Guanfacin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Intuniv wird angewendet zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren, für die eine Behandlung mit Stimulanzien nicht in Frage kommt oder unverträglich ist oder sich als unwirksam erwiesen hat.

Intuniv muss im Rahmen einer umfassenden therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der ADHS angewendet werden, die in der Regel sowohl psychologische, pädagogische als auch soziale Maßnahmen umfasst.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines geeigneten Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen begonnen werden.

Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Vor einer Verordnung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie sowie Arrhythmien mit QT-Verlängerung, Gewichtszunahme/Adipositas-Risiko in der Ausgangslage zu beurteilen. Diese Untersuchung sollte den kardiovaskulären Status des Patienten, einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz, beurteilen und eine umfassende Anamnese sollte Begleitmedikationen, frühere und aktuelle internistische und psychiatrische Begleiterkrankungen oder Symptome, familienanamnestisch bekannte plötzliche kardiale/unerklärte Todesfälle sowie eine exakte Erfassung von Körpergröße und -gewicht vor der Behandlung in einem Wachstumsdiagramm (Abschnitt 4.4) beinhalten.

Dosierung

Zu Beginn der Behandlung ist eine sorgfältige Dosistitration und Überwachung des Patienten erforderlich, da die Erzielung einer klinischen Besserung und die Risiken für das Auftreten verschiedener klinisch signifikanter unerwünschter Reaktionen (Kreislaufkollaps, Hypotonie, Bradykardie, Somnolenz und Sedierung) dosis- und expositionsabhängig sind. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es zu Somnolenz und Sedierung kommen kann, besonders zu Beginn der Behandlung und nach einer Dosissteigerung. Wenn Somnolenz und Sedierung als klinisch bedenklich einzustufen sind oder persistieren, sollte eine Dosissenkung oder ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.

Für alle Patienten beträgt die empfohlene Initialdosis 1 mg Guanfacin einmal täglich oral.

Die Dosis kann in wöchentlichen Abständen in Schritten von maximal 1 mg angepasst werden. Die Dosis ist je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit der Behandlung individuell einzustellen.

In Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit von Intuniv liegt die empfohlene Erhaltungsdosis bei 0,05-0,12 mg/kg/Tag. Die Empfehlungen für die Dosistitration bei Kindern und Jugendlichen sind unten aufgeführt (siehe Tabellen 1 und 2). Dosisanpassungen (Dosiserhöhung bzw. -senkung) bis zu einer verträglichen Höchstdosis innerhalb des empfohlenen optimalen, an das Körpergewicht angepassten Dosisbereichs basieren auf der klinischen Beurteilung des therapeutischen Ansprechens des Patienten und der Verträglichkeit und können nach der Initialdosis in wöchentlichen Abständen vorgenommen werden.

Überwachung während der Dosistitration

Während der Dosistitration sollten die Patienten einmal wöchentlich auf Anzeichen und Symptome von Somnolenz und Sedierung, Hypotonie und Bradykardie untersucht werden.

Fortlaufende Überwachung

Im ersten Jahr der Behandlung sollten die Patienten mindestens alle 3 Monate untersucht werden auf
- Anzeichen und Symptome von:
o
Somnolenz und Sedierung o
Hypotonie o
Bradykardie
- Gewichtszunahme/Adipositasrisiko

Es wird empfohlen, sich während dieses Zeitraums an der klinischen Beurteilung zu orientieren.
Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate durchgeführt und die Überwachung nach Dosisanpassungen intensiviert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1

Dosistitrationsschema für Kinder im Alter von 6-12 Jahren
Gewichtsgruppe
Woche 1
Woche 2
Woche 3
Woche 4
25 kg und mehr
Höchstdosis = 4 m g
1 mg
2 mg
3 mg
4 mg

Tabelle 2

Dosistitrationsschema für Jugendliche (im Alter von 13-17 Jahren)
Gewichtsgruppea
Woche
Woche
Woche
Woche 4
Woche 5
Woche 6
Woche 7
34-41,4 kg
Höchstdosis = 4 mg
1 mg
2 mg
3 mg
4 mg

