granulat ≥ 14 kg Ein Beutel Ivacaftor 75 mg/ Tezacaftor 50 mg/Elexacaftor 100 mg Granulat Ein Beutel Ivacaftor 75 mg Granulat

Die Morgen- und Abenddosis sollte im Abstand von etwa 12 Stunden zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis

Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen und dann die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt einzunehmen. Wenn mehr als 6 Stunden seit dem üblichen Einnahmezeitpunkt der Dosis vergangen sind, ist der Patient anzuweisen, bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten.

Patienten, die Kalydeco im Rahmen einer Kombinationsbehandlung erhalten, ist zu raten, nicht mehr als eine Dosis eines der beiden Arzneimittel gleichzeitig einzunehmen

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren ist die Ivacaftor-Dosis wie in Tabelle 2 beschrieben anzupassen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter/Körper -gewicht Mäßige CYP3A-Inbihitoren Starke CYP3A-Inhibitoren Ivacaftor als Monotherapie 1 Monat bis unter 6 Monate Die Anwendung wird nicht empfohlen.
Die Anwendung wird nicht empfohlen.
Ab 6 Monate,
≥ 5 kg bis
< 7 kg
Ein Beutel Ivacaftor 25 mg Granulat einmal täglich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ein Beutel Ivacaftor 25 mg Granulat zweimal wöchentlich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ab 6 Monate,
≥ 7 kg bis
< 14 kg
Ein Beutel Ivacaftor 50 mg Granulat einmal täglich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ein Beutel Ivacaftor 50 mg Granulat zweimal wöchentlich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ab 6 Monate,
≥ 14 kg bis
< 25 kg
Ein Beutel Ivacaftor 75 mg Granulat einmal täglich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ein Beutel Ivacaftor 75 mg Granulat zweimal wöchentlich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor
2 Jahre bis unter 6 Jahre,
10 kg bis
< 14 kg
Täglich abwechselnd:
- morgens ein Beutel Ivacaftor
60 mg/Tezacaftor
40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulat am ersten Tag
- morgens ein Beutel Ivacaftor 59,5 mg
Granulat am nächsten Tag

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ein Beutel Ivacaftor 60 mg/Tezacaftor
40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulat zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis
4 Tagen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

2 Jahre bis unter 6 Jahre,
≥ 14 kg
Täglich abwechselnd:
- morgens ein Beutel Ivacaftor
75 mg/Tezacaftor
50 mg/Elexacaftor 100 mg
Granulat am ersten Tag
- morgens ein Beutel Ivacaftor
75 mg Granulat am nächsten Tag

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ein Beutel Ivacaftor 75 mg/Tezacaftor
50 mg/Elexacaftor 100 mg Granulat zweimal wöchentlich im Abstand von etwa
3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten ab 6 Monaten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine Behandlung mit Ivacaftor wird bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten in keinem Stadium der eingeschränkten Leberfunktion empfohlen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) ist die Ivacaftor-Dosis wie in Tabelle 3 gezeigt anzupassen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion Alter/Körper- gewicht Mäßige Einschränkung (Child-Pugh- Klasse B) Starke Einschränkung (Child-Pugh- Klasse C) Ivacaftor als Monotherapie 1 Monat bis unter 6 Monate Die Anwendung wird nicht empfohlen.
Die Anwendung wird nicht empfohlen.
Ab 6 Monaten,
≥ 5 kg bis
< 7 kg
Ein Beutel Ivacaftor 25 mg Granulat einmal täglich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der
Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall ein Beutel Ivacaftor
25 mg Granulat jeden zweiten Tag, je nach klinischem Ansprechen und
Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ab 6 Monaten,
≥ 7 kg bis
< 14 kg
Ein Beutel Ivacaftor 50 mg Granulat einmal täglich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der
Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

In Anwendungsfall ein Beutel Ivacaftor
50 mg Granulat jeden zweiten Tag, je nach klinischem Ansprechen und
Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ab 6 Monaten
≥ 14 kg bis
< 25 kg
Ein Beutel Ivacaftor 75 mg Granulat einmal täglich.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der
Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

Im Anwendungsfall ein Beutel Ivacaftor
75 mg Granulat jeden zweiten Tag, je nach klinischem Ansprechen und
Verträglichkeit.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor
2 Jahre bis unter
6 Jahre, 10 kg bis < 14 kg
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.
Darf nicht angewendet werden.

