Fondaparinux-Natrium: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Erwachsenen, die sich größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterziehen müssen, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen.

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Erwachsenen, die sich abdominalen Eingriffen unterziehen müssen und voraussichtlich einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen Krebsoperation unterziehen müssen (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei erwachsenen internistischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE und bei Immobilisation wegen einer akuten Erkrankung, wie beispielsweise Herzinsuffizienz und/oder akuter Atemwegserkrankung und/oder akuter infektiöser beziehungsweise entzündlicher Erkrankung.

Therapie akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombosen der unteren Extremitäten ohne begleitende tiefe Venenthrombose bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Erwachsenen, die sich größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterziehen müssen, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen.

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Erwachsenen, die sich abdominalen Eingriffen unterziehen müssen und voraussichtlich einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen ausgesetzt sind, wie beispielsweise Patienten, die sich einer abdominalen Krebsoperation unterziehen müssen (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei erwachsenen internistischen Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE und bei Immobilisation wegen einer akuten Erkrankung, wie beispielsweise Herzinsuffizienz und/oder akuter Atemwegserkrankung und/oder akuter infektiöser beziehungsweise entzündlicher Erkrankung.

Behandlung der instabilen Angina pectoris oder des Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (IA/NSTEMI) bei Erwachsenen, bei denen ein dringender (< 120 min) invasiver Eingriff (PCI) nicht angezeigt ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Behandlung des Myokardinfarkts mit ST-Strecken-Hebung (STEMI) bei Erwachsenen, die mit Thrombolytika behandelt werden oder die initial keine andere Form einer Reperfusionstherapie erhalten.

Therapie akuter, symptomatischer, spontaner, oberflächlicher Venenthrombosen der unteren Extremitäten ohne begleitende tiefe Venenthrombose bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Therapie von Erwachsenen mit tiefen Venenthrombosen (TVT). Therapie von Lungenembolien (LE), außer bei hämodynamisch instabilen Patienten oder Patienten, die einer Thrombolyse oder einer pulmonalen Embolektomie bedürfen.

Dosierung
Patienten, die sich größeren orthopädischen oder abdominalen Eingriffen unterziehen Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion bei postoperativem Beginn.

Die Anfangsdosis sollte 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis das Risiko venöser Thromboembolien verringert ist, normalerweise bis zur vollständigen Mobilisation des Patienten, mindestens aber für 5 bis 9 Tage nach der Operation. Klinische Erfahrungen zeigen, dass bei Patienten nach Hüftfraktur- Operation das Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien über den Tag 9 hinaus besteht. Bei

diesen Patienten soll eine verlängerte Prophylaxe mit Fondaparinux über weitere 24 Tage angestrebt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Internistische Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen basierend auf einer individuellen Risikobeurteilung Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion. Eine Behandlungsdauer von 6-14 Tagen ist in klinischen Studien mit internistischen Patienten untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion. Für die Behandlung mit Fondaparinux 2,5 mg kommen Patienten mit einer akuten, symptomatischen, isolierten, spontanen, oberflächlichen Venenthrombose der unteren Extremitäten in Frage, die mindestens 5 cm lang und durch eine Ultraschalluntersuchung oder andere objektive Methoden dokumentiert ist. Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach der Diagnosestellung und nach Ausschluss einer begleitenden tiefen oder einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb einer Entfernung von 3 cm zur Crossenregion begonnen werden. Die Behandlung sollte mindestens über einen Zeitraum von 30 Tagen und bei Patienten mit einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen maximal bis zu 45 Tagen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Den Patienten kann die Selbstinjektion des Arzneimittels empfohlen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass die Patienten dazu bereit und in der Lage sind. In diesem Fall sollte der Arzt eine klare Anleitung für die Selbstinjektion geben.


Patienten, die sich chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen unterziehen
Bei Patienten mit oberflächlichen Venenthrombosen, die sich chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen unterziehen müssen, sollte Fondaparinux – wenn möglich – nicht innerhalb von 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff gegeben werden. Mit der erneuten Gabe von Fondaparinux kann frühestens 6 Stunden postoperativ begonnen werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Besondere Patientengruppen
Nach Eingriffen muss der Zeitpunkt der ersten Fondaparinux-Injektion bei Patienten  75 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht < 50 kg und/oder mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min genau eingehalten werden.

Die erste Fondaparinux-Injektion darf nicht vor Ablauf von 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs gegeben werden. Die Injektion darf nur gegeben werden, wenn Hämostase festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist keine Dosisreduktion notwendig.


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist keine Dosisreduktion notwendig.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 1,5 mg ist nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörungen

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patientengruppe nicht in Studien untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Die Sicherheit und Wirksamkeit von
Fondaparinux bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten - Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Niedriges Körpergewicht

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) – Patienten mit einem
Körpergewicht unter 50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von Fondaparinux nimmt mit sinkendem Körpergewicht ab. Daher sollte Fondaparinux bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Die Sicherheit und Wirksamkeit von
Fondaparinux bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg wurde nicht untersucht.
Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und rechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, sollte die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entfernt werden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektion festgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und die Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung
Patienten, die sich größeren orthopädischen oder abdominalen Eingriffen unterziehen Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion bei postoperativem Beginn.

Die Anfangsdosis sollte 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Die Behandlung sollte solange fortgesetzt werden, bis das Risiko venöser Thromboembolien verringert ist, normalerweise bis zur vollständigen Mobilisation des Patienten, mindestens aber für 5 bis 9 Tage nach der Operation. Klinische Erfahrungen zeigen, dass bei Patienten nach Hüftfraktur- Operation das Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien über den Tag 9 hinaus besteht. Bei diesen Patienten soll eine verlängerte Prophylaxe mit Fondaparinux über weitere 24 Tage angestrebt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Internistische Patienten mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Komplikationen basierend auf einer individuellen Risikobeurteilung Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion. Eine Behandlungsdauer von 6-14 Tagen ist in klinischen Studien mit internistischen Patienten untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung der instabilen Angina pectoris oder des Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (IA/NSTEMI) Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion. Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach Diagnosestellung begonnen werden und für einen Zeitraum von maximal 8 Tagen fortgesetzt werden oder bis zur Krankenhausentlassung, wenn diese vorher erfolgt.

