Ibrutinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (IMBRUVICA + R-CHOP) im Wechsel mit R-DHAP (oder R-DHAOx) ohne IMBRUVICA, gefolgt von IMBRUVICA Monotherapie, ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sein könnten.
IMBRUVICA als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL.
IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab oder Venetoclax ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) (siehe Abschnitt 5.1).
IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben.
IMBRUVICA als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien- Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit MW.

IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (IMBRUVICA + R-CHOP) im Wechsel mit R-DHAP (oder R-DHAOx) ohne IMBRUVICA, gefolgt von IMBRUVICA als Monotherapie, ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (mantle cell lymphoma, MCL), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sein könnten.
IMBRUVICA als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL.
IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab oder Venetoclax ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) (siehe Abschnitt 5.1).
IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben.
IMBRUVICA als Einzelsubstanz ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien- Therapie bei Patienten, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind. IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit MW.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel soll von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Anwendung onkologischer Arzneimittel hat.
Dosierung
MCL
Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL
Die empfohlene Dosis zur Behandlung des nicht vorbehandelten MCL beträgt 560 mg Ibrutinib (vier Kapseln) einmal täglich (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1:
IMBRUVICA-Dosierungsplan bei nicht vorbehandeltem MCL
Behandlung
Zyklusnummer
Behandlung
IMBRUVICA
Teil I*
1, 3, 5
IMBRUVICA in Kombination mit R-CHOP§
An den Tagen
1 bis 19
2, 4, 6
R-DHAP#§
Ohne
IMBRUVICA
Teil II±
IMBRUVICA
Täglich für
24 Monate
R-CHOP= Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon; R-DHAP=Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin *6 Zyklen; jeder Zyklus umfasst 21 Tage §Bezüglich Angaben zur Dosierung jedes Arzneimittels ist die jeweilige Fachinformation zu beachten.
#Austauschbar mit R-DHAOx (Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Oxaliplatin)§
±Die Behandlung soll nach Erholung der peripheren Blutwerte beginnen. Rituximab kann in Übereinstimmung mit den nationalen Behandlungsleitlinien zusätzlich gegeben werden.
Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL
Die empfohlene Dosis zur Behandlung des vorbehandelten MCL beträgt 560 mg Ibrutinib (vier Kapseln) einmal täglich als Einzelsubstanz. Die Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelsubstanz soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt werden.
CLL und MW
Die empfohlene Dosis zur Behandlung der CLL und MW, entweder als Einzelsubstanz oder in Kombination, beträgt 420 mg (drei Kapseln) einmal täglich (für Details zu den Kombinationsregimen, siehe Abschnitt 5.1).
Die Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit einer Anti-CD20- Therapie soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt werden. In Kombination mit Venetoclax zur Behandlung der CLL soll IMBRUVICA als Einzelsubstanz für drei Zyklen (1 Zyklus entspricht 28 Tagen) verabreicht werden, gefolgt von 12 Zyklen IMBRUVICA plus Venetoclax. Für vollständige Informationen zur Dosierung von Venetoclax ist die Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) von Venetoclax zu beachten.
Bei der Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit einer Anti-CD20-Therapie wird empfohlen, IMBRUVICA vor der Anti-CD20-Therapie anzuwenden, wenn beides am gleichen Tag gegeben wird.
Dosisanpassungen
Mäßige und starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Ibrutinib-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die Dosis von Ibrutinib soll bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren auf 280 mg einmal täglich (zwei Kapseln) reduziert werden.
Die Dosis von Ibrutinib soll bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren auf 140 mg einmal täglich (eine Kapsel) reduziert oder bis zu 7 Tage unterbrochen werden.
Bei Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz vom Grad 2, Herzrhythmusstörungen vom Grad 3, nichthämatologische Toxizitäten vom Grad ≥3 neu auftreten oder sich verschlechtern oder bei denen sich eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher mit Infektion oder Fieber oder hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 entwickeln, muss die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden.
Sobald die Symptome der Toxizität auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind (Abklingen), kann die Behandlung mit IMBRUVICA mit der empfohlenen Dosis gemäß der nachstehenden Tabellen wieder aufgenommen werden.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für nicht-kardiale Ereignisse sind im Folgenden beschrieben:
Ereignisse†
Auftreten der
Toxizität
Dosismodifikation nach
Abklingen bei MCL
Dosismodifikation nach
Abklingen bei CLL/MW
Nichthämatologische
Toxizitäten Grad 3 oder 4
Neutropenie mit
Infektion oder Fieber
Grad 3 oder 4
Hämatologische
Toxizitäten Grad 4
Zum ersten
Mal*
Wiederaufnahme mit
560 mg täglich
Wiederaufnahme mit
420 mg täglich
Zum zweiten
Mal
Wiederaufnahme mit
420 mg täglich
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich
Zum dritten
Mal
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich
Wiederaufnahme mit
140 mg täglich
Zum vierten
Mal
IMBRUVICA absetzen
IMBRUVICA absetzen
†
Einstufung auf der Grundlage der Kriterien des National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) oder der Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) für hämatologische Toxizitäten bei CLL/SLL.
*
Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist die gleiche oder eine niedrigere Dosis auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko- Bewertung empfohlen. Bei Wiederauftreten der Toxizität ist die Tagesdosis um 140 mg zu reduzieren.
Die empfohlenen Dosisanpassungen für Ereignisse von Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen sind im Folgenden beschrieben:
Ereignisse
Auftreten der
Toxizität
Dosismodifikation nach Abklingen bei
MCL
Dosismodifikation nach
Abklingen bei CLL/MW
Herzinsuffizienz Grad 2
Zum ersten Mal
Wiederaufnahme mit
420 mg täglich
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich
Zum zweiten
Mal
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich
Wiederaufnahme mit
140 mg täglich
Zum dritten Mal
IMBRUVICA absetzen
Herzrhythmusstörungen
Grad 3
Zum ersten Mal
Wiederaufnahme mit
420 mg täglich†
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich†
Zum zweiten
Mal
IMBRUVICA absetzen
Herzinsuffizienz Grad 3 oder 4
Herzrhythmusstörungen
Grad 4
Zum ersten Mal
IMBRUVICA absetzen
†
Vor Wiederaufnahme der Behandlung ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten.
Vergessene Einnahme
Falls eine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wurde, kann dies so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag soll mit dem üblichen Einnahmeschema fortgefahren werden. Der Patient soll am folgenden Tag keine zusätzlichen Kapseln einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.
Besondere Patientengruppen
Ältere
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wurden in klinischen Studien mit IMBRUVICA behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance über 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf die Flüssigkeitszufuhr soll geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten

mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) soll IMBRUVICA nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt, und die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie zu Leberfunktionsstörungen zeigten einen Anstieg der Ibrutinib-Exposition (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich (zwei Kapseln). Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich (eine Kapsel). Die Patienten sollen auf Anzeichen einer Toxizität von IMBRUVICA überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden. Eine Anwendung von IMBRUVICA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird nicht empfohlen.
Schwere Herzerkrankungen
Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen wurden aus den klinischen Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen.
Kinder und Jugendliche
IMBRUVICA wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren nicht empfohlen, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist. Vorliegende Daten bei Patienten mit reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.
Art der Anwendung
IMBRUVICA soll einmal täglich mit einem Glas Wasser etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Kapseln müssen im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Sie dürfen weder geöffnet noch zerkleinert oder zerkaut werden. IMBRUVICA darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangensaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel soll von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Anwendung onkologischer Arzneimittel hat.
Dosierung
MCL
Behandlung erwachsener Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL
Die empfohlene Dosis zur Behandlung des nicht vorbehandelten MCL beträgt 560 mg Ibrutinib einmal täglich (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1:
IMBRUVICA-Dosierungsplan bei nicht vorbehandeltem MCL
Behandlung
Zyklusnummer
Behandlung
IMBRUVICA
Teil I*
1, 3, 5
IMBRUVICA in Kombination mit
R-CHOP§
An den Tagen 1 bis 19
2, 4, 6
R-DHAP#§
Ohne
IMBRUVICA
Teil II±
IMBRUVICA
Täglich für
24 Monate
R-CHOP= Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon; R-DHAP=Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin *6 Zyklen; jeder Zyklus umfasst 21 Tage §Bezüglich Angaben zur Dosierung jedes Arzneimittels ist die jeweilige Fachinformation zu beachten.
#Austauschbar mit R-DHAOx (Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Oxaliplatin)§
±Die Behandlung soll nach Erholung der peripheren Blutwerte beginnen. Rituximab kann in Übereinstimmung mit den nationalen Behandlungsleitlinien zusätzlich gegeben werden.
Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL
Die empfohlene Dosis zur Behandlung des vorbehandelten MCL beträgt 560 mg Ibrutinib einmal täglich als Einzelsubstanz. Die Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelsubstanz soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

