Infliximab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Rheumatoide Arthritis
Remicade ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur:
Reduktion der Symptomatik und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:
 erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs), einschließlich Methotrexat, angesprochen haben.

Methotrexat-naive, erwachsene Patienten oder erwachsene Patienten, die nicht mit anderen DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung.
Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).
Morbus Crohn bei Erwachsenen
Remicade ist indiziert zur:

Behandlung eines mäßig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einem Corticosteroid und/oder einem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben.

Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einer konventionellen Behandlung (einschließlich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochen haben.
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Remicade ist indiziert zur Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die nicht auf eine konventionelle Therapie einschließlich einem Corticosteroid, einem Immunmodulator und einer primären Ernährungstherapie angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben. Remicade wurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie untersucht.

Colitis ulcerosa
Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroide und 6- Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.
Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen
Remicade ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.
Ankylosierende Spondylitis
Remicade ist indiziert zur Behandlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.
Psoriasis-Arthritis
Remicade ist indiziert zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, wenn deren Ansprechen auf eine vorhergehende krankheitsmodifizierende, antirheumatische Arzneimitteltherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist.
Remicade sollte verabreicht werden:
 in Kombination mit Methotrexat
 oder als Monotherapie bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat zeigen oder bei denen Methotrexat kontraindiziert ist.
Remicade verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und reduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, wie radiologisch bei Patienten mit polyartikulärem symmetrischen Subtyp der Krankheit belegt wurde (siehe Abschnitt 5.1).
Psoriasis
Remicade ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben, bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Remicade ist von qualifizierten Ärzten, die in der Diagnose und der Therapie der rheumatoiden Arthritis, entzündlicher Darmerkrankungen, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis- Arthritis oder Psoriasis erfahren sind, einzuleiten und zu überwachen. Remicade ist intravenös zu verabreichen. Remicade-Infusionen müssen von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal verabreicht werden, das ausgebildet ist, infusionsbedingte Probleme zu erfassen. Mit Remicade behandelten Patienten sollte die Gebrauchsinformation und die Patientenkarte ausgehändigt werden.
Während der Behandlung mit Remicade sollten andere Begleittherapien, z. B. Corticosteroide und Immunsuppressiva, optimiert werden.

Dosierung
Erwachsene (≥18 Jahre)
Rheumatoide Arthritis
Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen.
Remicade muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden.
Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Zeigt ein Patient ein unzureichendes Ansprechen oder verliert er das Ansprechen nach dieser Zeit, kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis um ungefähr 1,5 mg/kg bis zu einem Maximum von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen erwogen werden. Alternativ kann eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen erwogen werden. Wurde ein adäquates Ansprechen erreicht, sollte die ausgewählte Dosierung bzw. das Dosierungsintervall fortgeführt werden. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung oder nach Anpassung der Dosierung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzen daraus ziehen, sorgfältig überdacht werden.
Mäßig- bis schwergradig aktiver Morbus Crohn
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 Wochen nach der ersten Infusion werden weitere 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der zweiten Dosis kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochen haben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.
Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der Fortführung der Behandlung:

Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt von Infusionen alle 8 Wochen oder  Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe „Wiederholungstherapie“ unten und Abschnitt 4.4).
Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kg angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen bei einer Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten, die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.
Aktiver Morbus Crohn mit Fistelbildung
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion werden jeweils zusätzlich 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der dritten Dosis kein Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden.
Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der Fortführung der Behandlung:

Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen von 5 mg/kg alle 8 Wochen oder

Wiederholungstherapie: Infusionen mit 5 mg/kg alle 8 Wochen bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik (siehe „Wiederholungstherapie“ unten und in Abschnitt 4.4).
Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kg angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen bei einer Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten,