Im Fall einer perkutanen Koronarintervention (PCI) sollte während der PCI unfraktioniertes Heparin (UFH) gemäß Standardpraxis gegeben werden, unter Berücksichtigung des potentiellen Blutungsrisikos des Patienten einschließlich des Zeitraumes seit der letzten Fondaparinux-Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Der Zeitpunkt der Wiederaufnahme der subkutanen Injektionen von Fondaparinux nach Ziehen der Schleuse sollte nach klinischer Einschätzung gewählt werden. In der pivotalen IA/NSTEMI-Studie wurde die Behandlung mit Fondaparinux nicht vor Ablauf von 2 Stunden nach Ziehen der Schleuse wieder begonnen.

Behandlung des Myokardinfarkts mit ST-Strecken-Hebung (STEMI)
Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg. Die erste Dosis von Fondaparinux wird intravenös gegeben und die weiteren Dosen als subkutane Injektionen. Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach Diagnosestellung begonnen und für einen Zeitraum von maximal 8 Tagen fortgesetzt werden oder bis zur Krankenhausentlassung, wenn diese vorher erfolgt.

Im Fall einer nicht-primären PCI sollte während der PCI unfraktioniertes Heparin (UFH) gemäß Standardpraxis gegeben werden, unter Berücksichtigung des potentiellen Blutungsrisikos des Patienten einschließlich des Zeitraumes seit der letzten Fondaparinux-Dosis (siehe Abschnitt 4.4). Der Zeitpunkt der Wiederaufnahme der subkutanen Injektionen von Fondaparinux nach Ziehen der Schleuse sollte nach klinischer Einschätzung gewählt werden. In der pivotalen STEMI-Studie wurde die Behandlung mit Fondaparinux nicht vor Ablauf von 3 Stunden nach Ziehen der Schleuse wieder begonnen.


Patienten, die sich einer koronararteriellen Bypass-Operation (CABG) unterziehen müssen Bei STEMI- oder IA/NSTEMI-Patienten, die sich einer koronararteriellen Bypass-Operation (CABG) unterziehen müssen, sollte Fondaparinux nach Möglichkeit nicht innerhalb von 24 Stunden vor dem Eingriff gegeben werden und kann 48 Stunden postoperativ wieder begonnen werden.

Therapie oberflächlicher Venenthrombosen
Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 2,5 mg, appliziert als subkutane Injektion. Für die Behandlung mit Fondaparinux 2,5 mg kommen Patienten mit einer akuten, symptomatischen, isolierten, spontanen, oberflächlichen Venenthrombose der unteren Extremitäten in Frage, die mindestens 5 cm lang und durch eine Ultraschalluntersuchung oder andere objektive

Methoden dokumentiert ist. Die Behandlung sollte so schnell wie möglich nach der Diagnosestellung und nach Ausschluss einer begleitenden tiefen oder einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb einer Entfernung von 3 cm zur Crossenregion begonnen werden. Die Behandlung sollte mindestens über einen Zeitraum von 30 Tagen und bei Patienten mit einem hohen Risiko thromboembolischer Komplikationen maximal bis zu 45 Tagen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Den Patienten kann die Selbstinjektion des Arzneimittels empfohlen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass die Patienten dazu bereit und in der Lage sind. In diesem Fall sollte der Arzt eine klare Anleitung für die Selbstinjektion geben.


Patienten, die sich chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen unterziehen
Bei Patienten mit oberflächlichen Venenthrombosen, die sich chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen unterziehen müssen, sollte Fondaparinux – wenn möglich – nicht innerhalb von 24 Stunden vor dem chirurgischen Eingriff gegeben werden. Mit der erneuten Gabe von Fondaparinux kann frühestens 6 Stunden postoperativ begonnen werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Besondere Patientengruppen

VTE-Prophylaxe nach operativen Eingriffen
Nach Eingriffen muss der Zeitpunkt der ersten Fondaparinux-Injektion bei Patienten  75 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht < 50 kg und/oder mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min genau eingehalten werden.

Die erste Fondaparinux-Injektion darf nicht vor Ablauf von 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs gegeben werden. Die Injektion darf nur gegeben werden, wenn Hämostase festgestellt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist keine Dosisreduktion notwendig.


Behandlung von IA/NSTEMI und STEMI - Fondaparinux darf bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 20 ml/min nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 20 ml/min ist keine Dosisreduktion erforderlich.


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist keine Dosisreduktion notwendig.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 1,5 mg ist nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörungen

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) und Behandlung von IA/NSTEMI und STEMI - Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patientengruppe nicht in Studien untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Die Sicherheit und Wirksamkeit von
Fondaparinux bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten - Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 17 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Niedriges Körpergewicht

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) und Behandlung der instabilen Angina pectoris oder des Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (IA/NSTEMI und STEMI) – Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von Fondaparinux nimmt mit sinkendem Körpergewicht ab. Daher sollte Fondaparinux bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Die Sicherheit und Wirksamkeit von
Fondaparinux bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg wurde nicht untersucht.
Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Subkutane Gabe
Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und rechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, sollte die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entfernt werden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektion festgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.


Intravenöse Gabe (nur die erste Dosis bei Patienten mit STEMI)
Die intravenöse Gabe sollte entweder direkt über einen bereits vorhandenen intravenösen Zugang erfolgen oder unter Verwendung eines kleinvolumigen (25–50 ml) Infusionsbeutels mit 0,9%iger Kochsalzlösung. Um eine vollständige Injektion des Arzneimittels aus der vorgefüllten Fertigspritze zu gewährleisten, sollte die in der Spritze enthaltene Luftblase nicht vor der Injektion entfernt werden. Der intravenöse Zugang sollte nach der Injektion gut mit Kochsalzlösung gespült werden, um die vollständige Gabe des Arzneimittels sicherzustellen.
Falls die Gabe über einen kleinvolumigen Infusionsbeutel erfolgt, sollte die Infusion über 1 bis 2 Minuten gegeben werden.

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und die Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Fondaparinux beträgt einmal täglich 7,5 mg (Patienten mit einem Körpergewicht  50 kg,  100 kg), appliziert als subkutane Injektion. Für Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg beträgt die empfohlene Dosierung einmal täglich 5 mg und für Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg einmal täglich 10 mg.

