Fulvestrant: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Faslodex ist angezeigt:
- als Monotherapie zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom bei postmenopausalen Frauen:
- die keine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben, oder
- mit Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogen-Therapie oder bei Progression der Erkrankung unter Antiöstrogen-Therapie.
- in Kombination mit Palbociclib zur Behandlung des Hormonrezeptor-(HR)-positiven, humanen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms bei Frauen, die eine vorhergehende endokrine Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die Kombinationstherapie mit Palbociclib mit einem Luteinisierungshormon-Releasinghormon-(LHRH)-Agonisten kombiniert werden.

Dosierung
Erwachsene Frauen (einschließlich älterer Frauen)
Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg in Abständen von einem Monat, wobei zwei Wochen nach der Anfangsdosis eine zusätzliche 500-mg-Dosis gegeben wird.

Wenn Faslodex in Kombination mit Palbociclib angewendet wird, sollte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Palbociclib beachtet werden.

Vor Behandlungsbeginn mit der Kombination von Faslodex und Palbociclib und während der Dauer der Behandlung sollten prä-/perimenopausale Frauen gemäß der lokalen klinischen Praxis mit LHRH- Agonisten behandelt werden.

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance ≥ 30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sind nicht untersucht worden, daher ist Faslodex bei diesen Patientinnen mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung wird bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen. Trotzdem sollte bei diesen Patientinnen Faslodex mit Vorsicht angewendet werden, da die Exposition von Fulvestrant erhöht sein kann. Es liegen keine Daten von Patientinnen mit schweren Leberfunktionsstörungen vor (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faslodex bei Kindern von Geburt bis zum Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Faslodex sollte langsam in Form von zwei unmittelbar aufeinander folgenden 5-ml-Injektionen intramuskulär ins Gesäß appliziert werden (1-2 Minuten/Injektion), eine in jede Gesäßhälfte (Glutealbereich).

Wenn Faslodex dorsogluteal injiziert wird, ist aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv Vorsicht geboten.

Detaillierte Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Monotherapie
Dieser Abschnitt beinhaltet Informationen, die auf allen Nebenwirkungen aus klinischen Studien, Studien nach Produkteinführung oder spontanen Fallberichten basieren. In dem gepoolten Datensatz der Fulvestrant-Monotherapie waren die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle, Asthenie, Übelkeit und erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, ALP).

In Tabelle 1 wurden die folgenden Häufigkeitskategorien für Nebenwirkungen (adverse drug reactions, ADRs) auf der Basis der Faslodex-500-mg-Behandlungsgruppe in studienübergreifenden Sicherheitsanalysen bestimmt, die Faslodex 500 mg mit Faslodex 250 mg verglichen [CONFIRM (Studie D6997C00002), FINDER 1 (Studie D6997C00004), FINDER 2 (Studie D6997C00006) und NEWEST (Studie D6997C00003)] bzw. allein auf Basis der FALCON-Studie (Studie D699BC00001), die Faslodex 500 mg mit Anastrozol 1 mg verglich. Wenn die Häufigkeiten bei der studienübergreifenden Sicherheitsanalyse und FALCON unterschiedlich waren, wird jeweils die höchste Häufigkeit dargestellt. Die Häufigkeitsangaben in Tabelle 1 beruhen auf allen berichteten Ereignissen, unabhängig von der Bewertung des Kausalzusammenhangs durch den Prüfarzt. Die mediane Behandlungsdauer mit 500 mg Fulvestrant betrug im gesamten gepoolten Datensatz (einschließlich der oben genannten Studien plus FALCON) 6,5 Monate.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die unten aufgelisteten Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit und der Systemorganklasse (SOC) klassifiziert. Die Häufigkeitsgruppierungen sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1
Nebenwirkungen, berichtet bei Patientinnen, die mit Faslodex als Monotherapie behandelt wurden

Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig
Infektionen des Harntrakts
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Häufig
Thrombozytopeniee
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig
Überempfindlichkeitsreaktionene
Gelegentlich
Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig
Anorexiea
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Hitzewallungene

