Finerenon: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Kerendia wird angewendet zur Behandlung von chronischer Nierenerkrankung (mit Albuminurie) in Verbindung mit Typ‑2-Diabetes bei Erwachsenen.
Für Studienergebnisse zu renalen und kardiovaskulären Ereignissen, siehe Abschnitt 5.1.

Kerendia wird angewendet zur Behandlung von symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bei Erwachsenen.

Dosierung

Chronische Nierenerkrankung in Verbindung mit Typ‑2‑Diabetes (T2D)
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg Finerenon einmal täglich.
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 20 mg Finerenon einmal täglich.

Einleitung der Behandlung
Zur Feststellung, ob mit der Finerenon-Behandlung begonnen werden darf, und zur Ermittlung der Anfangsdosis müssen das Serumkalium und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Für Angaben zur Überwachung des Serumkaliums siehe „Fortsetzung der Behandlung“ weiter unten.

Bei einem Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l kann die Behandlung mit Finerenon begonnen werden.

Bei einem Serumkalium-Wert von > 4,8 bis 5,0 mmol/l kann der Beginn der Finerenon-Behandlung unter zusätzlicher Überwachung des Serumkaliums während der ersten 4 Wochen auf Basis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einem Serumkalium-Wert von > 5,0 mmol/l sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Anfangsdosis von Finerenon ergibt sich aus der eGFR wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Einleitung der Behandlung mit Finerenon und empfohlene Dosis eGFR (ml/min/1,73 m2) Anfangsdosis (einmal täglich) ≥ 60 20 mg ≥ 25 bis < 60 10 mg < 25 Nicht empfohlen

Fortsetzung der Behandlung
Serumkalium und eGFR müssen 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der Finerenon- Behandlung oder einer Dosiserhöhung von Finerenon (siehe Tabelle 2 zur Fortsetzung der Finerenon- Behandlung und Dosisanpassung) erneut gemessen werden.
Danach muss das Serumkalium in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Basis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erneut gemessen werden.
Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Tabelle 2: Fortsetzung der Finerenon-Behandlung und Dosisanpassung

Derzeitige Finerenon-Dosis (einmal täglich)
10 mg
20 mg
Derzeitiger
Serum– kalium-
Wert
(mmol/l)
≤ 4,8
Auf 20 mg Finerenon einmal täglich erhöhen*
20 mg einmal täglich beibehalten
> 4,8 bis 5,5 10 mg einmal täglich beibehalten 20 mg einmal täglich beibehalten
> 5,5
Finerenon aussetzen.
Wiederaufnahme mit 10 mg einmal täglich erwägen, wenn
Serumkalium ≤ 5,0 mmol/l.
Finerenon aussetzen.
Wiederaufnahme mit 10 mg einmal täglich, wenn Serumkalium
≤ 5,0 mmol/l.
* 10 mg einmal täglich beibehalten, wenn die eGFR gegenüber der vorherigen Messung um > 30% gesunken ist

Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %
Die empfohlene Tagesdosis ist abhängig von der Nierenfunktion (eGFR) zum Zeitpunkt der Einleitung der Finerenon-Behandlung (siehe Tabelle 4):
- 40 mg einmal täglich bei eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
- 20 mg einmal täglich bei eGFR ≥ 25 bis ˂ 60 ml/min/1,73 m2
Die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg Finerenon einmal täglich.

Einleitung der Behandlung

Bei einem Serumkalium-Wert von ≤ 5,0 mmol/l kann die Behandlung mit Finerenon begonnen werden.

Zur Feststellung, ob mit der Finerenon-Behandlung begonnen werden darf, und zur Ermittlung der Anfangsdosis müssen das Serumkalium und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Für Angaben zur Überwachung des Serumkaliums siehe „Fortsetzung der Behandlung“ weiter unten.