Die Behandlung sollte mindestens 5 Tage durchgeführt und so lange fortgesetzt werden, bis eine ausreichende orale Antikoagulation erreicht worden ist (International Normalised Ratio (INR) 2-3).
Eine begleitende orale Antikoagulation sollte so früh wie möglich eingeleitet werden, üblicherweise innerhalb von 72 Stunden. Die durchschnittliche Behandlungsdauer in den klinischen Studien betrug 7 Tage, und die klinische Erfahrung mit einer Therapie länger als 10 Tage ist limitiert.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten - Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Bei Patienten  75 Jahre sollte Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da die Nierenfunktion mit steigendem Alter abnimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung - Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance: 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen - Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung muss Fondaparinux mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patientengruppe nicht in Studien untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Pädiatrische Patienten - Fondaparinux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 17 Jahren aufgrund begrenzter Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung
Fondaparinux wird durch tiefe subkutane Injektion am liegenden Patienten angewendet. Die Injektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und rechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimittels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, sollte die Luftblase in der Spritze vor der Injektion nicht entfernt werden. Die Injektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der Injektion festgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• aktive klinisch relevante Blutungen,
• akute bakterielle Endokarditis,
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• aktive klinisch relevante Blutungen,
• akute bakterielle Endokarditis,
• schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

Die unter Fondaparinux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Blutungskomplikationen (an verschiedenen Stellen einschließlich seltener Fälle von intrakraniellen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen) und Anämien. Daher sollte Fondaparinux bei Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Fondaparinux wurde untersucht bei:
- 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Prophylaxe von 1 Woche weitere 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 1.407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen, die bis zu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 10.057 Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris (IA) oder eines akuten Koronarsyndroms (ACS) in Form eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 6.036 Patienten, die wegen eines ACS in Form eines Myokardinfarkts mit Strecken-Hebung (STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fondaparinux durchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Ereignisse, das im ACS- Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen, die für die VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Postoperative
Wundinfektionen
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie, postoperative
Blutungen, utero-vaginale
Blutungen*, Hämoptyse,
Hämaturie, Hämatome,
Zahnfleischblutungen,
Purpura, Epistaxis, gastrointestinale
Blutungen, Hämarthrose*, okuläre Blutungen*,
Blutergüsse*
Thrombozytopenie,
Thrombozythämie, anomale Thrombozyten,
Gerinnungsstörungen
Retroperitoneale
Blutungen*,
Leberblutungen, intrakranielle/intrazerebrale
Blutungen*
Erkrankungen des
Immunsystems

Allergische Reaktion
(einschließlich sehr seltener
Berichte über Angioödeme, anaphylaktoide/anaphylakti sche Reaktion)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokaliämie,
Blutharnstoff erhöht (NPN erhöht)1*
Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerz
Angst, Verwirrung,
Schwindelgefühl,
Somnolenz, Vertigo
Gefäßerkrankungen

Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe
Husten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen
Bauchschmerzen,
Dyspepsie, Gastritis,
Verstopfung, Diarrhö
Leber- und
Gallenerkrankungen

Anomale
Leberfunktionstests, erhöhte Leberenzyme
Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Erythematöser
Hautausschlag, Pruritus

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Ödeme, periphere
Ödeme, Schmerzen,
Fieber, Brustschmerzen,
Wundsekretion
Reaktionen an der
Injektionsstelle,
Beinschmerzen, Ermüdung,
Erröten, Synkope,
Hitzewallungen,
Genitalödeme
(1) NPN steht für Non-Protein-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Aminosäuren etc.
* Bei höheren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die unter Fondaparinux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Blutungskomplikationen (an verschiedenen Stellen einschließlich seltene Fälle von intrakraniellen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen) und Anämien. Daher sollte

Fondaparinux bei Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Fondaparinux wurde untersucht bei:
- 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Prophylaxe von 1 Woche weitere 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 1.407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen, die bis zu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 10.057 Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris (IA) oder eines aktuen Koronarsyndroms (ACS) in Form eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 6.036 Patienten, die wegen eines ACS in Form eines Myokardinfarkts mit Strecken-Hebung (STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fondaparinux durchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Ereignisse, das im ACS- Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen, die für die VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Postoperative
Wundinfektionen
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie, postoperative
Blutungen, utero-vaginale
Blutungen*, Hämoptyse,
Hämaturie, Hämatome,
Zahnfleischblutungen,
Purpura, Epistaxis, gastrointestinale
Blutungen, Hämarthrose*, okuläre Blutungen*,
Blutergüsse*
Thrombozytopenie,
Thrombozythämie, anomale Thrombozyten,
Gerinnungsstörungen
Retroperitoneale
Blutungen*,
Leberblutungen, intrakranielle/intrazerebrale
Blutungen*
Erkrankungen des
Immunsystems

Allergische Reaktion
(einschließlich sehr seltener
Berichte über Angioödeme, anaphylaktoide/anaphylakti sche Reaktion)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokaliämie,
Blutharnstoff erhöht (NPN erhöht)1*
Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerz
Angst, Verwirrung,
Schwindelgefühl,
Somnolenz, Vertigo
Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe
Husten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen
Bauchschmerzen,
Dyspepsie, Gastritis,
Verstopfung, Diarrhö
Leber- und
Gallenerkrankungen

Anomale
Leberfunktionstests, erhöhte Leberenzyme
Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Erythematöser
Hautausschlag, Pruritus

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Ödeme, periphere
Ödeme, Schmerzen,
Fieber, Brustschmerzen,
Wundsekretion
Reaktionen an der
Injektionsstelle,
Beinschmerzen, Ermüdung,
Erröten, Synkope,
Hitzewallungen,
Genitalödeme
(1) NPN steht für Non-Protein-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Aminosäuren etc.
* Bei höheren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml
Häufig berichtete Ereignisse bei Patienten mit IA/NSTEMI und STEMI waren Blutungen. In der Phase-III-Studie bei IA/NSTEMI lag die Inzidenz adjudizierter größerer Blutungen bis einschließlich Tag 9 bei 2,1% (Fondaparinux) vs. 4,1% (Enoxaparin). In der Phase-III-Studie bei STEMI lag die Inzidenz adjudizierter schwerer Blutungen nach modifizierten TIMI-Kriterien bis einschließlich Tag 9 bei 1,1% (Fondaparinux) vs. 1,4% (Kontrolle [UFH/Placebo]).
In der Phase-III-Studie bei IA/NSTEMI waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Nicht- Blutungs-Ereignisse Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Vorhofflimmern (berichtet bei mindestens 1% der mit Fondaparinux behandelten Patienten).
In der Phase-III-Studie bei STEMI-Patienten waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Nicht-Blutungs-Ereignisse Vorhofflimmern, Fieber, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, ventrikuläre Tachykardien, Erbrechen und Hypotonie (berichtet bei mindestens 1% der mit Fondaparinux behandelten Patienten).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die unter Fondaparinux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Blutungskomplikationen (an verschiedenen Stellen einschließlich seltene Fälle von intrakraniellen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen). Daher sollte Fondaparinux bei Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Fondaparinux wurde untersucht bei:
- 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Prophylaxe von 1 Woche weitere 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 1.407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen, die bis zu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 10.057 Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris (IA) oder eines aktuen Koronarsyndroms (ACS) in Form eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 6.036 Patienten, die wegen eines ACS in Form eines Myokardinfarkts mit Strecken-Hebung (STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fondaparinux durchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Ereignisse, das im ACS- Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen, die für die VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1. 000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Postoperative
Wundinfektionen
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie, postoperative
Blutungen, utero-vaginale
Blutungen*, Hämoptyse,
Hämaturie, Hämatome,
Zahnfleischblutungen,
Purpura, Epistaxis, gastrointestinale
Blutungen, Hämarthrose*, okuläre Blutungen*,
Blutergüsse*
Thrombozytopenie,
Thrombozythämie, anomale Thrombozyten,
Gerinnungsstörungen
Retroperitoneale
Blutungen*,
Leberblutungen, intrakranielle/intrazerebra le Blutungen*
Erkrankungen des
Immunsystems