Häufig
Venöse Thromboemboliena
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit
Häufig
Erbrechen, Durchfall
Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig
Erhöhte Leberenzymwerte (ALT,
AST, ALP)a

Häufig
Erhöhte Bilirubinwertea

Gelegentlich
Leberversagenc,f, Hepatitisf, erhöhte
Gamma-GT-Wertef
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Hautausschlage
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig

Gelenk- und muskuloskelettale
Schmerzend

Häufig
Rückenschmerzena
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig

Vaginale Blutungene

Gelegentlich
Vaginale Candidosef, Leukorrhöf
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig

Astheniea, Reaktionen an der
Injektionsstelleb
Häufig
Periphere Neuropathiee, Ischialgiee
Gelegentlich
Blutungen an der Injektionsstellef,
Hämatome an der Injektionsstellef,
Neuralgiec,f a
Schließt Nebenwirkungen ein, für die infolge der Grunderkrankung das genaue Ausmaß des Beitrags von Faslodex nicht bewertet werden kann.
b
Der Begriff Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst nicht die Begriffe Blutungen an der Injektionsstelle und Hämatome an der Injektionsstelle, Ischialgie, Neuralgie und periphere Neuropathie.
c
Das Ereignis wurde nicht im Rahmen der großen klinischen Studien (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) beobachtet. Die Häufigkeit wurde berechnet, indem der obere Grenzwert des 95%- Konfidenzintervalls als Punktschätzwert herangezogen wurde. Dies wird berechnet mit 3/560 (wobei 560 die Anzahl an Patientinnen in den großen klinischen Studien darstellt), was der Häufigkeitskategorie „gelegentlich“ entspricht.
d
Einschließlich: Arthralgie und weniger häufig muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie und Schmerzen in den Extremitäten.
e
Die Häufigkeitskategorie unterscheidet sich zwischen dem studienübergreifenden Sicherheitsdatensatz und FALCON.
f
Die Nebenwirkung wurde in der FALCON-Studie nicht beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf dem Datensatz der Sicherheitsanalyse von 228 Patientinnen, die zumindest eine (1) Fulvestrant-Dosis erhielten, bzw. von 232 Patientinnen, die zumindest eine (1) Anastrozol-Dosis in der Phase-3-FALCON-Studie erhielten.

Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen
In der FALCON-Studie betrug die Anzahl der Patientinnen, die die Nebenwirkung Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen meldeten, 65 (31,2 %) bzw. 48 (24,1 %) im Fulvestrant- bzw.
Anastrozol-Arm. Von den 65 Patientinnen im Faslodex-Arm meldeten 40 % (26/65) der Patientinnen Gelenk- und muskuloskelettale Schmerzen innerhalb des ersten Behandlungsmonats und 66,2 % (43/65) der Patientinnen innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate. Bei keiner Patientin waren diese Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad ≥ 3 oder erforderten eine Dosisreduktion, eine Dosisunterbrechung oder einen Behandlungsabbruch aufgrund dieser Nebenwirkungen.

Kombinationstherapie mit Palbociclib
Das Gesamtsicherheitsprofil von Fulvestrant bei Anwendung in Kombination mit Palbociclib basiert auf Daten von 517 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs der randomisierten PALOMA3-Studie (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen beliebiger Schweregrade, die bei Patientinnen berichtet wurden, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten, waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Fatigue, Übelkeit, Anämie, Stomatitis, Diarrhö, Thrombozytopenie und Erbrechen. Die häufigsten (≥ 2 %) Nebenwirkungen mit einem Schweregrad ≥ 3 waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Anämie, erhöhter AST-Wert, Thrombozytopenie und Fatigue.

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen aus der PALOMA3-Studie.
Die mediane Expositionsdauer gegenüber Fulvestrant betrug 11,2 Monate in dem Fulvestrant + Palbociclib-Arm und 4,8 Monate in dem Fulvestrant + Placebo-Arm. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Palbociclib betrug in dem Fulvestrant + Palbociclib-Arm 10,8 Monate.