Alter/Körper- gewicht
Mäßige Einschränkung (Child-Pugh-
Klasse B)
Starke Einschränkung (Child-Pugh-
Klasse C)

Im Anwendungsfall ist die Dosis wie folgt anzupassen:

- Tag 1-3: ein Beutel Ivacaftor
60 mg/Tezacaftor
40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulat täglich
- Tag 4: keine Dosis
- Tag 5-6: ein Beutel Ivacaftor
60 mg/Tezacaftor
40 mg/Elexacaftor 80 mg Granulat täglich
- Tag 7: keine Dosis
Den obigen Plan zur Dosierung jede
Woche wiederholen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
2 Jahre bis unter
6 Jahre, ≥ 14 kg
Die Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist zu erwarten, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.

In Anwendungsfall ist die Dosis wie folgt anzupassen:

- Tag 1-3: ein Beutel Ivacaftor
75 mg/Tezacaftor
50 mg/Elexacaftor 100 mg
Granulat täglich
- Tag 4: keine Dosis
- Tag 5-6: ein Beutel Ivacaftor
75 mg/Tezacaftor
50 mg/Elexacaftor 100 mg
Granulat täglich
- Tag 7: keine Dosis

Den obigen Plan zur Dosierung jede
Woche wiederholen.

Keine Abenddosis Ivacaftor.
Darf nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivacaftor als Monotherapie bei Kindern unter 1 Monat oder bei frühgeborenen Kindern (Gestationsalter weniger als 37 Wochen) unter 6 Monaten oder in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten unter 6 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen vor. Zurzeit vorliegende Daten bei Patienten ab 6 Jahren werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Der Inhalt eines Beutels (Granulat) ist mit 5 ml einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit zu vermischen und unverzüglich vollständig zu verzehren. Die Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben. Wird die Mischung nicht sofort eingenommen, ist sie nachweislich eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen. Unmittelbar vor oder unmittelbar nach der Einnahme ist eine fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit zu verzehren.

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren unter Ivacaftor auftraten, sind Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Diarrhoe (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %).
Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten Nebenwirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die Ivacaftor erhielten, gehörten Bauchschmerzen (0,9 %) und Transaminasenanstiege (1,8 %), während bei 1,5 % der Patienten ab 12 Jahren, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt wurden, schwerwiegende Hautausschläge als Nebenwirkung auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die unter einer Ivacaftor-Monotherapie im Rahmen von (placebokontrollierten und nicht kontrollierten) klinischen Studien mit einer Ivacaftor- Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Weitere Nebenwirkungen, die unter Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und/oder in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor beobachtet wurden, sind auch in Tabelle 4 aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Sehr häufig
Nasopharyngitis
Sehr häufig
Grippe†
Häufig
Rhinitis
Häufig
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypoglykämie †
Häufig
Psychiatrische Erkrankungen
Depression
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Schwindel
Sehr häufig

Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Ohrenschmerzen
Häufig
Beschwerden im Ohr
Häufig
Tinnitus
Häufig
Trommelfellhyperämie
Häufig
Gleichgewichtsstörungen
(vestibuläre Störungen)
Häufig
Verstopfte Ohren
Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Oropharyngeale Schmerzen
Sehr häufig
Verstopfte Nase
Sehr häufig
Anormale Atmung†
Häufig
Rhinorrhoe†
Häufig
Verstopfte Nasennebenhöhlen
Häufig
Rachenrötung
Häufig
Giemen†
Gelegentlich
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Bauchschmerzen
Sehr häufig
Diarrhoe
Sehr häufig
Oberbauchschmerzen†
Häufig
Flatulenz†
Häufig
Übelkeit*
Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Sehr häufig
Alaninaminotransferase erhöht†
Sehr häufig
Aspartataminotransferase erhöht†
Häufig
Leberschädigung^
Nicht bekannt
Anstieg des Gesamtbilirubins^
Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag
Sehr häufig
Akne†
Häufig
Pruritus†
Häufig
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Raumforderungen in der Brust
Häufig
Entzündung der Brustdrüse
Gelegentlich
Gynäkomastie
Gelegentlich
Affektion der Brustwarzen
Gelegentlich
Brustwarzenschmerzen
Gelegentlich
Untersuchungen
Bakterien im Sputum
Sehr häufig
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht†
Häufig
Blutdruck erhöht†
Gelegentlich
* Nebenwirkung und Häufigkeit wurden in klinischen Studien mit Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor berichtet.
† Nebenwirkung und Häufigkeit wurden in klinischen Studien mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet.
^ Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet. Dies schloss auch Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose und portaler Hypertonie ein. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenanstiege

Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 770-102 und 770-103 mit Ivacaftor als Monotherapie bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 × ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 × ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 × ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 × ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 × ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und anschließend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) mit Tezacaftor/Ivacaftor betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,2 %, 1,0 % und 3,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0,4 %, 1,0 % und 3,4 %. Ein Patient (0,2 %) unter der Therapie und zwei Patienten (0,4 %) unter Placebo setzten die Behandlung wegen erhöhter Transaminasen dauerhaft ab.
Keine der mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten Transaminasenwerte > 3 × ULN in Verbindung mit einem erhöhten Gesamtbilirubinwert von > 2 × ULN.

In der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor betrugen diese Anteile 1,5 %, 2,5 % und 7,9 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten bzw. 1,0 %, 1,5 % und 5,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Häufigkeit von unerwünschten Transaminasenanstiegen betrug bei den mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten 10,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 4,0 %.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) 10,9 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 6,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer.
Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauen unter den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6% (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinphosphokinaseanstieg

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 x ULN 10,4 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus.
Keine der mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten brachen die Behandlung wegen eines Kreatinphosphokinaseanstiegs ab.

Blutdruckanstieg

In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und 0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Ivacaftor als Monotherapie

Die Sicherheit von Ivacaftor als Monotherapie über 24 Wochen wurde bei 43 Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 24 Monaten (von denen 7 Patienten jünger als 4 Monate waren), 34 Patienten im Alter zwischen 2 und weniger als 6 Jahren, 61 Patienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren und 94 Patienten im Alter zwischen 12 und weniger als 18 Jahren untersucht.

Das Sicherheitsprofil von Ivacaftor (als Monotherapie oder im Rahmen einer
Kombinationsbehandlung) stimmt bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen überein und deckt sich auch mit dem von erwachsenen Patienten.

Tabelle 5 zeigt die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 770- 103, 770-111 und 770-110 (Patienten von 6 Jahren bis unter 12 Jahren), in Studie 770-108 (Patienten von 2 Jahren bis unter 6 Jahren) sowie in Studie 770-124 (Patienten von 1 Monat bis unter 24 Monaten) beobachtet wurden. Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen war in den placebokontrollierten Studien für die Ivacaftor-Behandlung mit 15,0 % und für Placebo mit 14,6 % vergleichbar. Die maximalen Leberfunktionswertanstiege waren bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen höher als bei älteren Patienten. Bei allen Patientengruppen kehrten die maximalen Leberfunktionswertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder zum Ausgangsnivau zurück, und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und später wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Fälle mit positiver Rechallenge wurden beobachtet.