41,5-49,4 kg
Höchstdosis = 5 mg
1 mg
2 mg
3 mg
4 mg
5 mg

49,5-58,4 kg
Höchstdosis = 6 mg
1 mg
2 mg
3 mg
4 mg
5 mg
6 mg

58,5 kg und mehr
Höchstdosis = 7 mg
1 mg
2 mg
3 mg
4 mg
5 mg
6 mg
7 mgb a Jugendliche müssen ein Köpergewicht von mindestens 34 kg haben.
b Jugendliche mit einem Körpergewicht von 58,5 kg und darüber können auf eine Dosis von 7 mg/Tag titriert werden, wenn der betreffende Patient mindestens 1 Woche lang mit einer Dosis von 6 mg/Tag behandelt wurde

Dosistitrationsschema für Jugendliche (im Alter von 13-17 Jahren)
Gewichtsgruppea
Woche
Woche
Woche
Woche 4
Woche 5
Woche 6
Woche 7 und der Arzt eine gründliche Überprüfung der Verträglichkeit und Wirksamkeit der Behandlung bei diesem Patienten vorgenommen hat.

Der Arzt, der sich entschließt, Guanfacin über einen längeren Zeitraum (mehr als 12 Monate) anzuwenden, sollte im ersten Behandlungsjahr alle 3 Monate und danach mindestens einmal jährlich den Nutzen von Guanfacin basierend auf der klinischen Beurteilung neu bewerten (siehe Abschnitt 4.4). Es sollten behandlungsfreie Zeitabschnitte, vorzugsweise während der Schulferien, in Erwägung gezogen werden, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen.

Abtitrierung und Absetzen des Arzneimittels

Patienten / Betreuungspersonen sind darauf hinzuweisen, dass sie Guanfacin nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt absetzen dürfen.

Beim Beenden der Behandlung muss die Dosis ausschleichend in Schritten von höchstens 1 mg alle 3 bis 7 Tage reduziert werden. Blutdruck und Puls sollten kontrolliert werden, um potenzielle Absetzerscheinungen zu minimieren, insbesondere eine Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit trat bei einem Wechsel von Guanfacin zu Placebo bei 7 von 158 (4,4 %) der Probanden eine Erhöhung des Blutdrucks auf Werte über 5 mmHg und über dem 95. Perzentil für Alter, Geschlecht und Statur auf (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Versäumte Dosis

Wenn eine Dosis versäumt wird, kann die Behandlung mit der verordneten Dosis am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Wurden zwei oder mehr aufeinander folgende Dosen versäumt, wird eine Neutitration der Dosis auf der Grundlage der Verträglichkeit von Guanfacin für den Patienten empfohlen.

Umstellung von anderen Guanfacin-Formulierungen

Guanfacin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung sollten auf Grund der unterschiedlichen pharmakokinetischen Profile nicht auf mg /mg-Basis substituiert werden.

Besondere Patientengruppen

Erwachsene und ältere Personen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guanfacin bei Erwachsenen und älteren Personen mit ADHS ist nicht erwiesen. Daher sollte Guanfacin bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aller Schweregrade kann daher eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren) wurde nicht untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 29-15 ml/min) und terminalem Nierenversagen (GFR < 15 ml/min oder Dialysepflichtigkeit) ist eine Dosisreduktion erforderlich. Die

Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Guanfacin bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren) wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder unter 6 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Guanfacin bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten, die mit CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren/-Induktoren behandelt wurden
CYP3A4/5-Inhibitoren haben nachweislich einen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Guanfacin, wenn sie gleichzeitig mit diesem Arzneimittel angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten / starken CYP3A4/5-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Grapefruitsaft) oder starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken und moderaten CYP3A-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen. Auf Grund der Variabilität der Wechselwirkungen kann eine weitere Dosisreduktion erforderlich sein (siehe oben).

Wenn Guanfacin mit starken Enzyminduktoren kombiniert wird, kann bei Bedarf eine erneute Titration zur Erhöhung der Dosis auf eine Tageshöchstdosis von 7 mg in Erwägung gezogen werden.
Wird die Behandlung mit dem Induktor beendet, wird in den darauffolgenden Wochen eine Abtitrierung zur Senkung der Guanfacin-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Guanfacin wird einmal täglich entweder morgens oder abends eingenommen. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerbissen, zerkaut oder anders zerkleinert werden, weil dies die Freisetzung von Guanfacin beschleunigt.