Die empfohlene Anfangsdosis von Finerenon ergibt sich aus der eGFR wie in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Einleitung der Behandlung mit Finerenon und empfohlene Dosis eGFR (ml/min/1,73 m2) Anfangsdosis (einmal täglich) ≥ 60 20 mg ≥ 25 bis < 60 10 mg < 25 Nicht empfohlen

Fortsetzung der Behandlung
Serumkalium und eGFR müssen 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der Finerenon- Behandlung oder einer Dosisänderung von Finerenon (siehe Tabelle 4 zur Fortsetzung der Finerenon- Behandlung und Dosisanpassung) erneut gemessen werden.
Danach müssen das Serumkalium und die eGFR in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Basis der Patientencharakteristika erneut gemessen werden.
Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Tabelle 4: Fortsetzung der Finerenon-Behandlung und Dosisanpassung

Derzeitige Finerenon-Dosis (einmal täglich)
10 mg
20 mg
40 mg
Derzeitiger
Serum– kalium-
Wert
(mmol/l)
< 5,0
Auf 20 mg Finerenon einmal täglich erhöhen, wenn die eGFR gegenüber der vorherigen Messung nicht um > 30 % gesunken ist.
Auf 40 mg Finerenon einmal täglich erhöhen, wenn die eGFR gegenüber der vorherigen Messung nicht um > 30 % gesunken ist.

20 mg einmal täglich beibehalten bei eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2 bei Einleitung
40 mg einmal täglich beibehalten

Auf 20 mg
Finerenon einmal täglich reduzieren, wenn die eGFR gegenüber der vorherigen Messung um > 30 % gesunken ist.
5,0 bis
˂ 5,5
10 mg einmal täglich beibehalten
20 mg einmal täglich beibehalten
40 mg einmal täglich beibehalten

Auf 20 mg
Finerenon einmal täglich reduzieren, wenn die eGFR gegenüber der vorherigen Messung um > 30 % gesunken ist.
5,5 bis
˂ 6,0
Finerenon aussetzen
Wiederaufnahme mit
10 mg einmal täglich, wenn Serumkalium
˂ 5,5 mmol/l.
Auf 10 mg einmal täglich reduzieren
Auf 20 mg einmal täglich reduzieren
≥ 6,0
Finerenon aussetzen.
Wiederaufnahme mit 10 mg einmal täglich, wenn Serumkalium
˂ 5,5 mmol/l, oder falls wiederholt ≥ 5,5 mmol/l erst bei < 5,0 mmol/l wiederaufnehmen.

Wenn die eGFR gegenüber der vorherigen Messung um ≥ 40 % gesunken ist, sollte eine Dosisreduktion oder ein Aussetzen von Finerenon erwogen werden. Nachdem sich die eGFR-Werte stabilisiert haben, kann abhängig von den individuellen Patientencharakteristika eine Erhöhung der Dosis oder eine Wiederaufnahme der Behandlung erwogen werden.

Vergessene Dosis

Eine vergessene Dosis ist einzunehmen, sobald der Patient dies bemerkt, jedoch nur, wenn dies am selben Tag geschieht.
Der Patient darf nicht die doppelte Dosis einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Beginn der Behandlung
Bei Patienten mit einer eGFR von < 25 ml/min/1,73 m2 sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlung begonnen werden, da nur begrenzte klinische Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Fortsetzung der Behandlung
Bei Patienten mit einer eGFR von ≥ 15 ml/min/1,73 m2 kann die Behandlung mit Finerenon mit Dosisanpassung auf Basis der Serumkalium-Werte fortgesetzt werden. Die eGFR ist 4 Wochen nach Behandlungsbeginn zu messen, um zu bestimmen, ob die Anfangsdosis erhöht werden kann (siehe „Dosierung, Fortsetzung der Behandlung“ und Tabellen 2 und 4).

Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte die Finerenon-Behandlung bei Patienten mit Progression zur terminalen Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit
- schwerer Leberfunktionsstörung:

Eine Behandlung mit Finerenon sollte nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es liegen keine Daten vor.