In Studie 770-108 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 770-124 hatte ein 1 Monat alter Patient (14,3 %) in der Kohorte von Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 4 Monaten Transaminasenwerte von ALT > 8 × ULN und AST > 3 bis < 5 × ULN, die zum Absetzen der Ivacaftor-Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung erhöhter Transaminasen).
Tabelle 5: Transaminasenanstiege bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 12 Jahren unter Ivacaftor als Monotherapie Altersgruppe n % Patienten mit > 3 × ULN % Patienten mit > 5 × ULN % Patienten mit > 8 × ULN 6 bis < 12 Jahre 15,0 % (6) 2,5 % (1) 2,5 % (1) 2 bis < 6 Jahre 14,7 % (5) 14,7 % (5) 14,7 % (5) 12 bis < 24 Monate 27,8 % (5) 11,1 % (2) 11,1 % (2) 1 bis < 12 Monate 8,3 % (2) 4,2 % (1) 4,2 % (1)

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor

Die Sicherheit von Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde bei 124 Patienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren untersucht. Dosen von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurden in klinischen Studien bei Kindern im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg nicht untersucht.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen stimmt im Allgemeinen überein und deckt sich auch mit dem von Erwachsenen.

In der 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase 3 bei Patienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren (Studie 661-113, Teil B, n = 70) lag die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN bei 1,4 %, 4,3 % bzw. 10,0 %. Keiner der mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten hatte einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab. Ein Patient unterbrach die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte, nahm die Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor anschließend jedoch erfolgreich wieder auf (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Die Sicherheitsdaten von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurden in den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 bei 272 Patienten im Alter zwischen 2 und weniger als 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4 ).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4 ).

Hautausschlag
In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %) mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %).

Linsentrübung
Ein Patient zeigte eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten ab 6 Jahren auftraten, sind Kopfschmerzen (23,9 %), oropharyngeale Schmerzen (22,0 %), Infektion der oberen Atemwege (22,0 %), verstopfte Nase (20,2 %), Bauchschmerzen (15,6 %), Nasopharyngitis (14,7 %), Diarrhoe (12,8 %), Schwindel (9,2 %), Hautausschlag (12,8 %) und Bakterien im Sputum (12,8 %). Transaminasenanstiege traten bei 12,8 % der mit Ivacaftor behandelten Patienten versus 11,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Bei Patienten zwischen 2 und weniger als 6 Jahren waren die häufigsten Nebenwirkungen verstopfte Nase (26,5 %), Infektion der oberen Atemwege (23,5 %), Transaminasenanstiege (14,7 %), Hautausschlag (11,8 %) und Bakterien im Sputum (11,8 %).

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die Ivacaftor erhielten, gehörten Bauchschmerzen (0,9 ) und Transaminasenanstiege (1,8 %), während bei 1,5 % der Patienten ab 12 Jahren, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt wurden, schwerwiegende Hautausschläge als Nebenwirkung auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von (placebokontrollierten und nicht kontrollierten) klinischen Studien mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr

häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Sehr häufig
Nasopharyngitis
Sehr häufig
Grippe*
Häufig
Rhinitis
Häufig
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypoglykämie*
Häufig
Psychiatrische Erkrankungen
Depressionen
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Schwindel
Sehr häufig
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Ohrenschmerzen
Häufig
Beschwerden im Ohr
Häufig
Tinnitus
Häufig
Trommelfellhyperämie
Häufig
Gleichgewichtsstörungen
(vestibuläre Störungen)
Häufig
Verstopfte Ohren
Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Oropharyngeale Schmerzen
Sehr häufig
Verstopfte Nase
Sehr häufig
Anormale Atmung*
Häufig
Rhinorrhoe*
Häufig
Verstopfte Nasennebenhöhlen
Häufig
Rachenrötung
Häufig
Giemen*
Gelegentlich
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Bauchschmerzen
Sehr häufig
Diarrhoe
Sehr häufig
Oberbauchschmerzen*
Häufig
Flatulenz*
Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Sehr häufig
Alaninaminotransferase erhöht*
Sehr häufig
Aspartataminotransferase erhöht*
Häufig
Leberschädigung†
Nicht bekannt
Anstieg des Gesamtbilirubins†
Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag
Sehr häufig
Akne*
Häufig
Pruritus*
Häufig
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Raumforderungen in der Brust
Häufig
Entzündung der Brustdrüse
Gelegentlich
Gynäkomastie
Gelegentlich
Affektion der Brustwarzen
Gelegentlich
Brustwarzenschmerzen
Gelegentlich

Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Untersuchungen
Bakterien im Sputum
Sehr häufig
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*
Häufig
Blutdruck erhöht*
Gelegentlich
* Nebenwirkung und Häufigkeit wurden in klinischen Studien mit Ivacaftor in Kombination mit Tezacaftor/Ivacaftor/Elexacaftor berichtet.
† Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet. Dies schloss auch Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose und portaler Hypertonie ein. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenanstiege

Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 770-102 und 770-103 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 × ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 × ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 × ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 × ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 × ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und anschließend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) mit Tezacaftor/Ivacaftor betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,2 %, 1,0 % und 3,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0,4 %, 1,0 % und 3,4 %. Ein Patient (0,2 %) unter der Therapie und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo setzten die Behandlung wegen erhöhter Transaminasen dauerhaft ab. Keine der mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten zeigten Transaminasenwerte > 3 × ULN in Verbindung mit einem erhöhten Gesamtbilirubinwert von > 2 × ULN.

In der 24-wöchigen placebokontrollierten Phase-3-Studie mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor betrugen diese Anteile 1,5 %, 2,5 % und 7,9 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten bzw. 1,0 %, 1,5 % und 5,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Häufigkeit von unerwünschten Transaminasenanstiegen betrug bei den mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten 10,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 4,0 %.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte unter Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) 10,9 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 6,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer.
Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und

16,3 % bei Frauen unter den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinphosphokinaseanstieg

In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 x ULN 10,4 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus.
Keine der mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten brachen die Behandlung wegen eines Kreatinphosphokinaseanstiegs ab.

Blutdruckanstieg

In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und 0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Ivacaftor als Monotherapie

Die Sicherheit von Ivacaftor als Monotherapie über 24 Wochen wurde bei 43 Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 24 Monaten (von denen 7 Patienten jünger als 4 Monate waren), 34 Patienten im Alter zwischen 2 und weniger als 6 Jahren, 61 Patienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren und 94 Patienten im Alter zwischen 12 und weniger als 18 Jahren untersucht.

Das Sicherheitsprofil stimmt bei Kindern ab 1 Monat im Allgemeinen überein und deckt sich auch mit dem von erwachsenen Patienten.

Tabelle 5 zeigt die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST), die in den Studien 770- 103, 770-111 und 770-110 (Patienten von 6 Jahren bis unter 12 Jahren), in Studie 770-108 (Patienten von 2 Jahren bis unter 6 Jahren) sowie in Studie 770-124 (Patienten von 1 Monat bis unter 24 Monaten) beobachtet wurden. Die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen war in den placebokontrollierten Studien für die Ivacaftor-Behandlung mit 15,0 % und für Placebo mit 14,6 % vergleichbar. Die maximalen Leberfunktionswertanstiege waren bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen höher als bei älteren Patienten. Bei allen Patientengruppen kehrten die maximalen Leberfunktionswertanstiege nach einer Behandlungsunterbrechung wieder zum Ausgangsnivau zurück, und in fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und später wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.

In Studie 770-108 wurde Ivacaftor bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. In Studie 770-124 hatte ein 1 Monat alter Patient (14,3 %) in der Kohorte von Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 4 Monaten Transaminasenwerte von ALT > 8 × ULN und AST > 3 bis ≤ 5 × ULN, die

zum Absetzen der Ivacaftor-Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung erhöhter Transaminasen).

Tabelle 5: Transaminasenanstiege bei Patienten im Alter von 1 Monat bis < 12 Jahren unter Ivacaftor als Monotherapie Altersgruppe n % Patienten mit > 3 × ULN % Patienten mit > 5 × ULN % Patienten mit > 8 × ULN 6 bis < 12 Jahre 15,0 % (6) 2,5 % (1) 2,5 % (1) 2 bis < 6 Jahre 14,7 % (5) 14,7 % (5) 14,7 % (5) 12 bis < 24 Monate 27,8 % (5) 11,1 % (2) 11,1 % (2) 1 bis < 12 Monate 8,3 (2) 4,2 % (1) 4,2 % (1)

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor

Die Sicherheit von Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde bei 124 Patienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren untersucht. Eine Anwendung der Dosis Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde nicht in klinischen Studien bei Kindern zwischen 6 und weniger als 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen stimmt im Allgemeinen überein und deckt sich auch mit dem von Erwachsenen.