Die Behandlung wird nur für Kinder empfohlen, die in der Lage sind, die Tablette problemlos im Ganzen zu schlucken.

Guanfacin kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden, es darf aber wegen der erhöhten Exposition nicht in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5 und 5.2).

Guanfacin darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz (40,6 %), Kopfschmerzen (27,4 %), Ermüdung (18,1 %), Oberbauchschmerzen (12,0 %) und Sedierung (10,2 %). Die schwerwiegendsten, häufig gemeldeten Nebenwirkungen sind Hypotonie (3,2 %), Gewichtszunahme (2,9 %), Bradykardie (1,5 %) und Synkope (0,7 %). Die Nebenwirkungen Somnolenz und Sedierung traten überwiegend zu Beginn der Behandlung auf und können im typischen Fall 2-3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fortbestehen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle zeigte alle Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien und Spontanmeldungen zusammengetragen wurden. Alle Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen sind kursiv gesetzt.

Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4. Nebenwirkungen

Systemorganklasse
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Häufigkeitskategorie
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit
Gelegentlich

Systemorganklasse
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Häufigkeitskategorie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Häufig

Psychiatrische Erkrankungen
Depression
Häufig
Angst
Häufig
Affektlabilität
Häufig
Insomnie
Häufig
Durchschlafstörung
Häufig
Alptraum
Häufig
Agitiertheit
Gelegentlich
Aggression
Gelegentlich
Halluzination
Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems

Somnolenz
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Sehr häufig
Sedierung
Häufig
Schwindelgefühl
Häufig
Lethargie
Häufig
Konvulsion
Gelegentlich
Synkope/Verlust des Bewusstseins
Gelegentlich
Orthostatischer Schwindel
Gelegentlich
Hypersomnie
Selten

Herzerkrankungen

Bradykardie
Häufig
Atrioventrikulärer Block ersten Grades
Gelegentlich
Tachykardie
Gelegentlich
Sinusarrhythmie
Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
Hypotonie
Häufig
Orthostasesyndrom
Häufig
Blässe
Gelegentlich
Hypertonie
Selten
Hypertensionsenzephalopathie
Sehr selten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Asthma
Gelegentlich

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz
Sehr häufig
Erbrechen
Häufig
Diarrhö
Häufig
Übelkeit
Häufig
Obstipation
Häufig
Bauch-/Magenbeschwerden
Häufig
Mundtrockenheit
Häufig
Dyspepsie
Gelegentlich

Systemorganklasse
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
Häufigkeitskategorie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag
Häufig
Pruritus
Gelegentlich
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Enuresis
Häufig
Pollakisurie
Gelegentlich
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Erektionsstörung
Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung
Sehr häufig
Reizbarkeit
Häufig
Asthenie
Gelegentlich
Brustkorbschmerz
Gelegentlich
Unwohlsein
Selten
Untersuchungen
Blutdruck erniedrigt
Häufig
Gewicht erhöht
Häufig
Elektrokardiogramm QT verlängert
Gelegentlich
Blutdruck erhöht
Gelegentlich
Herzfrequenz erniedrigt
Gelegentlich
Alaninaminotransferase erhöht
Gelegentlich

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Somnolenz/Sedierung, Hypotonie, Bradykardie und Synkope

Der Gesamtpool der mit Guanfacin behandelten Patienten zeigt, dass es bei 40,6 % der mit Guanfacin behandelten Patienten zu Somnolenz und bei 10,2 % zu Sedierung kam. Bradykardie trat bei 1,5 %, Hypotonie bei 3,2 % und Synkope bei 0,7 % aller mit Guanfacin behandelten Patienten auf. Das Auftreten von Somnolenz/Sedierung und Hypotonie war in den ersten Wochen der Behandlung am stärksten ausgeprägt und nahm danach allmählich ab.

Wirkungen auf Körpergröße, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI)

Eine sorgfältige Überwachung des Körpergewichts deutet darauf hin, dass Kinder und Jugendliche, die Guanfacin in der Studie einnahmen (d. h. eine Behandlung an 7 Tagen pro Woche während des gesamten Jahres), eine um Alter und Geschlecht normalisierte mittlere Veränderung der BMI- Perzentile gegenüber dem Ausgangwert um 4,3 im Verlauf von 1 Jahr erreichten (die durchschnittlichen Perzentilen zu Studienbeginn (Baseline) und nach 12 Monaten waren 68,3 bzw.
73,1). Folglich sollten Körpergröße, Körpergewicht und BMI im Rahmen der routinemäßigen Überwachung zu Beginn der Behandlung und während des ersten Jahres alle 3 Monate kontrolliert werden und danach alle 6 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung und Führen einer Wachstumstabelle.