- mittelschwerer Leberfunktionsstörung:
Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Eine zusätzliche Überwachung des Serumkaliums und Anpassung der Überwachung entsprechend der Patientencharakteristika sind zu erwägen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

- leichter Leberfunktionsstörung:
Es ist keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Bei Patienten, die Finerenon zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4‑Inhibitoren, Kaliumergänzungsmitteln, Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol einnehmen, ist eine zusätzliche Überwachung des Serumkaliums sowie die Anpassung der Überwachung auf Basis der Patientencharakteristika zu erwägen (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlungsentscheidungen für Finerenon sind anhand der Tabellen 2 und 4 zu treffen (siehe „Dosierung, Fortsetzen der Behandlung“).
Bei Patienten, die Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol einnehmen müssen, muss Finerenon unter Umständen vorübergehend abgesetzt werden. Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Körpergewicht
Eine Dosisanpassung auf Basis des Körpergewichts ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Finerenon bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Tabletten können mit einem Glas Wasser und mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Tabletten dürfen nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Zerstoßen der Tabletten
Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können Kerendia Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerstoßen und mit Wasser oder weicher Nahrung wie Apfelmus gemischt werden (siehe Abschnitt 5.2).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4‑Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5), wie z. B.:
• Itraconazol
• Ketoconazol
• Ritonavir
• Nelfinavir
• Cobicistat
• Clarithromycin
• Telithromycin
• Nefazodon
• Morbus Addison

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung unter Finerenon war Hyperkaliämie (12,6 %). Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen, Hyperkaliämie“ unten und Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Finerenon bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease, CKD) und T2D wurde in den zwei pivotalen Phase‑III-Studien FIDELIO‑DKD (DKD:
Diabetic Kidney Disease) und FIGARO‑DKD untersucht. In der Studie FIDELIO‑DKD erhielten 2 818 Patienten Finerenon (10 mg oder 20 mg einmal täglich). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2,2 Jahre. In der Studie FIGARO‑DKD erhielten 3 671 Patienten Finerenon (10 mg oder 20 mg einmal täglich). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2,9 Jahre.

Die Sicherheit von Finerenon bei Patienten mit Herzinsuffizienz (heart failure, HF) mit einer LVEF ≥ 40 % wurde in der Phase-III-Studie FINEARTS-HF untersucht. In dieser Studie erhielten 2 993 Patienten Finerenon (10 mg, 20 mg oder 40 mg einmal täglich). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 2,1 Jahre.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 5 aufgelistet. Sie sind nach Systemorganklasse gemäß MedDRA und Häufigkeit klassifiziert.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufigkeit
CKD mit T2D
HF mit LVEF ≥ 40 %
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen sehr häufig
Hyperkaliämie
- häufig
Hyponatriämie
Hyperurikämie
Hyperkaliämie
Hyponatriämie
Hyperurikämie
Gefäßerkrankungen häufig
Hypotonie
Hypotonie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts häufig
- Durchfall
Verstopfung
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebes häufig
Pruritus
- Erkrankungen der
Nieren und Harnwege häufig
- Nierenfunktionsstörung
Akutes Nierenversagen
Untersuchungen häufig
Kreatinin im Blut erhöht/Glomeruläre
Filtrationsrate vermindert
Kreatinin im Blut erhöht/Glomeruläre
Filtrationsrate vermindert gelegentlich
Hämoglobin vermindert

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyperkaliämie
In der Finerenon-Gruppe wurde im ersten Monat der Behandlung eine Erhöhung der mittleren Serumkalium-Konzentration gegenüber Baseline in Höhe von bis zu 0,2 mmol/l verglichen mit Placebo beobachtet. Der Unterschied blieb danach stabil.