die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.
Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen.
Colitis ulcerosa
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.
Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapie üblicherweise innerhalb von 14 Wochen, d. h. nach 3 Dosen, erfolgt. Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältig überdacht werden.
Ankylosierende Spondylitis
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 6 bis 8 Wochen. Bei einem ausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d. h. nach 2 Dosen) sollte keine weitere Therapie mit Infliximab erfolgen.
Psoriasis-Arthritis
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.
Psoriasis
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mit jeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Zeigt ein Patient nach 14 Wochen (d. h. nach 4 Dosen) kein Ansprechen, sollte die Therapie mit Infliximab nicht weitergeführt werden.
Wiederholungstherapie bei Morbus Crohn und bei rheumatoider Arthritis
Bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik kann Remicade innerhalb von 16 Wochen nach der letzten Infusion erneut verabreicht werden. In klinischen Studien traten verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen gelegentlich auf, auch nach einem Remicade-freien Intervall von unter einem Jahr (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Anwendung nach einem Remicade-freien Intervall von mehr als 16 Wochen sind nicht belegt. Dies gilt sowohl für Patienten mit Morbus Crohn als auch für Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Wiederholungstherapie bei Colitis ulcerosa
Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Wiederholungstherapie bei ankylosierender Spondylitis
Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 6 bis 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wiederholungstherapie bei Psoriasis-Arthritis
Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionen alle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Wiederholungstherapie bei Psoriasis
Die begrenzten Erfahrungen, die zur erneuten Behandlung mit einer Einzeldosis Remicade nach einer Therapiepause von 20 Wochen bei Psoriasis vorliegen, deuten auf eine verringerte Wirksamkeit und auf ein häufigeres Auftreten von leichten bis mittelschweren Infusionsreaktionen im Vergleich zum initialen Induktionstherapieregime hin (siehe Abschnitt 5.1).
Begrenzte Erfahrungen bezüglich einer Wiederholungstherapie mit einem erneuten
Induktionstherapieregime nach einem Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik weisen auf eine höhere Inzidenz von Infusionsreaktionen, einschließlich schwerwiegender, verglichen mit einer 8-wöchigen Erhaltungstherapie hin (siehe Abschnitt 4.8).
Wiederholungstherapie bei allen Indikationen
Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wird die Anwendung eines erneuten Induktionsregimes nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). In diesem Fall ist mit Remicade wieder als Einmaldosis zu beginnen, gefolgt von den oben beschriebenen Empfehlungen zur Erhaltungstherapie.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es wurden keine speziellen Studien mit Remicade bei älteren Patienten durchgeführt. In klinischen Studien wurden keine bedeutenden altersbedingten Unterschiede bei der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Für weitere Informationen über die Sicherheit von Remicade bei älteren Patienten siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.
Beeinträchtigung der Nieren- und/oder Leberfunktion
Remicade wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Morbus Crohn (6 bis 17 Jahre)
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosis von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen. Die derzeit vorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 10 Wochen auf diese Behandlung angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1).
Bei einigen Patienten kann ein kürzeres Dosierungsintervall erforderlich sein, um den klinischen Nutzen aufrecht zu erhalten, während für andere ein längeres Dosierungsintervall ausreichend sein kann. Patienten, deren Dosierungsintervall auf unter 8 Wochen verkürzt wurde, können ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen haben. Eine Fortführung der Therapie mit einem verkürzten Dosierungsintervall muss bei Patienten sorgfältig überdacht werden, bei denen nach Änderung des Dosierungsintervalls keine Anzeichen eines zusätzlichen therapeutischen Nutzens erkennbar sind.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remicade bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben;
eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Colitis ulcerosa (6 bis 17 Jahre)
Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Im Anschluss daran werden nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen weitere Infusionen mit einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht.
Die derzeit vorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 8 Wochen auf diese Behandlung angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remicade bei Kindern unter 6 Jahren mit Colitis ulcerosa sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben;
eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.
Psoriasis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remicade bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind für die Indikation Psoriasis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierende Spondylitis Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remicade bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind für die Indikationen juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierende Spondylitis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Juvenile rheumatoide Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remicade bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind für die Indikation juvenile rheumatoide Arthritis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Remicade ist intravenös über einen Zeitraum von 2 Stunden zu verabreichen. Alle Patienten, denen Remicade verabreicht wurde, sind nach der Infusion mindestens 1-2 Stunden hinsichtlich akuter Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu beobachten. Eine Notfallausrüstung wie z. B.
Adrenalin, Antihistaminika, Corticosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung muss zur Verfügung stehen. Die Patienten können z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt werden, um das Risiko für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion herabzusetzen, vor allem, wenn bereits früher derartige Reaktionen aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).
Verkürzte Infusionen bei Indikationen für Erwachsene
Bei sorgfältig ausgewählten Patienten, die mindestens 3 initiale 2-stündige Remicade-Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie bekommen, kann eine Verabreichung nachfolgender Infusionen über einen Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Wenn bei einer verkürzten Infusion eine Infusionsreaktion auftritt, sollte bei zukünftigen Infusionen eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung fortgeführt werden soll. Verkürzte Infusionen mit Dosierungen > 6 mg/kg wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.8).
Hinweise zur Zubereitung und zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere murine Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigste in klinischen Studien berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) war die Infektion des oberen Respirationstraktes, welche bei 25,3 % der mit Infliximab behandelten Patienten auftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten ADRs, welche mit der Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für Remicade berichtet wurden, beinhalten HBV- Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (congestive heart failure, CHF), schwerwiegende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistische Infektionen und Tuberkulose), Serumkrankheit (Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen, systemischer Lupus erythematodes /Lupus-ähnliches Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, hepatobiliäre Ereignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, maligne Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, intestinaler oder perianaler Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Tabelle 1 führt alle ADRs auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen sowie zusätzlich auch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtet wurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1
Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach
Markteinführung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig:
Virusinfektion (z. B. Influenza, Herpes-Virus-Infektionen).
Häufig:
Bakterielle Infektionen (z. B. Sepsis, Zellulitis, Abszess).
Gelegentlich:
Tuberkulose, Pilzinfektionen (z. B. Candidose,
Onychomykose).
Selten:
Meningitis, Infektionen durch opportunistische Erreger
(wie invasive Pilzinfektionen [Pneumocystose,
Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose,
Kryptokokkose, Blastomykose], bakterielle Infektionen
[atypische mykobakterielle, Listeriose, Salmonellose] und
Virusinfektionen [Cytomegalievirus]), parasitäre
Infektionen, Reaktivierung einer Hepatitis B.
Nicht bekannt:
Durchbruchinfektion nach Impfung (nach Exposition in utero gegenüber Infliximab)*.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Selten:
Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin,
Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom.
Nicht bekannt:
Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei
Adoleszenten und jungen erwachsenen Männern mit
Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Merkelzell-
Karzinom, Kaposi-Sarkom.
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Häufig:
Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie.
Gelegentlich:
Thrombozytopenie, Lymphopenie, Lymphozytose.
Selten:
Agranulozytose (einschließlich bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert wurden), thrombotisch- thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, hämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig:
Allergische Reaktionen des Respirationstrakts.
Gelegentlich:
Anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom,
Serumkrankheit oder Serumkrankheit-ähnliche
Reaktionen.
Selten:
Anaphylaktischer Schock, Vaskulitis, Sarkoid-ähnliche
Reaktionen.
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gelegentlich:
Dyslipidämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:
Depression, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich:
Amnesie, Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, Nervosität.
Selten:
Apathie.

