Ivacaftor / Tezacaftor: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Symkevi wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor-Tabletten zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

Symkevi darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen einer der oben aufgeführten Mutationen mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden.

Dosierung

Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren muss die Dosierung gemäß den Angaben in Tabelle 1 erfolgen.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren
Alter/Körpergewicht
Morgens
(1 Tablette)
Abends
(1 Tablette)
6 bis < 12 Jahre mit einem
Körpergewicht < 30 kg
Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg
Ivacaftor 75 mg
6 bis < 12 Jahre mit einem
Körpergewicht ≥ 30 kg
Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg
Ivacaftor 150 mg
≥ 12 Jahre
Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg
Ivacaftor 150 mg

Die Morgen- und Abenddosen müssen im Abstand von etwa 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis mehr als 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis nicht mehr einnehmen. Die nächste geplante Dosis kann zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Es darf nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig eingenommen werden; Morgen- und Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Die Dosis von Symkevi und Ivacaftor ist anzupassen, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin), ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter/Körpergewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren 6 Jahre bis < 12 Jahre, < 30 kg Abwechselnd jeden Morgen:
- eine Tablette Tezacaftor
50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich am ersten Tag
- eine Tablette Ivacaftor 75 mg am nächsten Tag.
Die täglich alternierende
Tabletteneinnahme ist fortzusetzen.

Keine Abenddosis.
Eine Tablette Tezacaftor
50 mg/Ivacaftor 75 mg zweimal wöchentlich am
Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis.

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter/Körpergewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren 6 Jahre bis < 12 Jahre, ≥ 30 kg Abwechselnd jeden Morgen:
- eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich am ersten Tag
- eine Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag.
Die täglich alternierende
Tabletteneinnahme ist fortzusetzen.

Keine Abenddosis.
Eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am
Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis.
12 Jahre und älter
Abwechselnd jeden Morgen:
- eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich am ersten Tag
- eine Tablette Ivacaftor 150 mg am nächsten Tag.
Die täglich alternierende
Tabletteneinnahme ist fortzusetzen.

Keine Abenddosis.
Eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg zweimal wöchentlich am
Morgen, im Abstand von ungefähr 3 bis 4 Tagen.

Keine Abenddosis.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Symkevi wurden bei einer begrenzten Zahl von älteren Patienten untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Zu den Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Tabelle 3). Zur Anwendung von Symkevi bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Erfahrungen vor; daher wird die Anwendung des Arzneimittels bei diesen Patienten nur dann empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Symkevi in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Βei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung für Symkevi notwendig.

Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Alter/Körpergewicht Mäßig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh- Klasse B) Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh- Klasse C) 6 Jahre bis < 12 Jahre, < 30 kg Eine Tablette Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich am Morgen

Keine Abenddosis.
Eine Tablette Tezacaftor
50 mg/Ivacaftor 75 mg einmal täglich am Morgen oder weniger häufig.

Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen.

Keine Abenddosis.
6 Jahre bis < 12 Jahre,
≥ 30 kg
Eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.

Keine Abenddosis.
Eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen oder weniger häufig.

Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen.

Keine Abenddosis.
12 Jahre und älter
Eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen.

Keine Abenddosis.
Eine Tablette Tezacaftor
100 mg/Ivacaftor 150 mg einmal täglich am Morgen oder weniger häufig.

Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen.

Keine Abenddosis.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symkevi bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, da derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die andere Arten der Anwendung unterstützen.

Sowohl die Symkevi- als auch die Ivacaftor-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen, wie z. B. zu einer Mahlzeit wie sie in Standardleitlinien zur Ernährung empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die Symkevi in Kombination mit Ivacaftor in den klinischen Phase-3-Studien erhielten, waren Kopfschmerz (14 % versus 11 % unter Placebo) und Nasopharyngitis (12 % versus 10 % unter Placebo).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die unter Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie in klinischen Studien beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Nebenwirkungen
Systemorganklassen gemäß
MedDRA
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege,
Nasopharyngitis*
Sehr häufig
Rhinitis
Häufig
Psychiatrische Erkrankungen
Depressionen
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen*, Schwindel*
Sehr häufig

Tabelle 4: Nebenwirkungen
Systemorganklassen gemäß
MedDRA
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus,
Trommelfellhyperämie,
Gleichgewichtsstörungen
(vestibuläre Störungen)
Häufig
Verstopfte Ohren
Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Oropharyngeale Schmerzen,
Verstopfte Nase
Sehr häufig
Verstopfte Nasennebenhöhlen*,
Rachenrötung
Häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Bauchschmerzen, Diarrhoe
Sehr häufig
Übelkeit*
Häufig
Leber- und
Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag
Sehr häufig
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Raumforderungen in der Brust
Häufig
Entzündung der Brustdrüse,
Gynäkomastie, Affektion der
Brustwarzen,
Brustwarzenschmerzen
Gelegentlich
Untersuchungen
Bakterien im Sputum
Sehr häufig
*Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit IVA/TEZ in Kombination mit Ivacaftor beobachtet wurden.