Allergische Reaktion
(einschließlich sehr seltener Berichte über
Angioödeme, anaphylaktoide/anaphylak tische Reaktion)

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokaliämie,
Blutharnstoff erhöht
(NPN erhöht)1*
Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerz
Angst, Verwirrung,
Schwindelgefühl,
Somnolenz, Vertigo
Gefäßerkrankungen

Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe
Husten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen
Bauchschmerzen,
Dyspepsie, Gastritis,
Verstopfung, Diarrhö
Leber- und
Gallenerkrankungen

Anomale
Leberfunktionstests, erhöhte Leberenzyme
Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Erythematöser
Hautausschlag, Pruritus

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Ödeme, periphere
Ödeme, Schmerzen,
Fieber, Brustschmerzen,
Wundsekretion
Reaktionen an der
Injektionsstelle,
Beinschmerzen,
Ermüdung, Erröten,
Synkope, Hitzewallungen,
Genitalödeme
(1) NPN steht für Non-Protein-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Aminosäuren etc.
* Bei höheren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Fondaparinux bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. In einer offenen, einarmigen, retrospektiven, nicht randomisierten, monozentrischen klinischen Studie mit 366 pädiatrischen VTE-Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, wurde folgendes Sicherheitsprofil beobachtet:
Größere Blutungen gemäß ISTH-Definition (n=7; 1,9%): 1 Patient (0,3%) hatte eine klinisch offensichtliche Blutung, 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung und 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung, die einen chirurgischen Eingriff erforderte. Bei 4 Patienten führten größere Blutungen zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Fondaparinux, und bei 3 Patienten musste Fondaparinux abgesetzt werden.
Darüber hinaus hatten 8 Patienten (2,2%) eine offensichtliche Blutung, die durch Verabreichung eines Blutprodukts behandelt wurde und die nicht direkt auf die Grunderkrankung des Patienten zurückzuführen war. Bei 4 Patienten (1,1%) traten Blutungen auf, die einen medizinischen bzw.
chirurgischen Eingriff erforderten. All diese Ereignisse rechtfertigten entweder eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Fondaparinux, mit Ausnahme von 1 Patienten, bei dem die Maßnahmen im Hinblick auf Fondaparinux nicht berichtet wurden.
Weitere 65 Patienten (17,8%) berichteten über andere offensichtliche Blutungsereignisse bzw.
Menstruationsblutungen, die einen Arztbesuch und/oder einen ärztlichen Eingriff erforderten.

Es wurden folgende Nebenwirkungen von besonderem Interesse beobachtet (n=189; 51,6%): Anämie (27%), Thrombozytopenie (18%), allergische Reaktionen (1%) und Hypokaliämie (14%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die unter Fondaparinux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Blutungskomplikationen (an verschiedenen Stellen einschließlich seltene Fälle von

intrakraniellen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen). Daher sollte Fondaparinux bei Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Fondaparinux wurde untersucht bei:
- 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Prophylaxe von 1 Woche weitere 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 1.407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen, die bis zu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 10.057 Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris (IA) oder eines aktuen Koronarsyndroms (ACS) in Form eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 6.036 Patienten, die wegen eines ACS in Form eines Myokardinfarkts mit Strecken-Hebung (STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fondaparinux durchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Ereignisse, das im ACS- Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen, die für die VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Postoperative
Wundinfektionen
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie, postoperative
Blutungen, utero-vaginale
Blutungen*, Hämoptyse,
Hämaturie, Hämatome,
Zahnfleischblutungen,
Purpura, Epistaxis, gastrointestinale
Blutungen, Hämarthrose*, okuläre Blutungen*,
Blutergüsse*
Thrombozytopenie,
Thrombozythämie, anomale Thrombozyten,
Gerinnungsstörungen
Retroperitoneale
Blutungen*,
Leberblutungen, intrakranielle/intrazerebra le Blutungen*
Erkrankungen des
Immunsystems

Allergische Reaktion
(einschließlich sehr seltener Berichte über
Angioödeme, anaphylaktoide/anaphylak tische Reaktion)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokaliämie,
Blutharnstoff erhöht
(NPN erhöht)1*
Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerz
Angst, Verwirrung,
Schwindelgefühl,
Somnolenz, Vertigo

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Gefäßerkrankungen

Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe
Husten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen
Bauchschmerzen,
Dyspepsie, Gastritis,
Verstopfung, Diarrhö
Leber- und
Gallenerkrankungen

Anomale
Leberfunktionstests, erhöhte Leberenzyme
Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Erythematöser
Hautausschlag, Pruritus

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Ödeme, periphere
Ödeme, Schmerzen,
Fieber, Brustschmerzen,
Wundsekretion
Reaktionen an der
Injektionsstelle,
Beinschmerzen,
Ermüdung, Erröten,
Synkope, Hitzewallungen,
Genitalödeme
(1) NPN steht für Non-Protein-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Aminosäuren etc.
* Bei höheren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Fondaparinux bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. In einer offenen, einarmigen, retrospektiven, nicht randomisierten, monozentrischen klinischen Studie mit 366 pädiatrischen VTE-Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, wurde folgendes Sicherheitsprofil beobachtet:
Größere Blutungen gemäß ISTH-Definition (n=7; 1,9%): 1 Patient (0,3%) hatte eine klinisch offensichtliche Blutung, 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung und 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung, die einen chirurgischen Eingriff erforderte. Bei 4 Patienten führten größere Blutungen zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Fondaparinux, und bei 3 Patienten musste Fondaparinux abgesetzt werden.
Darüber hinaus hatten 8 Patienten (2,2%) eine offensichtliche Blutung, die durch Verabreichung eines Blutprodukts behandelt wurde und die nicht direkt auf die Grunderkrankung des Patienten zurückzuführen war. Bei 4 Patienten (1,1%) traten Blutungen auf, die einen medizinischen bzw.
chirurgischen Eingriff erforderten. All diese Ereignisse rechtfertigten entweder eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Fondaparinux, mit Ausnahme von 1 Patienten, bei dem die Maßnahmen im Hinblick auf Fondaparinux nicht berichtet wurden.
Weitere 65 Patienten (17,8%) berichteten über andere offensichtliche Blutungsereignisse bzw.
Menstruationsblutungen, die einen Arztbesuch und/oder einen ärztlichen Eingriff erforderten.