QT/QTc-Intervall-Verlängerung

In einer umfassenden QT/QTc-Studie wurde die Wirkung von 2 Dosisstufen einer Guanfacin- Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (4 mg und 8 mg) auf das QT-Intervall in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Cross-over-Studie an gesunden

Erwachsenen untersucht. Bei beiden Dosen wurde eine offensichtliche Zunahme des mittleren QTc- Intervalls beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

In randomisierten, doppelblinden Monotherapie-Studien der Phase II-III wurden jeweils Zunahmen der QTc-Intervall-Verlängerung bei 0 (0,0 %) bzw. 2 (0,3 %) der Patienten unter Placebo und bei 1 (0,1 %) bzw. 1 (0,1 %) der Guanfacin-Patienten beobachtet, welche die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms nach Fridericia-Korrektur und Bazett-Korrektur überschritten.

Während der Phase nach der Markteinführung gab es Berichte über ein verlängertes QT/QTc-Intervall, das sich nach einer Dosisreduktion oder dem Absetzen von Guanfacin normalisierte (siehe Abschnitt 4.4).

Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz beim Absetzen von Guanfacin

Nach dem Absetzen von Guanfacin kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks und der Pulsfrequenz kommen. Nach der Markteinführung wurde bei abruptem Absetzen von Guanfacin in sehr seltenen Fällen eine hypertensive Enzephalopathie beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit mit Kindern und Jugendlichen wurden nach dem Absetzen von Guanfacin Anstiege des mittleren systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von etwa 3 mmHg bzw. 1 mmHg über den ursprünglichen Ausgangswert hinaus beobachtet. Die individuellen Anstiegswerte können jedoch auch über den durchschnittlichen Veränderungen liegen.
Die Blutdruckanstiege wurden bei einigen Patienten am Ende der Nachuntersuchungsphase beobachtet, deren Dauer zwischen 3 und 26 Wochen nach Gabe der letzten Dosis lag (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Erwachsene Patienten

Guanfacin wurde bei Erwachsenen mit ADHS nicht untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hypotonie, Bradykardie und Synkope

Guanfacin kann Synkope, Hypotonie und Bradykardie auslösen. Eine Synkope kann mit einem Risiko für Stürze oder Unfälle verbunden sein, die zu ernsthaften Verletzungen führen können (siehe Abschnitt 4.8 und 4.7).

Vor Einleitung der Therapie sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten mit Blutdruck- und Herzfrequenzparametern und familienanamnestisch bekannten plötzlichen kardialen/unerklärten Todesfällen beurteilt werden, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Bradykardie und

QT-Verlängerung/einem Arrhythmie-Risiko zu ermitteln. Während der Dosistitration und -stabilisierung sollten die Herzfrequenz- und Blutdruckparameter fortlaufend einmal wöchentlich und im ersten Jahr mindestens alle 3 Monate unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung kontrolliert werden. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger.

Die Behandlung mit Guanfacin von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypotonie, Herzblock, Bradykardie oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einer Vorgeschichte mit Synkope oder einem Zustand, der sie für das Auftreten eines Kreislaufkollapses anfällig machen kann, wie z. B. Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Bradykardie oder Dehydratation, ist mit Vorsicht durchzuführen. Vorsicht ist ferner geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva oder anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck oder die Herzfrequenz senken oder das Risiko für eine Synkope erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sind anzuweisen, reichlich Flüssigkeit zu trinken.

Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz bei Therapieabbruch

Nach dem Absetzen von Guanfacin kann es zu einem Anstieg des Blutdrucks und der Pulsfrequenz kommen. Nach der Markteinführung wurde bei abruptem Absetzen der Behandlung in sehr seltenen Fällen eine hypertensive Enzephalopathie beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Um das Risiko eines Blutdruckanstiegs beim Absetzen zu minimieren, ist die Tagesgesamtdosis in Schritten von höchstens 1 mg alle 3 bis 7 Tage zu verringern (siehe Abschnitt 4.2). Bei einer Reduktion der Dosis oder beim Absetzen der Behandlung müssen Blutdruck und Puls überwacht werden.