Tabelle 2 Nebenwirkungen, basierend auf der PALOMA3-Studie (N=517)

Systemorganklasse
Häufigkeit
Bevorzugter Begriff (Preferred Term)a
Faslodex + Palbociclib
(N=345)
Faslodex + Placebo
(N=172)
Alle
Schweregrade n (%)
Grad ≥ 3 n (%)
Alle
Schweregrade n (%)
Grad ≥ 3 n (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig

Infektionenb
188 (54,5)
19 (5,5)
60 (34,9)
6 (3,5)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig

Neutropeniec
290 (84,1)
240 (69,6)
6 (3,5)
Leukopenied
207 (60,0)
132 (38,3)
9 (5,2)
1 (0,6)
Anämiee
109 (31,6)
15 (4,3)
24 (14,0)
4 (2,3)
Thrombozytopenief
88 (25,5)
10 (2,9)
Gelegentlich

Febrile Neutropenie
3 (0,9)
3 (0,9)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig

Verminderter Appetit
60 (17,4)
4 (1,2)
18 (10,5)
1 (0,6)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig

Dysgeusie
27 (7,8)
6 (3,5)
Augenerkrankungen
Häufig

Verstärkte Tränensekretion
25 (7,2)
2 (1,2)

Verschwommenes Sehen
24 (7,0)
3 (1,7)
Trockene Augen
15 (4,3)
3 (1,7)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig

Epistaxis
25 (7,2)
4 (2,3)
Gastrointestinale Erkranungen
Sehr häufig

Übelkeit
124 (35,9)
2 (0,6)
53 (30,8)
1 (0,6)
Stomatitisg
104 (30,1)
3 (0,9)
24 (14,0)
Diarrhö
94 (27,2)
35 (20,3)
2 (1,2)
Erbrechen
75 (21,7)
2 (0,6)
28 (16,3)
1 (0,6)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig

Alopezie
67 (19,4)
NA
11 (6,4)
NA
Hautausschlagh
63 (18,3)
3 (0,9)
10 (5,8)
Häufig

Trockene Haut
28 (8,1)
3 (1,7)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig

Fatigue
152 (44,1)
9 (2,6)
54 (31,4)
2 (1,2)
Pyrexie
47 (13,6)
1 (0,3)
10 (5,8)
Häufig

Asthenie
27 (7,8)
1 (0,3)
13 (7,6)
2 (1,2)
Untersuchungen
Sehr häufig

AST-Wert erhöht
40 (11,6)
11 (3,2)
13 (7,6)
4 (2,3)
Häufig

ALT-Wert erhöht
30 (8,7)
7 (2,0)
10 (5,8)
1 (0,6)
ALT= Alaninaminotransferase; AST= Aspartataminotransferase; N/n= Anzahl Patientinnen; NA= Nicht zutreffend.
a Bevorzugte Bezeichnungen (preferred terms, PTs) gemäß MedDRA 17.1.
b Infektionen umfassen alle PTs, die Teil der Systemorganklasse der Infektionen und parasitären Erkrankungen sind.
c Neutropenie umfasst folgende PTs: Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert.
d Leukopenie umfasst folgende PTs: Leukopenie, Leukozytenzahl vermindert.
e Anämie umfasst folgende PTs: Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit vermindert.
f Thrombozytopenie umfasst folgende PTs: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert.
g Stomatitis umfasst folgende PTs: Stomatitis aphtosa, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.
h Hautausschlag umfasst folgende PTs: Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis acneiform, toxischer Hautausschlag.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neutropenie
Bei Patientinnen, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib in der PALOMA3-Studie erhielten, wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 290 (84,1 %) Patientinnen berichtet, Neutropenie des Grads 3 wurde bei 200 (58,0 %) Patientinnen berichtet und Neutropenie des Grads 4 wurde bei 40 (11,6 %) Patientinnen berichtet. Im Fulvestrant + Placebo-Arm (n=172) wurde Neutropenie unabhängig vom Schweregrad bei 6 (3,5 %) Patientinnen berichtet. Im Fulvestrant + Placebo-Arm gab es keine Berichte von Neutropenie des Grads 3 und 4.