Es wurden folgende Nebenwirkungen von besonderem Interesse beobachtet (n=189; 51,6%): Anämie (27%), Thrombozytopenie (18%), allergische Reaktionen (1%) und Hypokaliämie (14%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die unter Fondaparinux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Blutungskomplikationen (an verschiedenen Stellen einschließlich seltene Fälle von intrakraniellen/intrazerebralen und retroperitonealen Blutungen). Daher sollte Fondaparinux bei

Patienten, die ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Fondaparinux wurde untersucht bei:
- 3.595 Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach einer initialen Prophylaxe von 1 Woche weitere 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 1.407 Patienten, die sich einem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 425 internistischen Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Komplikationen, die bis zu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 10.057 Patienten, die wegen einer instabilen Angina pectoris (IA) oder eines aktuen Koronarsyndroms (ACS) in Form eines Myokardinfarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 6.036 Patienten, die wegen eines ACS in Form eines Myokardinfarkts mit Strecken-Hebung (STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
- 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fondaparinux durchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra 10 mg/0,8 ml.

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Ereignisse, das im ACS- Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimittel-bedingten Nebenwirkungen, die für die VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Postoperative
Wundinfektionen
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie, postoperative
Blutungen, utero-vaginale
Blutungen*, Hämoptyse,
Hämaturie, Hämatome,
Zahnfleischblutungen,
Purpura, Epistaxis, gastrointestinale
Blutungen, Hämarthrose*, okuläre Blutungen*,
Blutergüsse*
Thrombozytopenie,
Thrombozythämie, anomale Thrombozyten,
Gerinnungsstörungen
Retroperitoneale
Blutungen*,
Leberblutungen, intrakranielle/intrazerebra le Blutungen*
Erkrankungen des
Immunsystems

Allergische Reaktion
(einschließlich sehr seltener Berichte über
Angioödeme, anaphylaktoide/anaphylak tische Reaktion)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Hypokaliämie,
Blutharnstoff erhöht
(NPN erhöht)1*
Erkrankungen des
Nervensystems

Kopfschmerz
Angst, Verwirrung,
Schwindelgefühl,
Somnolenz, Vertigo
Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Systemorganklasse
MedDRA
Häufig
(≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Dyspnoe
Husten
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Erbrechen
Bauchschmerzen,
Dyspepsie, Gastritis,
Verstopfung, Diarrhö
Leber- und
Gallenerkrankungen

Anomale
Leberfunktionstests, erhöhte Leberenzyme
Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Erythematöser
Hautausschlag, Pruritus

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Ödeme, periphere
Ödeme, Schmerzen,
Fieber, Brustschmerzen,
Wundsekretion
Reaktionen an der
Injektionsstelle,
Beinschmerzen,
Ermüdung, Erröten,
Synkope, Hitzewallungen,
Genitalödeme
(1) NPN steht für Non-Protein-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Aminosäuren etc.
* Bei höheren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Fondaparinux bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. In einer offenen, einarmigen, retrospektiven, nicht randomisierten, monozentrischen klinischen Studie mit 366 pädiatrischen VTE-Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, wurde folgendes Sicherheitsprofil beobachtet:
Größere Blutungen gemäß ISTH-Definition (n=7; 1,9%): 1 Patient (0,3%) hatte eine klinisch offensichtliche Blutung, 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung und 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung, die einen chirurgischen Eingriff erforderte. Bei 4 Patienten führten größere Blutungen zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Fondaparinux, und bei 3 Patienten musste Fondaparinux abgesetzt werden.
Darüber hinaus hatten 8 Patienten (2,2%) eine offensichtliche Blutung, die durch Verabreichung eines Blutprodukts behandelt wurde und die nicht direkt auf die Grunderkrankung des Patienten zurückzuführen war. Bei 4 Patienten (1,1%) traten Blutungen auf, die einen medizinischen bzw.
chirurgischen Eingriff erforderten. All diese Ereignisse rechtfertigten entweder eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Fondaparinux, mit Ausnahme von 1 Patienten, bei dem die Maßnahmen im Hinblick auf Fondaparinux nicht berichtet wurden.
Weitere 65 Patienten (17,8%) berichteten über andere offensichtliche Blutungsereignisse bzw.
Menstruationsblutungen, die einen Arztbesuch und/oder einen ärztlichen Eingriff erforderten.

Es wurden folgende Nebenwirkungen von besonderem Interesse beobachtet (n=189; 51,6%): Anämie (27%), Thrombozytopenie (18%), allergische Reaktionen (1%) und Hypokaliämie (14%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fondaparinux ist nur zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren.

Hämorrhagien
Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im Folgenden aufgeführt.


Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet

werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor- Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.


Zur Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Fondaparinux sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen.

Patienten mit oberflächlicher Venenthrombose
Vor Beginn einer Therapie mit Fondaparinux sollte bestätigt werden, dass die oberflächliche Venenthrombose weiter als 3 cm von der Crossenregion entfernt liegt, und eine begleitende tiefe Venenthrombose sollte durch Kompressionsultraschall oder andere objektive Untersuchungsmethoden ausgeschlossen worden sein. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fondaparinux 2,5 mg bei Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose bei gleichzeitig vorhandener tiefer Venenthrombose oder bei einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb einer Entfernung von 3 cm zur Crossenregion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 2,5 mg ist bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht worden: Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose als Folge einer Varizenverödung oder als Folge einer Komplikation einer intravenösen Infusion, Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb der zurückliegenden 3 Monate, Patienten mit einer venösen thromboembolischen Erkrankung innerhalb der zurückliegenden 6 Monate oder Patienten mit einer aktiven Krebserkrankung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Spinal-/Epiduralanästhesie
Nach größeren orthopädischen Eingriffen können bei gleichzeitigem Einsatz von Fondaparinux und spinaler/epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion epidurale oder spinale Hämatome, die zu einer längeren oder dauerhaften Paralyse führen können, nicht ausgeschlossen werden.
Das Risiko dieser seltenen Ereignisse dürfte dann höher sein, wenn postoperativ epidurale Verweilkatheter oder gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel verwendet werden.