QTc-Intervall

In randomisierten doppelblinden Monotherapie-Studien der Phase II-III wurden jeweils Zunahmen der Verlängerung des QTc-Intervalls von 0 (0,0 %) bzw. 2 (0,3 %) unter Placebo und von 1 (0,1 %) bzw.
1 (0,1 %) unter Guanfacin festgestellt, die gegenüber den Ausgangswerten eine Veränderung von über > 60 ms nach Fridericia-Korrektur und Bazett-Korrektur darstellten.

Nach der Markteinführung gab es Berichte über verlängerte QT-/QTc-Intervalle (siehe Abschnitt 4.8).
Bei einem verlängerten QT-Intervall im Elektrokardiogramm kann auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Guanfacin sollte Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte mit QT-Verlängerung, Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzblock, Bradykardie, Hypokaliämie) oder Patienten, die eine medikamentöse Behandlung erhalten, die bekanntermaßen eine Verlängerung des QT-Intervalls verursacht, mit Vorsicht verordnet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten ist eine weitere Abklärung des kardialen Status auf der Grundlage des klinischen Urteils erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Sedierung und Schläfrigkeit

Guanfacin kann überwiegend zu Beginn der Behandlung Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die in der Regel 2-3 Wochen andauern, in manchen Fällen aber auch länger fortbestehen können. Daher wird empfohlen, die Patienten während der Dosistitration und -stabilisierung in wöchentlichen Intervallen engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2) und danach alle 3 Monate während des ersten Jahres, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Bevor Guanfacin zusammen mit anderen zentral dämpfenden Substanzen (wie z. B. Alkohol, Sedativa, Phenothiazine, Barbiturate oder Benzodiazepine) angewendet wird, sollte das Potenzial für additive sedierende Wirkungen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten während der Behandlung mit Guanfacin keinen Alkohol trinken.

Den Patienten wird davon abgeraten, schwere Maschinen zu bedienen, Fahrzeuge zu führen oder Rad zu fahren, bis sie wissen, wie sie auf die Behandlung mit Guanfacin reagieren (siehe Abschnitt 4.7).

Suizidgedanken

Nach dem Inverkehrbringen wurden bei Patienten, die mit Guanfacin behandelt wurden, suizidale Ereignisse (einschließlich Suizidgedanken, Suizidversuche und vollendeter Suizid) gemeldet. In den meisten Fällen hatten die Patienten psychiatrische Grunderkrankungen. Daher wird empfohlen, dass Betreuer und Ärzte Patienten auf Anzeichen von suizidalen Ereignissen überwachen, sowohl bei der Dosisfindung und -optimierung, als auch beim Absetzen des Arzneimittels. Patienten und Betreuer sollten angehalten werden, dem zuständigen medizinischen Fachpersonal alle beunruhigenden Gedanken oder Gefühle jederzeit mitzuteilen.

Aggression

Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit wurden in klinischen Studien und in den Erfahrungen nach der Markteinführung von Guanfacin berichtet. Patienten, die mit Guanfacin behandelt werden, sollten auf das Auftreten von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden.

Wirkungen auf Körpergröße, Körpergewicht und Körpermassenindex (BMI)

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Guanfacin behandelt werden, kann es zu einer Zunahme des BMI kommen. Daher sind Kontrollen von Körpergröße, Körpergewicht und BMI erforderlich, bevor die Therapie eingeleitet wird, die danach alle 3 Monate während des ersten Jahres wiederholt werden, wobei die klinische Beurteilung zu berücksichtigen ist. Danach sollten Kontrolluntersuchungen alle 6 Monate erfolgen, nach Dosisanpassungen häufiger.