Bei Patientinnen, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Neutropenie unabhängig vom Schweregrad 15 Tage (Bereich: 13-512 Tage) und die mediane Dauer einer Neutropenie des Grads ≥ 3 betrug 16 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei 3 (0,9 %) der Patientinnen berichtet, die Fulvestrant in Kombination mit Palbociclib erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Faslodex sollte bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 5.2).

Faslodex sollte bei Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden.

Aufgrund der intramuskulären Applikation sollte Faslodex bei Patientinnen mit Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder bei Patientinnen, die Antikoagulanzien erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolische Ereignisse werden bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs häufig beobachtet und wurden auch in klinischen Studien mit Faslodex beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte berücksichtigt werden, wenn Faslodex für Risikopatientinnen verschrieben wird.

Injektionsstellenbedingte Ereignisse, einschließlich Ischialgie, Neuralgie, neuropathischer Schmerz und periphere Neuropathie, sind im Zusammenhang mit einer Faslodex-Injektion berichtet worden.
Aufgrund der Nähe zum tiefer liegenden Ischiasnerv ist bei dorsoglutealer Injektion von Faslodex Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Es liegen keine Daten zur Langzeitwirkung von Fulvestrant auf die Knochen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Fulvestrant besteht ein potenzielles Osteoporoserisiko.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex (entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Palbociclib) wurde bei Patientinnen mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht.

Wenn Faslodex in Kombination mit Palbociclib angewendet wird, sollte auch die Fachinformation von Palbociclib berücksichtigt werden.

Beeinträchtigung von Östradiol-Antikörper-Assays
Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant Antikörper- basierte Östradiol-Assays stören und zu falsch erhöhten Östradiolwerten führen.

Ethanol
Faslodex enthält 10 Vol.-% Ethanol (Alkohol) als sonstigen Bestandteil, d. h. bis zu 500 mg pro Injektion, entsprechend 12 ml Bier oder 5 ml Wein. Dies könnte für Patientinnen, die unter Alkoholismus leiden, ein gesundheitliches Risiko darstellen und ist bei Hochrisikopatientinnen, wie Patientinnen mit einer Lebererkrankung oder Epilepsie, zu berücksichtigen.

Benzylalkohol
Faslodex enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Kinder und Jugendliche
Faslodex wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 5.1).

Eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Midazolam (Substrat von CYP3A4) zeigte, dass Fulvestrant CYP3A4 nicht inhibiert. Klinische Interaktionsstudien mit Rifampicin (Induktor von CYP3A4) und Ketoconazol (Inhibitor von CYP3A4) zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen in der Clearance von Fulvestrant. Daher ist eine Dosierungsanpassung für Patientinnen, die gleichzeitig Fulvestrant und CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren erhalten, nicht erforderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter
Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Faslodex und noch 2 Jahre nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Faslodex ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Ratten und Kaninchen wurde gezeigt, dass Fulvestrant nach intramuskulären Einzeldosen die Plazenta passiert.
Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich einer höheren Inzidenz von fetalen Anomalien und Todesfällen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Falls unter der Behandlung mit Faslodex eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über die mögliche Gefahr für den Fetus und das potenzielle Risiko einer Fehlgeburt informiert werden.

Stillzeit
Während der Behandlung mit Faslodex muss mit dem Stillen aufgehört werden. Fulvestrant geht bei laktierenden Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fulvestrant beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen durch Fulvestrant bei Säuglingen ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Beim Menschen wurden die Auswirkungen von Faslodex auf die Fertilität nicht untersucht.