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD traten Hyperkaliämie- Ereignisse bei 14,0 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 6,9 %. Schwerwiegende Hyperkaliämie-Ereignisse traten häufiger bei mit Finerenon behandelten Patienten auf (1,1 %) als bei Patienten unter Placebo (0,2 %). Serumkalium- Konzentrationen von > 5,5 mmol/l bzw. > 6,0 mmol/l wurden bei 16,8 % bzw. 3,3 % der Patienten unter Finerenon sowie bei 7,4 % bzw. 1,3 % der Patienten unter Placebo verzeichnet. Eine Hyperkaliämie, die zum dauerhaften Absetzen der Behandlung führte, trat bei 1,7 % der Patienten unter Finerenon auf. In der Placebo-Gruppe waren es 0,6 %. Zu Hospitalisierungen aufgrund von Hyperkaliämie kam es bei 0,9 % in der Finerenon-Gruppe und bei 0,2 % in der Placebo-Gruppe.

In der FINEARTS-HF-Studie traten Hyperkaliämie-Ereignisse bei 9,7 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 4,2 %. Eine Hyperkaliämie, die zum dauerhaften Absetzen der Behandlung führte, trat bei 0,4 % der Patienten unter Finerenon auf. In der Placebo-Gruppe waren es 0,2 %. Zu Hospitalisierungen aufgrund von Hyperkaliämie kam es bei 0,5 % in der Finerenon-Gruppe und bei 0,2 % in der Placebo-Gruppe.

In allen Studien war die Mehrzahl der Hyperkaliämie-Ereignisse leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab.
Für spezielle Empfehlungen siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Verschlechterung der Nierenfunktion
In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD wurde bei 5,4 % der mit Finerenon behandelten Patienten eine Verminderung der eGFR beobachtet. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 4,2 %. Die Rate an Ereignissen von verminderter GFR, die zum dauerhaften Absetzen der Behandlung führten, war gleich bei Patienten in der Finerenon-Gruppe und in der Placebo-Gruppe (0,2 %). Die Rate an Hospitalisierungen aufgrund einer verminderten GFR war gleich bei Patienten in der Finerenon-Gruppe und in der Placebo-Gruppe (< 0,1 %).

Ereignisse von erhöhtem Kreatinin im Blut wurden bei 2,6 % der mit Finerenon behandelten Patienten berichtet. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 2,3 %.
Die Mehrzahl der Ereignisse von verminderter GFR/Kreatinin im Blut erhöht war leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab. Bei Patienten unter Finerenon trat zu Beginn eine Abnahme der eGFR (Mittelwert 2 ml/min/1,73 m2) auf, die sich im Zeitverlauf gegenüber Placebo wieder abschwächte. Diese Abnahme schien unter Fortführung der Behandlung reversibel.

In der FINEARTS‑HF‑Studie wurden im Vergleich zur Placebo‑Gruppe bei mit Finerenon behandelten Patienten häufiger Ereignisse im Zusammenhang mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion berichtet (17,7 % vs. 10,9 %). Die berichteten Ereignisse umfassten Nierenfunktionsstörung (6,6 % vs. 3,9 %), GFR vermindert (5,2 % vs. 3,6 %), akutes Nierenversagen (3,7 % vs. 2,1 %), Niereninsuffizienz (2,6 % vs. 1,6 %) und Kreatinin im Blut erhöht (1,2 % vs.
0,8 %).
Insgesamt waren die meisten der gemeldeten Ereignisse bezüglich einer Verschlechterung der Nierenfunktion leicht bis mäßig und klangen bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab.
In einigen Fällen, in denen Finerenon dauerhaft abgesetzt wurde, kehrte die eGFR nicht auf den Ausgangswert zurück. Ereignisse im Zusammenhang mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die zu einem dauerhaften Absetzen führten, waren in beiden Gruppen identisch (0,3 %).
Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung der Nierenfunktion wurden bei den mit Finerenon behandelten Patienten häufiger berichtet als in der Placebo‑Gruppe (2,0 % vs. 1,3 %), wobei akutes Nierenversagen das Ereignis war, das am häufigsten zu einer Hospitalisierung führte (1,6 % in der Finerenon-Gruppe vs. 0,8 % in der Placebo-Gruppe).