Sonstige Bestandteile

Intuniv enthält Lactose.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Wenn Guanfacin gleichzeitig mit CYP3A4/5-Inhibitoren oder -Induktoren angewendet wird, können die Guanfacin-Plasmakonzentrationen ansteigen oder sinken, was sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Guanfacin auswirken kann. Guanfacin kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die durch CYP3A4/5 metabolisiert werden, erhöhen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Guanfacin ist in vitro ein Inhibitor von MATE1. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Hemmung von MATE1 klinische Relevanz hat. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu MATE1-Substraten kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Studien in vitro haben zudem gezeigt, dass Guanfacin bei Maximalkonzentrationen in einer Pfortader eine inhibitorische Wirkung auf OCT1 ausüben kann. Die Anwendung von Guanfacin begleitend zu OCT1-Substraten mit ähnlichem Tmax-Wert (z. B. Metformin) kann zu erhöhten Cmax-Werten dieser Arzneimittel führen.

Die pharmakodynamische Wirkung von Guanfacin kann einen additiven Effekt haben, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit anderen Mitteln eingenommen wird, die zu Sedierung, Hypotonie oder einer Verlängerung des QT-Intervalls führen (siehe Abschnitt 4.4).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Man rechnet jedoch mit vergleichbaren Resultaten bei Kindern und Jugendlichen im angegebenen Altersbereich.

Arzneimittel, die zur QT-Verlängerung führen

Guanfacin verursacht eine Abnahme der Herzfrequenz. Angesichts der Wirkung von Guanfacin auf die Herzfrequenz wird die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin mit Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A4- und CYP3A5-Inhibitoren

Vorsicht ist geboten, wenn Guanfacin bei Patienten angewendet wird, die Ketoconazol und andere moderate oder starke CYP3A4/5-Inhibitoren einnehmen. Es wird zu einer Senkung der Guanfacin- Dosis innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin mit moderaten oder starken CYP3A4/5-Inhibitoren erhöht die Guanfacin- Konzentrationen im Plasma und das Risiko für unerwünschte Reaktionen wie Hypotonie, Bradykardie und Sedierung. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol kam es zu einem erheblichen Anstieg der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition. Die Höchstkonzentrationen von Guanfacin im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) nahmen um das 2- bzw. 3-Fache zu. Andere CYP3A4/5- Inhibitoren können eine vergleichbare Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für moderate und starke CYP3A4/5-Inhibitoren, die jedoch nicht endgültig ist.

CYP3A4-Induktoren

Wenn die Patienten Guanfacin gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor einnehmen, wird zu einer Erhöhung der Dosis von Guanfacin innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs geraten (siehe Abschnitt 4.2). Zu einer signifikanten Abnahme der Rate und des Umfangs der Guanfacin-Exposition kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem CYP3A4-Induktor. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma (Cmax) und die Exposition (AUC) von Guanfacin nahmen um 54 % bzw. 70 % ab. Andere CYP3A4-Induktoren können eine ähnliche Wirkung haben; Tabelle 3 enthält eine Auflistung von Beispielen für CYP3A4/5-Induktoren, die jedoch nicht endgültig ist.

Tabelle 3

Moderate CYP3A4/5-
Inhibitoren
Starke CYP3A4/5-
Inhibitoren
CYP3A4-Induktoren
Aprepitant
Boceprevir
Bosentan
Atazanavir
Chloramphenicol
Carbamazepin
Ciprofloxacin
Clarithromycin
Efavirenz
Crizotinib
Indinavir
Etravirin
Diltiazem
Itraconazol
Modafinil
Erythromycin
Ketoconazol
Nevirapin
Fluconazol
Posaconazol
Oxcarbazepin
Fosamprenavir
Ritonavir
Phenobarbital
Imatinib
Saquinavir
Phenytoin
Verapamil
Suboxon
Primidon
Grapefruitsaft
Telaprevir
Rifabutin

Telithromycin
Rifampicin

Johanniskraut
Siehe Abschnitt 4.2 zu weiteren Dosierungsempfehlungen

Valproinsäure

Die gleichzeitige Anwendung von Guanfacin und Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Valproinsäurekonzentrationen führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt;
allerdings werden Guanfacin und Valproinsäure durch Glucuronidierung verstoffwechselt, und dies führt möglicherweise zu einer kompetitiven Hemmung. Wenn Guanfacin gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wird, sollten die Patienten auf mögliche additive zentralnervöse (ZNS) Wirkungen beobachtet werden und eine Überwachung der Valproinsäurekonzentrationen im Serum

sollte in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine Anpassung der Dosis von Valproinsäure und Guanfacin angezeigt sein.