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Kopfschmerzen.
Häufig:
Schwindelgefühl/Benommenheit, Hypästhesie, Parästhesie.
Gelegentlich:
Krampfanfälle, Neuropathie.
Selten:
Myelitis transversa, demyelinisierende Erkrankung des
Zentralnervensystems (Multiple-Sklerose-artige
Erkrankungen und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (z. B. Guillain-Barré- Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie).
Nicht bekannt:
Apoplektischer Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion.
Augenerkrankungen
Häufig:
Konjunktivitis.
Gelegentlich:
Keratitis, periorbitales Ödem, Hordeolum.
Selten:
Endophthalmitis.
Nicht bekannt:
Vorübergehender Sehverlust, der während oder innerhalb von 2 Stunden nach Infusion auftritt.
Herzerkrankungen
Häufig:
Tachykardie, Herzklopfen.
Gelegentlich:
Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz), Arrhythmie, Synkope, Bradykardie.
Selten:
Zyanose, Perikarderguss.
Nicht bekannt:
Myokardiale Ischämie/Herzinfarkt.
Gefäßerkrankungen
Häufig:
Hypotonie, Hypertonie, Ekchymose, Hitzewallungen,
Flush.
Gelegentlich:
Periphere Ischämie, Thrombophlebitis, Hämatom.
Selten:
Kreislaufversagen, Petechien, Gefäßspasmus.
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig:
Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis.
Häufig:
Infektion des unteren Respirationstrakts (z. B. Bronchitis,
Pneumonie), Dyspnoe, Epistaxis.
Gelegentlich:
Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Pleuraerguss.
Selten:
Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich schnell fortschreitende Erkrankung, Lungenfibrose und Pneumonitis).
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Abdominalschmerzen, Übelkeit.
Häufig:
Gastrointestinalblutung, Diarrhö, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Obstipation.
Gelegentlich:
Darmwandperforation, Darmstenose, Divertikulitis,
Pankreatitis, Cheilitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig:
Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen.
Gelegentlich:
Hepatitis, Leberzellschaden, Cholezystitis.
Selten:
Autoimmunhepatitis, Ikterus.
Nicht bekannt:
Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig:
Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis, einschließlich pustulöser Formen einer Psoriasis (primär palmar/plantar), Urtikaria, Ausschlag, Pruritus, Hyperhidrose, Hauttrockenheit, Pilzdermatitis, Ekzem, Alopezie.
Gelegentlich:
Blasenbildung, Seborrhö, Rosacea, Hautpapillome,
Hyperkeratose, Pigmentanomalie.
Selten:
Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom,
Erythema multiforme, Furunkulose, lineare blasenbildende
IgA-Dermatose (LAD), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), lichenoide Reaktionen.
Nicht bekannt:
Verschlimmerung der Symptome einer Dermatomyositis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich:
Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Häufig:
Harnwegsinfektion.
Gelegentlich:
Pyelonephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:
Vaginitis.
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion,
Schmerzen.
Häufig:
Brustkorbschmerzen, Ermüdung/Fatigue, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle, Frösteln, Ödem.
Gelegentlich:
Verzögerte Wundheilung.
Selten:
Granulomatöse Läsion.
Untersuchungen
Gelegentlich:
Autoantikörper positiv, Gewicht erhöht1.
Selten:
Komplementfaktor anomal.
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt:
Komplikation nach einem Eingriff (einschließlich infektiöser und nicht-infektiöser Komplikationen) * einschließlich boviner Tuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe Abschnitt 4.4 Zu Monat 12 der kontrollierten Phase der klinischen Studien bei Erwachsenen betrug der Median der Gewichtszunahme über alle Indikationen 3,50 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten. Der Median der Gewichtszunahme bei Indikationen entzündlicher Darmerkrankungen betrug 4,14 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten, und bei rheumatologischen Indikationen betrug die mediane Gewichtszunahme 3,40 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion war im Rahmen klinischer Studien definiert als jegliches unerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder 1 Stunde nach einer Infusion auftrat.
In klinischen Studien der Phase III kam es bei 18 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 5 % der mit Placebo behandelten Patienten zu einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. Insgesamt erlitt ein höherer Anteil der Patienten, die eine Infliximab-Monotherapie erhielten, eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, verglichen mit Patienten, die

Infliximab mit begleitenden Immunmodulatoren erhielten. Etwa 3 % der Patienten brachen die Therapie wegen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion ab, wobei sich alle Patienten mit oder ohne medizinische Therapie wieder erholten. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, bei denen eine Infusionsreaktion während der Induktionsphase bis Woche 6 auftrat, erlitten 27 % eine Infusionsreaktion während der Erhaltungsphase, in Woche 7 bis Woche 54. Von den Patienten, bei denen keine Infusionsreaktion während der Induktionsphase auftrat, erlitten 9 % eine Infusionsreaktion während der Erhaltungsphase.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (ASPIRE) waren die Infusionen für die 3 ersten Infusionen über 2 Stunden zu verabreichen. Die Dauer der nachfolgenden Infusionen konnte bei Patienten, die keine schwerwiegende Infusionsreaktion erlitten, auf nicht unter 40 Minuten verkürzt werden. In dieser Studie erhielten 66 % der Patienten (686 von 1 040) mindestens eine verkürzte Infusion über 90 Minuten oder weniger und 44 % der Patienten (454 von 1 040) erhielten mindestens eine verkürzte Infusion über 60 Minuten oder weniger. Von den mit Infliximab behandelten Patienten, die mindestens eine verkürzte Infusion erhielten, traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion bei 15 % der Patienten und ernsthafte Infusionsreaktionen bei 0,4 % der Patienten auf.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit Morbus Crohn (SONIC) traten bei 16,6 % (27/163) der mit Infliximab-Monotherapie behandelten Patienten, bei 5 % (9/179) der mit einer Kombination von Infliximab und AZA behandelten Patienten und bei 5,6 % (9/161) der mit AZA-Monotherapie behandelten Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Eine schwerwiegende Infusionsreaktion (< 1 %) trat bei einem Patienten unter Infliximab-Monotherapie auf.
Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktionen einschließlich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, die mit der Gabe von Remicade assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).
Über Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb von zwei Stunden nach der Remicade-Infusion auftraten. Ereignisse (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) von myokardialer Ischämie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab; Fälle von apoplektischem Insult in engem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab wurden ebenfalls berichtet.
Infusionsreaktionen nach Wiederholungstherapie mit Remicade
In einer klinischen Studie bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie gegenüber einer Wiederholungstherapie mit einem Induktionstherapieregime mit Remicade (maximal 4 Infusionen nach 0, 2, 6 und 14 Wochen) nach einem erneuten Auftreten der Krankheitssymptomatik untersucht. Die Patienten erhielten keine begleitende immunsuppressive Therapie. In der Gruppe mit Wiederholungstherapie erlitten 4 % (8/219) der Patienten eine schwerwiegende Infusionsreaktion gegenüber < 1 % (1/222) bei der Erhaltungstherapie. Die meisten der schwerwiegenden Infusionsreaktionen traten während der zweiten Infusion in Woche 2 auf. Der Zeitabstand zwischen der letzten Erhaltungsdosis und der ersten Dosis der erneuten Induktionstherapie lag bei 35-231 Tagen. Die Symptome schlossen Dyspnoe, Urtikaria, Gesichtsödeme und Hypotonie ein, waren jedoch nicht hierauf begrenzt. In allen Fällen wurde die Remicade-Behandlung abgebrochen und/oder eine andere Behandlung eingeleitet, was zu einem kompletten Rückgang der Symptome führte.
Verzögerte Überempfindlichkeit
Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich auf, auch nach einem Remicade-freien Intervall von weniger als 1 Jahr. In den Studien zur Psoriasis traten verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen im frühen Therapieverlauf auf. Anzeichen und Symptome schlossen Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Ausschlag ein, bei einigen Patienten traten Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und Kopfschmerzen auf.