Patienten unter Finerenon zeigten eine initiale Abnahme der GFR, die sich während der fortgesetzten Behandlung als reversibel erwies. Der mittlere Unterschied in der GFR zwischen Finerenon und Placebo betrug von Monat 1 bis Monat 6 etwa 3-4 ml/min/1,73 m2. Nach Monat 6 war der GFR‑Abfall in der Placebo‑Gruppe leicht ausgeprägter, mit einem mittleren Unterschied zwischen Finerenon und Placebo von etwa 2-3 ml/min/1,73 m2.

Hypotonie
Unter Finerenon sank in Monat 1 der mittlere systolische Blutdruck um 2‑4 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck sank um 1‑2 mmHg, danach blieben die Werte stabil.

In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD traten Hypotonie-Ereignisse bei 4,7 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 3,0 %. Bei drei Patienten (< 0,1 %) wurde Finerenon aufgrund von Hypotonie dauerhaft abgesetzt. Die Hospitalisierungsrate aufgrund von Hypotonie war gleich bei Patienten in der Finerenon-Gruppe und der Placebo-Gruppe (0,1 %).

In der FINEARTS-HF-Studie traten Hypotonie-Ereignisse bei 7,6 % der mit Finerenon behandelten Patienten auf. Im Vergleich dazu waren es bei Patienten unter Placebo 4,7 %. Bei drei Patienten (0,1 %) wurde Finerenon aufgrund von Hypotonie dauerhaft abgesetzt. Zu Hospitalisierungen aufgrund von Hypotonie kam es bei 0,4 % in der Finerenon-Gruppe und bei 0,3 % in der Placebo- Gruppe.

In allen Studien war die Mehrzahl der Hypotonie-Ereignisse leicht bis mittelschwer und klang bei den mit Finerenon behandelten Patienten wieder ab.

Hyperurikämie
In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO-DKD und FIGARO‑DKD trat Hyperurikämie bei 5,1 % der mit Finerenon behandelten Patienten und bei 3,9 % der Patienten unter Placebo auf. Eine Erhöhung der mittleren Serumharnsäure-Konzentration um 0,3 mg/dl gegenüber Baseline wurde bis zu Monat 16 in der Finerenon-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Dieser Unterschied verringerte sich mit der Zeit. Die Häufigkeit von Gicht war vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Gruppe (3,1 %) und in der Placebo-Gruppe (3,0 %).

In der FINEARTS-HF-Studie war die Häufigkeit von Hyperurikämie vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Gruppe (2,7 %) und in der Placebo-Gruppe (2,4 %). Die Häufigkeit von Gicht war vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Gruppe (2,4 %) und in der Placebo-Gruppe (2,8 %).

In allen Studien waren die Hyperurikämie-Ereignisse nicht schwerwiegend und führten bei den Patienten, die Finerenon erhielten, nicht zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Gastrointestinale Beschwerden
In der FINEARTS-HF-Studie wurden Durchfall (5,7 % vs. 4,4 %) und Verstopfung (3,8 % vs. 2,7 %) in der Finerenon-Gruppe häufiger berichtet als in der Placebo-Gruppe.

Hämoglobin vermindert
In den gepoolten Daten der Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO-DKD war Finerenon nach 4‑monatiger Behandlung mit einer placebokorrigierten absoluten Abnahme des mittleren Hämoglobins um 0,15 g/dl und eines mittleren Hämatokrits von 0,5 % verbunden. Die Häufigkeit von Anämie war vergleichbar bei Patienten in der Finerenon-Gruppe (6,5 %) und in der Placebo-Gruppe (6,1 %). Die Häufigkeit schwerwiegender Anämieereignisse war sowohl bei den mit Finerenon behandelten Patienten als auch bei den Patienten unter Placebo gering (0,5 %). Die Veränderungen von Hämoglobin und Hämatokrit waren vorübergehend und erreichten nach etwa 24‑32 Monaten vergleichbare Werte wie in der Placebo-Gruppe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hyperkaliämie

