Fluticasonfuroat: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Avamys wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 Jahre und älter).
Avamys ist angezeigt zur Behandlung der Symptome allergischer Rhinitis.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter)
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt einmal täglich zwei Sprühstöße (27,5 Mikrogramm Fluticasonfuroat pro Sprühstoß) in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 110 Mikrogramm).

Sobald eine angemessene Symptomkontrolle erreicht ist, kann eine Dosisreduktion auf einmal täglich einen Sprühstoß in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55 Mikrogramm) eine zur Aufrechterhaltung der Symptomkontrolle wirksame Dosis darstellen.
Die Dosis sollte bis zur niedrigsten möglichen Dosis reduziert werden, durch die eine effektive Verbesserung der Symptome erreicht werden kann.

Kinder (im Alter zwischen 6 und 11 Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt einmal täglich einen Sprühstoß (27,5 Mikrogramm Fluticasonfuroat pro Sprühstoß) in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55 Mikrogramm).

Patienten, die auf einmal täglich einen Sprühstoß in jedes Nasenloch (Tagesgesamtdosis:
55 Mikrogramm) nicht ausreichend ansprechen, können einmal täglich zwei Sprühstöße pro Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 110 Mikrogramm) anwenden. Sobald eine angemessene Symptomkontrolle erreicht ist, wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich einen Sprühstoß pro Nasenloch (Tagesgesamtdosis: 55 Mikrogramm) empfohlen.

Um den vollen therapeutischen Nutzen zu erzielen, wird eine dauerhafte Anwendung jeweils zur selben Tageszeit empfohlen. Das Einsetzen der Wirkung wurde schon 8 Stunden nach der ersten

Verabreichung beobachtet. Jedoch können bis zum Erreichen der maximalen Wirkung mehrere Behandlungstage erforderlich sein, und dem Patienten sollte erklärt werden, dass sich die Symptome mit regelmäßiger Dauertherapie verbessern werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dauer der Behandlung sollte auf den Zeitraum beschränkt werden, welcher der Allergenexposition entspricht.

Kinder (unter 6 Jahren)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Avamys bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben; eine
Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist bei dieser Bevölkerungsgruppe nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei dieser Bevölkerungsgruppe nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Avamys Nasenspray ist ausschließlich zur intranasalen Anwendung bestimmt.
Das Dosierspray vor Anwendung gut schütteln. Um das Dosierspray für den Gebrauch vorzubereiten, das Gerät aufrecht halten und den seitlichen Griff zum Auslösen des Sprühstoßes mindestens 6-mal betätigen (bis eine feine Sprühwolke erkennbar ist). Eine erneute Vorbereitung des Geräts (ca.
6 Sprühstöße bis eine feine Sprühwolke erkennbar ist) ist nur dann notwendig, wenn die Verschlusskappe 5 Tage lang nicht aufgesetzt wurde oder das Dosierspray mindestens 30 Tage nicht benutzt wurde.
Nach jedem Gebrauch das Dosierspray reinigen und die Verschlusskappe wieder aufsetzen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Fluticasonfuroat sind Nasenbluten, nasale Ulcera und Kopfschmerzen. Die schwerwiegensten Nebenwirkungen stammen aus seltenen Berichten über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (weniger als 1 Fall von 1.000 Patienten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Über 2.700 Patienten mit saisonaler und perennialer allergischer Rhinitis wurden in klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit mit Fluticasonfuroat behandelt. Die pädiatrische

Anwendung von Fluticasonfuroat in klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei saisonaler und perennialer allergischer Rhinitis schloss 243 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 790 Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 241 Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren ein.

