Glucagon: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Baqsimi ist angezeigt zur Behandlung von schwerer Hypoglykämie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahrmit Diabetes mellitus.

Dosierung

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 1 Jahr
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg Glucagon, in ein Nasenloch verabreicht.

Ältere Patienten
Es ist keine altersbedingte Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur sehr wenige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten ab 65 Jahren und keine bei Patienten ab 75 Jahren vor.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es ist keine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion
Es ist keine Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörungen erforderlich.

Kinder im Alter von 0 bis < 1 Jahr
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baqsimi bei Kindern im Alter von 0 bis < 1 Jahr ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen diesbezüglich keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ausschließlich zur nasalen Anwendung. Glucagon-Nasenpulver wird in eines der Nasenlöcher verabreicht. Glucagon wird durch die nasale Mucosa passiv resorbiert. Es ist nicht notwendig, nach der Dosisabgabe zu inhalieren oder tief einzuatmen.

Patienten und Betreuungspersonen sollten über die Anzeichen und Symptome einer schweren Hypoglykämie aufgeklärt werden und die Patienten sollten angewiesen werden, ihr persönliches

Umfeld über Baqsimi und den Inhalt seiner Packungsbeilage zu informieren, da eine schwere Hypoglykämie die Unterstützung anderer erfordert, um sich zu regenerieren. Baqsimi sollte so schnell wie möglich verabreicht werden, wenn eine schwere Hypoglykämie bemerkt wird. Der Patient oder die Betreuungsperson sollte angewiesen werden, die Packungsbeilage zu lesen. Auf folgende Anweisungen sollte besonderen Wert gelegt werden:

Anweisungen für die Verabreichung von Glucagon-Nasenpulver
1. Entfernen Sie die geschweißte Folie durch Ziehen am roten Streifen.
2. Nehmen Sie das Einzeldosisbehältnis aus dem Röhrchen. Drücken Sie nicht den Kolben, bevor Sie bereit sind, die Dosis zu verabreichen.
3. Halten Sie das Einzeldosisbehältnis zwischen Fingern und Daumen. Da es nur eine Dosis Glucagon beinhaltet und nicht wiederverwendet werden kann, testen Sie es bitte nicht vor der Anwendung.
4. Schieben Sie die Spitze des Einzeldosisbehältnisses behutsam in eines der Nasenlöcher, bis die Finger die Außenseite der Nase berühren.
5. Drücken Sie den Kolben vollständig durch. Die Dosis wurde vollständig verabreicht, wenn der grüne Streifen nicht mehr sichtbar ist.
6. Falls die Person bewusstlos ist, drehen Sie sie auf die Seite, um ein Ersticken zu verhindern.
7. Nach Verabreichen der Dosis soll die hilfeleistende Person sofort medizinische Hilfe anfordern.
8. Wenn der Patient auf die Behandlung angesprochen hat, verabreichen Sie oral Kohlenhydrate, um das Leberglykogen wieder aufzufüllen und eine erneute Hypoglykämie zu verhindern.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, siehe Abschnitt 4.4.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Phäochromozytom (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind erhöhter Tränenfluss (36%), Reizung der oberen Atemwege (34%), Nausea (27%), Kopfschmerz (21 %) und Erbrechen (16%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach bevorzugtem Begriff nach MedDRA aufgelistet, nach Systemorganklassen gruppiert und nach abnehmender Häufigkeit geordnet. Die entsprechenden Häufigkeitsangaben für jede Nebenwirkung basieren auf folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1.
Häufigkeit von Nebenwirkungen von Glucagon-Nasenpulver

Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerz
Dysgeusie
(Geschmacksstörung)

Augenerkrankungen
Erhöhter
Tränenfluss
Okuläre Hyperämie
Pruritus der Augen

Erkrankungen der
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Reizung der oberen
Atemwege a

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erbrechen
Nausea

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Pruritus

Untersuchungen

Erhöhter systolischer
Blutdruckb
Erhöhter diastolischer
Blutdruckb
Erhöhte
Herzfrequenzb

a Reizung der oberen Atemwege: Rhinorrhoe, Beschwerden im Bereich der Nase, verstopfte Nase, nasaler Pruritus, Niesen, Reizung im Rachen, Husten, Epistaxis, Parosmie (Geruchsstörung) b Erhöhung von Herzfrequenz und Blutdruck: Bewertet anhand der Messung der Vitalparameter. Die Häufigkeiten basieren auf den Abweichungen zwischen den Werten vor und nach der Behandlung.