In der 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase 3 bei Patienten im Alter zwischen 6 und weniger als 12 Jahren (Studie 661-113, Teil B, n = 70) lag die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN bei 1,4 %, 4,3 % bzw. 10,0 %. Keiner der mit Tezacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten hatte einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen ab. Ein Patient unterbrach die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte, nahm die Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor anschließend jedoch erfolgreich wieder auf (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).

Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Die Sicherheitsdaten von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurden in den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 bei 272 Patienten im Alter zwischen 2 und weniger als 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag
In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %) mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %).

Linsentrübung
Ein Patient zeigte eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In die Studien 770-102, 770-103, 770-111 und 770-110 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-

Gating (Klasse III)-Mutation, G970R- oder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR- Gens aufwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Studie 770-111 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei von vier Patienten wurde eine Änderung im Schweißchloridtest von < 5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-2-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt 5.1).
Daher wird die Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor aus Studie 770-110 verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Ivacaftor in einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor sollte Patienten mit CF, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite CFTR-Mutation aufweisen, die nicht in Abschnitt 4.1 genannt ist, nicht gegeben werden.

Transaminasenanstiege und Leberschädigung

Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet. Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z. B.
Leberzirrhose, portale Hypertonie) mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Diese Patienten sollten nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.8 und 5.2).

Mäßige Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Erhöhte Transaminasenwerte wurden bei manchen Patienten beobachtet, die Ivacaftor als Monotherapie und im Rahmen von Kombinationsbehandlungen mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor erhielten. Bei Patienten, die Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Daher werden Untersuchungen der Transaminasen- (ALT- und AST-) und Gesamtbilirubinwerte bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei allen Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen durch Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen. Bei signifikanten Anstiegen der Transaminasenwerte (z. B. bei Patienten mit ALT oder AST > 5-fach über dem oberen Normalwert (ULN) oder ALT oder AST > 3-fach über dem oberen Normalwert mit Bilirubin > 2-fach über dem ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es sind engmaschige Laborwertkontrollen durchzuführen, bis sich die abnormalen Werte zurückgebildet haben. Nach Rückbildung der Transaminasenanstiege sind der Nutzen und die Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor bei Patienten ab 6 Jahren mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Diese Patienten sollen nicht mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt werden (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 sowie Abschnitte 4.8 und 5.2).

Bei Patienten ab 6 Jahren mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird die Anwendung von Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor nicht empfohlen. Eine Behandlung sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf besteht und zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen sollte das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis angewendet werden (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 und Abschnitte 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, hauptsächlich im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Besserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Ivacaftor mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist

Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR- Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die CFTR- Modulatortherapie zu rechnen.

Klinische Studien mit einem Vergleich von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor

Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen.

Patienten nach Organtransplantation

Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Die Inzidenz von Hautausschlägen unter Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit

Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor deutlich vermindert, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust von Ivacaftor führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor erhöht. Eine Anpassung der Ivacaftor-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor und Ivacaftor enthaltenden
Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung/Katarakten ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden und eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

In die Studien 770-102, 770-103, 770-111 und 770-108 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N- oder S549R- Gating-Mutation (Klasse III) oder G970R-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor aus Studie 770-110 verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Studie 770-111 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei von vier Patienten wurde eine Änderung im Schweißchloridtest von <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-2-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt 5.1).
Daher wird die Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Transaminasenanstiege und Leberschädigung

Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor berichtet. Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z. B.
Leberzirrhose, portale Hypertonie) mit Vorsicht angewendet werden und nur, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Diese Patienten sollten nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.8 und 5.2).