Ältere Patienten
Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Patienten mit einem
Körpergewicht < 50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die Elimination von Fondaparinux sinkt mit abnehmendem Körpergewicht. Fondaparinux darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fondaparinux zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor. Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Fondaparinux wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen und venöse Thromboembolien (VTE). Bei diesen Patienten sollte Fondaparinux deshalb mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2). Es

liegen begrenzte klinische Daten vor zur Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 30 ml/min.


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 1,5 mg ist nicht untersucht worden.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Eine Dosisanpassung für Fondaparinux ist nicht erforderlich. Dennoch muss die Anwendung von Fondaparinux mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fondaparinux zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor. Daher wird die Anwendung von Fondaparinux zur Behandlung von oberflächlichen Venenthrombosen bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie
Fondaparinux sollte bei Patienten mit einer HIT in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux bei Patienten mit HIT Typ II ist formell nicht untersucht worden. Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt für gewöhnlich keine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II.
Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Latex-Allergie
Der Nadelschutz der Fertigspritze enthält Naturkautschuk, der bei gegenüber Latex empfindlich reagierenden Personen allergische Reaktionen auslösen kann.

Fondaparinux darf nicht intramuskulär gegeben werden.

Hämorrhagien
Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz

zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im Folgenden aufgeführt.


Zur VTE-Prophylaxe sollten Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden.
Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.


Bei der Behandlung von IA/NSTEMI und STEMI - Fondaparinux sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die begleitend andere Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen (wie GPIIb/IIIa-Inhibitoren oder Thrombolytika).

Zur Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Fondaparinux sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen.

PCI und das Risiko von Katheterthromben
Bei STEMI-Patienten, die einer primären PCI unterzogen werden, wird die Gabe von Fondaparinux vor und während der PCI nicht empfohlen. Ebenso wird bei Patienten mit IA/NSTEMI mit lebensbedrohlichen Umständen, die eine dringende Revaskularisierung erfordern, die Gabe von Fondaparinux vor oder während der PCI nicht empfohlen. Dies sind Patienten mit refraktärer oder wiederkehrender Angina pectoris, verbunden mit dynamischen ST-Änderungen, Herzinsuffizienz, lebensbedrohlichen Arrhythmien oder hämodynamischer Instabilität.

Bei Patienten mit IA/NSTEMI und STEMI, bei denen eine nicht-primäre PCI erfolgt, wird die Gabe von Fondaparinux als alleiniges Antikoagulans während der PCI wegen des Risikos eines Führungskatheterthrombus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Daher sollte während einer nicht- primären PCI adjuvant UFH gemäß Standardpraxis zusätzlich verwendet werden (siehe Dosierung in Abschnitt 4.2).

Patienten mit oberflächlicher Venenthrombose
Vor Beginn einer Therapie mit Fondaparinux sollte bestätigt werden, dass die oberflächliche Venenthrombose weiter als 3 cm von der Crossenregion entfernt liegt, und eine begleitende tiefe Venenthrombose sollte durch Kompressionsultraschall oder andere objektive Untersuchungsmethoden ausgeschlossen worden sein. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fondaparinux 2,5 mg bei Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose bei gleichzeitig vorhandener tiefer Venenthrombose oder bei einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb einer Entfernung von 3 cm zur Crossenregion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 2,5 mg ist bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht worden: Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose als Folge einer Varizenverödung oder als Folge einer Komplikation einer intravenösen Infusion, Patienten mit einer oberflächlichen Venenthrombose innerhalb der zurückliegenden 3 Monate, Patienten mit einer venösen thromboembolischen Erkrankung innerhalb der zurückliegenden 6 Monate oder Patienten mit einer aktiven Krebserkrankung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Spinal-/Epiduralanästhesie
Nach größeren orthopädischen Eingriffen können bei gleichzeitigem Einsatz von Fondaparinux und spinaler/epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion epidurale oder spinale Hämatome, die zu einer längeren oder dauerhaften Paralyse führen können, nicht ausgeschlossen werden. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse dürfte dann höher sein, wenn postoperativ epidurale Verweilkatheter oder gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel verwendet werden.

Ältere Patienten
Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) und Behandlung von IA/NSTEMI und STEMI - Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko.
Die Elimination von Fondaparinux sinkt mit abnehmendem Körpergewicht.
Fondaparinux darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fondaparinux zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor. Daher wird die Anwendung von Fondaparinux bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörungen
Fondaparinux wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden.


Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) - Patienten mit einer Kreatinin- Clearance < 50 ml/min haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen und venöse Thromboembolien (VTE). Bei diesen Patienten sollte Fondaparinux deshalb mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min vor.


Behandlung von IA/NSTEMI und STEMI - Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 30 ml/min liegen für die Behandlung von IA/NSTEMI und STEMI mit der einmal täglichen Gabe von Fondaparinux 2,5 mg nur begrenzte klinische Daten vor. Daher sollte der Arzt entscheiden, ob der Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min darf Fondaparinux nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die Dosierung auf 1,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fondaparinux 1,5 mg ist nicht untersucht worden.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) und Behandlung von IA/NSTEMI und STEMI - Eine Dosisanpassung für Fondaparinux ist nicht erforderlich. Dennoch muss die Anwendung von Fondaparinux mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).


Therapie oberflächlicher Venenthrombosen - Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fondaparinux zur Behandlung oberflächlicher Venenthrombosen bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung vor. Daher wird die Anwendung von Fondaparinux zur Behandlung von oberflächlichen Venenthrombosen bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie
Fondaparinux sollte bei Patienten mit einer HIT in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux bei Patienten mit HIT Typ II ist formell nicht untersucht worden. Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt für gewöhnlich

keine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II.
Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Latex-Allergie
Der Nadelschutz der Fertigspritze kann Naturkautschuk enthalten, der bei gegenüber Latex empfindlich reagierenden Personen allergische Reaktionen auslösen kann.

Fondaparinux ist nur zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren.

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Fondaparinux bei der Therapie hämodynamisch instabiler Patienten vor. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten, die einer Thrombolyse, Embolektomie oder des Einsatzes eines Vena-cava-Filters bedürfen.

Hämorrhagien
Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im Folgenden aufgeführt.