Zur Ermittlung der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen wurden Daten aus großen klinischen Studien herangezogen. Zur Einteilung der Häufigkeiten dienten die folgenden Definitionen:
Sehr häufig ≥ 1/10; Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10; Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100; Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000; Sehr selten < 1/10.000; Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems
Selten
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie,
Angioödem, Exanthem und Urtikaria.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Kopfschmerzen.
Nicht bekannt
Dysgeusie, Ageusie, Anosmie
Augenerkrankungen
Nicht bekannt
Vorübergehende Veränderungen der Augen (siehe Klinische
Erfahrung), verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt
4.4)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
*Nasenbluten
Häufig
Nasale Ulcera, Dyspnoe**
Gelegentlich
Schmerz in der
Nase
(Rhinalgie), nasale
Beschwerden
(einschließlich Brennen, Irritation und Wundsein der Nase),
Trockenheit der Nase.
Sehr selten
Perforation der Nasenscheidewand
Nicht bekannt
Bronchospasmus, Dysphonie, Aphonie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (Kinder)
Nicht bekannt
***Wachstumsverzögerung (siehe Klinische Erfahrung).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nasenbluten
*Das Nasenbluten war im Allgemeinen von milder bis mäßiger Intensität. Bei Erwachsenen und Jugendlichen war die Inzidenz von Nasenbluten bei der Langzeitanwendung (über 6 Wochen) größer als bei der Kurzzeitanwendung (bis zu 6 Wochen).

Systemische Effekte
Es können systemische Effekte von nasal anzuwendenden Kortikosteroiden auftreten, insbesondere wenn diese in hoher Dosierung über einen längeren Zeitraum angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde über Wachstumsverzögerungen bei Kindern berichtet, die nasal anzuwendende Kortikosteroide erhielten.

** In klinischen Studien mit Fluticasonfuroat wurden bei mehr als 1% der Patienten Fälle von Dyspnoe gemeldet; ähnliche Häufigkeiten wurden in den Placebo-Gruppen beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht erwiesen. Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen, die in der pädiatrischen Population beobachtet wurden, ähneln denen bei Erwachsenen.

Nasenbluten
*Bei pädiatrischen klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 12 Wochen war die Inzidenz von Nasenbluten unter Fluticasonfuroat ähnlich wie unter Placebo.

Wachstumsverzögerung
***In einer einjährigen klinischen Studie, die das Wachstum von vorpubertierenden Kindern unter der einmal täglichen Behandlung mit 110 Mikrogramm Fluticasonfuroat untersuchte, wurde bei der Wachstumsgeschwindigkeit ein durchschnittlicher Behandlungsunterschied von -0,27 cm pro Jahr im Vergleich zu Placebo beobachtet (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.
Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Systemische Wirkungen von Kortikosteroiden

Systemische Wirkungen von nasal anzuwendenden Kortikosteroiden können besonders dann auftreten, wenn eine Anwendung von hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben wurde. Diese Effekte treten viel seltener auf als bei oralen Kortikosteroiden und können sich je nach Patient und verwendetem Kortikosteroidpräparat unterscheiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom ein, und seltener Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorische Überaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern).
Die Behandlung mit höheren als den empfohlenen Dosierungen intranasaler Kortikosteroide kann zu einer klinisch relevanten Funktionsminderung der Nebennierenrinde führen. Liegen Hinweise vor, dass höhere als die empfohlenen Dosen angewendet werden, sollte in Stresssituationen oder vor elektiven Operationen eine zusätzliche systemische Kortikosteroidgabe erwogen werden.
Fluticasonfuroat 110 Mikrogramm einmal täglich war nicht verbunden mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrinden-Funktion (HPA) bei erwachsenen, jugendlichen oder pädiatrischen Patienten. Die Dosierung von intranasalem Fluticasonfuroat sollte jedoch auf die niedrigste Dosierung reduziert werden, die noch eine

effektive Kontrolle der rhinitischen Symptome gewährleistet. Wie bei allen nasal anzuwendenden Kortikosteroiden sollte immer dann, wenn gleichzeitig andere Formen einer Kortikosteroidbehandlung verschrieben werden, die gesamte systemische Belastung mit Kortikosteroiden bedacht werden.