Immunogenität
Insgesamt entwickelten 5,6% der Patienten therapiebedingte Anti-Glucagon-Antikörper. Diese Antikörper wirkten nicht neutralisierend und wurden weder mit einer Verminderung der Wirksamkeit von Glucagon noch mit dem Auftreten therapiebedingter Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf den Daten klinischer Studien sind bei Kindern im Alter von 1 Jahr und darüber die gleichen Häufigkeiten, Arten und Schweregrade von Nebenwirkungen wie bei Erwachsenen zu erwarten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Phäochromozytom

Im Falle eines Phäochromozytoms kann Glucagon eine Katecholamin-Ausschüttung aus dem Tumor auslösen. Im Falle einer drastischen Blutdruckerhöhung kann die Gabe von nicht-selektiven α-Blockern nachweislich eine wirksame Blutdrucksenkung bewirken. Baqsimi ist bei Patienten mit Phäochromozytom kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Insulinom

Bei Patienten mit einem Insulinom kann die Verabreichung von Glucagon eine initiale Erhöhung der Blutglucose verursachen. Eine Glucagongabe kann jedoch direkt oder indirekt (durch eine initiale Erhöhung der Blutglucose) zu einer überhöhten Insulinausschüttung aus dem Insulinom und damit zu einer Hypoglykämie führen. Einem Patienten, der nach Gabe einer Dosis Glucagon Symptome einer Hypoglykämie entwickelt, sollte Glucose oral oder intravenös verabreicht werden.

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen

Allergische Reaktionen, die mit injizierbarem Glucagon berichtet wurden, können auftreten und einen generalisierten Hautausschlag und in einigen Fällen auch einen anaphylaktischen Schock mit Atembeschwerden sowie niedrigen Blutdruck bedingen. Falls beim Patienten Atembeschwerden auftreten, ist sofort ärztliche Hilfe einzuholen.

Glykogenspeicher und Hypoglykämie

Glucagon ist nur dann bei der Behandlung einer Hypoglykämie wirksam, wenn genügend Leberglykogen vorhanden ist. Da Glucagon im Falle von Hunger, einer Nebenniereninsuffizienz, einem chronischen Alkoholmissbrauch oder einer chronischen Hypoglykämie wenig bis gar nicht wirkt, sollte in solchen Fällen mit Glucose behandelt werden.

Um eine erneute Hypoglykämie zu vermeiden, sollten Kohlenhydrate oral verabreicht werden, um das Leberglykogen wiederaufzufüllen, wenn der Patient auf die Behandlung angesprochen hat.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Insulin

Insulin wirkt antagonistisch zu Glucagon.

Indometacin

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Indometacin kann Glucagon seine Fähigkeit, den
Blutglucosespiegel zu erhöhen, verlieren oder sogar eine Hypoglykämie verursachen.

Beta-Blocker

Bei Patienten, die Beta-Blocker einnehmen, könnte ein stärkerer Anstieg von Puls und Blutdruck auftreten, der aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Glucagon vorübergehend ist.

Eine Behandlung mit Glucagon resultiert in einer Katecholamin-Ausschüttung der Nebennieren; eine gleichzeitige Anwendung von Beta-Blockern könnte zu einer ungehinderten alpha-adrenergen Stimulation und folglich zu einem stärkeren Anstieg des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Warfarin

Glucagon kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken.

Schwangerschaft

Es wurden keine Reproduktions- und Fertilitätsstudien mit Glucagon-Nasenpulver bei Tieren durchgeführt.

Baqsimi kann während der Schwangerschaft angewendet werden. Glucagon passiert nicht die humane Plazentaschranke. Es wurde über die Anwendung von Glucagon bei schwangeren Frauen mit Diabetes berichtet und es sind keine schädlichen Auswirkungen in Bezug auf den Schwangerschaftsverlauf und die Gesundheit des Ungeborenen und Neugeborenen bekannt.