Für das Auftreten von verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen nach einem Remicade-freien Intervall von mehr als 1 Jahr sind nur unzureichende Daten verfügbar, aber begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Remicade-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt 4.4).
In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen bei Patienten mit Morbus Crohn (ACCENT-I- Studie) betrug die Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4 %.
Immunogenität
Patienten, die Antikörper gegen Infliximab entwickelten, neigten eher (ungefähr 2-3-mal häufiger) dazu, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu zeigen. Die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva schien die Häufigkeit von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion zu reduzieren.
In klinischen Studien, in denen Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab im Bereich von 1 bis 20 mg/kg angewendet wurden, wurden Antikörper gegen Infliximab bei 14 % der Patienten mit einer immunsuppressiven Therapie und bei 24 % der Patienten ohne immunsuppressive Therapie nachgewiesen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche das empfohlene Dosierungsschema zur Wiederholungsbehandlung mit Methotrexat erhalten hatten, entwickelten 8 % der Patienten Antikörper gegen Infliximab. 15 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die 5 mg/kg Remicade mit oder ohne Methotrexat erhielten, bildeten Antikörper. Diese traten bei 4 % der Patienten auf, die vor der Anwendung von Remicade Methotrexat erhalten hatten, und bei 26 % der Patienten, die vor der Anwendung von Remicade kein Methotrexat erhalten hatten. Bei Morbus-Crohn-Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, traten bei insgesamt 3,3 % der Patienten, die Immunsuppressiva erhielten, und bei 13,3 % der Patienten, die keine Immunsuppressiva erhielten, Antikörper gegen Infliximab auf. Bei den intervallweise behandelten Patienten war die Inzidenz der Antikörperbildung 23-mal höher. Aufgrund methodischer Grenzen schloss jedoch ein negatives Ergebnis das Vorhandensein von Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Bei einigen Patienten, die hohe Titer von Antikörpern gegen Infliximab entwickelten, lag ein Hinweis auf eine verminderte Wirksamkeit vor.
Unter den Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab als Erhaltungstherapie behandelt wurden und nicht gleichzeitig Immunmodulatoren erhielten, entwickelten ungefähr 28 % Antikörper gegen Infliximab (siehe Abschnitt 4.4: „Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit“).
Infektionen
Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Remicade behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt 4.4).
In den klinischen Studien wurden 36 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 25 % der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.
In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen, einschließlich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten, höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (siehe Abschnitt 4.4).
In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfälle waren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschließlich Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen
In klinischen Studien mit Infliximab, in denen 5 780 Patienten behandelt wurden, dies entspricht 5 494 Patientenjahren, wurden in fünf Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne Erkrankungen ohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei 1 600 mit Placebo behandelten Patienten, entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne Lymphom festgestellt.
In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren, entsprechend 6 234 Patientenjahren (3 210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fälle von malignen Erkrankungen ohne Lymphom berichtet.
Fälle bösartiger Erkrankungen, einschließlich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD einschloss, die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit Remicade in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt.
Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95 % KI 2,65 % - 10,6 %]). Unter den 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95 % KI 0,03 % - 7,0 %]). Die Mehrzahl der malignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.
In einer populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden verglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschließlich jener im Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten beschrieben, die mit Remicade behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe Abschnitt 4.4).
Herzinsuffizienz
In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Remicade bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) wurde bei mit Remicade behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosis von 10 mg/kg (d. h. dem Doppelten der zugelassenen Dosis) behandelt wurden. In dieser Studie wurden 150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤35 %) mit 3 Remicade-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis Woche 38 verstarben 9 von 101 mit Remicade behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kg und 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.
Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohne feststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Remicade behandelt wurden, gemeldet.
Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz berichtet, auch bei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre.
Hepatobiliäre Ereignisse
In klinischen Studien wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die Remicade erhielten, ohne Progression bis zu einer schweren Leberschädigung, beobachtet.
Erhöhungen der ALT ≥5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurden beobachtet (siehe Tabelle 2). Erhöhungen der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurden bei Patienten, die Remicade erhielten, in einem größeren Umfang beobachtet als in den Kontrollgruppen,