Sollte es Grund zur Annahme geben, dass die Nebennierenrindenfunktion beeinträchtigt ist, ist Vorsicht geboten, wenn man die Patienten von der Behandlung mit systemischen Steroiden auf Fluticasonfuroat umstellt.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Wachstumsverzögerungen

Es wurde über Wachstumsverzögerungen bei Kindern berichtet, die nasal anzuwendende Kortikosteroide in zugelassenen Dosierungen erhielten. Eine Verlangsamung der Wachstumsgeschwindigkeit wurde bei Kindern beobachtet, die täglich über ein Jahr mit 110 Mikrogramm Fluticasonfuroat behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1).
Daher sollten Kinder mit der niedrigsten möglichen wirksamen Dosis behandelt werden, mit der eine ausreichende Kontrolle der Symptome aufrecht erhalten werden kann (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, regelmäßig das Wachstum von Kindern zu kontrollieren, die eine längerfristige Behandlung mit einem nasal anzuwendenden Kortikosteroid erhalten. Wenn das Wachstum verlangsamt ist, sollte wenn möglich die Therapie mit dem Ziel überprüft werden, die Dosierung des nasalen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosierung zu reduzieren, die noch eine effektive Kontrolle der Symptome gewährleistet. Zusätzlich sollte in Betracht gezogen werden, den Patienten an einen Pädiater zu überweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die mit Ritonavir behandelt werden

Die gleichzeitige Anwendung mit Ritonavir wird wegen des Risikos einer erhöhten systemischen Exposition von Fluticasonfuroat nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstiger Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält Benzalkoniumchlorid. Langzeitanwendung kann möglicherweise ein Ödem der Nasenschleimhaut hervorrufen.

Wechselwirkung mit CYP3A-Inhibitoren

Fluticasonfuroat unterliegt einer raschen Clearance aufgrund eines ausgeprägten First-Pass- Metabolismus durch Cytochrom P450 3A4.

Basierend auf Studiendaten eines anderen Glukokortikoids (Fluticasonpropionat), das über CYP3A4 verstoffwechselt wird, ist die gemeinsame Verabreichung mit Ritonavir wegen der Gefahr einer erhöhten systemischen Exposition von Fluticasonfuroat nicht zu empfehlen.

Vorsicht ist geboten, wenn Fluticasonfuroat zusammen mit potenten CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte angewendet wird, da ein erhöhtes Risiko systemischer

Nebenwirkungen zu erwarten ist. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden. In einer Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen mit intranasal verabreichtem Fluticasonfuroat und dem potenten CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol fanden sich in der Ketoconazol- Gruppe mehr Probanden mit messbaren Konzentrationen an Fluticasonfuroat (6 von 20 Probanden), verglichen mit Placebo (1 von 20 Probanden). Dieser geringe Anstieg der Exposition führte jedoch nicht zu einem statistisch signifikanten Unterschied bei den 24-Stunden-Serumkortisolspiegeln im Gruppenvergleich.

Daten zur Enzyminduktion und -hemmung deuten darauf hin, dass es keine theoretische Grundlage gibt, bei klinisch relevanten intranasalen Dosen metabolische Wechselwirkungen zwischen Fluticasonfuroat und dem durch Cytochrom P450-vermittelten Stoffwechsel anderer Arzneimittel zu erwarten. Daher wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Fluticasonfuroat und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Fluticasonfuroat bei schwangeren Frauen.
In Tierstudien wurde gezeigt, dass Glukokortikoide Missbildungen einschließlich Gaumenspalten und intrauterine Wachstumsverzögerungen hervorrufen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Menschen relevant ist, da die empfohlenen intranasalen Dosen zu einer minimalen systemischen Exposition führen (siehe Abschnitt 5.2). Fluticasonfuroat sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter gegenüber den potenziellen Risiken für den Fetus oder das Kind überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob nasal angewendetes Fluticasonfuroat in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fluticasonfuroat bei stillenden Frauen sollte nur erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als ein mögliches Risiko für das Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität bei Menschen vor.