Stillzeit

Baqsimi kann während der Stillzeit angewendet werden. Glucagon wird sehr schnell aus der Blutbahn ausgeschieden; daher ist zu erwarten, dass nach einer Behandlung von schweren hypoglykämischen Reaktionen die in die Muttermilch stillender Mütter ausgeschiedene Menge sehr gering ist. Da Glucagon im Verdauungstrakt abgebaut wird und nicht in intakter Form resorbiert werden kann, hat es keine metabolischen Effekte auf das Kind.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Glucagon-Nasenpulver durchgeführt.

Studien an Ratten zeigten, dass Glucagon die Fertilität nicht beeinträchtigt.

Maschinen

Baqsimi hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann aufgrund einer Hypoglykämie, die noch für eine kurze Zeitdauer nach der Behandlung fortbestehen kann, herabgesetzt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind, wie zum Beispiel beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen, ein Risiko darstellen.

Bei einer Überdosierung kann es bei Patienten zu Nausea, Erbrechen, Hemmung der gastrointestinalen Motilität, Erhöhung des Blutdrucks und der Pulsfrequenz kommen. Bei einer vermuteten Überdosierung kann es zu einem Abfall von Serumkalium kommen, der überwacht und bei Bedarf korrigiert werden muss. Bei einem markanten Blutdruckanstieg hat sich die Anwendung von nicht-selektiven α-Blockern für den kurzen Zeitraum, in dem eine Kontrolle nötig war, als wirksam erwiesen, um den Blutdruck zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pankreashormone, glykogenolytische Hormone, ATC Code:
H04AA01

Wirkmechanismus

Glucagon erhöht die Blutglucosekonzentration durch Aktivierung der Glucagon-Rezeptoren in der Leber, wodurch ein Glykogenabbau und eine Glucose-Freisetzung durch die Leber stimuliert wird.
Hepatische Glykogenspeicher sind notwendig, damit Glucagon einen anti-hypoglykämischen Effekt erzielen kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

Geschlecht und Körpergewicht hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakodynamik von Glucagon-Nasenpulver.

Nach Verabreichen von 3 mg Glucagon-Nasenpulver bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes begann der Glucosespiegel bereits nach 5 Minuten zu steigen (siehe Abbildung 1). Nach 10 Minuten betrug der mediane Glucosespiegel über 3,9 mmol/l (70 mg/dl). Der mittlere maximale Glucoseanstieg betrug 7,8 mmol/l (140 mg/dl).

Bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes (im Alter von 1 bis < 17 Jahre) begann der Glucosespiegel nach Verabreichen von 3 mg Glucagon-Nasenpulver bereits nach 5 Minuten zu steigen , mit einem mittleren maximalen Glucoseanstieg von 5,7 mmol/l (102 mg/dl) bis 7,7 mmol/l (138 mg/dl). Der mittlere maximale Glucoseanstieg vom Ausgangswert war 7,33 mmol/l (132 mg/dl) (1 bis <4 Jahre), 7,67 mmol/l (138 mg/dl) (4 bis <8 Jahre), 7,39 mmol/l (133 mg/dl) (8 bis <12 Jahre), und 5,67 mmol/L (102 mg/dl) (12 bis <17 Jahre) (siehe Abbildung 2).

Eine Erkältung mit verstopfter Nase mit oder ohne gleichzeitige Anwendung eines abschwellenden Mittels hatte keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Glucagon-Nasenpulver.

Abbildung 1. Mittlere Glucosekonzentration im Zeitverlauf bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes

Abbildung 2. Mittlere Glucosekonzentration im Zeitverlauf bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes

Klinische Wirksamkeit

Die Zulassungsstudie bei Erwachsenen war eine randomisierte, multizentrische, offene, 2-phasige Crossover-Studie bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 oder Typ 2 Diabetes. Das primäre Ziel war der Vergleich der Wirksamkeit einer 3 mg Einzeldosis von Glucagon-Nasenpulver mit einer 1 mg Dosis von intramuskulär verabreichtem Glucagon bei erwachsenen Patienten mit Typ 1 Diabetes. Insulin Mittlere Glucosekonzentration (mg/dl) Zeit (Minuten) ―◆― 1 bis <4 Jahre ―◼― 4 bis <8 Jahre ―▲― 8 bis <12 Jahre ―⚫― 12 bis <17 Jahre

wurde angewendet, um den Blutglucosespiegel auf den hypoglykämischen Bereich mit einem Ziel-Nadir (Tiefstwert) für Blutglucose von < 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl) zu senken.