sowohl bei Anwendung von Remicade als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Aminotransferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedoch traten bei einer kleinen Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren Patienten, die ALT- und AST-Anstiege entwickelten, symptomlos und die Abweichungen gingen sowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Remicade oder einer Modifikation der begleitenden Therapie teilweise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Remicade erhielten (siehe Abschnitt 4.4), Fälle von Ikterus und Hepatitis, einige mit Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet.
Tabelle 2
Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien
Indikation
Anzahl der Patienten3
Mediane
Nachbeobachtung
(Wo)4
≥3 x ULN
≥5 x ULN
Placebo
Infliximab
Placebo
Infliximab
Placebo
Infliximab
Placebo
Infliximab
Rheumatoide
Arthritis1
1 087
58,1
58,3
3,2 %
3,9 %
0,8 %
0,9 %
Morbus
Crohn2
1 034
53,7
54,0
2,2 %
4,9 %
0,0 %
1,5 %
Morbus
Crohn bei
Kindern und
Jugendlichen
N/A
N/A
53,0
N/A
4,4 %
N/A
1,5 %
Colitis ulcerosa
30,1
30,8
1,2 %
2,5 %
0,4 %
0,6 %
Colitis ulcerosa bei
Kindern und
Jugendlichen
N/A
N/A
49,4
N/A
6,7 %
N/A
1,7 %
Ankylo- sierende
Spondylitis
24,1
101,9
0,0 %
9,5 %
0,0 %
3,6 %
Psoriasis-
Arthritis
18,1
39,1
0,0 %
6,8 %
0,0 %
2,1 %
Plaque-
Psoriasis
1 175
16,1
50,1
0,4 %
7,7 %
0,0 %
3,4 %
Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab als auch Methotrexat erhielten.
Placebo-Patienten in den 2 Phase-III-Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT- Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. Placebo-Patienten in der Phase-IIIb-Studie zu Morbus Crohn, SONIC, erhielten zusätzlich zu den Placebo-Infliximab-Infusionen eine tägliche Dosis von 2,5 mg/kg AZA als aktive Kontrolle.
Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde.
Mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.
Antinukleäre Antikörper (ANA)/Antikörper gegen doppelsträngige DNS (dsDNS)
Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und bei denen vor der Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einen positiven ANA-Befund. Der entsprechende Anteil bei der Placebo-Gruppe betrug ca. ein Fünftel.
Neue Antikörper gegen dsDNA bildeten sich bei etwa 17 % der mit Infliximab behandelten Patienten, verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 % der mit Infliximab behandelten Patienten anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen Syndromen wurde jedoch nach wie vor nur gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis
Remicade wurde in einer klinischen Studie mit 120 Patienten (im Alter von 4-17 Jahren) mit aktiver juveniler rheumatoider Arthritis trotz vorangegangener Methotrexat-Behandlung untersucht. Die Patienten erhielten 3 oder 6 mg/kg Infliximab in einem 3-Dosen-Induktionsschema (Wochen 0, 2, 6 bzw. Wochen 14, 16, 20) gefolgt von einer Erhaltungstherapie jede 8. Woche in Kombination mit Methotrexat.
Infusionsreaktionen
Infusionsreaktionen traten bei 35 % der Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis auf, die 3 mg/kg erhielten, verglichen mit 17,5 % der Patienten, die 6 mg/kg erhielten. In der 3 mg/kg Remicade- Gruppe hatten 4 von 60 Patienten eine ernsthafte Infusionsreaktion und 3 Patienten berichteten eine mögliche anaphylaktische Reaktion (von denen 2 unter den ernsthaften Infusionsreaktionen waren). In der 6-mg/kg-Gruppe hatten 2 von 57 Patienten eine ernsthafte Infusionsreaktion, von denen einer eine mögliche anaphylaktische Reaktion hatte (siehe Abschnitt 4.4).
Immunogenität
Antikörper gegen Infliximab entwickelten 38 % der Patienten, die 3 mg/kg erhielten, verglichen mit 12 % der Patienten in der 6-mg/kg-Gruppe. Die Antikörper-Titer waren unter 3 mg/kg deutlich höher als unter 6 mg/kg.
Infektionen
Infektionen traten bei 68 % (41/60) der Kinder auf, die 3 mg/kg über 52 Wochen erhielten, bei 65 % (37/57) der Kinder, die Infliximab 6 mg/kg über 38 Wochen erhielten, und bei 47 % (28/60) der Kinder, die Placebo über 14 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn
Über die folgenden Nebenwirkungen wurde in der REACH-Studie (siehe Abschnitt 5.1) häufiger bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn als bei erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten berichtet:
Anämie (10,7 %), Blut im Stuhl (9,7 %), Leukopenie (8,7 %), Hautrötung (8,7 %), Virusinfektionen (7,8 %), Neutropenie (6,8 %), bakterielle Infektionen (5,8 %) und allergische Reaktionen im Bereich der Atemwege (5,8 %). Darüber hinaus wurden Knochenfrakturen (6,8 %) berichtet, ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht festgestellt. Weitere Besonderheiten siehe nachfolgend.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
In der REACH-Studie kam es bei 17,5 % der randomisierten Patienten zu einer oder mehreren Infusionsreaktionen. Es traten keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen auf. 2 Patienten in der REACH-Studie hatten nicht schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen.
Immunogenität
Antikörper gegen Infliximab entwickelten 3 (2,9 %) der Kinder und Jugendlichen.
Infektionen
In der REACH-Studie wurde über Infektionen bei 56,3 % der randomisierten Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, berichtet. Die Infektionen wurden häufiger bei Patienten berichtet, die alle 8 Wochen die Infusionen erhielten, im Gegensatz zu denen, die alle 12 Wochen die Infusionen erhielten (73,6 % bzw. 38,0 %). Dagegen wurde bei 3 Patienten, die alle 8 Wochen, und bei 4 Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, über schwerwiegende Infektionen berichtet. Die Infektionen, über die am häufigsten berichtet wurde, waren Infektionen der oberen Atemwege und Pharyngitis, und die schweren Infektionen, über die am häufigsten berichtet wurde, waren Abszesse. Über drei Fälle von Pneumonie (eine schwerwiegend) und zwei Fälle von Herpes zoster (beide nicht schwerwiegend) wurde berichtet.

Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen
Insgesamt entsprachen die Nebenwirkungen, die in der Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (C0168T72) beschrieben wurden, den Nebenwirkungen, die in den Studien zu Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2) berichtet wurden. Die in der Studie C0168T72 am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Abdominalschmerzen, Fieber und Kopfschmerzen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa mit einer höheren Inzidenz bei Patienten, die alle 12 Wochen Infusionen erhielten, als bei jenen, die alle 8 Wochen Infusionen erhielten.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Insgesamt traten bei 8 von 60 behandelten Patienten (13,3 %) eine oder mehrere Infusionsreaktionen auf, bei 4 von 22 Patienten (18,2 %) in der Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und bei 3 von 23 Patienten (13,0 %) in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Es wurden keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen beschrieben. Alle Infusionsreaktionen waren leichten bis mittleren Schweregrades.
Immunogenität
Bis Woche 54 wurden bei 4 Patienten (7,7 %) Antikörper gegen Infliximab nachgewiesen.
Infektionen
In der Studie C0168T72 wurden bei 31 von 60 behandelten Patienten (51,7 %) Infektionen beschrieben, und 22 Patienten (36,7 %) benötigten eine orale oder parenterale antimikrobielle Therapie. In Bezug auf den Anteil an Patienten mit Infektionen waren die Studie C0168T72 und die Studie zu Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (REACH) vergleichbar, allerdings war dieser Anteil in der Studie C0168T72 höher als in den Studien zu Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (ACT 1 und ACT 2). Die Gesamtinzidenz an Infektionen in der Studie C0168T72 betrug 59 % [13/22[ in der Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 60,9 % (14/23) in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Die häufigsten Infektionen des Respirationstrakts waren Infektionen der oberen Atemwege (12 % [7/60]) und Pharyngitis (8 % [5/60]). Bei 12 % aller behandelten Patienten (7/60) wurden schwerwiegende Infektionen beschrieben.
In dieser Studie umfasste die Gruppe der 12- bis 17-Jährigen mehr Patienten als die Gruppe der 6- bis 11-Jährigen (75,0 % [45/60]) versus 25,0 % [15/60]). Wenngleich die Anzahl an Patienten in den einzelnen Subgruppen zu gering ist, um eine definitive Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkung des Lebensalters auf die Sicherheit betreffende Ereignisse ziehen zu können, war der Anteil an Patienten, bei denen ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftrat bzw. die die Studie aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrechen mussten, in der jüngeren Altersgruppe höher als in der älteren Altersgruppe. Während der Anteil an Patienten mit Infektionen in der jüngeren Altersgruppe ebenfalls höher war, war der Anteil an Patienten mit schwerwiegenden Infektionen in beiden Altersgruppen vergleichbar. Insgesamt waren der Anteil an unerwünschten Ereignissen und der Anteil an Infusionsreaktionen in der Gruppe der 6- bis 11-Jährigen und in der Gruppe der 12- bis 17- Jährigen vergleichbar.
Erfahrungen nach Markteinführung:
Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende Nebenwirkungen mit Infliximab bei Kindern und Jugendlichen umfassten Malignome, einschließlich des hepatosplenalen T-Zell- Lymphoms, vorübergehende Anormalitäten der Leberenzyme, Lupus-ähnliche Syndrome und positive Autoantikörper (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit Infliximab plus Methotrexat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %) als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Methotrexat erhielten,