Antihypertensiva

Vorsicht ist geboten, wenn Guanfacin gleichzeitig mit antihypertensiven Arzneimitteln angewendet wird, da ein Potenzial für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Hypotonie und Synkope besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel mit zentral dämpfender Wirkung

Bei gleichzeitiger Anwendung von Guanfacin mit zentral dämpfenden Arzneimitteln (z. B. Alkohol, Sedativa, Hypnotika, Benzodiazepine, Barbiturate und Antipsychotika) ist wegen des Potenzials für additive pharmakodynamische Wirkungen wie Sedierung und Somnolenz Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Orales Methylphenidat

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen hatten weder Guanfacin noch retardiertes Methylphenidat-HCl (als Osmotic Release Oral System) einen Einfluss auf die Pharmakokinetik des jeweils anderen Arzneimittels, wenn beide in Kombination eingenommen wurden.

Lisdexamfetamindimesilat

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen induzierte die Anwendung von Guanfacin in Kombination mit Lisdexamfetamindimesilat einen Anstieg der maximalen Guanfacin- Plasmakonzentrationen um 19 %, während die Exposition (AUC) um 7 % erhöht war. Diese geringfügigen Änderungen werden nicht als klinisch bedeutsam gewertet. In dieser Studie wurde keine Wirkung auf die D-Amphetamin-Exposition nach der Kombination von Guanfacin und Lisdexamfetamindimesilat beobachtet.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Guanfacin sollte nicht zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden, da dies die Exposition erhöht. Es wurde nachgewiesen, dass fettreiche Mahlzeiten einen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Guanfacin haben (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Guanfacin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Guanfacin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Guanfacin und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Guanfacin und seine Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Guanfacin verzichtet werden soll/die Behandlung mit Guanfacin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Wirkung von Guanfacin auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Wirkung auf die männliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Guanfacin hat mäßigen bis großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Guanfacin kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Diese Wirkungen treten vorwiegend zu Beginn der Behandlung auf und können bei Fortsetzung der Behandlung seltener werden. Auch Synkope wurde beobachtet.
Die Patienten sind vor diesen möglichen Wirkungen zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie auf die genannten Tätigkeiten verzichten müssen, falls sie von diesen Wirkungen betroffen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den Anzeichen und Symptomen einer Überdosierung gehören Hypotonie, initiale Hypertonie, Bradykardie, Lethargie, Elektrokardiogramm QT verlängert und Atemdepression. Nach einer Überdosierung von Guanfacin um das 3-Fache der empfohlenen Tagesdosis wurde auch hämodynamische Instabilität beobachtet. Die Behandlung einer Guanfacin-Überdosierung sollte eine Überwachung auf diese Anzeichen und Symptome und entsprechende Therapiemaßnahmen einschließen.

Pädiatrische Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschließlich), die Lethargie zeigen, sollten für bis zu 24 Stunden auf die Entwicklung von schwerwiegenderen Toxizitätserscheinungen, wie u. a. Koma, Bradykardie oder Hypotonie, beobachtet werden, weil die Möglichkeit besteht, dass diese Symptome verzögert auftreten.

Die Behandlung einer Überdosierung kann eine Magenspülung beinhalten, wenn diese bald nach der Einnahme des Arzneimittels durchgeführt wird. Zur Begrenzung der Resorption ist die Gabe von Aktivkohle sinnvoll. Guanfacin kann durch Dialyse nur zu 2,4 % und damit nicht in klinisch bedeutsamen Mengen aus dem Körper entfernt werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensiva, antiadrenerge Mittel, zentral wirkend, ATC-Code: C02AC02