Die Zulassungsstudie umfasste insgesamt 83 Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren. 77 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 32,9 Jahren hatten Typ 1 Diabetes mit einer mittleren Diabetesdauer von 18,1 Jahren; 45 (58%) dieser Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsalter von Patienten mit Typ 2 Diabetes (n = 6) betrug 47,8 Jahre mit einer mittleren Diabetesdauer von 18,8 Jahren; 4 (67%) dieser Patienten waren weiblich.

Resorption

Die Glucagonresorption über die nasale Applikation erreichte nach 15 Minuten mittlere Spitzenplasmawerte von 6 130 pg/ml.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Glucagon betrug über die nasale Applikation ca. 885 l.

Biotransformation

Es ist bekannt, dass Glucagon in der Leber, den Nieren und im Plasma abgebaut wird.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Glucagon betrug über die nasale Applikation ca. 38 Minuten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine formellen Studien zur Evaluierung von Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine formellen Studien zur Evaluierung von Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis < 17 Jahre) erreichte die Glucagonresorption über die nasale Applikation mittlere Spitzenplasmawerte zwischen 10 und 20 Minuten.

Erkältung und Anwendung eines abschwellenden Mittels

Auf der Grundlage klinischer Daten bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ist keine signifikante Auswirkung auf die Reaktion zu erwarten, wenn die Nasengänge nicht frei sind, wie z. B.
bei kleinen Kindern mit einer laufenden Nase, da die Glucagon-Exposition ausreicht, um trotz Schnupfen und/oder verstopfter Nase eine nahezu maximale Glucosereaktion zu erreichen.

Ogluo wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit Diabetes mellitus ab einem Alter von 2 Jahren zur Behandlung von schwerer Hypoglykämie.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (≥ 6 Jahre)
Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg, verabreicht durch subkutane Injektion.

Pädiatrische Population (≥ 2 bis < 6 Jahre)

• Die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 25 kg beträgt 0,5 mg, verabreicht durch subkutane Injektion.
• Die empfohlene Dosis für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 25 kg oder mehr beträgt 1 mg, verabreicht durch subkutane Injektion.

Zeit bis zum Ansprechen und zusätzliche Dosen
Der Patient spricht in der Regel innerhalb von 15 Minuten an. Wenn der Patient auf die Behandlung angesprochen hat, sind peroral Kohlenhydrate zu geben, um den Glykogenspiegel in der Leber wiederherzustellen und einem Wiederauftreten der Hypoglykämie vorzubeugen. Spricht der Patient nicht innerhalb von 15 Minuten an, kann eine weitere Dosis Ogluo aus einem neuen Injektionsgerät verabreicht werden, während auf die notärztliche Hilfe gewartet wird. Es wird empfohlen, dass Patienten zwei Ogluo-Injektionsgeräte verschrieben werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Ogluo kann bei älteren Patienten angewendet werden: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren vor; zu Patienten ab einem Alter von 75 Jahren fehlen entsprechende Daten gänzlich.

Nierenfunktionsstörung
Ogluo kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung
Ogluo kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Population (< 2 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ogluo bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ogluo Fertigpen und Fertigspritze sind nur für die subkutane Injektion vorgesehen.

Patienten und ihre Betreuungspersonen sind bezüglich der Anzeichen und Symptome einer schweren Hypoglykämie zu unterrichten. Da bei einer schweren Hypoglykämie zur Wiederherstellung des Normalzustands die Hilfe anderer Personen erforderlich ist, ist der Patient anzuweisen, die Personen in seinem Umfeld über Ogluo und dessen Packungsbeilage in Kenntnis zu setzen. Ogluo ist nach Feststellung einer schweren Hypoglykämie so schnell wie möglich zu verabreichen.

