Inclisiran: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Leqvio wird bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht- familiär) oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu diätetischer Therapie und bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) angewendet:
- in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal tolerierbaren Statin-Dosis die LDL-C-Ziele nicht erreichen, oder
- allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit Statin- Intoleranz oder für welche ein Statin kontraindiziert ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene, Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren ist 284 mg Inclisiran als einzelne subkutane Injektion zu Behandlungsbeginn, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate.

Versäumte Dosen
Wenn eine geplante Dosis um weniger als 3 Monate versäumt wurde, sollte Inclisiran verabreicht und die Behandlung entsprechend dem ursprünglich für den Patienten bestimmten Plan fortgesetzt werden.

Wenn eine geplante Dosis um mehr als 3 Monate versäumt wurde, sollte mit einem neuen Behandlungsplan begonnen werden – Inclisiran ist zu Beginn, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate zu verabreichen.

Umstellung der Behandlung von monoklonalen Antikörpern gegen Proproteinkonvertase- Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren Inclisiran kann unmittelbar nach der letzten Verabreichung eines monoklonalen Antikörpers gegen PCSK9 gegeben werden. Um die Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Senkung aufrechtzuerhalten, wird empfohlen, Inclisiran innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Gabe eines monoklonalen Antikörpers gegen PCSK9 zu verabreichen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit geringer (Child-Pugh-Klasse A) bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Inclisiran sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit geringer, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Inclisiran bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.
Inclisiran sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsichtsmaßnahmen im Fall einer Hämodialyse siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inclisiran bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Inclisiran ist zur subkutanen Injektion in das Abdomen bestimmt; alternative Injektionsstellen sind der Oberarm oder Oberschenkel. Die Injektionen sollten nicht in Bereichen mit aktiver Hauterkrankung oder Hautschäden wie Sonnenbrand, Ausschlag, Entzündung oder Hautinfektionen erfolgen.

Jede 284-mg-Dosis wird in einer einzelnen Fertigspritze verabreicht. Jede Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Inclisiran ist zur Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die einzigen mit Inclisiran assoziierten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (8,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabelle 1 nach folgender Konvention dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1
Nebenwirkungen bei Patienten unter Inclisiran

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeitskategorie
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit einschließlich anaphylaktischer Reaktion,
Angioödem, Ausschlag,
Urtikaria, Pruritus
Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Reaktionen an der
Injektionsstelle1
Häufig
1 Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Injektionsstelle
Nebenwirkungen an der Injektionsstelle traten in den pivotalen Studien bei 8,2 % der Patienten unter Inclisiran bzw. 1,8 % der Patienten unter Placebo auf. Der Anteil der Patienten, welche die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen an der Injektionsstelle abbrachen, betrug 0,2 % in der Inclisiran- und 0,0 % in der Placebogruppe. Alle Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt, vorübergehend und klangen ohne Folgeschäden ab. Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen an der Injektionsstelle bei Patienten unter Inclisiran waren Reaktionen an der Injektionsstelle (3,1 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (2,2 %), Erythem an der Injektionsstelle (1,6 %) und Ausschlag an der Injektionsstelle (0,7 %).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inclisiran wurde in zwei Phase-III-Studien an Kindern und Jugendlichen untersucht. Die erste Studie war eine 24-monatige, zweiteilige Studie mit 141 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit HeFH, bestehend aus einem 12-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Teil, gefolgt von einem 12-monatigen, offenen Teil. Die zweite Studie war eine 24-monatige, zweiteilige Studie mit 13 Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH), bestehend aus einem 12-monatigen doppelblinden, placebokontrollierten Teil, gefolgt von einem 12-monatigen, offenen Teil. Das Sicherheitsprofil, welches in diesen Studien berichtet wurde, war mit dem bei erwachsenen Patienten berichteten Sicherheitsprofil konsistent und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken während der Studien beobachtet.

Ältere Patienten
Von den 1 833 Patienten, die in den pivotalen Studien mit Inclisiran behandelt wurden, waren 981 (54 %) ≥ 65 Jahre alt, während 239 (13 %) ≥ 75 Jahre alt waren. Insgesamt wurde kein Unterschied hinsichtlich der Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Immunogenität

In den pivotalen Studien wurden 1 830 Patienten auf Anti-Drug-Antikörper getestet. Ein positives Testergebnis wurde für 1,8 % (33/1 830) der Patienten vor Behandlungsbeginn und 4,9 % (90/1 830) der Patienten während der 18-monatigen Behandlung mit Inclisiran gefunden. Bei Patienten mit positivem Befund auf Anti-Inclisiran-Antikörper wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder auf das pharmakodynamische Profil von Inclisiran festgestellt.