Maschinen

Faslodex hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Faslodex wurde jedoch sehr häufig über Asthenie berichtet. Daher ist bei Patientinnen, bei denen diese Nebenwirkung auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Es gibt einzelne Berichte über Überdosierung mit Faslodex beim Menschen. Falls eine Überdosierung eintritt, wird eine unterstützende symptomatische Behandlung empfohlen. Tierstudien weisen darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrant-Dosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen (siehe Abschnitt 5.3).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiöstrogene, ATC-Code: L02BA03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Fulvestrant ist ein kompetitiver Östrogenrezeptor (ER)-Antagonist mit einer dem Östradiol vergleichbaren Affinität. Fulvestrant blockiert die trophischen Wirkungen der Östrogene, ohne partiell agonistische (östrogenartige) Aktivität. Der Wirkungsmechanismus ist mit einer Reduktion der Östrogenrezeptorprotein-Spiegel verknüpft.
Klinische Studien mit postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. In Übereinstimmung mit dem Fehlen von intrinsischen Östrogen-agonistischen Wirkungen war die Expression des Progesteronrezeptors ebenfalls signifikant vermindert. Es wurde auch gezeigt, dass Fulvestrant 500 mg bei Mammakarzinomen unter postmenopausalen, neoadjuvanten Bedingungen den Östrogenrezeptor und den Proliferationsmarker Ki67 stärker reduziert als Fulvestrant 250 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei fortgeschrittenem Mammakarzinom

Monotherapie
Es wurde eine klinische Phase-3-Studie mit 736 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom durchgeführt, die ein Wiederauftreten der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder in der Folge der Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung eine Progression zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogen-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE Untergruppe) und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI Untergruppe). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Faslodex 500 mg (n=362) mit Faslodex 250 mg (n=374) verglichen. Das progressionsfreie Überleben (Progression-free survival, PFS) war der primäre Endpunkt; entscheidende sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit waren objektive Ansprechrate (Objective response rate, ORR), klinische Nutzenrate (Clinical benefit rate, CBR) und Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CONFIRM-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt (PFS) und entscheidende sekundäre Wirksamkeitsendpunkte aus der CONFIRM-Studie

Variable
Art der
Schätzung;
Vergleich der
Behandlung
Faslodex
500 mg
(N=362)
Faslodex
250 mg
(N=374)
Vergleich zwischen Gruppen
(Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
Hazard Ratio
95%-CI p-Wert
PFS
K-M Median in Monaten;
Hazard Ratio

Alle Patientinnen
6,5
5,5
0,80
0,68; 0,94
0,006
-AE Untergruppe (n=423)
8,6
5,8
0,76
0,62; 0,94
0,013
-AI Untergruppe (n=313)a
5,4
4,1
0,85
0,67; 1,08
0,195
OSb
K-M Median in Monaten;
Hazard Ratio

Alle Patientinnen
26,4
22,3
0,81
0,69; 0,96
0,016c
-AE Untergruppe (n=423)
30,6
23,9
0,79
0,63; 0,99
0,038c
-AI Untergruppe (n=313)a
24,1
20,8
0,86
0,67; 1,11
0,241c
Variable
Art der

Resorption
Nach Anwendung von Faslodex, das nach intramuskulärer Injektion lang wirksam ist, wird Fulvestrant langsam resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr 5 Tagen erreicht. Bei der Anwendung des Faslodex-500-mg-Dosierungsregimes werden innerhalb des

ersten Monats nach der Anwendung Expositionslevel auf, oder annähernd auf, dem Niveau des Steady state erreicht (mittlerer [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng. Tage/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, bzw. Cmin 16,3 [25.9 %] ng/ml). Im Steady state bleiben die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant in einem relativ engen Bereich mit einer bis zu ungefähr 3-fachen Differenz zwischen maximalen und minimalen Konzentrationen. Nach intramuskulärer Applikation ist im Dosierungsbereich von 50 bis 500 mg die Exposition annähernd zur Dosis proportional.

Verteilung
Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das große scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state (Vdss) von ungefähr 3 bis 5 l/kg zeigt, dass überwiegend eine extravasale Verteilung vorliegt. Fulvestrant wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (99 %).
Fraktionen von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL), Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) und Lipoprotein hoher Dichte (HDL) sind die hauptsächlichen Bindungspartner. Interaktionsstudien zur kompetitiven Proteinbindung wurden nicht durchgeführt. Die Rolle des Geschlechtshormon- bindenden Globulins (SHBG) wurde nicht untersucht.

Biotransformation