Der Patient oder die Betreuungsperson ist anzuweisen, die Packungsbeilage zu lesen, sobald sie ein Rezept für Ogluo erhalten. Folgende Anweisungen sind besonders hervorzuheben:

• Der Folienbeutel ist erst dann zu öffnen, wenn Glucagon verabreicht werden muss.
• Das Arzneimittel ist gemäß den auf dem Etikett des Folienbeutels, dem Karton oder in der Packungsbeilage gedruckten Anweisungen zu verabreichen.
• Die Lösung ist vor der Verabreichung visuell zu prüfen. Die Lösung sollte klar und farblos bis blassgelb und frei von Partikeln sein. Wenn die Lösung verfärbt ist oder Partikel enthält, darf das Arzneimittel nicht angewendet werden.

• Jegliche die Injektionsstelle bedeckende Kleidung ist zu entfernen. Die Injektion ist in den Unterbauch, in die Außenseite des Oberschenkels oder in die Außenseite des Oberarms zu verabreichen.
• Nach Verabreichung der Dosis ist unverzüglich notärztliche Hilfe hinzuzuziehen, selbst wenn der Patient nicht bewusstlos ist.
• Jede Vorrichtung enthält eine Einzeldosis Glucagon und kann nicht wiederverwendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Phäochromozytom.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (30 %) und Erbrechen (16 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nachstehend sind die Häufigkeiten von Nebenwirkungen aufgeführt, denen in klinischen Studien ein Zusammenhang mit der Ogluo-Behandlung zugeschrieben wurde. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse klassifiziert. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1.
Häufigkeit der Nebenwirkungen einer Glucagon-Injektion
Systemorganklasse
Inzidenz bei den Patienten
Nebenwirkung
Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen
Herzerkrankungen
Häufig
Tachykardie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Erbrechen
Übelkeit
Diarrhö
Abdominalschmerz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Häufig
Häufig
Gelegentlich
Gelegentlich
Schmerzen an der Injektionsstelle
Ödem an der Injektionsstelle
Blauer Fleck an der
Injektionsstelle
Erythem an der Injektionsstelle

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (43 %), Erbrechen (13 %) und Kopfschmerzen (5 %). Die Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und klangen jeweils eigenständig wieder ab. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen mit Glucagon in Zusammenhang gebracht.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, wurde im Zusammenhang mit injizierbaren Glucagon mit der Häufigkeit „sehr selten“ (< 1/10.000 Patienten) angegeben. Bei diesen handelt es sich um bekannte Arzneimittelklasseneffekte von Glucagon.

Kinder und Jugendliche

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (48 %), Erbrechen (19 %), Hyperglykämie (7 %) und Kopfschmerzen (7 %). Hypoglykämie (42 %) wurde in klinischen Studien beobachtet, jedoch wurde dieser kein Zusammenhang mit Glucagon zugeschrieben. Nachstehend sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach Altersgruppe aufgeführt.

Tabelle 2.
Häufigkeit der häufigsten Nebenwirkungen in den pädiatrischen Populationen

Im Alter von 2 bis unter
6 Jahren
(0,5 mg-Dosis)
N = 7
Im Alter von 6 bis unter
12 Jahren
(0,5 mg-Dosis)
N = 13
Im Alter von
12 bis unter
18 Jahren
(0,5 mg-Dosis)
N = 11
Im Alter von 12 bis unter
18 Jahren
(1 mg-Dosis)
N = 11
Übelkeit
43 %
54 %
36 %
36 %
Erbrechen
14 %
23 %
0 %
18 %
Hyperglykämie
14 %
8 %
0 %
0 %
Kopfschmerzen
0 %
15 %
0 %
0 %

Sonstige besondere Patientengruppen

Es liegen nur in sehr begrenztem Umfang Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Ogluo bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren vor; für Patienten ab einem Alter von 75 Jahren, Schwangere oder Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung fehlen entsprechende Daten gänzlich. Auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schwere der bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung beobachteten Nebenwirkungen mit denen der allgemeinen Population identisch sind.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Glykogenspeicher und Hypoglykämie

Um einem Wiederauftreten der Hypoglykämie vorzubeugen, sind peroral Kohlenhydrate zu geben, um den Glykogenspeicher in der Leber wiederherzustellen, nachdem der Patient auf die Behandlung angesprochen hat.