CLL und MW
Die empfohlene Dosis zur Behandlung der CLL und MW, entweder als Einzelsubstanz oder in Kombination, beträgt 420 mg einmal täglich (für Details zu den Kombinationsregimen, siehe Abschnitt 5.1).
Die Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelsubstanz oder in Kombination mit einer Anti-CD20- Therapie soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zur Unverträglichkeit fortgesetzt werden. In Kombination mit Venetoclax zur Behandlung der CLL soll IMBRUVICA als Einzelsubstanz für drei Zyklen (1 Zyklus entspricht 28 Tagen) verabreicht werden, gefolgt von 12 Zyklen IMBRUVICA plus Venetoclax. Für vollständige Informationen zur Dosierung von Venetoclax ist die Fachinformation (Summary of Product Characteristics, SmPC) von Venetoclax zu beachten.
Bei der Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit einer Anti-CD20-Therapie wird empfohlen, IMBRUVICA vor der Anti-CD20-Therapie anzuwenden, wenn beides am gleichen Tag gegeben wird.
Dosisanpassungen
Mäßige und starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Ibrutinib-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die Dosis von Ibrutinib soll bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren auf 280 mg einmal täglich reduziert werden.
Die Dosis von Ibrutinib soll bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren auf 140 mg einmal täglich reduziert oder bis zu 7 Tage unterbrochen werden.
Bei Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz vom Grad 2, Herzrhythmusstörungen vom Grad 3, nichthämatologische Toxizitäten vom Grad ≥3 neu auftreten oder sich verschlechtern oder bei denen sich eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher mit Infektion oder Fieber oder hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 entwickeln, muss die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden.
Sobald die Symptome der Toxizität auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind (Abklingen), kann die Behandlung mit IMBRUVICA mit der empfohlenen Dosis gemäß der nachstehenden Tabellen wieder aufgenommen werden.
Die empfohlenen Dosisanpassungen für nicht-kardiale Ereignisse sind im Folgenden beschrieben:
Ereignisse†
Auftreten der
Toxizität
Dosismodifikation nach
Abklingen bei MCL
Dosismodifikation nach
Abklingen bei CLL/MW
Nichthämatologische
Toxizitäten Grad 3 oder 4
Neutropenie mit
Infektion oder Fieber
Grad 3 oder 4
Hämatologische
Toxizitäten Grad 4
Zum ersten Mal*
Wiederaufnahme mit
560 mg täglich
Wiederaufnahme mit 420 mg täglich
Zum zweiten
Mal
Wiederaufnahme mit
420 mg täglich
Wiederaufnahme mit 280 mg täglich
Zum dritten Mal
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich
Wiederaufnahme mit 140 mg täglich
Zum vierten Mal
IMBRUVICA absetzen
IMBRUVICA absetzen
†
Einstufung auf der Grundlage der Kriterien des National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) oder der Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) für hämatologische Toxizitäten bei CLL/SLL.
*
Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist die gleiche oder eine niedrigere Dosis auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko- Bewertung empfohlen. Bei Wiederauftreten der Toxizität ist die Tagesdosis um 140 mg zu reduzieren.

Die empfohlenen Dosisanpassungen für Ereignisse von Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen sind im Folgenden beschrieben:
Ereignisse
Auftreten der
Toxizität
Dosismodifikation nach Abklingen bei
MCL
Dosismodifikation nach
Abklingen bei CLL/MW
Herzinsuffizienz Grad 2
Zum ersten Mal
Wiederaufnahme mit
420 mg täglich
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich
Zum zweiten
Mal
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich
Wiederaufnahme mit
140 mg täglich
Zum dritten Mal
IMBRUVICA absetzen
Herzrhythmusstörungen
Grad 3
Zum ersten Mal
Wiederaufnahme mit
420 mg täglich†
Wiederaufnahme mit
280 mg täglich†
Zum zweiten
Mal
IMBRUVICA absetzen
Herzinsuffizienz Grad 3 oder 4
Herzrhythmusstörungen
Grad 4
Zum ersten Mal
IMBRUVICA absetzen
†
Vor Wiederaufnahme der Behandlung ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten.
Vergessene Einnahme
Falls eine Dosis nicht zur vorgesehenen Zeit eingenommen wurde, kann dies so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag soll mit dem üblichen Einnahmeschema fortgefahren werden. Der Patient soll am folgenden Tag keine zusätzlichen Tabletten einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.
Besondere Patientengruppen
Ältere
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wurden in klinischen Studien mit IMBRUVICA behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance über 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf die Flüssigkeitszufuhr soll geachtet werden und die Serumkreatininspiegel sollen regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance < 30 ml/min) soll IMBRUVICA nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt, und die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Daten einer Studie zu Leberfunktionsstörungen zeigten einen Anstieg der Ibrutinib-Exposition (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist die empfohlene Dosis 280 mg täglich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist die empfohlene Dosis 140 mg täglich.
Die Patienten sollen auf Anzeichen einer Toxizität von IMBRUVICA überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden. Eine Anwendung von IMBRUVICA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird nicht empfohlen.
Schwere Herzerkrankungen
Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen wurden aus den klinischen Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen.

Kinder und Jugendliche
IMBRUVICA wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren nicht empfohlen, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist. Vorliegende Daten bei Patienten mit reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.
Art der Anwendung
IMBRUVICA soll einmal täglich mit einem Glas Wasser etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Tabletten müssen im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerkleinert oder zerkaut werden. IMBRUVICA darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangensaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die Anwendung von Präparaten, die Johanniskraut enthalten, ist während der Therapie mit IMBRUVICA kontraindiziert.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen, Blutungen (z. B. Blutergüsse), Ausschlag, Übelkeit, Thrombozytopenie, Arthralgie und Infektion der oberen Atemwege. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (≥5 %) waren: Neutropenie, Lymphozytose, Thrombozytopenie, Hypertonie und Pneumonie.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen bei Patienten, deren B-Zell-Malignome mit Ibrutinib behandelt wurden und Nebenwirkungennach Markteinführung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (1/1 000, < 1/100), selten (1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Zusammenfassung für B-Zell-Malignome
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in vier klinischen Phase-II-Studien und acht randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden sowie auf Erfahrungen nach Markteinführung. Die Daten aus der TRIANGLE-Studie sind in den gepoolten Daten nicht enthalten, sondern separat in Tabelle 3 angegeben. Patienten mit einem MCL erhielten in klinischen Studien 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten in klinischen Studien 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten in klinischen Studien erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit, mit Ausnahme der Studien mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax, bei denen die Patienten eine zeitlich befristete Therapie erhielten (Studien CLL3011 und PCYC-1142-CA). Die mediane Dauer der Behandlung mit IMBRUVICA im gepoolten Datensatz betrug 14,7 Monate. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 14,7 Monate (bis zu 52 Monate); bei MCL betrug sie 11,7 Monate (bis zu 28 Monate); bei MW betrug sie 21,6 Monate (bis zu 37 Monate).
Tabelle 2:
Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien oder während der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden† Systemorganklasse Häufigkeit (alle Grade) Nebenwirkungen Alle Grade (%) Grad ≥3 (%) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Pneumonie*# Infektion der oberen Atemwege Hautinfektion* Häufig Sepsis*# Harnwegsinfektion Sinusitis* Gelegentlich Kryptokokken-Infektionen* Pneumocystis-Infektionen* # Aspergillus-Infektionen* Hepatitis-B-Reaktivierung@ # < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Selten Progressive multifokale Leukoenzephalopathie# < 1 < 1 Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig Nicht-melanozytärer Hautkrebs* Basalzellkarzinom Plattenepithelzellkarzinom < 1 < 1 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Neutropenie* Thrombozytopenie* Lymphozytose*