Wirkmechanismus

Guanfacin ist ein selektiver alpha2A-adrenerger Rezeptor-Agonist mit einer 15-20-mal höheren Affinität für diesen Rezeptor-Subtyp als für Alpha2B- oder Alpha2C-Subtypen. Guanfacin ist kein Stimulans. Der Wirkmechanismus von Guanfacin bei der Behandlung von ADHS ist nicht vollständig geklärt. Präklinische Forschungen deuten darauf hin, dass Guanfacin die Signalübertragung im präfrontalen Kortex und in den Basalganglien durch eine direkte Modifikation der synaptischen Noradrenalin-Übertragung an den alpha2A-Adrenozeptoren verändert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Guanfacin ist ein bekanntes Antihypertensivum. Durch die Stimulation der alpha2A-adrenergen Rezeptoren bewirkt Guanfacin eine Reduktion der sympathischen Nervenimpulse vom vasomotorischen Zentrum zum Herzen und zu den Blutgefäßen. Dies führt zu einer Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes und des Blutdrucks und zu einer Senkung der Herzfrequenz.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirkungen von Guanfacin in der ADHS-Behandlung wurden in 5 kontrollierten Studien an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren), 3 kontrollierten Kurzzeitstudien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, 1 kontrollierten Kurzzeitstudie an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren und 1 randomisierten klinischen Prüfung zum Arzneimittelentzug an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren untersucht. Alle Teilnehmer erfüllten die Kriterien des DSM-IV-TR für ein ADHS. Die Mehrheit der Patienten erreichte eine optimierte Dosis zwischen 0,05 und 0,12 mg/kg/Tag.

In der Phase-3-Zulassungsstudie SPD503-316 wurden 337 Patienten im Alter von 6-17 Jahren untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer einmal täglichen Gabe (Kinder: 1-4 mg/Tag, Jugendliche: 1-7 mg/Tag) zu bewerten. In dieser 12-wöchigen (6-12 Jahre) oder 15-wöchigen (13-17 Jahre) randomisierten, doppelblinden, placebo- und verumkontrollierten (Atomoxetin) Dosistitrationsstudie mit Parallelgruppen zeigte Guanfacin eine signifikant größere Wirksamkeit als das Placebo auf die Symptome des ADHS, wie aus den Prüferbewertungen auf der ADHS- Bewertungsskala (ADHD-RS) hervorging. Die ADHS-Bewertungsskala ist ein Maß für die Hauptsymptome des ADHS. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt der Studie sind in Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5. Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsparameter für Studie: SPD503-316:
ADHD-RS-IV

Behandlungs gruppen
N
Baseline-
ADHD-
RS-IV
(SD)
Veränderun g gegenüber dem
Ausgangs- wert (SD)
Unterschied gegenüber
Placebo (95 %
KI)
Effektgröße
Responde r
Unterschied gegenüber
Placebo (95 %
KI)
Guanfacin
43,1 (5,5) -23,9 (12,4)
-8,9 (-11,9; -5,8)
0,8
64,3 %
21,9 % (9,2;
34,7)
Atomoxetin
43,7 (5,9) -18,6 (11,9)
-3,8 (-6,8; -0,7)
0,3
55,4 %
13,0 % (0,0;
26,0)
Placebo
43,2 (5,6) -15,0 (13,1)
NZ
42,3 %
NZ

Resorption

Guanfacin wird rasch resorbiert und die Spitzenkonzentrationen im Plasma werden bei pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 6-17 Jahren je einschließlich) etwa 5 Stunden nach der oralen Anwendung erreicht. Bei Erwachsenen stieg die mittlere Exposition gegenüber Guanfacin (Cmax ~75 % und AUC ~40 %), wenn Guanfacin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde und nicht auf nüchternen Magen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Unabhängig von der Wirkstoffkonzentration wird Guanfacin in moderatem Umfang (zu etwa 70 %) an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Guanfacin wird über eine CYP3A4/5-vermittelte Oxidation mit Sulfatierung und Glucuronidierung als anschließenden Phase-II-Reaktionen verstoffwechselt. Der im Blut auftretende Hauptmetabolit ist 3-OH-Guanfacinsulfat, das pharmakologisch inaktiv ist.

Guanfacin ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5 und die Exposition wird von CYP3A4- und CYP3A5-Induktoren und -Inhibitoren beeinflusst. In menschlichen Lebermikrosomen zeigte Guanfacin keine Hemmung der Aktivitäten der anderen wichtigen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 oder CYP3A5); Guanfacin ist vermutlich auch kein Induktor von CYP3A, CYP1A2 und CYP2B6.

Transporterproteine

Studien in vitro haben gezeigt, dass Guanfacin ein Substrat von OCT1 und OCT2, jedoch nicht von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2 ist. Guanfacin ist kein Inhibitor von BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 oder MATE2K, jedoch ein Inhibitor von MATE1. Es kann bei Maximalkonzentrationen in einer Pfortader ein Inhibitor von OCT1 sein.

Elimination