Mäßige Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Erhöhte Transaminasenwerte wurden bei manchen Patienten beobachtet, die Ivacaftor als Monotherapie und im Rahmen von Kombinationsbehandlungen mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor erhielten. Bei Patienten, die Ivacaftor im Rahmen einer

Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Daher werden Untersuchungen der Transaminasen- (ALT- und AST-) und Gesamtbilirubinwerte bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach jährlich empfohlen. Bei allen Patienten mit anamnestisch bekannten Lebererkrankungen oder Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen durch Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen.
Bei signifikanten Anstiegen der Transaminasenwerte (z. B. bei Patienten mit ALT oder AST > 5-fach über dem oberen Normalwert (ULN) oder ALT oder AST > 3-fach über dem oberen Normalwert mit Bilirubin > 2-fach über dem ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es sind engmaschige Laborwertkontrollen durchzuführen, bis sich die abnormalen Werte zurückgebildet haben. Nach Rückbildung der Transaminasenanstiege sind der Nutzen und die Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten wird in keinem Stadium der eingeschränkten Leberfunktion empfohlen. Die Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei Patienten im Alter ab 6 Monaten mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg und stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor behandelt werden (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 sowie Abschnitte 4.8 und 5.2).

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird die Anwendung von Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor nicht empfohlen. Eine Behandlung sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf besteht und zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen sollte das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis angewendet werden (siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 und Abschnitte 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, hauptsächlich im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Besserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Ivacaftor mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist

Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR- Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die CFTR- Modulatortherapie zu rechnen.

Klinische Studien zum Vergleich von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor

Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen.

Patienten nach Organtransplantation

Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Die Inzidenz von Hautausschlägen unter Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ivacaftor im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor deutlich vermindert, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust von Ivacaftor führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor erhöht. Eine Anpassung der Ivacaftor-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 sowie Abschnitt 4.5). Die Anwendung einer Ivacaftor-Monotherapie wird bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Monaten, die mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor und mit Ivacaftor enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung/Katarakten ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden und eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9. In-vitro-Studien zeigten, dass Ivacaftor kein Substrat für P-gp ist.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (AUC) um 89 %, und die Abnahme von Hydroxymethylivacaftor (M1) war geringer als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung von

Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung von Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.

CYP3A-Inhibitoren

Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache und der M1-Anstieg war geringer als der von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Ivacaftor-Dosis empfohlen (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 3-Fache und der M1-Anstieg war geringer als der von Ivacaftor. Bei Patienten, die gleichzeitig mäßige CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Erythromycin und Verapamil einnehmen, wird eine Reduktion der Ivacaftor-Dosis empfohlen (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mäßiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Ivacaftor ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungspotenzial von Ivacaftor mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3 ist.
Ivacaftor und seine Metaboliten sind in vitro Substrate von BCRP. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren zu einer Veränderung der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA führt, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA wahrscheinlich nicht klinisch relevant sind.

Ciprofloxacin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Ivacaftor hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.

Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden

Die Gabe von Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von CYP2C9 und/oder P-gp und/oder CYP3A sind, erhöhen, wodurch deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen sich verstärken oder länger andauern können.

CYP2C9-Substrate

Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher wird eine Überwachung des International Normalised Ratio (INR) während der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin mit Ivacaftor empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einer höheren Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; diese Arzneimittel sind mit Vorsicht anzuwenden.

Digoxin und andere P-gp-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin oder anderen P-gp-Substraten mit einem geringen therapeutischen Index wie Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt.

CYP3A-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A- Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Bei CYP3A-Substraten wie Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit Ivacaftor angewendet werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-Glykoprotein (G-gp) und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9. In-vitro-Studien zeigten, dass Ivacaftor kein Substrat für P-gp ist.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (AUC) um 89 %, und die Abnahme von Hydroxymethylivacaftor (M1) war geringer als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung von Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Dosisanpassung von Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.

CYP3A-Inhibitoren

Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache und der M1-Anstieg war geringer als der von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mäßigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die Ivacaftor-Exposition um das 3-Fache und der M1-Anstieg war geringer als der von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Ivacaftor-Dosis empfohlen, ebenso wie bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Erythromycin und Verapamil. Die Behandlung mit einer Ivacaftor-Monotherapie bei Patienten im Alter zwischen 1 Monat und weniger als 6 Monaten wird nicht empfohlen, wenn gleichzeitig starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mäßiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Ivacaftor ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungspotenzial von Ivacaftor mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3 ist.
Ivacaftor und seine Metaboliten sind in vitro Substrate von BCRP. Aufgrund seiner hohen

intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren zu einer Veränderung der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA führt, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA wahrscheinlich nicht klinisch relevant sind.