Die Sicherheitsdaten von 1042 Erwachsenen und 130 Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor im Rahmen von zwei Rollover-Studien zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie 661-110 bzw. Studie 661-116 Teil A) für bis zu 96 Wochen zusätzlich behandelt wurden, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenanstiege

Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien an Erwachsenen (bis zu 24 Wochen) betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit Symkevi behandelten Patienten 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % und war damit zwischen den beiden Gruppen vergleichbar. Ein Patient (0,2 %) unter Therapie und zwei Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symkevi behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 × ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 2 × ULN.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde bei 124 Patienten im Alter zwischen 6 bis unter 12 Jahren untersucht. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und die Dosis von Ivacaftor 150 mg wurden nicht in klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg untersucht.

Das Sicherheitsprofil stimmt im Allgemeinen bei Kindern und Jugendlichen überein und deckt sich auch mit dem von erwachsenen Patienten.

Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (Studie 661-113 Teil B, n=70) lag die Häufigkeit von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN bei 1,4 % 4,3 bzw. 10,0 %. Bei keinem der mit Symkevi behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg >3 × ULN in Zusammenhang mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >2 × ULN oder zum Absetzen der Symkevi- Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen. Ein Patient unterbrach die Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen und nahm die Symkevi-Behandlung anschließend erfolgreich wieder auf (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung erhöhter Transaminasen).

Andere besondere Patientengruppen

Das Sicherheitsprofil von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor, einschließlich respiratorische Ereignisse (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) war im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, Geschlecht und dem Baseline-FEV1 in Prozent des Sollwerts (ppFEV1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor darf CF-Patienten nicht verordnet werden, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation im CFTR-Gen aufweisen, die nicht in Abschnitt 4.1 genannt ist.

Transaminaseanstiege und Leberschädigung

Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Transplantation wurden innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung bei Patienten mit und ohne bereits vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium während der Behandlung mit anderen CFTR-Modulatoren berichtet.
Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor muss bei Patienten mit Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt. Wenn Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor bei diesen Patienten angewendet wird, müssen sie nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, aber auch mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung, alle drei Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen.
Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen der Leberfunktion in Erwägung zu ziehen. Entwickeln Patienten Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung, ist die Behandlung zu unterbrechen und eine zeitnahe Bestimmung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins vorzunehmen. Bei ALT- oder AST- Werten >5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT oder AST >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig kontrolliert werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Anwendung von Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken,

ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angstzustände oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten nach Organtransplantation

Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt 4.5.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren

Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren

Eine Anpassung der Tezacaftor/Ivacaftor- und Ivacaftor-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Ivacaftor enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden und eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor

CYP3A-Induktoren

Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A).
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Symkevi und Ivacaftor führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor [Fläche unter der Kurve (AUC)] um

89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren deutlich herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen.

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum).

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (gemessen anhand der AUC) um das 4-Fache und erhöhte die AUC von Ivacaftor um das 15,6-Fache. Die Symkevi-Dosis sollte angepasst werden, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin.

Physiologiebasierte pharmakokinetische Modelle deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol, einem mäßigen CYP3-Inhibitor, die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor (AUC) um das etwa 2-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 3-Fache. Die Dosis von Symkevi und Ivacaftor ist anzupassen, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind Fluconazol, Erythromycin und Verapamil.

Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und Tezacaftor erhöhen;
daher ist während der Behandlung auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungspotenzial von Tezacaftor/Ivacaftor mit Transportern

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tezacaftor ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P –Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist. Tezacaftor ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Tezacaftor mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem Tezacaftor-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren zusammen mit Symkevi ist daher Vorsicht geboten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ivacaftor kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-gp ist.
Ivacaftor und seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.

Ciprofloxacin

Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin hatte keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor oder Tezacaftor. Eine Dosisanpassung von Symkevi bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciprofloxacin ist daher nicht erforderlich.