Glucagon ist bei Patienten, deren Leber-Glykogenspeicher erschöpft ist, nicht wirksam. Aus diesem Grund hat Glucagon nur eine geringe bzw. keine Wirkung, wenn der Patient seit längerer Zeit nichts gegessen hat oder an Nebenniereninsuffizienz, chronischer Hypoglykämie oder alkoholinduzierter Hypoglykämie leidet.

Anders als Adrenalin hat Glucagon keine Auswirkungen auf die Muskelphosphorylase und kann daher zur Freisetzung von Kohlenhydraten aus den deutlich größeren Glykogenspeichern in der Skelettmuskulatur nicht beitragen.

Insulinom

Bei Patienten mit Insulinom kann die Gabe von Glucagon zu einem anfänglichen Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Die Gabe von Glucagon kann jedoch direkt oder indirekt (durch einen anfänglichen Anstieg des Blutzuckerspiegels) eine übermäßige Insulinfreisetzung aus einem Insulinom stimulieren und zu Hypoglykämie führen. Einem Patienten, bei dem nach einer Glucagon- Dosis Symptome einer Hypoglykämie auftreten, ist peroral oder intravenös Glucose zu verabreichen.

Außerdem ist bei Patienten mit einem Glucagonom Vorsicht geboten.

Erholungszeit

Es gilt zu beachten, dass in der zulassungsrelevanten Studie etwa 15 % der Patienten nach 20 Minuten oder mehr eine Erholung des Glucosespiegels erreichten.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Insulin

Insulin wirkt antagonistisch zu Glucagon.

Indomethacin

Bei Anwendung in Kombination mit Indomethacin kann Glucagon seine Fähigkeit verlieren, den Blutzuckerspiegel zu erhöhen, oder, paradoxerweise, sogar zu einer Hypoglykämie führen.

Warfarin

Glucagon kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken.

Betablocker

Bei Patienten, die Betablocker einnehmen, ist möglicherweise mit einem stärkeren Anstieg sowohl der Herzfrequenz als auch des Blutdrucks zu rechnen; dieser Anstieg ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Glucagon nur vorübergehend. Der Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz kann bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Therapie erforderlich machen.

Schwangerschaft

Glucagon ist beim Menschen nicht plazentagängig. Es wurde über die Anwendung von Glucagon bei schwangeren Diabetikerinnen berichtet, und es sind keine schädlichen Wirkungen im Hinblick auf den Verlauf der Schwangerschaft und die Gesundheit des ungeborenen und neugeborenen Kindes bekannt.
Ogluo kann während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Glucagon wird sehr schnell (hauptsächlich über die Leber) aus dem Blutkreislauf entfernt (t1/2 = 3- 6 Minuten); daher ist die Menge, die nach der Behandlung schwerer Hypoglykämiereaktionen in die Milch stillender Mütter übergeht, voraussichtlich extrem gering. Da Glucagon im Verdauungstrakt abgebaut wird und in seiner intakten Form nicht resorbiert werden kann, hat es keine metabolischen Auswirkungen auf das Kind. Ogluo kann während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität

Studien zur Fertilität wurden mit Ogluo nicht durchgeführt. Im Rahmen von Studien an Ratten wurde gezeigt, dass Glucagon die Fertilität nicht beeinträchtigt.

Maschinen

Ogluo hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nach einem schweren hypoglykämischen Ereignis kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt sein; daher sollte der Patient nach einem schweren hypoglykämischen Ereignis bis zur Stabilisierung seines Zustands kein Fahrzeug führen bzw. keine Maschinen bedienen.

Im Falle einer Überdosierung können beim Patienten Übelkeit, Erbrechen, Hemmung der Magen- Darm-Motilität sowie ein Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz auftreten. Im Falle eines Verdachts auf eine Überdosierung kann der Kaliumspiegel im Serum abnehmen und muss daher überwacht und bei Bedarf korrigiert werden. Wenn beim Patienten ein starker Blutdruckanstieg auftritt, hat sich die Anwendung eines nicht selektiven α-adrenergen Blockers als wirksam bei der Senkung des Blutdrucks für den kurzen Zeitraum, in dem eine Blutdruckkontrolle notwendig ist, erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pankreashormone, glykogenolytische Hormone: H04AA01.