Systemorganklasse
Häufigkeit
(alle Grade)
Nebenwirkungen
Alle Grade
(%)
Grad ≥3 (%)
Häufig
Febrile Neutropenie
Leukozytose
Selten
Leukostasesyndrom
< 1
< 1
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig
Interstitielle
Lungenerkrankung*,#
< 1
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Hyperurikämie
Gelegentlich
Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Schwindel
Kopfschmerz
< 1
Häufig
Periphere Neuropathie*
< 1
Gelegentlich
Zerebrovaskulärer Vorfall#
Transitorische ischämische
Attacke
Ischämischer Schlaganfall#
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
Augenerkrankungen
Häufig
Verschwommensehen
Gelegentlich
Augenblutung‡
Uveitis*
< 1
< 1
Herzerkrankungen
Häufig
Herzinsuffizienz*, #
Vorhofflimmern
Gelegentlich
Ventrikuläre Tachyarrhythmie*,#
Herzstillstand#
< 1
< 1
< 1
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Blutung*#
Bluterguss*
Hypertonie*
< 1
Häufig
Epistaxis
Petechien
< 1
Gelegentlich
Subdurales Hämatom#
< 1
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Husten*
< 1
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhö
Erbrechen
Stomatitis*
Übelkeit
Obstipation
Dyspepsie
< 1
< 1
Leber- und
Gallenerkrankungen
Gelegentlich
Leberversagen*, #
< 1
< 1
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Sehr häufig
Ausschlag*
Häufig
Urtikaria
Erythem
Onychoklasie
< 1
< 1
Gelegentlich
Angioödem
Pannikulitis*
Neutrophile Dermatosen*
Pyogenes Granulom
Kutane Vaskulitis
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
Selten
Stevens-Johnson-Syndrom
< 1
< 1
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Arthralgie
Muskelspasmen
Muskuloskelettale Schmerzen*
< 1
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Häufig
Akute Nierenschädigung#
< 2
< 1
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber
Peripheres Ödem

Systemorganklasse
Häufigkeit
(alle Grade)
Nebenwirkungen
Alle Grade
(%)
Grad ≥3 (%)
Untersuchungen
Sehr häufig
Kreatinin im Blut erhöht
< 1
†
Häufigkeiten sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.
*
Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
‡
In manchen Fällen mit Sehverlust verbunden.
#
Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
@
Für die Auswahl wurde der Term auf niedrigster Ebene (Lower level term, LLT) verwendet.
Zusammenfassung für Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine ASZT geeignet waren.
Das Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 265 Patienten (im IMBRUVICA-Arm), die in der Phase- III-Studie TRIANGLE mit IMBRUVICA behandelt wurden. Die Patienten erhielten IMBRUVICA in einer Dosis von 560 mg einmal täglich nach dem TRIANGLE-Behandlungsplan (siehe Abschnitt 5.1).
Die mediane Behandlungsdauer im IMBRUVICA-Arm betrug 28,5 Monate.
Tabelle 3:
Nebenwirkungen, die im IMBRUVICA-Arm der TRIANGLE-Studie berichtet wurden†
N = 265
Systemorganklasse
Häufigkeit
(Alle Grade)
Nebenwirkungen
Alle Grade
(%)
Grad ≥3
(%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig
Pneumonie* #
Hautinfektion*
Häufig
Infektion der oberen Atemwege
<1
Sepsis*
Harnwegsinfektion
<1
Sinusitis*
Gelegentlich
Aspergillus-Infektionen*
<1
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen
(einschl. Zysten und
Polypen)
Häufig
Nicht-melanomatöser
Hautkrebs*
<1
Basalzellkarzinom
<1
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Thrombozytopenie*
Neutropenie*
Febrile Neutropenie
Häufig
Leukozytose
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig
Interstitielle Lungenerkrankung*
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Hyperurikämie
Tumorlysesyndrom*
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Periphere Neuropathie*
Kopfschmerz
Häufig
Schwindel
<1
Gelegentlich
Transitorische ischämische
Attacke
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Verschwommensehen
Augenblutung
<1
Herzerkrankungen
Häufig
Vorhofflimmern
Herzinsuffizienz*
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Blutung*
Hypertonie*
Häufig
Bluterguss*
Epistaxis
Petechien
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit
Diarrhö
Erbrechen
Stomatitis*
Obstipation
<1

Tabelle 3:
Nebenwirkungen, die im IMBRUVICA-Arm der TRIANGLE-Studie berichtet wurden†
N = 265
Systemorganklasse
Häufigkeit
(Alle Grade)
Nebenwirkungen
Alle Grade
(%)
Grad ≥3
(%)
Häufig
Dyspepsie
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Sehr häufig
Ausschlag*
Häufig
Erythem
Onychoklasie
Gelegentlich
Urtikaria
<1
Angioödem
Kutane Vaskulitis
<1
Pannikulitis*
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankunge n
Sehr häufig
Muskuloskelettale Schmerzen*
Häufig
Muskelspasmen
Arthralgie
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr häufig
Akute Nierenschädigung
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber
Häufig
Peripheres Ödem
Untersuchungen
Sehr häufig
Kreatinin im Blut erhöht
†
Häufigkeiten sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.
*
Gruppierung der Begriffe erforderlich.
#
Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen
Von den 1 981 Patienten, deren B-Zell-Malignome mit IMBRUVICA behandelt wurden, brachen 6 % die Behandlung primär aufgrund von Nebenwirkungen ab. Diese schlossen Pneumonien, Vorhofflimmern, Neutropenie, Ausschlag, Thrombozytopenie und Blutungen ein. Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 8 % der Patienten auf. In der Phase-III-Studie TRIANGLE mit 265 Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine ASZT geeignet waren, kam es bei 13 % der Patienten im IMBRUVICA-Arm zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen. Diese umfassten Neutropenie, Pneumonie, Vorhofflimmern, akute Nierenschädigung, Diarrhö, Ausschlag und interstitielle Lungenerkrankung. Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 12 % der Patienten im IMBRUVICA-Arm auf.
Ältere
Von den 1 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 50 % 65 Jahre oder älter.
Pneumonien vom Grad 3 oder höher (bei 11 % der Patienten ≥65 Jahre versus 4 % der Patienten < 65 Jahre) und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder höher (bei 11 % der Patienten ≥65 Jahre versus 5 % der Patienten < 65 Jahre) traten häufiger bei älteren mit IMBRUVICA behandelten Patienten auf.
Langzeitsicherheit
Die Sicherheitsdaten der Langzeitbehandlung mit IMBRUVICA über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren von 1 284 Patienten (CLL/SLL nicht vorbehandelt n = 162, CLL/SLL rezidiviert/refraktär n = 646, rezidiviertes/refraktäres MCL n = 370 und MW n = 106) wurden analysiert. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 51 Monate (Bereich: 0,2 bis 98 Monate), wobei 70 % bzw. 52 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden.
Die mediane Behandlungsdauer bei MCL betrug 11 Monate (Bereich: 0 bis 87 Monate), wobei 31 % bzw. 17 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MW betrug 47 Monate (Bereich: 0,3 bis 61 Monate), wobei 78 % bzw. 46 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Das allgemein bekannte Sicherheitsprofil der Patienten, die IMBRUVICA erhielten, war mit Ausnahme vermehrt auftretender Hypertonie konsistent, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Prävalenz für

Hypertonie Grad 3 oder höher betrug 4 % (Jahr 0-1), 7 % (Jahr 1-2), 9 % (Jahr 2-3), 9 % (Jahr 3-4) und 9 % (Jahr 4-5). Die Gesamtinzidenz für den 5-Jahres-Zeitraum betrug 11 %.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsbewertung basiert auf den Daten einer Phase-III-Studie zur Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit entweder einem Therapieschema aus Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und Dexamethason (RICE) oder aus Rituximab, Vincristin, Ifosfamid, Carboplatin, Idarubicin und Dexamethason (RVICI) als Basistherapie oder der Basistherapie allein bei pädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter (Alter 3 bis 19 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studie wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen, Blutungen (z. B. Blutergüsse), Ausschlag, Übelkeit, Thrombozytopenie, Arthralgie und Infektion der oberen Atemwege. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (≥5 %) waren: Neutropenie, Lymphozytose, Thrombozytopenie, Hypertonie und Pneumonie.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen bei Patienten, deren B-Zell-Malignome mit Ibrutinib behandelt wurden, und Nebenwirkungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10),

häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (1/1 000, < 1/100), selten (1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Zusammenfassung für B-Zell-Malignome
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in vier klinischen Phase-II-Studien und acht randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden sowie auf Erfahrungen nach Markteinführung. Die Daten aus der TRIANGLE-Studie sind in den gepoolten Daten nicht enthalten, sondern separat in Tabelle 3 angegeben. Patienten mit einem MCL erhielten in klinischen Studien 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten in klinischen Studien 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten in klinischen Studien erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit, mit Ausnahme der Studien mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax, bei denen die Patienten eine zeitlich befristete Therapie erhielten (Studien CLL3011 und PCYC-1142-CA). Die mediane Dauer der Behandlung mit IMBRUVICA im gepoolten Datensatz betrug 14,7 Monate. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 14,7 Monate (bis zu 52 Monate); bei MCL betrug sie 11,7 Monate (bis zu 28 Monate); bei MW betrug sie 21,6 Monate (bis zu 37 Monate).
Tabelle 2:
Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien oder während der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden† Systemorganklasse Häufigkeit (alle Grade) Nebenwirkungen Alle Grade (%) Grad ≥3 (%) Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Pneumonie*# Infektion der oberen Atemwege Hautinfektion* Häufig Sepsis*# Harnwegsinfektion Sinusitis* Gelegentlich Kryptokokken-Infektionen* Pneumocystis-Infektionen* # Aspergillus-Infektionen* Hepatitis-B-Reaktivierung@ # < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Selten Progressive multifokale Leukoenzephalopathie# < 1 < 1 Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig Nicht-melanozytärer Hautkrebs* Basalzellkarzinom Plattenepithelzellkarzinom < 1 < 1 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Neutropenie* Thrombozytopenie* Lymphozytose* Häufig Febrile Neutropenie Leukozytose Selten Leukostasesyndrom < 1 < 1 Erkrankungen des Immunsystems Häufig Interstitielle Lungenerkrankung*,# < 1 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hyperurikämie Gelegentlich Tumorlysesyndrom Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindel Kopfschmerz < 1 Häufig Periphere Neuropathie* < 1 Gelegentlich Zerebrovaskulärer Vorfall# Transitorische ischämische Attacke Ischämischer Schlaganfall# < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Augenerkrankungen Häufig Verschwommensehen

Systemorganklasse
Häufigkeit
(alle Grade)
Nebenwirkungen
Alle Grade
(%)
Grad ≥3 (%)
Gelegentlich
Augenblutung‡
Uveitis*
< 1
< 1
Herzerkrankungen
Häufig
Herzinsuffizienz*, #
Vorhofflimmern
Gelegentlich
Ventrikuläre Tachyarrhythmie*,#
Herzstillstand#
< 1
< 1
< 1
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Blutung*#
Bluterguss*
Hypertonie*
< 1
Häufig
Epistaxis
Petechien
< 1
Gelegentlich
Subdurales Hämatom#
< 1
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Husten*
< 1
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhö
Erbrechen
Stomatitis*
Übelkeit
Obstipation
Dyspepsie
< 1
< 1
Leber- und
Gallenerkrankungen
Gelegentlich
Leberversagen*, #
< 1
< 1
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Sehr häufig
Ausschlag*
Häufig
Urtikaria
Erythem
Onychoklasie
< 1
< 1
Gelegentlich
Angioödem
Pannikulitis*
Neutrophile Dermatosen*
Pyogenes Granulom
Kutane Vaskulitis
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
Selten
Stevens-Johnson-Syndrom
< 1
< 1
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Arthralgie
Muskelspasmen
Muskuloskelettale Schmerzen*
< 1
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Häufig
Akute Nierenschädigung#
< 2
< 1
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber
Peripheres Ödem
Untersuchungen
Sehr häufig
Kreatinin im Blut erhöht
< 1
†
Häufigkeiten sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.
*
Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
‡
In manchen Fällen mit Sehverlust verbunden.
#
Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
@
Für die Auswahl wurde der Term auf niedrigster Ebene (Lower level term, LLT) verwendet.
Zusammenfassung für Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine ASZT geeignet waren.
Das Sicherheitsprofil basiert auf Daten von 265 Patienten (im IMBRUVICA-Arm), die in der Phase- III-Studie TRIANGLE mit IMBRUVICA behandelt wurden. Die Patienten erhielten IMBRUVICA in einer Dosis von 560 mg einmal täglich nach dem TRIANGLE-Behandlungsplan (siehe Abschnitt 5.1).
Die mediane Behandlungsdauer im IMBRUVICA-Arm betrug 28,5 Monate.

Tabelle 3:
Nebenwirkungen, die im IMBRUVICA-Arm der TRIANGLE-Studie berichtet wurden†
N = 265
Systemorganklasse
Häufigkeit
(Alle Grade)
Nebenwirkungen
Alle Grade
(%)
Grad ≥3
(%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig
Pneumonie* #
Hautinfektion*
Häufig
Infektion der oberen Atemwege
<1
Sepsis*
Harnwegsinfektion
<1
Sinusitis*
Gelegentlich
Aspergillus-Infektionen*
<1
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen
(einschl. Zysten und
Polypen)
Häufig
Nicht-melanomatöser
Hautkrebs*
<1
Basalzellkarzinom
<1
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig
Thrombozytopenie*
Neutropenie*
Febrile Neutropenie
Häufig
Leukozytose
Erkrankungen des
Immunsystems
Häufig
Interstitielle Lungenerkrankung*
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Hyperurikämie
Tumorlysesyndrom*
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Periphere Neuropathie*
Kopfschmerz
Häufig
Schwindel
<1
Gelegentlich
Transitorische ischämische
Attacke
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Verschwommensehen
Augenblutung
<1
Herzerkrankungen
Häufig
Vorhofflimmern
Herzinsuffizienz*
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Blutung*
Hypertonie*
Häufig
Bluterguss*
Epistaxis
Petechien
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit
Diarrhö
Erbrechen
Stomatitis*
Obstipation
<1
Häufig
Dyspepsie
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Sehr häufig
Ausschlag*
Häufig
Erythem
Onychoklasie
Gelegentlich
Urtikaria
<1
Angioödem
Kutane Vaskulitis
<1
Pannikulitis*
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankunge n
Sehr häufig
Muskuloskelettale Schmerzen*
Häufig
Muskelspasmen
Arthralgie
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Sehr häufig
Akute Nierenschädigung
Sehr häufig
Fieber

Tabelle 3:
Nebenwirkungen, die im IMBRUVICA-Arm der TRIANGLE-Studie berichtet wurden†
N = 265
Systemorganklasse
Häufigkeit
(Alle Grade)
Nebenwirkungen
Alle Grade
(%)
Grad ≥3
(%)
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Peripheres Ödem
Untersuchungen
Sehr häufig
Kreatinin im Blut erhöht
†
Häufigkeiten sind auf die nächste ganze Zahl gerundet.
*
Gruppierung der Begriffe erforderlich.
#
Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen
Von den 1 981 Patienten, deren B-Zell-Malignome mit IMBRUVICA behandelt wurden, brachen 6 % die Behandlung primär aufgrund von Nebenwirkungen ab. Diese schlossen Pneumonien, Vorhofflimmern, Neutropenie, Ausschlag, Thrombozytopenie und Blutungen ein. Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 8 % der Patienten auf. In der Phase-III-Studie TRIANGLE mit 265 Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine ASZT geeignet waren, kam es bei 13 % der Patienten im IMBRUVICA-Arm zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen. Diese umfassten Neutropenie, Pneumonie, Vorhofflimmern, akute Nierenschädigung, Diarrhö, Ausschlag und interstitielle Lungenerkrankung. Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 12 % der Patienten im IMBRUVICA-Arm auf.
Ältere
Von den 1 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 50 % 65 Jahre oder älter.
Pneumonien vom Grad 3 oder höher (bei 11 % der Patienten ≥65 Jahre versus 4 % der Patienten < 65 Jahre) und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder höher (bei 11 % der Patienten ≥65 Jahre versus 5 % der Patienten < 65 Jahre) traten häufiger bei älteren mit IMBRUVICA behandelten Patienten auf.
Langzeitsicherheit
Die Sicherheitsdaten der Langzeitbehandlung mit IMBRUVICA über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren von 1 284 Patienten (CLL/SLL nicht vorbehandelt n = 162, CLL/SLL rezidiviert/refraktär n = 646, rezidiviertes/refraktäres MCL n = 370 und MW n = 106) wurden analysiert. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 51 Monate (Bereich: 0,2 bis 98 Monate), wobei 70 % bzw. 52 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden.
Die mediane Behandlungsdauer bei MCL betrug 11 Monate (Bereich: 0 bis 87 Monate), wobei 31 % bzw. 17 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MW betrug 47 Monate (Bereich: 0,3 bis 61 Monate), wobei 78 % bzw. 46 % der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Das allgemein bekannte Sicherheitsprofil der Patienten, die IMBRUVICA erhielten, war mit Ausnahme vermehrt auftretender Hypertonie konsistent, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Prävalenz für Hypertonie Grad 3 oder höher betrug 4 % (Jahr 0-1), 7 % (Jahr 1-2), 9 % (Jahr 2-3), 9 % (Jahr 3-4) und 9 % (Jahr 4-5). Die Gesamtinzidenz für den 5-Jahres-Zeitraum betrug 11 %.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsbewertung basiert auf den Daten einer Phase-III-Studie zur Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit entweder einem Therapieschema aus Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und Dexamethason (RICE) oder aus Rituximab, Vincristin, Ifosfamid, Carboplatin, Idarubicin und Dexamethason (RVICI) als Basistherapie oder der Basistherapie allein bei pädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter (Alter 3 bis 19 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studie wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Blutungsassoziierte Ereignisse
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Blutungsereignisse sowohl mit als auch ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese umfassten weniger schwere Blutungsereignisse wie Hämatome, Nasenbluten und Petechien sowie schwere Blutungsereignisse, manche mit tödlichem Ausgang, einschließlich gastrointestinaler Blutungen, intrakranieller Hämorrhagie und Hämaturie.
Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollen nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA eingenommen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien oder Arzneimitteln, die die
Thrombozytenfunktion hemmen (Thrombozytenaggregationshemmer), mit IMBRUVICA erhöht das Risiko für schwere Blutungen. Unter Therapie mit Antikoagulanzien wurde ein höheres Risiko für schwere Blutungen beobachtet als mit Thrombozytenaggregationshemmern. Die Risiken und Vorteile einer Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sind bei einer gleichzeitigen Anwendung mit IMBRUVICA abzuwägen. Es ist auf Anzeichen und Symptome für Blutungen zu achten.
Nahrungsergänzungsmittel wie Fischöl und Vitamin-E-Präparate sollen vermieden werden.