Avamys hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Rahmen einer Studie zur Bioverfügbarkeit wurden intranasale Dosierungen von bis zu 2.640 Mikrogramm täglich für eine Dauer von drei Tagen verabreicht, ohne dass systemische Nebenwirkungen beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei einer akuten Überdosierung ist wahrscheinlich keine Therapie, sondern lediglich eine Beobachtung erforderlich.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Rhinologika, Kortikosteroide. ATC-Code: R01AD12

Wirkmechanismus

Fluticasonfuroat ist ein synthetisches, dreifach fluoriertes Kortikosteroid mit einer sehr hohen Affinität für den Glukokortikoidrezeptor und einer stark entzündungshemmenden Wirkung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Saisonale allergische Rhinitis bei Erwachsenen und Jugendlichen
In allen 4 klinischen Studien führte die einmal tägliche Gabe von 110 Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der nasalen Symptome (bestehend aus Rhinorrhoe, verstopfter Nase, Niesen und Nasenjucken) sowie der Augensymptome (bestehend aus Jucken/Brennen, Tränen/Wässern und Rötung der Augen).
Die Wirksamkeit hielt bei einmal täglicher Anwendung über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum an.

Das Einsetzen der therapeutischen Wirkung wurde schon 8 Stunden nach der Erstverabreichung beobachtet mit einer über mehrere Tage zu beobachtenden weiteren Verbesserung.
In allen 4 Studien führte Fluticasonfuroat Nasenspray zu einer signifikanten Verbesserung des vom Patienten wahrgenommenen Gesamtansprechens auf die Therapie sowie der krankheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des Fragebogens RQLQ - Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire).

Perenniale allergische Rhinitis bei Erwachsenen und Jugendlichen
In drei Studien führte die einmal tägliche Gabe von 110 Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der nasalen Symptome sowie des

vom Patienten wahrgenommenen Gesamtansprechens auf die Therapie.
In einer Studie verbesserte die einmal tägliche Gabe von 110 Mikrogramm Fluticasonfuroat Nasenspray im Vergleich zu Placebo signifikant die Augensymptome sowie die krankheitsbezogene Lebensqualität der Patienten (beurteilt anhand des Fragebogens RQLQ - Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire).
Die Wirksamkeit hielt bei einmal täglicher Anwendung über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum an.

Resorption

Fluticasonfuroat unterliegt einer unvollständigen Resorption und einem ausgeprägten First-Pass- Metabolismus in Leber und Darm, was zu einer vernachlässigbaren systemischen Exposition führt. Die intranasale Verabreichung von 110 Mikrogramm einmal täglich führt normalerweise nicht zu messbaren Plasmakonzentrationen der Substanz (< 10 pg/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit von intranasalem Fluticasonfuroat beträgt 0,50 %, so dass nach der Anwendung von 110 Mikrogramm Fluticasonfuroat weniger als ein Mikrogramm systemisch verfügbar ist (siehe Abschnitt 4.9).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Fluticasonfuroat ist größer als 99 %. Fluticasonfuroat ist mit einem durchschnittlichen „Steady State“-Verteilungsvolumen von 608 Litern breit verteilt.

Biotransformation

Fluticasonfuroat unterliegt einer raschen Inaktivierung (Gesamt-Plasmaclearance 58,7 l/h) aus dem systemischen Blutkreislauf, vorwiegend durch die Verstoffwechselung über das Cytochrom P450- Enzym CYP3A4 in der Leber zu einem inaktiven 17β-Carboxylmetaboliten (GW694301X). Der Metabolismus erfolgt primär über die Hydrolyse der S-Fluormethylcarbothioat-Gruppe unter Bildung des 17β-Carbonsäure-Metaboliten. In-vivo-Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Abspaltung der Furoatgruppe unter Bildung von Fluticason.

Elimination

Die Elimination nach oraler und intravenöser Gabe erfolgte hauptsächlich über den Stuhl, was als Indiz für die Ausscheidung von Fluticasonfuroat und seiner Stoffwechselprodukte über die Galle anzusehen ist. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertszeit bei durchschnittlich 15,1 Stunden. Die Ausscheidung über den Urin betrug nur ungefähr 1 % bzw. 2 % der oral und intravenös verabreichten Dosis.

Kinder und Jugendliche