Icotrokinra Hydrochloride: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

ICOTYDE wird angewendet zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

Die Behandlung sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines in der Diagnose und Behandlung von Plaque-Psoriasis erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg
Die empfohlene Dosis von ICOTYDE beträgt 200 mg einmal täglich peroral auf nüchternen Magen (siehe Art der Anwendung).
Wenn ein Patient nach 24 Wochen keine Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweist, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sollte regelmäßig beurteilt werden. Bei manchen Patienten mit Plaque-Psoriasis und anfänglichem partiellem Ansprechen kann sich beim Fortsetzen der Behandlung über 24 Wochen hinaus eine spätere Verbesserung einstellen.
Versäumte Dosis
Wenn eine Einnahme versäumt wurde, sind die Patienten anzuweisen, die Dosis am selben Tag so bald wie möglich einzunehmen und am folgenden Tag das übliche Einnahmeschema fortzusetzen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. ICOTYDE wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht, mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg ist die empfohlene Dosis die gleiche wie bei Erwachsenen (siehe oben).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ICOTYDE bei Kindern unter 12 Jahren oder bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 40 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
ICOTYDE Filmtabletten sollten direkt nach dem Aufwachen auf nüchternen Magen mit Wasser, mindestens 30 Minuten vor dem Verzehr von Nahrung, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Filmtablette muss im Ganzen geschluckt werden.
Alternative Art der Anwendung
Bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten im Ganzen zu schlucken, kann die ICOTYDE 200 mg Filmtablette in Wasser suspendiert werden.
Die Patienten sollten eine ICOTYDE 200 mg Filmtablette in einen Becher mit mindestens 120 ml Wasser geben. Es kann einige Minuten dauern, bis die Filmtablette suspendiert ist. Die Filmtablette suspendiert möglicherweise nicht vollständig. Die Suspension kann gelb, milchig oder trüb aussehen, und es können kleine Stücke im Wasser zu sehen sein, die beim Schlucken unbedenklich sind. Der Becher sollte vor dem Austrinken vorsichtig geschwenkt werden. Die gesamte Suspension ist einzunehmen.
Die Patienten sollten den Becher mit mindestens weiteren 120 ml Wasser füllen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird, und den Inhalt vollständig einnehmen. Die ICOTYDE Filmtablette ist sobald wie möglich nach dem Suspendieren in Wasser einzunehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Klinisch relevante aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Pilzinfektionen (1,1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Icotrokinra aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt (siehe Tabelle 1) und sind gemäß folgender Konvention eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000 bis < 1/100);
selten (≥1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1:
Auflistung der Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Pilzinfektionena
Gelegentlich
Divertikulitis a
Pilzinfektionen umfassen Tinea pedis (n = 4), Tinea versicolor (n = 2), orale Candidose (n = 2), Onychomykose (n = 1), Candida der Haut (n = 1), Harnwegs-Candidiasis (n = 1), vulvovaginale Candidose (n = 1), durch Pilze verursachte Hautinfektion (n = 1), Pilzinfektion der Geschlechtsorgane (n = 1), Pilzinfektion des Ohrs (n = 1) und Laryngitis durch Pilz verursacht (n = 1).
Kinder und Jugendliche
In zwei klinischen Studien bei mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis wurden insgesamt 72 pädiatrische Patienten von 12 bis unter 18 Jahren mit 200 mg Icotrokinra einmal täglich peroral behandelt. Von diesen wurden 71 Patienten mindestens 6 Monate lang und 67 Patienten mindestens ein Jahr lang mit Icotrokinra behandelt. Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen ab 12 Jahren entsprach dem Sicherheitsprofil des gesamten Studienkollektivs.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Impfungen
Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen unter Behandlung mit Icotrokinra vor. Vor Beginn der Behandlung sollte als Vorsichtsmaßnahme in Betracht gezogen werden, alle altersentsprechenden Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen abzuschließen. Während der Behandlung und innerhalb von 3 Tagen nach Absetzen von Icotrokinra wird die Anwendung von Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.
Für Empfehlungen zur Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Neugeborenen, die während der Schwangerschaft potenziell mit Icotrokinra exponiert wurden, siehe Abschnitt 4.6.
Infektionen
Arzneimittel, die mit dem Immunsystem interagieren, können das Infektionsrisiko erhöhen. Eine Behandlung soll bei Patienten mit klinisch relevanten aktiven Infektionen erst nach dem Abklingen oder einer angemessenen Behandlung der Infektion eingeleitet werden. Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine klinisch relevante chronische oder akute Infektion hindeuten. Entwickelt ein Patient eine solche Infektion und/oder spricht er nicht auf eine Standardtherapie an, ist der Patient engmaschig zu überwachen und Icotrokinra abzusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist.