Arzneimittel, die von Tezacaftor und Ivacaftor beeinflusst werden

CYP2C9-Substrate

Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Symkevi in Kombination mit Ivacaftor eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

CYP3A, Digoxin und andere P-gp-Substrate

CYP3A-Substrate

Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral angewendetem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Midazolam nicht. Eine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten bei gleichzeitiger Anwendung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor ist nicht erforderlich.

Digoxin und andere P-gp-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Symkevi in Kombination mit Ivacaftor kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

Hormonelle Kontrazeptiva

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen
Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Symkevi und Ivacaftor die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva verändern.

OATP1B1-Substrate

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor wurde zusammen mit Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, untersucht und hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Pitavastatin (1,24-fach erhöhte Bioverfügbarkeit, basierend auf der AUC). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Symkevi ist keine Dosisanpassung von OATP1B1-Substraten erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als
300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Symkevi während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Einige Daten zeigen, dass Tezacaftor und Ivacaftor in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tezacaftor

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Tezacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. In Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag hatte Tezacaftor keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten.

Ivacaftor

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. Ivacaftor hatte eine Wirkung auf die Fertilität bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Symkevi in Kombination mit Ivacaftor hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Es sind keine Risiken in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Symkevi bekannt und bei einer Überdosierung steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX31

Wirkmechanismus

Tezacaftor ist ein selektiver CFTR-Korrektor, der an die erste membrandurchspannende Domäne (MSD-1, membrane spanning domain) des CFTR-Proteins bindet. Tezacaftor verbessert die zelluläre Verarbeitung und den Transport von normalem CFTR-Protein sowie diversen mutierten CFTR- Formen (einschließlich F508del-CFTR) und erhöht dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche, was zu einem verstärkten Chlorid-Transport in vitro führt.

Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) auf der Zelloberfläche erhöht und somit den Chloridionentransport verstärkt. Damit Ivacaftor seine Wirkung entfalten kann, muss auf der Zelloberfläche CFTR-Protein vorhanden sein.
Ivacaftor kann die Funktion des von Tezacaftor an die Zelloberfläche beförderten CFTR-Proteins verbessern und somit zu einer weiteren Erhöhung des Chloridionentransports im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein beitragen. Die Kombination wirkt gezielt auf das abnormale CFTR- Protein, indem sie die Menge von CFTR-Protein auf der Zelloberfläche erhöht, dessen Funktion verbessert und somit in humanen Bronchialepithelzellen (HBE) von CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind, die Höhe der Flüssigkeitsschicht auf der Oberfläche der Luftwege

vergrößert und die Zilienschlagfrequenz in vitro erhöht. Die genauen Mechanismen, durch die Tezacaftor die zelluläre Verarbeitung und den Transport von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del -CFTR-erhöht, sind nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf die Schweißchloridkonzentration

In Studie 661-106 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und Placebo gegenüber Baseline bis Woche 24 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration -10,1 mmol/l (95 % KI: -11,4; -8,8; nominal p<0,0001*).

In Studie 661-108 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation aufweisen, die mit einer CFTR-Restaktivität verbunden ist) betrug der Behandlungsunterschied zwischen Symkevi in Kombination mit Ivacaftor und Placebo gegenüber Baseline bis Woche 8 in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchloridkonzentration -9,5 mmol/l (95 % KI: -11,7; -7,3; nominal p<0,0001*) und zwischen Ivacaftor und Placebo -4,5 mmol/l (95 % KI: -6,7; -2,3; nominal p<0,0001*).

Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 und der von Ivacaftor bei 3,0. Die Tezacaftor-Exposition (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State bei Patienten mit CF

Wirkstoff
Cmax
(µg/ml) t½ (h)
AUC0-24h oder AUC0-12h
(µg∙h/ml)*
Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden
Tezacaftor
6,52 (1,83)
156 (52,7)
82,7 (23,3)
Ivacaftor
1,28 (0,440)
9,3 (1,7)
10,9 (3,89)
*AUC0-24h für Tezacaftor und AUC0-12h für Ivacaftor

Resorption

Nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme erreichte die Resorption von Tezacaftor nach einem medianen Zeitraum von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) ihre Höchstkonzentration (tmax). Die mediane tmax von Ivacaftor nach Nahrungsaufnahme beträgt etwa 6 Stunden (Bereich 3 bis 10 Stunden). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symkevi und Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.

Verteilung