Die Behandlung mit IMBRUVICA soll vor und nach einem chirurgischen Eingriff je nach Art des Eingriffs und Höhe des Blutungsrisikos für mindestens 3 bis 7 Tage unterbrochen werden.
Der Mechanismus für die blutungsassoziierten Ereignisse ist nicht vollständig geklärt. Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen wurden nicht untersucht.
Leukostase
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Fälle von Leukostase berichtet. Eine hohe Anzahl zirkulierender Lymphozyten (> 400 000/µl) kann zu einem erhöhten Risiko führen. In diesem Fall soll eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit IMBRUVICA in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Bei Bedarf sind unterstützende Maßnahmen wie Hydratation und/oder Leukopherese einzuleiten.
Milzruptur
Nach Absetzen der Behandlung mit IMBRUVICA wurden Fälle von Milzruptur berichtet.
Krankheitsstatus und Milzgröße sollen sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall), wenn die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen oder abgesetzt wird. Patienten, die Schmerzen im linken Oberbauch oder in der linken Schulterspitze entwickeln, sollen untersucht werden und die Diagnose einer Milzruptur soll in Betracht gezogen werden.
Infektionen
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Infektionen (einschließlich Sepsis, neutropenische Sepsis, bakterielle, virale oder mykotische Infektionen) beobachtet. Einige dieser Infektionen wurden mit stationärer Behandlung und Todesfällen in Verbindung gebracht. Die meisten Patienten mit einer letal verlaufenden Infektion hatten zudem eine Neutropenie. Die Patienten sollen auf Fieber, anomale Leberfunktionstests, Neutropenie und Infektionen überwacht werden und bei Bedarf soll eine geeignete antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen.
Nach der Anwendung von Ibrutinib wurden Fälle invasiver mykotischer Infektionen beobachtet, darunter Fälle von Aspergillose, Kryptokokkose und Infektionen mit Pneumocystis jiroveci. Einige der berichteten Fälle invasiver mykotischer Infektionen waren mit tödlichem Ausgang assoziiert.
Nach der Anwendung von Ibrutinib bei Patienten mit vorangehender oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) einschließlich Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist bei der Differentialdiagnose eine PML in Betracht zu ziehen. Besteht Verdacht auf eine PML, sollen geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollen eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML einschließlich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.
Hepatische Ereignisse
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle von Hepatotoxizität, Hepatitis-B- Reaktivierung und Fälle von Hepatitis E, die chronisch sein können, aufgetreten. Leberversagen, einschließlich tödlicher Ereignisse, ist bei Patienten aufgetreten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden. Die Leberfunktion und der Virushepatitis-Status sollen vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA beurteilt werden. Patienten sollen während der Behandlung regelmäßig auf Veränderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden. Wie klinisch indiziert, sollen Viruslast und serologische Tests auf infektiöse Hepatitis gemäß den lokalen medizinischen Richtlinien durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen hepatische Ereignisse diagnostiziert wurden, ist in Erwägung zu ziehen, einen Experten für Lebererkrankungen zur Behandlung hinzuzuziehen.

Zytopenien
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über behandlungsbedingte Zytopenien vom Grad 3 oder 4 (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) berichtet. Daher soll das große Blutbild monatlich kontrolliert werden.
Interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD)
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Fälle von ILD berichtet. Die Patienten sollen auf für ILD indikative pulmonale Symptome überwacht werden. Wenn sich Symptome entwickeln, ist die Anwendung von IMBRUVICA zu unterbrechen und die ILD entsprechend zu behandeln. Wenn die Symptome bestehen bleiben, sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abzuwägen und die Anweisungen zur Dosismodifikation zu beachten.
Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind tödliche und schwere Herzrhythmusstörungen sowie Herzinsuffizienz aufgetreten. Patienten im fortgeschrittenen Alter, mit einem Score von ≥2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder kardialen Begleiterkrankungen können ein höheres Risiko von Ereignissen einschließlich plötzlicher tödlicher kardialer Ereignisse haben. Es wurde über Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmien und Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere bei Patienten mit akuten Infektionen oder kardialen Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus und vorbestehenden Herzrhythmusstörungen.
Vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA sollten eine angemessene klinische Anamnese der kardialen Vorerkrankungen und eine Beurteilung der Herzfunktion durchgeführt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterung der Herzfunktion überwacht und klinisch betreut werden. Für Patienten, bei denen kardiovaskuläre Bedenken bestehen, sollten weitere Untersuchungen (z. B. EKG, Echokardiogramm) in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren für kardiale Ereignisse ist vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen; eine alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, bei denen sich Anzeichen und/oder Symptome einer ventrikulären Tachyarrhythmie entwickeln, soll IMBRUVICA vorübergehend abgesetzt werden und vor einer eventuellen Wiederaufnahme der Therapie soll eine gründliche klinische Nutzen-Risiko-Beurteilung durchgeführt werden.
Bei Patienten mit vorbestehendem Vorhofflimmern, die eine Therapie mit Antikoagulanzien benötigen, sollen alternative Behandlungsoptionen zu IMBRUVICA in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten, die während der Therapie mit IMBRUVICA Vorhofflimmern entwickeln, soll eine sorgfältige Überprüfung des Risikos für eine thromboembolische Erkrankung vorgenommen werden.
Bei Patienten mit einem hohen Risiko und bei denen keine Alternativen zu IMBRUVICA geeignet sind, soll eine engmaschig kontrollierte Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden.
Patienten sollen während der Behandlung mit IMBRUVICA auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz überwacht werden. In einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion von IMBRUVICA zurück oder besserte sich.
Zerebrovaskuläre Vorfälle
Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschließlich Todesfällen wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck berichtet. Bei den Fällen mit berichteter Latenz lagen zwischen der Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA und dem Auftreten ischämischer zerebrovaskulärer Ereignisse in den meisten Fällen mehrere Monate (über 1 Monat in 78 % und über 6 Monate in 44 % der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Arrhythmie und Bluthochdruck und Abschnitt 4.8) betont.