Ciprofloxacin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Ivacaftor hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor. Eine Dosisanpassung von Ivacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.

Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden

Die Gabe von Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von CYP2C9 und/oder P-gp und/oder CYP3A sind, erhöhen, wodurch deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen sich verstärken oder länger andauern können.

CYP2C9-Substrate

Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher wird eine Überwachung des International Normalised Ratio (INR) während der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin mit Ivacaftor empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einer höheren Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; diese Arzneimittel sind mit Vorsicht anzuwenden.

Digoxin und andere P-gp-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin oder anderen P-gp-Substraten mit einem geringen therapeutischen Index wie Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Überwachung angezeigt.

CYP3A-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A- Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Bei CYP3A-Substraten wie Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn diese gleichzeitig mit Ivacaftor angewendet werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Kalydeco bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ivacaftor während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Einige Daten zeigen, dass Ivacaftor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Über die Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Ivacaftor hatte eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Kalydeco bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ivacaftor während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Einige Daten zeigen, dass Ivacaftor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ivacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Ivacaftor zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Über die Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Ivacaftor hatte eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Ivacaftor hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt 4.8) und daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Bei einer Überdosierung mit Ivacaftor steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalparameter, Leberfunktionstests und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX02

Wirkmechanismus

Ivacaftor als Monotherapie

Ivacaftor ist ein Potentiator des CFTR-Proteins, d. h. in vitro verbessert Ivacaftor den Chloridtransport durch Verstärkung der Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) bei spezifizierten Gating- Mutationen (siehe Auflistung in Abschnitt 4.1) mit geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit im Vergleich zu normalem CFTR. Ivacaftor potenzierte außerdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringe Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleißdefekt, durch den an der Zelloberfläche wenig bis kein CFTR-Protein ausgebildet wird. Dies kann die Ergebnisse erklären, die in Studie 770-111 bei Patienten mit dieser Mutation beobachtet wurden (siehe Pharmakodynamische Wirkungen und Klinische Wirksamkeit und Sicherheit).

Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal an Membran- Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion in vivo (z. B. Schweißchloridkonzentration) oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verstärkt, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.

Ivacaftor in einem Kombinationsregime mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

Elexacaftor und Tezacaftor sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von CFTR haben und dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. Wenn Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor angewendet wird, erhöht die kombinierte Wirkung die Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR-vermittelten Chloridionentransports messbar ist.

CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren

Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf
Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT-Zelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar.

Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10,60 (5,26) µg∙h/ml bzw. bei 0,768 (0,233) µg/ml. Bei

Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.

Resorption

Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition bei einer Dosierung von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2,5- bis 4-Fache an. Die AUC zeigte bei kombinierter Anwendung mit Tezacaftor und Elexacaftor einen ähnlichen Anstieg (um etwa das 3- Fache bzw. das 2,5- bis 4-Fache). Daher sollte Ivacaftor als Monotherapie oder in einer Kombinationsbehandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor oder Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.

Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg- Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 % KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Resorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Tabletten und Granulat, ähnlich.

Verteilung

Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar.

Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10,60 (5,26) µg∙h/ml bzw. bei 0,768 (0,233) µg/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.

Resorption

Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition bei einer Dosierung von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die Ivacaftor-Exposition um etwa das 2,5- bis 4-Fache an. Die AUC zeigte bei kombinierter Anwendung mit Tezacaftor und Elexacaftor einen ähnlichen Anstieg (um etwa das 3- Fache bzw. das 2,5- bis 4-Fache). Daher sollte Ivacaftor als Monotherapie oder in einer Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach Nahrungsaufnahme.

Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg- Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 % KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Resorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Tabletten und Granulat, ähnlich.

Verteilung

Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Ivacaftor bindet nicht an menschliche Erythrozyten.