betrug die Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren im Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit
Infliximab wurde mit akuten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, die einen anaphylaktischen Schock und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschlossen, in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).
Akute Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich anaphylaktische Reaktionen, können während (innerhalb von Sekunden) oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten. Wenn akute Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Eine Notfallausrüstung, wie z. B. Adrenalin, Antihistaminika, Corticosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten können z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter und vorübergehender Zwischenfälle vorbehandelt werden.
Es können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit für Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einem geringen Anteil der Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Ein Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzeren therapeutischen Ansprechen wurde beschrieben. Die begleitende Anwendung von Immunmodulatoren war mit einer geringeren Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab und einer geringeren Häufigkeit von Infusionsreaktionen assoziiert. Die Wirkung einer immunmodulatorischen Begleittherapie war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung mit Remicade absetzen, haben ein höheres Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen Infliximab sind nicht immer in Serumproben nachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen muss eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden und weitere Remicade-Infusionen dürfen nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).
In klinischen Studien wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Verfügbare Daten deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des Remicade-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich bei einer verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen (siehe Abschnitt 4.8). Falls Patienten nach langer Zeit wiederbehandelt werden, müssen sie hinsichtlich des Auftretens der Symptomatik einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältig überwacht werden.

Infektionen
Die Patienten sind in Bezug auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der Behandlung mit Remicade genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, sollte die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine weitere Behandlung mit Remicade darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder Sepsis entwickelt.
Die Anwendung von Remicade bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit einer Anamnese von rezidivierenden Infektionen, einschließlich begleitender immunsuppressiver Therapie, ist sorgfältig zu erwägen. Die Patienten sollten auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen hingewiesen werden und mögliche Risikofaktoren meiden.
Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre Immunantworten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNFα für die Beseitigung von intrazellulären Infektionen wichtig ist. Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus gegen Infektionen bei einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.
Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z. B. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu verringern.
Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen.
Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.
Patienten, die während einer Behandlung mit Remicade eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Remicade sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt, und es ist eine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
Tuberkulose
Es wurde über Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Remicade behandelten Patienten berichtet. Es sollte beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Erkrankung zeigte.
Bevor mit der Remicade-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven („latenten”) Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik sollte eine detaillierte medizinische Anamnese, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen (z. B. Tuberkulinhauttest, Thoraxröntgenaufnahme und/oder Interferon-Gamma-Release Assay) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale Empfehlungen können bestehen). Es wird empfohlen, dass die Durchführung dieser Untersuchungen in der Patientenkarte festgehalten wird. Die verschreibenden Ärzte werden an das Risiko falsch- negativer Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten erinnert.
Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Remicade-Therapie nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine latente Tuberkulose vermutet wird, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Tuberkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen sollte das Nutzen-Risiko- Verhältnis einer Remicade-Therapie sorgfältig abgewogen werden.
Falls eine inaktive („latente”) Tuberkulose diagnostiziert wird, so muss eine Behandlung der latenten Tuberkulose mit einer Anti-Tuberkulose-Therapie entsprechend den lokalen Empfehlungen vor der Verabreichung von Remicade eingeleitet werden.
Bei Patienten, die einige oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose und einen negativen Test auf latente Tuberkulose haben, sollte vor Beginn der Remicade-Behandlung eine Anti- Tuberkulose-Therapie erwogen werden.
Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vergangenheit, bei der keine Bestätigung über eine angemessene Therapie vorliegt, sollte ebenfalls vor der Remicade-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.
Einige Fälle von aktiver Tuberkulose wurden bei Patienten, die während und nach der Behandlung einer latenten Tuberkulose mit Remicade behandelt wurden, berichtet.
Alle Patienten sollten darüber informiert sein, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen/Symptome (z. B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der Remicade-Behandlung auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.
Invasive Pilzinfektionen
Bei Patienten, die Remicade erhalten und eine ernsthafte systemische Erkrankung entwickeln, liegt der Verdacht einer invasiven Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose nahe. Bei der Untersuchung dieser Patienten muss frühzeitig ein in der Diagnostik und Therapie erfahrener Arzt herangezogen werden. Invasive Pilzinfektionen kommen eher disseminiert als lokal begrenzt vor. Bei manchen Patienten mit aktiver Infektion können Antigen- und Antikörpertests negativ ausfallen. Bei der diagnostischen Abklärung muss eine geeignete empirische antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden, wobei sowohl das Risiko schwerer Pilzinfektionen als auch die Risiken der antimykotischen Therapie zu beachten sind.
Bei Patienten, die in Regionen gewohnt haben oder in Regionen gereist sind, in denen invasive Pilzinfektionen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch vorkommen, sind Nutzen und Risiko einer Remicade-Behandlung vor deren Beginn sorgfältig abzuwägen.
Morbus Crohn mit Fistelbildung
Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit Remicade erst eingeleitet werden, nachdem eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein Abszess, ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.3).
Hepatitis-B(HBV)-Reaktivierung
Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF-Antagonisten einschließlich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich.
Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Remicade eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Remicade bedürfen, sollten während der Therapie und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV- Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Remicade abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung eingeleitet werden.