Wirkmechanismus

Glucagon ist ein hyperglykämisches Mittel, das Glykogen aus der Leber mobilisiert, welches wiederum als Glucose in das Blut abgegeben wird. In der Leber müssen Glykogenspeicher vorhanden sein, damit Glucagon eine antihypoglykämische Wirkung entfalten kann.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach der Gabe von 1 mg Ogluo bei erwachsenen Diabetikern betrug die mediane maximale Erhöhung der Plasmaglucose gegenüber dem Ausgangswert 176 mg/dl. Nach der Anwendung beginnt der Plasmaglucosespiegel bereits nach 5 Minuten zu steigen. Ab dem Zeitpunkt der Injektion betrug die mediane Zeitdauer bis zu einer Erhöhung des Plasmaglucosespiegels auf > 70 mg/dl oder um ≥ 20 mg/dl 14,8 (± 5,3) Minuten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ogluo wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, einfach verblindeten 2- Wege-Crossover-Studie bei 132 erwachsenen Patienten im Alter von 18 bis 74 Jahren mit Typ-1- Diabetes untersucht. Die Studie umfasste 2 Kliniktermine mit einem Abstand von 7 bis 28 Tagen mit zufälliger Zuweisung zum Erhalt von Glucagon 1 mg Injektionslösung in einer Sitzung und rekonstituiertem Glucagon 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in der anderen Sitzung. Insgesamt 127 Patienten erhielten eine Injektion mit Ogluo und 123 Patienten erhielten eine Injektion mit Glucagon Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Die Wirksamkeit von Glucagon 1 mg Injektionslösung wurde mit der von rekonstituiertem Glucagon 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung bei Patienten verglichen, die sich gerade in einem Zustand der insulininduzierten Hypoglykämie befanden und einen Plasmaglucose-Zielwert von weniger als 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) aufwiesen. Eine „erfolgreiche“ Behandlung war definiert als ein Anstieg der Plasmaglucose ab dem Zeitpunkt der Verabreichung von Glucagon auf einen absoluten Wert von mehr als 3,89 mmol/l (> 70 mg/dl) oder ein relativer Anstieg um mindestens 1,11 mmol/l (≥ 20 mg/dl) innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Glucagon. Der Anteil der Patienten, die eine „erfolgreiche“ Behandlung erreichten, betrug 99,2 % in der Gruppe mit Glucagon 1 mg Injektionslösung und 100 % in der Gruppe mit rekonstituiertem Glucagon 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung, und bei dem Vergleich zwischen den Gruppen wurde die vorab festgelegte Nicht-Unterlegenheits-Schwelle erreicht.

Ab dem Zeitpunkt der Verabreichung – ohne die Vorbereitungszeit für jedes Arzneimittel vor der Verabreichung – betrug die mediane Zeitdauer bis zu einer „erfolgreichen“ Behandlung 14,8 (± 5,3) Minuten in der Gruppe mit Glucagon 1 mg Injektionslösung und 10,4 (± 1,8) Minuten in der Gruppe mit rekonstituiertem Glucagon 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Resorption

Die subkutane Injektion von 1 mg Ogluo bei erwachsenen Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus führte zu einem medianen Glucagon-Cmax von 2.481,3 pg/ml, -tmax von 50 Minuten und -AUC0-240min von 3.454,6 pg*hr/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen lag im Bereich von 137 Litern bis 2425 Litern.

Biotransformation

Glucagon wird in hohem Maße in Leber, Niere und Plasma abgebaut.

Elimination

Für Ogluo wurde eine mediane Halbwertszeit von 31,9 ± 9,13 Minuten ermittelt.

Kinder und Jugendliche

Die subkutane Injektion von 0,5 mg Ogluo bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit Typ-1- Diabetes mellitus führte zu medianen Glucagon-Cmax von 2 300 pg/ml, -tmax von 41 Minuten und - AUC0-180min von 138 900 pg/ml*min. Die subkutane Injektion von 0,5 mg Ogluo bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit Typ-1-Diabetes mellitus führte zu einem medianen Cmax von 1 600 pg/ml, medianen tmax von 34 Minuten und AUC0-180min von 104 700 pg/ml*min. Die subkutane Injektion von 1 mg Ogluo bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit Typ-1- Diabetes mellitus führte zu einem medianen Cmax von 1 900 pg/ml, tmax von 51 Minuten und AUC0- 180min von 134 300 pg/ml*min.