Wie auch andere Antikoagulanzien muss Fondaparinux mit Vorsicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Operation (< 3 Tage) angewendet werden und nur, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, dürfen nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP IIb/IIIa Rezeptor- Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine (NMH). Wenn während der Behandlung einer venösen Thromboembolie (VTE) eine gleichzeitige Gabe von Vitamin-K- Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden.

Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie
Bei Patienten, die Fondaparinux zur Therapie einer venösen Thromboembolie erhalten, sollten, anders als in der Prophylaxe, spinale/epidurale Anästhesieverfahren bei einem möglichen chirurgischen Eingriff nicht angewendet werden.

Ältere Patienten
Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blutungsrisiko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, können ältere Patienten eine reduzierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fondaparinux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die die empfohlene Dosis Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen in den Altersgruppen: unter 65 Jahre 3,0%, 65 – 75 Jahre 4,5%, über 75 Jahre 6,5%. Die entsprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten, betrugen 2,5%, 3,6% und 8,3% und die Inzidenzen der mit der empfohlenen Dosis UFH behandelten Patienten mit LE lagen bei 5,5%, 6,6% und 7,4%. Fondaparinux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit niedrigem Körpergewicht
Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg sind die klinischen Erfahrungen mit Fondaparinux limitiert. Deshalb sollte Fondaparinux in der Dosierung 5 mg einmal täglich bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen
Das Risiko von Blutungen erhöht sich mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung. Fondaparinux wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die die empfohlene Dosis Fondaparinux zur Behandlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen bei normaler Nierenfunktion 3,0% (34/1.132), bei leichter Nierenfunktionseinschränkung 4,4% (32/733), bei mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung 6,6% (21/318) und bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung 14,5% (8/55). Die entsprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Enoxaparindosis zur Behandlung der TVT erhielten, betrugen 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) und 11,1% (2/18) und die Inzidenzen bei Patienten mit LE, die mit der empfohlenen Dosis UFH behandelt wurden, lagen bei 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) und 10,7% (3/28).

Fondaparinux ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin- Clearance < 30 ml/min) und darf bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30 – 50 ml/min) nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsdauer sollte nicht die in den klinischen Studien untersuchte Zeitdauer überschreiten (im Durchschnitt 7 Tage, siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Es gibt keine Erfahrungen in der Subgruppe der Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mittelgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min). Auf Basis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach einer initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der weiteren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Fondaparinux muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko auf Grund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie
Fondaparinux sollte bei Patienten mit einer HIT in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux bei Patienten mit HIT Typ II ist formell nicht untersucht worden. Fondaparinux bindet nicht an Plättchenfaktor 4 und zeigt für gewöhnlich keine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) Typ II.
Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Latex-Allergie
Der Nadelschutz der Fertigspritze enthält Naturkautschuk, der bei gegenüber Latex empfindlich reagierenden Personen allergische Reaktionen auslösen kann.

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen können (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien (Warfarin), Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht- steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Fondaparinux. Die Dosierung von Fondaparinux (10 mg) in Interaktionsstudien war höher als die bei den zugelassenen Indikationen empfohlene Dosierung. Darüber hinaus beeinflusste Fondaparinux weder die INR-Werte von Warfarin noch die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure- oder Piroxicam- Behandlung noch die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

Weiterbehandlung mit anderen Antikoagulanzien
Im Falle einer Weiterbehandlung mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin (NMH) sollte die erste Injektion im Allgemeinen einen Tag nach der letzten Fondaparinux-Anwendung erfolgen.
Bei Weiterbehandlung mit einem Vitamin-K-Antagonisten sollte die Anwendung von Fondaparinux so lange fortgeführt werden, bis der Ziel-INR-Wert erreicht ist.

Das Blutungsrisiko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fondaparinux und Arzneimitteln, die zu einer verstärkten Blutungsneigung führen können (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien, die mit Fondaparinux durchgeführt wurden, kam es zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen von oralen Antikoagulanzien (Warfarin) mit Fondaparinux. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner Beeinflussung der INR-Werte von Warfarin.

Thrombozytenfunktionshemmer (Acetylsalicylsäure), nicht-steroidale Entzündungshemmer (Piroxicam) und Digoxin beeinflussen die Pharmakokinetik von Fondaparinux nicht. In Interaktionsstudien mit einer Dosierung von 10 mg wurde unter Acetysalicylsäure oder Piroxicam weder die Blutungszeit beeinflusst, noch kam es zu Änderungen der Pharmakokinetik von Digoxin im Steady State.

Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zum Einsatz von Fondaparinux bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert. Daher sind die

Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Stillzeit
Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

Fertilität
Es liegen keine Daten vor zur Auswirkung von Fondaparinux auf die menschliche Fertilität.
Tierstudien zeigen keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert. Daher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Stillzeit
Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fondaparinux durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

Fertilität
Es liegen keine Daten vor zur Auswirkung von Fondaparinux auf die menschliche Fertilität.
Tierstudien zeigen keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Fondaparinux kann bei höheren Dosierungen als den empfohlenen zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Es gibt kein bekanntes Antidot zu Fondaparinux.

Bei Überdosierungen, die von Blutungskomplikationen begleitet sind, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Blutungsursache ermittelt werden. Die Einleitung einer geeigneten Behandlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder Plasmapherese sollte erwogen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.
ATC Code: B01AX05

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (ATIII)-vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an ATIII verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die ATIII-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

Bei einer Dosierung von 2,5 mg hat Fondaparinux weder einen Einfluss auf Routine-Gerinnungstests, wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer aPTT-Verlängerung erhalten.

Fondaparinux weist für gewöhnlich keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin- induzierter Thrombozytopenie (HIT) auf. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Klinische Studien

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bis zum 9. postoperativen Tag bei Patienten, die sich größeren orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten unterzogen haben Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux war darauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Verhinderung venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), z. B. proximaler und distaler tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) bei Patienten mit größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen, nachzuweisen. Über 8.000 Patienten (Hüftfraktur – 1.711, Hüftersatz – 5.829, größere Knieoperationen – 1.367) wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phase II und III untersucht. Die einmal tägliche Anwendung von 2,5 mg Fondaparinux, Beginn postoperativ nach 6-8 Stunden, wurde mit der einmal täglichen Anwendung von 40 mg Enoxaparin, Beginn 12 Stunden präoperativ, oder der zweimal täglichen Anwendung von 30 mg Enoxaparin, Beginn 12-24 Stunden postoperativ, verglichen.