Hepatobiliäre Ereignisse
Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis, einige mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis, wurden nach Markteinführung von Remicade beobachtet. Isolierte Fälle von Leberversagen, die zu Lebertransplantation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten auf Hinweise einer Leberschädigung untersucht werden. Falls sich ein Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertes entwickeln, sollte Remicade abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichung erfolgen.
Gleichzeitige Anwendung eines TNF-alpha-Inhibitors und Anakinra
Ernsthafte Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und einer anderen TNFα-blockierenden Substanz, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept wurde nicht beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schließen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNFα-blockierenden Substanzen entstehen können. Deshalb wird die Kombination von Remicade und Anakinra nicht empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung eines TNF-alpha-Inhibitors und Abatacept
In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Abatacept mit einem erhöhten Risiko für Infektionen einschließlich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit der alleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Die Kombination von Remicade und Abatacept wird nicht empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen biologischen Arzneimitteln
Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln vor, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab eingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit diesen biologischen Arzneimitteln wird aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderen potenziellen pharmakologischen Interaktionen abgeraten.
Wechsel zwischen biologischen DMARDs
Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von einem biologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Aktivität das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Infektionen, weiter erhöhen kann.
Impfungen
Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei den Patienten vor Beginn der Remicade- Therapie gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Patienten unter Behandlung mit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6) In einer Subgruppe von 90 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der ASPIRE-Studie zeigte ein ähnlich hoher Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (Methotrexat plus: Placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] oder 6 mg/kg Remicade [n = 46]) einen zweifachen, d. h. wirksamen Anstieg der Titer nach Verabreichung eines polyvalenten Pneumokokkenimpfstoffs, was darauf hindeutet, dass Remicade die T-Zell-unabhängige humorale Immunantwort nicht beeinträchtigte. In der Literatur veröffentlichte Studien zu verschiedenen Indikationen (z. B. rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn) legen jedoch nahe, dass während der Behandlung mit TNF-Blockern,

einschließlich Remicade, erhaltene Impfungen mit Nicht-lebend-Impfstoffen eine niedrigere Immunantwort auslösen können als bei Patienten, die keine TNF-Blocker erhalten.
Lebendimpfstoffe/Infektiöse therapeutische Agenzien
Es liegen begrenzte Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlung stehenden Patienten vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit Remicade wird nicht empfohlen.
Exposition von Säuglingen in utero
Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, wurde über tödlich verlaufende disseminierte BCG (Bacillus-Calmette-Guérin)-Infektionen in Folge einer Anwendung von BCG- Impfstoff nach der Geburt berichtet. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, wird vor Anwendung von Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von zwölf Monaten nach der Geburt empfohlen. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die Anwendung von Remicade auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könnte die Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht (siehe Abschnitt 4.6).
Exposition von Säuglingen über die Muttermilch
Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar (siehe Abschnitt 4.6).
Infektiöse therapeutische Agenzien
Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie attenuierten (abgeschwächten) Bakterien (z. B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen, einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht gleichzeitig mit Remicade zu verabreichen.
Autoimmunprozesse
Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann zur Auslösung eines Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Remicade Symptome, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen, und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNS positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Remicade nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).
Neurologische Ereignisse
Die Anwendung von TNF-Blockern, einschließlich Infliximab, wurde mit Fällen von erstmaligem Auftreten oder Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich Multiple Sklerose, sowie mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms, in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankungen muss vor der Einleitung der Therapie mit Remicade das Nutzen- Risiko-Verhältnis der Anti-TNF-Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Ein Absetzen von Remicade muss in Betracht gezogen werden, wenn diese Erkrankungen sich entwickeln.

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen
In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blockierenden Substanzen wurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Erkrankungen einschließlich Lymphomen beobachtet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien in allen Remicade-Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit Remicade behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, aber das Auftreten von Lymphomen war selten. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten berichtet, die mit einem TNF- Antagonisten behandelt wurden. Es besteht ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome und Leukämie bei Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritis leiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.
In einer exploratorischen, klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von Remicade bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) wurde bei den mit Remicade behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsicht ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens.
Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen bei Patienten, die mit einer TNF-blockierenden Substanz behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Für Patienten mit malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werden sollen, sollte eine TNF-blockierende Therapie mit Vorsicht gewählt werden.
Vorsicht ist auch bei Patienten mit Psoriasis und einer extensiven immunsuppressiven Therapie oder längerfristigen PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte angebracht.
Es wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤18 Jahren), einschließlich Remicade nach Markteinführung.
Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.
Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL) bei Patienten beschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form des T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich.
Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor Gabe eines TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Remicade-Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern beschrieben. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Remicade sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Remicade behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, einschließlich Remicade, wurden Melanome und Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zu regelmäßigen Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
Eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie, bei der Daten aus schwedischen nationalen Gesundheitsregistern verwendet wurden, fand eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung, einschließlich jener im Alter über 60 Jahren. Bei Frauen, die mit Remicade behandelt werden, sollten weiterhin regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden, einschließlich Frauen über 60 Jahren.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z. B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäß lokalen Empfehlungen einschließen. Die derzeitige Datenlage deutet nicht darauf hin, dass eine Behandlung mit Infliximab einen Einfluss auf das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms hat.
Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Remicade behandelt werden, nicht gesichert ist, sollten Risiko und Nutzen einer Fortführung der Therapie für den individuellen Patienten durch den Kliniker sorgfältig abgewogen werden.
Herzinsuffizienz
Remicade ist mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) anzuwenden. Die Patienten sind genau zu überwachen und Remicade darf nicht weiter bei den Patienten angewendet werden, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Hämatologische Reaktionen
Es wurde über Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, unter anderem Remicade. Allen Patienten muss geraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe) hindeuten. Ein Abbruch der Remicade-Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten in Erwägung gezogen werden.
Andere
Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische Maßnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er Remicade erhält, sollte im Hinblick auf infektiöse und nicht-infektiöse Komplikationen engmaschig überwacht werden, und geeignete Maßnahmen sind zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.8).
Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei mit Remicade behandelten Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, traten schwere Infektionen häufiger auf als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Bei einigen war der Ausgang letal. Bei der Behandlung älterer Patienten ist das Infektionsrisiko besonders zu beachten (siehe Abschnitt 4.8).
Kinder und Jugendliche
Infektionen
In klinischen Studien wurden Infektionen bei einem höheren Anteil der Kinder und Jugendlichen berichtet als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Impfungen
Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der Remicade-Therapie gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Kinder und Jugendliche unter Behandlung mit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6) Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen Nach Markteinführung wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern, einschließlich Remicade, behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤18 Jahren). Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehr unterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Das Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.
Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten beschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form des T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich.
Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor Gabe eines TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Remicade-Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern beschrieben. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Remicade sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Remicade behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. Remicade wird jedoch mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät (siehe Abschnitt 6.6).
Polysorbat 80
Dieses Arzneimittel enthält 0,50 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Dosiereinheit entsprechend 0,05 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und bei Morbus-Crohn-Patienten liegen Hinweise darauf vor, dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen Immunmodulatoren die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die Plasmakonzentrationen von Infliximab ansteigen. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund von methodischen Grenzen bei der Serumanalyse auf Infliximab und auf Antikörper gegen Infliximab unsicher.
Corticosteroide scheinen die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zu beeinflussen.