Tumorlysesyndrom
Während der Therapie mit IMBRUVICA wurde über Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet.
Risikopatienten für ein Tumorlysesyndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Patienten sind engmaschig zu überwachen und angemessene Vorsichtsmaßnahmen sind einzuleiten.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde häufiger über Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs berichtet als bei Patienten, die in gepoolten komparativen randomisierten Phase-III-Studien mit einem Komparator behandelt wurden. Die Patienten sind auf Anzeichen von nicht-melanozytärem Hautkrebs zu überwachen.
Hypertonie
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten traten Fälle von Hypertonie auf (siehe Abschnitt 4.8).
Der Blutdruck soll bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten regelmäßig kontrolliert werden und während der Behandlung mit IMBRUVICA soll bei Bedarf eine antihypertensive Therapie initiiert oder eine bereits bestehende antihypertensive Therapie angepasst werden.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Fälle von HLH (einschließlich tödlicher Fälle) berichtet. HLH ist eine lebensbedrohliche pathologische Aktivierung des Immunsystems, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer systemischen Hyperinflammation gekennzeichnet ist. HLH ist gekennzeichnet durch Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyceridämie, hohe Serum- Ferritinwerte und Zytopenien. Die Patienten sollen über Symptome einer HLH informiert werden.
Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Aktivierung des Immunsystems entwickeln, sollen sofort untersucht und die Diagnose einer HLH soll in Betracht gezogen werden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren und IMBRUVICA kann zu einer gesteigerten Ibrutinib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für Toxizitäten führen.
Umgekehrt kann eine gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einer verminderten IMBRUVICA-Exposition und somit zu einem Risiko für mangelnde Wirksamkeit führen. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren möglichst vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko deutlich überwiegt.
Falls ein CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität von IMBRUVICA überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Wenn ein CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, sollen Patienten engmaschig auf Anzeichen einer mangelnden Wirksamkeit von IMBRUVICA überwacht werden.
Frauen in gebärfähigem Alter
Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Einnahme von IMBRUVICA eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Blutungsassoziierte Ereignisse
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Blutungsereignisse sowohl mit als auch ohne Thrombozytopenie berichtet. Diese umfassten weniger schwere Blutungsereignisse wie Hämatome, Nasenbluten und Petechien sowie schwere Blutungsereignisse, manche mit tödlichem Ausgang, einschließlich gastrointestinaler Blutungen, intrakranieller Hämorrhagie und Hämaturie.
Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollen nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA eingenommen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien oder Arzneimitteln, die die
Thrombozytenfunktion hemmen (Thrombozytenaggregationshemmer), mit IMBRUVICA erhöht das Risiko für schwere Blutungen. Unter Therapie mit Antikoagulanzien wurde ein höheres Risiko für schwere Blutungen beobachtet als mit Thrombozytenaggregationshemmern. Die Risiken und Vorteile einer Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern sind bei einer gleichzeitigen Anwendung mit IMBRUVICA abzuwägen. Es ist auf Anzeichen und Symptome für Blutungen zu achten.
Nahrungsergänzungsmittel wie Fischöl und Vitamin-E-Präparate sollen vermieden werden.
Die Behandlung mit IMBRUVICA soll vor und nach einem chirurgischen Eingriff je nach Art des Eingriffs und Höhe des Blutungsrisikos für mindestens 3 bis 7 Tage unterbrochen werden.
Der Mechanismus für die blutungsassoziierten Ereignisse ist nicht vollständig geklärt. Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen wurden nicht untersucht.
Leukostase
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Fälle von Leukostase berichtet. Eine hohe Anzahl zirkulierender Lymphozyten (> 400 000/µl) kann zu einem erhöhten Risiko führen. In diesem Fall soll eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit IMBRUVICA in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden. Bei Bedarf sind unterstützende Maßnahmen wie Hydratation und/oder Leukopherese einzuleiten.
Milzruptur
Nach Absetzen der Behandlung mit IMBRUVICA wurden Fälle von Milzruptur berichtet.
Krankheitsstatus und Milzgröße sollen sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall), wenn die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen oder abgesetzt wird. Patienten, die

Schmerzen im linken Oberbauch oder in der linken Schulterspitze entwickeln, sollen untersucht werden und die Diagnose einer Milzruptur soll in Betracht gezogen werden.
Infektionen
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Infektionen (einschließlich Sepsis, neutropenische Sepsis, bakterielle, virale oder mykotische Infektionen) beobachtet. Einige dieser Infektionen wurden mit stationärer Behandlung und Todesfällen in Verbindung gebracht. Die meisten Patienten mit einer letal verlaufenden Infektion hatten zudem eine Neutropenie. Die Patienten sollen auf Fieber, anomale Leberfunktionstests, Neutropenie und Infektionen überwacht werden und bei Bedarf soll eine geeignete antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen.
Nach der Anwendung von Ibrutinib wurden Fälle invasiver mykotischer Infektionen beobachtet, darunter Fälle von Aspergillose, Kryptokokkose und Infektionen mit Pneumocystis jiroveci. Einige der berichteten Fälle invasiver mykotischer Infektionen waren mit tödlichem Ausgang assoziiert.
Nach der Anwendung von Ibrutinib bei Patienten mit vorangehender oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) einschließlich Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist bei der Differentialdiagnose eine PML in Betracht zu ziehen. Besteht Verdacht auf eine PML, sollen geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollen eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML einschließlich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.
Hepatische Ereignisse
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle von Hepatotoxizität, Hepatitis-B- Reaktivierung und Fälle von Hepatitis E, die chronisch sein können, aufgetreten. Leberversagen, einschließlich tödlicher Ereignisse, ist bei Patienten aufgetreten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden. Die Leberfunktion und der Virushepatitis-Status sollen vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA beurteilt werden. Patienten sollen während der Behandlung regelmäßig auf Veränderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden. Wie klinisch indiziert, sollen Viruslast und serologische Tests auf infektiöse Hepatitis gemäß den lokalen medizinischen Richtlinien durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen hepatische Ereignisse diagnostiziert wurden, ist in Erwägung zu ziehen, einen Experten für Lebererkrankungen zur Behandlung hinzuzuziehen.
Zytopenien
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über behandlungsbedingte Zytopenien vom Grad 3 oder 4 (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) berichtet. Daher soll das große Blutbild monatlich kontrolliert werden.
Interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD)
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde über Fälle von ILD berichtet. Die Patienten sollen auf für ILD indikative pulmonale Symptome überwacht werden. Wenn sich Symptome entwickeln, ist die Anwendung von IMBRUVICA zu unterbrechen und die ILD entsprechend zu behandeln. Wenn die Symptome bestehen bleiben, sind die Risiken und der Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abzuwägen und die Anweisungen zur Dosismodifikation zu beachten.
Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind tödliche und schwere Herzrhythmusstörungen sowie Herzinsuffizienz aufgetreten. Patienten im fortgeschrittenen Alter, mit einem Score von ≥2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) oder kardialen Begleiterkrankungen können ein höheres Risiko von Ereignissen einschließlich plötzlicher tödlicher kardialer Ereignisse haben. Es wurde über Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmien und Herzinsuffizienz

berichtet, insbesondere bei Patienten mit akuten Infektionen oder kardialen Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus und vorbestehenden Herzrhythmusstörungen.
Vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA sollten eine angemessene klinische Anamnese der kardialen Vorerkrankungen und eine Beurteilung der Herzfunktion durchgeführt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterung der Herzfunktion überwacht und klinisch betreut werden. Für Patienten, bei denen kardiovaskuläre Bedenken bestehen, sollten weitere Untersuchungen (z. B. EKG, Echokardiogramm) in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit relevanten Risikofaktoren für kardiale Ereignisse ist vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen; eine alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, bei denen sich Anzeichen und/oder Symptome einer ventrikulären Tachyarrhythmie entwickeln, soll IMBRUVICA vorübergehend abgesetzt werden und vor einer eventuellen Wiederaufnahme der Therapie soll eine gründliche klinische Nutzen-Risiko-Beurteilung durchgeführt werden.
Bei Patienten mit vorbestehendem Vorhofflimmern, die eine Therapie mit Antikoagulanzien benötigen, sollen alternative Behandlungsoptionen zu IMBRUVICA in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten, die während der Therapie mit IMBRUVICA Vorhofflimmern entwickeln, soll eine sorgfältige Überprüfung des Risikos für eine thromboembolische Erkrankung vorgenommen werden.
Bei Patienten mit einem hohen Risiko und bei denen keine Alternativen zu IMBRUVICA geeignet sind, soll eine engmaschig kontrollierte Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden.
Patienten sollen während der Behandlung mit IMBRUVICA auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz überwacht werden. In einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion von IMBRUVICA zurück oder besserte sich.
Zerebrovaskuläre Vorfälle
Fälle von zerebrovaskulären Vorfällen, transienten ischämischen Attacken und ischämischen Schlaganfällen einschließlich Todesfällen wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten mit und ohne gleichzeitiges Vorhofflimmern und/oder Bluthochdruck berichtet. Bei den Fällen mit berichteter Latenz lagen zwischen der Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA und dem Auftreten ischämischer zerebrovaskulärer Ereignisse in den meisten Fällen mehrere Monate (über 1 Monat in 78 % und über 6 Monate in 44 % der Fälle), was die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Arrhythmie und Bluthochdruck und Abschnitt 4.8) betont.
Tumorlysesyndrom
Während der Therapie mit IMBRUVICA wurde über Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet.
Risikopatienten für ein Tumorlysesyndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Patienten sind engmaschig zu überwachen und angemessene Vorsichtsmaßnahmen sind einzuleiten.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurde häufiger über Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs berichtet als bei Patienten, die in gepoolten komparativen randomisierten Phase-III-Studien mit einem Komparator behandelt wurden. Die Patienten sind auf Anzeichen von nicht-melanozytärem Hautkrebs zu überwachen.
Hypertonie
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten traten Fälle von Hypertonie auf (siehe Abschnitt 4.8).
Der Blutdruck soll bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten regelmäßig kontrolliert werden und während der Behandlung mit IMBRUVICA soll bei Bedarf eine antihypertensive Therapie initiiert oder eine bereits bestehende antihypertensive Therapie angepasst werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten wurden Fälle von HLH (einschließlich tödlicher Fälle) berichtet. HLH ist eine lebensbedrohliche pathologische Aktivierung des Immunsystems, die durch klinische Anzeichen und Symptome einer systemischen Hyperinflammation gekennzeichnet ist. HLH ist gekennzeichnet durch Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyceridämie, hohe Serum- Ferritinwerte und Zytopenien. Die Patienten sollen über Symptome einer HLH informiert werden.
Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Aktivierung des Immunsystems entwickeln, sollen sofort untersucht und die Diagnose einer HLH soll in Betracht gezogen werden.
Arzneimittelwechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren und IMBRUVICA kann zu einer gesteigerten Ibrutinib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für Toxizitäten führen.
Umgekehrt kann eine gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren zu einer verminderten IMBRUVICA-Exposition und somit zu einem Risiko für mangelnde Wirksamkeit führen. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA mit starken CYP3A4-Inhibitoren und starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren möglichst vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko deutlich überwiegt.
Falls ein CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität von IMBRUVICA überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Wenn ein CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, sollen Patienten engmaschig auf Anzeichen einer mangelnden Wirksamkeit von IMBRUVICA überwacht werden.
Frauen in gebärfähigem Alter
Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Einnahme von IMBRUVICA eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert (CYP3A4).
Wirkstoffe, die die Ibrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können
Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die CYP3A4 stark oder mäßig hemmen, kann die Ibrutinib-Exposition erhöhen, starke CYP3A4-Inhibitoren sollen daher vermieden werden.

Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem sehr starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und Area under the curve, AUC) um das 29- bzw. 24-Fache. Simulationen unter nüchternen Bedingungen weisen darauf hin, dass der starke CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin die AUC von Ibrutinib um den Faktor 14 erhöhen kann. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die IMBRUVICA zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Voriconazol zu einer Erhöhung der Cmax um das 6,7-Fache und der AUC um das 5,7-Fache. Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon, Cobicistat, Voriconazol und Posaconazol) sollen vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und ein starker CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Dosis von IMBRUVICA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 140 mg (eine Kapsel) zu reduzieren oder die Anwendung von IMBRUVICA vorübergehend (für 7 Tage oder kürzer) zu unterbrechen.
Patienten sollen engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosismodifikation zu beachten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Mäßige CYP3A4-Inhibitoren
Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die IMBRUVICA zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Erythromycin zu einer Erhöhung der Cmax um das 3,4-Fache und der AUC um das 3,0-Fache. Wenn ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor (z. B.
Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron und Dronedaron) indiziert ist, ist die Dosis von IMBRUVICA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Schwache CYP3A4-Inhibitoren
Simulationen unter nüchternen Bedingungen weisen darauf hin, dass die schwachen CYP3A4- Inhibitoren Azithromycin und Fluvoxamin die AUC von Ibrutinib < 2-fach erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden.
Die Einnahme von IMBRUVICA zusammen mit Grapefruitsaft, der CYP3A4-Inhibitoren enthält, erhöhte bei acht gesunden Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um etwa das 4- bzw.
2-Fache. Während der Behandlung mit IMBRUVICA sollen Grapefruits und Bitterorangen vermieden werden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Abschnitt 4.2).
Wirkstoffe, die die Ibrutinib-Plasmakonzentration senken können
Die Anwendung von IMBRUVICA zusammen mit CYP3A4-Induktoren kann die
Plasmakonzentration von Ibrutinib senken.
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90 %. Die gleichzeitige Anwendung starker oder mäßiger CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin) soll vermieden werden. Präparate, die Johanniskraut enthalten, sind während der Behandlung mit IMBRUVICA kontraindiziert, da die Wirksamkeit vermindert sein kann. Es sollen alternative Wirkstoffe in Erwägung gezogen werden, die CYP3A4 weniger induzieren. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und ein starker oder mäßiger CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen mangelnder Wirksamkeit überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Schwache Induktoren können zusammen mit IMBRUVICA angewendet werden; dennoch sollen Patienten auf Anzeichen einer mangelnden Wirksamkeit überwacht werden.
Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, wurde nach Gabe einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib ein niedrigerer Cmax-Wert beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt keine Hinweise darauf, dass der niedrigere Cmax-Wert eine klinische

Bedeutung hat, und Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B.
Protonenpumpenhemmer), wurden in den Zulassungsstudien ohne Einschränkungen angewendet.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ibrutinib beeinflusst werden kann
Ibrutinib ist in vitro ein P-gp- und ein Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor. Da keine klinischen Daten zu dieser Wechselwirkung vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach einer therapeutischen Dosierung intestinales P-gp und BCRP hemmt. Um die Möglichkeit einer Wechselwirkung im Gastrointestinaltrakt zu minimieren, sollen orale P-gp- oder BCRP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie Digoxin oder Methotrexat mindestens 6 Stunden vor oder nach IMBRUVICA eingenommen werden. Ibrutinib kann auch BCRP in der Leber hemmen und die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die dem BCRP-vermittelten hepatischen Efflux unterliegen, wie Rosuvastatin.
In Studien mit Ibrutinib (420 mg) in Kombination mit Venetoclax (400 mg) bei CLL-Patienten wurde eine Erhöhung der Venetoclax-Exposition (etwa um das 1,8-Fache, basierend auf der AUC) im Vergleich zu den Daten der Monotherapie mit Venetoclax beobachtet.
In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eine einzelne Dosis von 560 mg Ibrutinib keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition des CYP3A4-Substrats Midazolam. In derselben Studie hatte eine zweiwöchige Behandlung mit Ibrutinib in einer täglichen Dosis von 560 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik der oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), des CYP3A4-Substrats Midazolam oder des CYP2B6-Substrats Bupropion.

Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert (CYP3A4).
Wirkstoffe, die die Ibrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können
Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die CYP3A4 stark oder mäßig hemmen, kann die Ibrutinib-Exposition erhöhen, starke CYP3A4-Inhibitoren sollen daher vermieden werden.
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem sehr starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und Area under the curve, AUC) um das 29- bzw. 24-Fache. Simulationen unter nüchternen Bedingungen weisen darauf hin, dass der starke CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin die AUC von Ibrutinib um den Faktor 14 erhöhen kann. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die IMBRUVICA zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, führte die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors Voriconazol zu einer Erhöhung der Cmax um das 6,7-Fache und der AUC um das 5,7-Fache. Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon, Cobicistat, Voriconazol und Posaconazol) sollen vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und ein starker CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Dosis von IMBRUVICA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 140 mg zu reduzieren oder die Anwendung von IMBRUVICA vorübergehend (für 7 Tage oder kürzer) zu unterbrechen. Patienten sollen engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosismodifikation zu beachten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mäßige CYP3A4-Inhibitoren
Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die IMBRUVICA zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Erythromycin zu einer Erhöhung der Cmax um das 3,4-Fache und der AUC um das 3,0-Fache. Wenn ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor (z. B.
Fluconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron und Dronedaron) indiziert ist, ist die Dosis von IMBRUVICA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 280 mg zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Schwache CYP3A4-Inhibitoren
Simulationen unter nüchternen Bedingungen weisen darauf hin, dass die schwachen
CYP3A4-Inhibitoren Azithromycin und Fluvoxamin die AUC von Ibrutinib < 2-fach erhöhen können.
In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sollen die Anweisungen zur Dosismodifikation beachtet werden.
Die Einnahme von IMBRUVICA zusammen mit Grapefruitsaft, der CYP3A4-Inhibitoren enthält, erhöhte bei acht gesunden Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um etwa das 4- bzw.
2-Fache. Während der Behandlung mit IMBRUVICA sollen Grapefruits und Bitterorangen vermieden werden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Abschnitt 4.2).
Wirkstoffe, die die Ibrutinib-Plasmakonzentration senken können
Die Anwendung von IMBRUVICA zusammen mit CYP3A4-Induktoren kann die
Plasmakonzentration von Ibrutinib senken.
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, senkte bei 18 gesunden, nüchternen Probanden die Ibrutinib-Exposition (Cmax und AUC) um 92 bzw. 90 %. Die gleichzeitige Anwendung starker oder mäßiger CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin) soll vermieden werden. Präparate, die Johanniskraut enthalten, sind während der Behandlung mit IMBRUVICA kontraindiziert, da die Wirksamkeit vermindert sein kann. Es sollen alternative Wirkstoffe in Erwägung gezogen werden, die CYP3A4 weniger induzieren. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und ein starker oder mäßiger CYP3A4-Induktor angewendet werden muss, sollen die Patienten engmaschig auf Anzeichen mangelnder Wirksamkeit überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Schwache Induktoren können zusammen mit IMBRUVICA angewendet werden; dennoch sollen Patienten auf Anzeichen einer mangelnden Wirksamkeit überwacht werden.
Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, wurde nach Gabe einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib ein niedrigerer Cmax-Wert beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt keine Hinweise darauf, dass der niedrigere Cmax-Wert eine klinische Bedeutung hat, und Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B.
Protonenpumpenhemmer), wurden in den Zulassungsstudien ohne Einschränkungen angewendet.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Ibrutinib beeinflusst werden kann
Ibrutinib ist in vitro ein P-gp- und ein Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor. Da keine klinischen Daten zu dieser Wechselwirkung vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ibrutinib nach einer therapeutischen Dosierung intestinales P-gp und BCRP hemmt. Um die Möglichkeit einer Wechselwirkung im Gastrointestinaltrakt zu minimieren, sollen orale P-gp- oder BCRP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite wie Digoxin oder Methotrexat mindestens 6 Stunden vor oder nach IMBRUVICA eingenommen werden. Ibrutinib kann auch BCRP in der Leber hemmen und die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die dem BCRP-vermittelten hepatischen Efflux unterliegen, wie Rosuvastatin.