Laborwerte

In den klinischen Phase-III-Studien wurden bei Patienten, die Inclisiran erhielten, häufigere Erhöhungen der hepatischen Transaminasen im Serum zwischen > 1x des Upper limit of normal (ULN) und ≤ 3x ULN festgestellt (ALT: 19,7 % und AST: 17,2 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (ALT: 13,6 % und AST: 11,1 %). Diese Erhöhungen gingen nicht über die klinisch relevante Schwelle von einer Erhöhung um das 3-Fache der oberen Normgrenze hinaus, waren asymptomatisch und nicht mit Nebenwirkungen oder anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung verbunden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hämodialyse

Die Wirkung einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Inclisiran wurde nicht untersucht. In Anbetracht dessen, dass Inclisiran renal eliminiert wird, sollte eine Hämodialyse frühestens 72 Stunden nach Anwendung von Inclisiran erfolgen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Inclisiran ist kein Substrat für gängige Wirkstofftransporter und, obwohl keine In-vitro-Studien durchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass es ein Substrat für Cytochrom P450 ist. Inclisiran ist kein Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen oder gängigen Wirkstofftransportern.
Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Inclisiran und anderen Arzneimitteln zu erwarten. Basierend auf den begrenzt verfügbaren Daten werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Atorvastatin, Rosuvastatin oder anderen Statinen erwartet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inclisiran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Inclisiran während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Inclisiran/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Inclisiran in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Leqvio verzichtet werden soll/die Behandlung mit Leqvio zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Inclisiran auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschen vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten keinerlei Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Leqvio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei gesunden Probanden, die Inclisiran in Dosen erhielten, welche dem bis zu 3-Fachen der therapeutischen Dosis entsprachen, wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet. Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Inclisiran. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und bei Bedarf sollten unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX16

Wirkmechanismus

Inclisiran ist eine cholesterinsenkende doppelsträngige kleine interferierende Ribonucleinsäure (small interfering ribonucleic acid, siRNA), die am Sense-Strang mit triantennärem N-Acetylgalactosamin (GalNAc) konjugiert ist, um die Aufnahme in die Hepatozyten zu erleichtern. In den Hepatozyten nutzt Inclisiran den RNA-Interferenz-Mechanismus und steuert den katalytischen Abbau der mRNA für die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9. Dies erhöht das Recycling und die Expression des LDL-C-Rezeptors auf der Oberfläche der Hepatozyten, wodurch vermehrt LDL-C aufgenommen wird und die LDL-C-Spiegel im Kreislauf absinken.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 284 mg Inclisiran war innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung eine LDL-C-Senkung feststellbar. Eine mittlere LDL-C-Senkung um 49 bis 51 % wurde 30 bis 60 Tage nach Verabreichung beobachtet. An Tag 180 waren die LDL-C-Spiegel immer noch um etwa 53 % erniedrigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In klinischen Studien und einigen Publikationen wird die Dosis von 284 mg Inclisiran als 300 mg Inclisiran-Natriumsalz bezeichnet, beide Angaben sind als äquivalent zu betrachten.

Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in drei Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) (koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankung oder periphere arterielle Verschlusskrankheit), ASCVD-Risikoäquivalenten (Diabetes mellitus Typ 2, familiäre Hypercholesterinämie oder 10- Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis von mindestens 20 % gemäß Framingham Risk Score oder einem äquivalenten Risikoscore) und/oder familiärer Hypercholesterinämie (FH) beurteilt. Die Patienten nahmen eine maximal tolerierte Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien ein und benötigten eine zusätzliche LDL-C-Senkung (Patienten, die ihre Behandlungsziele nicht erreichten). Etwa 17 % der Patienten waren statinintolerant. Die Patienten erhielten subkutane Injektionen von 284 mg Inclisiran oder Placebo an Tag 1, Tag 90, Tag 270 und Tag 450. Die Patientennachbeobachtung erfolgte bis Tag 540.

Die Wirkung von Inclisiran auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bisher noch nicht nachgewiesen.

Resorption

Nach einmaliger subkutaner Verabreichung stieg die systemische Inclisiran-Exposition ungefähr dosisproportional über einen Bereich von 24 mg bis 756 mg an. Mit dem empfohlenen Dosisregime von 284 mg wurden die Spitzenkonzentrationen im Plasma etwa 4 Stunden nach Dosisgabe erreicht, wobei die mittlere Cmax 509 ng/ml betrug. Innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung sanken die Konzentrationen unter die Nachweisgrenze. Die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit- Kurve von der Dosisgabe extrapoliert bis unendlich betrug 7 980 ng*h/ml. Die pharmakokinetischen Befunde nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Inclisiran waren mit den Werten nach einmaliger Verabreichung vergleichbar.

Verteilung

Inclisiran liegt in vitro bei den relevanten klinischen Plasmakonzentrationen zu 87 % proteingebunden vor. Bei gesunden Erwachsenen beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen nach einer einzelnen subkutanen Dosis von 284 mg Inclisiran etwa 500 Liter. Basierend auf nicht-klinischen Daten wurde für Inclisiran eine hohe Aufnahme in und Selektivität für die Leber, das Zielorgan für die Cholesterinsenkung, nachgewiesen. Das Körpergewicht war eine signifikante Kovariate für das Verteilungsvolumen im kombinierten pharmakokinetischen Modell für die Population aus Erwachsenen und Jugendlichen.

Biotransformation

Inclisiran wird vorwiegend durch Nukleasen zu kürzeren inaktiven Nukleotiden unterschiedlicher Länge metabolisiert. Inclisiran ist kein Substrat für gängige Wirkstofftransporter und, obwohl keine In-vitro-Studien durchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass es ein Substrat für Cytochrom P450 ist.

Elimination