Die Kombination von Remicade mit anderen biologischen Arzneimitteln zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Remicade, einschließlich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Remicade verabreicht werden. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, sollten Lebendimpfstoffe bis 12 Monate nach der Geburt ebenfalls nicht verabreicht werden. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die Anwendung von Remicade auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könnte die Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Infektiöse therapeutische Agenzien sollten nicht gleichzeitig mit Remicade verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zur Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und sollen diese über mindestens 6 Monate nach der letzten Remicade-Behandlung fortführen.
Schwangerschaft
Die moderate Anzahl prospektiv erfasster, Infliximab-exponierter Schwangerschaften, die mit einer Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang endeten, einschließlich annähernd 1 100 Schwangerschaften, die im ersten Trimester exponiert waren, zeigte bei den Neugeborenen keine erhöhte Rate an Fehlbildungen.
Basierend auf einer Beobachtungsstudie in Nordeuropa wurde ein erhöhtes Risiko (OR; 95 % KI; p- Wert) für Kaiserschnitt (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), Frühgeburt (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), zu geringe Größe für das Gestationsalter (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) und niedriges Geburtsgewicht (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) bei Frauen festgestellt, die während der Schwangerschaft gegenüber Infliximab exponiert waren (mit oder ohne Immunmodulatoren/Corticosteroiden, 270 Schwangerschaften), im Vergleich zu Frauen, die nur Immunmodulatoren und/oder Corticosteroide erhalten hatten (6 460 Schwangerschaften). Der potenzielle Einfluss einer Exposition gegenüber Infliximab und/oder des Schweregrades der zugrunde liegenden Erkrankung hinsichtlich der o. g. Auffälligkeiten ist ungeklärt.
Wegen der TNFα-Hemmung könnte durch die Anwendung von Infliximab während der
Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der die funktionelle Aktivität des murinen TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3).
Die verfügbare klinische Erfahrung ist begrenzt. Infliximab soll während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 12 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Säuglinge könnten nach Exposition in utero gegenüber Infliximab ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, einschließlich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlich verlaufen können. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Impfstoff) an Säuglinge,

die in utero Infliximab ausgesetzt waren, ist 12 Monate nach der Geburt nicht zu empfehlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die Anwendung von Remicade auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könnte die Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht. Fälle von Agranulozytose wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Stillzeit
Begrenzte Daten aus der publizierten Literatur zeigen, dass niedrige Spiegel von Infliximab in Muttermilch nachgewiesen wurden, mit einer Konzentration von bis zu 5 % des mütterlichen Infliximab-Serumspiegels. Nach Exposition über die Muttermilch wurde Infliximab auch im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Obwohl die systemische Exposition eines gestillten Säuglings voraussichtlich gering ist, da Infliximab zum Großteil im Gastrointestinaltrakt abgebaut wird, wird die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter Infliximab erhält, nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar. Eine Anwendung von Infliximab könnte während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.
Fertilität
Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximab auf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
Remicade kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Schwindel kann nach der Anwendung von Remicade auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg wurden ohne toxische Wirkungen verabreicht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha-(TNFα)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AB02.
Wirkmechanismus
Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, aber nicht an Lymphotoxinα (TNFβ) bindet.
Pharmakodynamische Wirkungen
Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von In-vitro-Bioassays.
Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einer veranlagungsbedingten Expression von menschlichem TNFα entwickelt hatten. Wurde Infliximab nach dem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen.
In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.
In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFα gefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziert die Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6) und C-reaktivem Protein (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und herabgesetzten Hämoglobinspiegeln – einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lymphozyten aus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. auf die proliferative Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellen von unbehandelten Patienten. Bei Psoriasis-Patienten führte die Behandlung mit Infliximab zu einer Verringerung der epidermalen Entzündung und zu einer Normalisierung der Keratinozytendifferenzierung in den Psoriasis-Plaques. Bei Psoriasis-Arthritis reduzierte eine kurzzeitige Behandlung mit Remicade die Anzahl der T-Zellen und Blutgefäße in der Synovia und in der psoriatischen Haut.
Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichung von Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüber hinaus mit einer deutlichen Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die

Einmalige intravenöse Infusionen von 1, 3, 5, 10 oder 20 mg/kg Infliximab führten zu einem linearen, dosisproportionalen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) sowie der Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC). Das Verteilungsvolumen im Steady State (mittleres Vd von 3,0 bis 4,1 Liter) war von der verabreichten Dosis unabhängig und deutete darauf hin, dass Infliximab hauptsächlich in das vaskuläre Kompartiment verteilt wird. Eine Zeitabhängigkeit der Pharmakokinetik wurde nicht beobachtet. Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht ermittelt.
Im Urin wurde kein unverändertes Infliximab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichen altersbedingten oder vom Körpergewicht abhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des Verteilungsvolumens bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Die Pharmakokinetik von Infliximab wurde bei geriatrischen Patienten nicht untersucht. Untersuchungen an Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen wurden nicht durchgeführt.
Bei Einzeldosen von 3, 5 oder 10 mg/kg betrugen die mittleren Werte für Cmax 77, 118 bzw.
277 Mikrogramm/ml. Die mittlere terminale Halbwertszeit war bei diesen Dosen im Bereich von 8 bis 9,5 Tagen. Bei den meisten Patienten konnte Infliximab bei der empfohlenen Einzeldosis von 5 mg/kg für Morbus Crohn und der Erhaltungsdosis von 3 mg/kg alle 8 Wochen für rheumatoide Arthritis über mindestens 8 Wochen im Serum nachgewiesen werden.
Die wiederholte Anwendung von Infliximab (5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 bei Morbus Crohn mit Fistelbildung, 3 mg/kg oder 10 mg/kg alle 4 oder 8 Wochen bei rheumatoider Arthritis) führte

nach der Applikation der zweiten Dosis zu einer leichten Kumulation von Infliximab im Serum. Im weiteren zeitlichen Verlauf wurde keine klinisch relevante Kumulation beschrieben. Nach der Anwendung dieses Therapieschemas war Infliximab bei den meisten Morbus-Crohn-Patienten mit Fisteln über 12 Wochen (Bereich von 4–28 Wochen) im Serum nachweisbar.