Lebendimpfstoffe/ infektiöse therapeutische Agenzien
Patienten sollten während der Behandlung mit Icotrokinra und bis 3 Tage nach Absetzen von Icotrokinra keine Lebendimpfstoffe erhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Icotrokinra durchgeführt.
Basierend auf In-vitro-Studien ist Icotrokinra kein Substrat, Inhibitor oder Induktor von CYP- Enzymen. Icotrokinra ist kein Substrat oder Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) oder anderer wichtiger Arzneimitteltransporter. Daher werden keine Arzneimittelwechselwirkungen erwartet.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) zur Anwendung von Icotrokinra bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von ICOTYDE während der Schwangerschaft vermieden werden.
Es ist nicht bekannt, ob Icotrokinra die Plazenta passiert. Als Vorsichtsmaßnahme wird die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bei Neugeborenen, die während der Schwangerschaft potenziell mit Icotrokinra exponiert waren, innerhalb der ersten 3 Tage nach der Geburt nicht empfohlen. Wenn für den einzelnen Säugling ein eindeutiger klinischer Nutzen besteht, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Icotrokinra/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die vorhandenen pharmakokinetischen Daten bei Tieren haben das Vorhandensein von Icotrokinra im Plasma gesäugter Rattenjungtiere gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit ICOTYDE verzichtet werden soll/die Behandlung mit ICOTYDE zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Wirkung von Icotrokinra auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
ICOTYDE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Studien erhielten gesunde Probanden bis zu 1 000 mg Icotrokinra als perorale Einzeldosis ohne Nebenwirkungen.
Es gibt keine spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist eine geeignete symptomatische Behandlung durchzuführen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC28.
Wirkmechanismus
Icotrokinra ist ein Peptid, das mit hoher Affinität selektiv an den IL-23-Rezeptor (IL-23R) bindet und die Bindung von IL-23 kompetitiv antagonisiert. IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. Bei überschießender Produktion trägt es jedoch zu einem chronischen Entzündungsprozess bei, der mit Plaque-Psoriasis assoziiert ist. Icotrokinra hemmt die IL-23/IL-23R-abhängige Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei untersuchten Patienten mit Plaque-Psoriasis waren die Serumspiegel von IL-17A, IL-17F, IL-22, β-Defensin-2 und IL-19 nach der Behandlung mit Icotrokinra reduziert. Die Genexpressionswerte von IL-17A, IL-17F, IL-22, DEFB4A und IL-19 in von Psoriasis betroffener Haut normalisierten sich auf das Niveau nicht betroffener Haut. Darüber hinaus wurden Reduzierungen der epidermalen Dicke und der Anzahl der T-Zellen, einschließlich CD8-positiver Gedächtnis-T-Zellen im Gewebe, beobachtet.
Immunogenität
Im Einklang mit den potenziell immunogenen Eigenschaften von Arzneimitteln, die Proteine oder Peptide enthalten, können Patienten nach der Behandlung mit Icotrokinra Antikörper bilden.
In vier klinischen Phase-III-Studien bildeten 12,2 % (291/2 387) der mit Icotrokinra behandelten Patienten bis Woche 52 Antikörper gegen Icotrokinra. Von diesen Patienten, die Antikörper gegen Icotrokinra bildeten, wies keiner Antikörper auf, die als neutralisierende Antikörper klassifiziert wurden.
In zwei klinischen Phase-III-Studien (ICONIC-LEAD und ICONIC-TOTAL) bildeten 32,4 % (23/71) der mit Icotrokinra behandelten jugendlichen Patienten bis Woche 52 Antikörper gegen Icotrokinra.
Es gab keine klinisch signifikante Wirkung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Icotrokinra bis Woche 52.
Klinische Wirksamkeit
Plaque-Psoriasis
In vier randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebo- und/oder aktiv kontrollierten Phase- III-Studien (ICONIC-LEAD, ICONIC-TOTAL, ICONIC-ADVANCE 1 und ICONIC-ADVANCE 2) wurde die Wirksamkeit von Icotrokinra 200 mg einmal täglich peroral bei 2 492 Patienten (2 420 Erwachsene und 72 Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht

von mindestens 40 kg) mit Plaque-Psoriasis untersucht, bei denen eine systemische Therapie oder Phototherapie infrage kam.
Erwachsene sowie Jugendliche mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis
In die Studie ICONIC-LEAD wurden 684 Patienten (618 Erwachsene und 66 Jugendliche ab 12 Jahren) mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 16 Wochen lang entweder Icotrokinra 200 mg einmal täglich peroral oder Placebo.
In den Studien ICONIC-ADVANCE 1 und ICONIC-ADVANCE 2 wurden 1 497 erwachsene

Resorption
Icotrokinra ist ein Wirkstoff mit geringer Löslichkeit und geringer Permeabilität.
Im Median beträgt die Tmax von Icotrokinra nach peroraler Anwendung 2,00 (0,25–8,00) Stunden bei gesunden Probanden. Die mittlere Cmax und die mittlere AUC∞von Icotrokinra betrugen 3,62 ng/ml bzw. 44,8 ng.h/ml.
Nach wiederholter einmal täglicher Anwendung von Icotrokinra wird innerhalb von 3 Tagen ein Steady-State-Spiegel von Icotrokinra mit minimaler Akkumulation erwartet, im Einklang mit der terminalen Halbwertszeit.
Die interindividuelle Variabilität von Cmax und AUC∞wurde auf 26,7 % bzw. 19,6 % geschätzt.
Die intraindividuelle Variabilität von Cmax und AUC∞wurde auf 35,6 % bzw. 20,7 % geschätzt.
Basierend auf nichtklinischen Daten betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Icotrokinra < 1 %.
Auswirkungen von Nahrung
Bei gesunden Probanden verringerten sich bei gleichzeitiger Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Icotrokinra mit einer kalorienreichen, fettreichen Mahlzeit die AUC∞und die Cmax von Icotrokinra im Vergleich zum Nüchternzustand um 43 % bzw. 59 %. Icotrokinra sollte direkt nach dem Aufwachen mindestens 30 Minuten vor dem Verzehr von Nahrung eingenommen werden.
Die Einnahme einer einzelnen Icotrokinra 200 mg Tablette mit Koffein führte zu keinem Unterschied in der Exposition.
Bei gleichzeitiger Einnahme einer einzelnen Icotrokinra 200 mg Tablette mit Vollmilch verringerte sich die Cmax um 33 % und die AUC∞um 24 % im Vergleich zur gleichzeitigen Einnahme mit Wasser.
Verteilung
Icotrokinra ist zu 52 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verhältnis zwischen Blut und Plasma betrug 0,53. Das Verteilungsvolumen (V/F) im Steady-State beträgt 92 800 Liter.
Biotransformation
Icotrokinra ist ein Peptid, und der unveränderte Wirkstoff ist die wichtigste wirkstoffbezogene Komponente im Plasma. Icotrokinra wird durch Peptidkatabolismus in kleinere Peptide metabolisiert und nicht durch CYP-Enzyme verstoffwechselt.
Elimination