In einer gepoolten Analyse der vier Phase III-Studien führte Fondaparinux in der empfohlenen Dosierung - verglichen mit Enoxaparin - zu einer signifikanten Risikoreduktion venöser thromboembolischer Ereignisse um (54% [95% CI, 44% - 63%]). Die Evaluierung erfolgte bis zum 11. Tag nach der Operation. Das Ergebnis ist unabhängig von der Art der durchgeführten Operation.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.
ATC Code: B01AX05

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (ATIII)-vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an ATIII verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die ATIII-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

Bei einer Dosierung von 2,5 mg hat Fondaparinux weder einen Einfluss auf Routine-Gerinnungstests, wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer aPTT-Verlängerung erhalten.

Fondaparinux weist für gewöhnlich keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin- induzierter Thrombozytopenie (HIT) auf. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Klinische Studien

Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bis zum 9. postoperativen Tag bei Patienten, die sich größeren orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten unterzogen haben Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux war darauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Verhinderung venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE), z. B. proximaler und distaler tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), bei Patienten mit größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten, wie beispielsweise Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen, nachzuweisen. Über 8.000 Patienten (Hüftfraktur – 1.711, Hüftersatz – 5.829, größere Knieoperationen – 1.367) wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phase II und III untersucht. Die einmal tägliche Anwendung von 2,5 mg Fondaparinux, Beginn postoperativ nach 6-8 Stunden, wurde mit der einmal täglichen Anwendung von 40 mg Enoxaparin, Beginn 12 Stunden präoperativ, oder der zweimal täglichen Anwendung von 30 mg Enoxaparin, Beginn 12-24 Stunden postoperativ, verglichen.

In einer gepoolten Analyse der vier Phase III-Studien führte Fondaparinux in der empfohlenen Dosierung - verglichen mit Enoxaparin - zu einer signifikanten Risikoreduktion venöser thromboembolischer Ereignisse um (54% [95% CI, 44% - 63%]). Die Evaluierung erfolgte bis zum 11. Tag nach der Operation. Das Ergebnis ist unabhängig von der Art der durchgeführten Operation.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.
ATC Code: B01AX05.

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (Antithrombin)- vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an Antithrombin verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die Antithrombin-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

In Therapiedosierungen hat Fondaparinux weder einen klinisch relevanten Einfluss auf Routine- Gerinnungstests, wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer aPTT-Verlängerung erhalten. Bei höheren Dosierungen kann eine leichte Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner signifikanten Beeinflussung der antikoagulatorischen Aktivität von Warfarin (INR-Werte).

Fondaparinux weist für gewöhnlich keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin- induzierter Thrombozytopenie (HIT) auf. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Klinische Studien

Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien war darauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Therapie von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) nachzuweisen. Insgesamt 4.874 Patienten wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht.

Therapie tiefer Venenthrombosen
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie bei Patienten mit einer nachgewiesenen akuten symptomatischen TVT wurde Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht  50 kg,  100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. einmal täglich mit

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Substanz.
ATC Code: B01AX05.

Pharmakodynamische Wirkung

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer Antithrombin III (Antithrombin)- vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an Antithrombin verstärkt Fondaparinux (ca. 300fach) die Antithrombin-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

In Therapiedosierungen hat Fondaparinux weder einen klinisch relevanten Einfluss auf Routine- Gerinnungstests, wie beispielsweise die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) oder die Prothrombinzeit (PT)/International Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blutungszeit oder die fibrinolytische Aktivität. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer aPTT-Verlängerung erhalten. Bei höheren Dosierungen kann eine leichte Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktionsstudien kam es bei einer Dosierung von 10 mg zu keiner signifikanten Beeinflussung der antikoagulatorischen Aktivität von Warfarin (INR-Werte).

Fondaparinux weist für gewöhnlich keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin- induzierter Thrombozytopenie (HIT) auf. Allerdings wurden seltene Spontanberichte einer HIT bei Patienten, die mit Fondaparinux behandelt wurden, erhalten.

Klinische Studien

Das klinische Studienprogramm von Fondaparinux zur Therapie venöser Thromboembolien war darauf angelegt, die Wirksamkeit von Fondaparinux bei der Therapie von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) nachzuweisen. Insgesamt 4.874 Patienten wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht.

Therapie tiefer Venenthrombosen

Resorption
Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen Affinität an Antithrombin (98,6%-97,0% in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l).
Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor 4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als ATIII bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Biotransformation
Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher subkutaner Dosierung werden Steady-State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration der entsprechenden Dosis, mit einer starken spezifischen Affinität an Antithrombin (98,6%-97,0% in dem Konzentrationsbereich von 0,5-2 mg/l).
Fondaparinux bindet nicht signifikant an andere Plasmaproteine, einschließlich Plättchenfaktor 4 (PF 4).

Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine als ATIII bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Biotransformation
Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde durch die Fondaparinux Plasmaspiegel, anhand der Anti-Xa-Aktivität, ermittelt. Nur Fondaparinux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendet werden (die internationalen Standards der Heparine und niedermolekularen Heparine sind hierfür nicht geeignet). Deshalb werden Fondaparinux-Konzentrationen in Milligramm (mg) ausgedrückt.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten in

höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde durch die Fondaparinux Plasmaspiegel, anhand der Anti-Xa-Aktivität, ermittelt. Nur Fondaparinux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendet werden (die internationalen Standards der Heparine und niedermolekularen Heparine sind hierfür nicht geeignet). Deshalb werden Fondaparinux-Konzentrationen in Milligramm (mg) ausgedrückt.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Bei der Therapie der TVT und LE mit Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht  50 kg,  100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) einmal täglich in körpergewichtsadaptierten Dosierungen ist eine ähnliche Wirkstoffkonzentration innerhalb der

Die Pharmakokinetik von Fondaparinux wurde durch die Fondaparinux Plasmaspiegel, anhand der Anti-Xa-Aktivität, ermittelt. Nur Fondaparinux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendet werden (die internationalen Standards der Heparine und niedermolekularen Heparine sind hierfür nicht geeignet). Deshalb werden Fondaparinux-Konzentrationen in Milligramm (mg) ausgedrückt.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von Fondaparinux 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakonzentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fondaparinux nach subkutaner Anwendung in einem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady- State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit einer 1,3fachen Erhöhung der Cmax und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten, die sich einer Hüftersatzoperation unterziehen und Fondaparinux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) und Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten in höherem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Bei der Therapie der TVT und LE mit Fondaparinux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht  50 kg,  100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) einmal täglich in körpergewichtsadaptierten Dosierungen ist eine ähnliche Wirkstoffkonzentration innerhalb der Körpergewichtsgruppen gegeben. Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fondaparinux bei Patienten mit einer VTE, die die empfohlene Dosierung von Fondaparinux einmal