Bei mit Finerenon behandelten Patienten wurde Hyperkaliämie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Einige Patienten haben ein höheres Risiko eine Hyperkaliämie zu entwickeln. Risikofaktoren sind unter anderem niedrige eGFR, erhöhte Serumkalium-Spiegel und frühere Episoden einer Hyperkaliämie. Bei diesen Patienten ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.
Bei Patienten mit einem Serumkalium-Wert von > 5,0 mmol/l sollte nicht mit einer Finerenon- Behandlung begonnen werden.

Überwachung
Serumkalium und eGFR müssen 4 Wochen nach Beginn bzw. Wiederaufnahme der Finerenon- Behandlung oder einer Dosisanpassung von Finerenon erneut gemessen werden. Danach muss das Serumkalium in regelmäßigen Abständen und nach Bedarf auf Basis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erneut gemessen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Chronische Nierenerkrankung in Verbindung mit T2D
Beginn und Fortsetzen der Behandlung (siehe Abschnitt 4.2)
Bei einem Serumkalium-Wert von > 4,8 bis 5,0 mmol/l kann der Beginn der Finerenon-Behandlung unter zusätzlicher Überwachung des Serumkaliums während der ersten 4 Wochen auf Basis der Patientencharakteristika und des Serumkalium-Spiegels erwogen werden.

Bei einem Serumkalium-Wert von > 5,5 mmol/l muss die laufende Finerenon-Behandlung ausgesetzt werden. Lokale Leitlinien für das Management der Hyperkaliämie müssen befolgt werden.
Ab einem Serumkalium-Wert von ≤ 5,0 mmol/l kann die Behandlung mit 10 mg Finerenon einmal täglich wieder aufgenommen werden.

Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %
Beginn und Fortsetzen der Behandlung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei einem Serumkalium-Wert von 6,0 mmol/l muss die Finerenon-Behandlung ausgesetzt werden.
Lokale Leitlinien für das Management von Hyperkaliämien müssen befolgt werden. Ab einem Serumkalium-Wert von < 5,5 mmol/l kann die Behandlung mit 10 mg Finerenon einmal täglich wieder aufgenommen werden. Bei wiederholter Messung eines Serumkalium-Werts von 5,5 mmol/l

kann die Finerenon-Behandlung erst wieder aufgenommen werden, wenn der Serumkalium-Wert bei ˂ 5,0 mmol/l liegt.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Das Risiko für eine Hyperkaliämie kann auch ansteigen bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel, welche den Serumkalium-Spiegel erhöhen können (siehe Abschnitt 4.5). Siehe auch „Gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche die Finerenon-Exposition beeinflussen“.

Finerenon sollte nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet werden:
- kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren) und
- andere Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), wie z. B. Eplerenon, Esaxerenon, Spironolacton und Canrenon.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Finerenon mit folgenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten und der Serumkalium-Wert ist zu überwachen:
- Kaliumergänzungsmittel oder kaliumangereichtes Salz
- Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Unter Umständen muss Finerenon vorübergehend abgesetzt werden.

Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit LVEF ≥ 40 %, die mit Finerenon behandelt wurden, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Verschlechterung der Nierenfunktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion während der Behandlung sowie eine bedarfsorientierte Kontrolle auf Basis der Patientencharakteristika wird empfohlen. Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) haben ein höheres Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion und sollten häufiger überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sich mit abnehmender Nierenfunktion. Die Nierenfunktion sollte laufend nach Bedarf gemäß der üblichen klinischen Praxis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Beginn der Behandlung
Bei Patienten mit einer eGFR von < 25 ml/min/1,73 m2 sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlung begonnen werden, da nur begrenzte klinische Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Fortsetzen der Behandlung
Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte die Finerenon-Behandlung bei Patienten mit Progression zum terminalen Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) beendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte nicht mit einer Finerenon-Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patientengruppe wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2), es wird jedoch ein signifikanter Anstieg der Finerenon-Exposition erwartet.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung erfordert die Anwendung von Finerenon aufgrund des Anstiegs der Finerenon-Exposition möglicherweise eine zusätzliche Überwachung. Eine zusätzliche Überwachung des Serumkaliums sowie die Anpassung der Überwachung entsprechend der Patientencharakteristika ist zu erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit New York Heart Association (NYHA) Klasse IV

Die Erfahrungen mit Finerenon bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA Klasse IV sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kommt eine eingeschränkte Nierenfunktion häufiger vor, und sie werden öfter mit Arzneimitteln behandelt, die die Nierenfunktion beeinflussen können. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die die Finerenon-Exposition beeinflussen

Moderate und schwache CYP3A4-Inhibitoren
Bei Anwendung von Finerenon zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4‑Inhibitoren sollte der Serumkalium-Spiegel überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren
Finerenon sollte nicht zusammen mit starken oder moderaten CYP3A4‑Induktoren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Grapefruit
Grapefruits oder Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Finerenon nicht verzehrt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Embryofetale Toxizität

Finerenon darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter und das Risiko für das ungeborene Kind wurden sorgfältig abgewogen. Wenn eine Frau während der Einnahme von Finerenon schwanger wird, ist sie über die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind zu informieren.
Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Finerenon eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen.
Frauen sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit Finerenon nicht stillen dürfen.
Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.6 und 5.3.

Informationen zu den sonstigen Bestandteilen

Kerendia enthält Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose‑Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Kerendia enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Elimination von Finerenon erfolgt nahezu ausschließlich über den
Cytochrom P450(CYP)‑vermittelten oxidativen Metabolismus (vorwiegend CYP3A4 [90 %], mit einem kleinen Anteil von CYP2C8 [10 %]).

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Starke CYP3A4‑Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Kerendia mit Itraconazol, Clarithromycin und anderen starken CYP3A4‑Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Cobicistat, Telithromycin oder Nefazodon) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da ein beträchtlicher Anstieg der Finerenon- Exposition zu erwarten ist.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Starke und moderate CYP3A4‑Induktoren
Kerendia sollte nicht gleichzeitig mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4‑Induktoren (z. B.
Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut) oder mit Efavirenz und anderen moderaten CYP3A4‑Induktoren angewendet werden. Diese CYP3A4‑Induktoren senken voraussichtlich die Plasmakonzentration von Finerenon beträchtlich, was zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung führt (siehe Abschnitt 4.4).

Bestimmte Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen
Kerendia sollte nicht gleichzeitig mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren) und anderen MRA (z. B. Eplerenon, Esaxerenon, Spironolacton, Canrenon) angewendet werden. Es ist zu erwarten, dass diese Arzneimittel das Hyperkaliämie-Risiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Grapefruit
Grapefruits oder Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Finerenon nicht verzehrt werden, da dies voraussichtlich zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Finerenon durch Inhibition von CYP3A4 führt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