In Studien mit Ibrutinib (420 mg) in Kombination mit Venetoclax (400 mg) bei CLL-Patienten wurde eine Erhöhung der Venetoclax-Exposition (etwa um das 1,8-Fache, basierend auf der AUC) im Vergleich zu den Daten der Monotherapie mit Venetoclax beobachtet.
In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen hatte eine einzelne Dosis von 560 mg Ibrutinib keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition des CYP3A4-Substrats Midazolam. In derselben Studie hatte eine zweiwöchige Behandlung mit Ibrutinib in einer täglichen Dosis von 560 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik der oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), des CYP3A4-Substrats Midazolam oder des CYP2B6-Substrats Bupropion.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
Basierend auf Beobachtungen bei Tieren kann IMBRUVICA zur Schädigung des Fötus führen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen müssen während der Einnahme von IMBRUVICA und bis zu 3 Monate nach Behandlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Einnahme von IMBRUVICA und bis drei Monate nach Beenden der Behandlung äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Schwangerschaft
IMBRUVICA darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von IMBRUVICA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ibrutinib oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden.
Fertilität
Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfähigkeit männlicher oder weiblicher Ratten beobachtet, die eine maximale Dosis von bis zu 100 mg/kg pro Tag (Humane Äquivalenzdosis [Human Equivalent Dose, HED] 16 mg/kg pro Tag) erhielten (siehe Abschnitt 5.3).
Es liegen keine Erfahrungen zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Maschinen
IMBRUVICA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Bei einigen Patienten, die IMBRUVICA einnahmen, wurde über Müdigkeit, Schwindel und Asthenie berichtet. Dies soll berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt wird.

Es liegen nur begrenzte Daten zu den Auswirkungen einer Überdosierung von IMBRUVICA vor. In der Phase-I-Studie, in der die Patienten bis zu 12,5 mg/kg pro Tag (1 400 mg pro Tag) erhielten, wurde keine maximal tolerierte Dosis erreicht. In einer separaten Studie wurde bei einem gesunden Probanden bei einer Dosierung von 1 680 mg eine reversible Erhöhung der Leberenzyme [Aspartat- Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)] vom Grad 4 festgestellt. Es gibt kein spezifisches Antidot für IMBRUVICA. Patienten, die mehr als die empfohlene Dosis eingenommen haben, sollen engmaschig überwacht und mit geeigneten unterstützenden Maßnahmen behandelt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EL01.
Wirkmechanismus
Ibrutinib ist ein starker kleinmolekularer (small-molecule) Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor.
Ibrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest (Cys-481) im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer anhaltenden Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK führt. BTK, ein Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein wichtiges Signalmolekül im Signalweg des B-Zell- Antigen-Rezeptors (B‑cell antigen receptor, BCR) und des Zytokin-Rezeptors. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome beteiligt, einschließlich MCL, diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B‑cell lymphoma, DLBCL), follikulärem Lymphom und CLL. Die entscheidende Rolle von BTK bei der Signalübertragung durch die B-Zell- Oberflächenrezeptoren führt zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Migration, die Chemotaxis und die Adhäsion von B-Zellen notwendig sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib in vivo die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen sowie in vitro die Migration und Substratadhäsion der Zellen effektiv hemmt.
In präklinischen Tumormodellen führte die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax zu einer verstärkten zellulären Apoptose und Anti-Tumor-Aktivität im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein. Die BTK-Hemmung durch Ibrutinib erhöht die Abhängigkeit der CLL-Zellen von BCL-2, einem antiapoptotischen Protein, während Venetoclax BCL-2 hemmt, was zur Apoptose führt.

Lymphozytose
Nach Beginn der Behandlung wurde bei etwa drei Viertel der Patienten mit CLL, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, ein reversibler Anstieg der Lymphozytenzahlen (d. h. Anstieg um ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert und eine absolute Zahl von > 5 000/µl) beobachtet, der oft mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einherging. Dieser Effekt wurde auch bei etwa einem Drittel der mit IMBRUVICA behandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL festgestellt. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte beim Fehlen anderer klinischer Befunde nicht als Anzeichen einer progressiven Erkrankung betrachtet werden. Bei beiden Krankheitstypen tritt die Lymphozytose üblicherweise während des ersten Monats der Behandlung mit IMBRUVICA auf und klingt bei Patienten mit MCL im Allgemeinen innerhalb von median 8,0 Wochen und bei Patienten mit CLL innerhalb von median 14 Wochen wieder ab. Bei einigen Patienten wurde ein starker Anstieg der Anzahl zirkulierender Lymphozyten (d. h. > 400 000/µl) beobachtet.
Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.
Thrombozytenaggregation in vitro
In einer in vitro-Studie hat Ibrutinib eine Hemmung der kollageninduzierten
Thrombozytenaggregation gezeigt. Bei der Anwendung anderer Agonisten der
Thrombozytenaggregation zeigte Ibrutinib keine wesentliche Hemmung der
Thrombozytenaggregation.

Resorption
Ibrutinib wird nach oraler Anwendung schnell resorbiert. Die mediane tmax beträgt 1 bis 2 Stunden. Die vollständige Bioverfügbarkeit unter Nüchternbedingungen (n = 8) lag bei 2,9 % (90 % CI = 2,1; 3,9) und war doppelt so hoch bei einer gleichzeitigen Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant. Die Ibrutinib-Exposition steigt mit Dosierungen bis 840 mg an. Bei den Patienten, die 560 mg erhielten, wurde eine AUC im Steady State von (Mittelwert ± Standardabweichung) 953±705 ng h/ml beobachtet. Die Anwendung von Ibrutinib unter Nüchternbedingungen führte zu einer Exposition (AUClast), die etwa 60 % derjenigen beträgt, die entweder 30 Minuten vor, 30 Minuten nach Nahrungsaufnahme oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück erreicht wird.
Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 % CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83 % (68–102 %), 92 % (78–110 %) bzw. 38 % (26–53 %) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben.
Verteilung
Die reversible Bindung von Ibrutinib an humanes Plasmaprotein betrug in vitro 97,3 % und war im Bereich von 50 bis 1 000 ng/ml nicht konzentrationsabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) betrug etwa 10 000 l.
Biotransformation
Ibrutinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert, wobei ein Dihydrodiol-Metabolit mit einer inhibitorischen Aktivität gegenüber BTK entsteht, die etwa 15 Mal niedriger ist als die von Ibrutinib.
Die Beteiligung von CYP2D6 an der Metabolisierung von Ibrutinib scheint minimal zu sein.
Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Elimination