Moderate CYP3A4‑Inhibitoren
In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg dreimal täglich) zu einem 3,5‑fachen Anstieg der AUC und einem 1,9‑fachen Anstieg der Cₘₐₓ von Finerenon.
In einer anderen klinischen Studie führte die Anwendung von Verapamil (240 mg Retardtablette einmal täglich) zu einem 2,7‑ bzw. 2,2‑fachen Anstieg der AUC bzw. Cₘₐₓ von Finerenon.
Da der Serumkalium-Spiegel ansteigen kann, wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Dosierungsänderung von Finerenon oder des CYP3A4‑Inhibitors (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwache CYP3A4‑Inhibitoren
Die Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen deuten darauf hin, dass Fluvoxamin (100 mg zweimal täglich) die AUC (1,6‑fach) und Cₘₐₓ (1,4‑fach) von Finerenon erhöht.
Da der Serumkalium-Spiegel ansteigen kann, wird eine Überwachung des Serumkaliums empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei Dosierungsänderung von Finerenon oder des CYP3A4‑Inhibitors (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bestimmte Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen (siehe Abschnitt 4.4)
Bei Anwendung von Kerendia zusammen mit Kaliumergänzungsmitteln und Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist ein Anstieg des Hyperkaliämie-Risikos zu erwarten. Eine Überwachung des Serumkaliums ist erforderlich.
Unter Umständen muss Kerendia während der Behandlung mit Trimethoprim oder
Trimethoprim/Sulfamethoxazol vorübergehend abgesetzt werden.

Blutdrucksenkende Arzneimittel
Das Risiko für eine Hypotension steigt bei gleichzeitiger Anwendung von mehreren anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.

Wirkung von 40 mg Finerenon auf CYP3A4- und CYP2C8-Substrate
Bei einer Dosierung von 40 mg einmal täglich ist Finerenon in vivo ein schwacher Hemmer des CYP3A4-Enzyms. Die gleichzeitige Andwendung mehrerer Dosen von 40 mg Finerenon mit dem CYP3A4-Prüfsubstrat Midazolam führte zu einem 1,31‑fachen Anstieg der mittleren Midazolam-AUC ohne Auswirkung auf die Cmax. Die potenziell erhöhte Exposition empfindlicher CYP3A4‑Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster muss bei gleichzeitiger Anwendung mit Finerenon 40 mg einmal täglich berücksichtigt werden. Ein Mehrfachdosisregime mit 20 mg Finerenon einmal täglich über 10 Tage hatte keine relevante Wirkung auf die AUC des CYP3A4‑Prüfsubstrats Midazolam.
Daher kann eine klinisch relevante Inhibition oder Induktion von CYP3A4 durch Finerenon in diesem Dosisbereich ausgeschlossen werden.

Bei einer Dosierung von 40 mg einmal täglich ist Finerenon in vivo ein schwacher Hemmer des CYP2C8-Enzyms. Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von 40 mg Finerenon mit dem CYP2C8-Prüfsubstrat Repaglinid führte zu einem 1,59‑fachen Anstieg der mittleren Repaglinid-AUC und einem 1,30‑fachen Anstieg der Cmax. Die potenziell erhöhte Exposition von CYP2C8-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster muss bei gleichzeitiger Anwendung mit Finerenon 40 mg einmal täglich berücksichtigt werden.
Eine Einzeldosis von 20 mg Finerenon hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die AUC und Cmax des CYP2C8‑Prüfsubstrats Repaglinid. Somit hemmt Finerenon in dieser Dosierung CYP2C8 nicht.

Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Finerenon eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Finerenon bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Kerendia darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Finerenon ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich. Wenn eine Frau während der Einnahme von Finerenon schwanger wird, ist sie über die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Finerenon und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Finerenon und seine Metaboliten in die Milch übergehen. Rattenjunge zeigten bei diesbezüglicher Exposition Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Kerendia unterbrochen bzw. beendet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Fertilität

Bisher liegen keine Erfahrungen zu der Wirkung von Finerenon auf die menschliche Fertilität vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine beeinträchtigte weibliche Fertilität bei Expositionen gezeigt, die höher als die maximale Exposition beim Menschen waren, was auf eine geringe klinische Relevanz hinweist (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Kerendia hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Als wahrscheinlichste Manifestation einer Überdosierung ist Hyperkaliämie anzunehmen. Wenn sich eine Hyperkaliämie entwickelt, ist die übliche medizinische Behandlung einzuleiten.
Angesichts seiner Plasmaproteinbindung von etwa 90 % ist es unwahrscheinlich, dass Finerenon durch Hämodialyse wirksam entfernt werden kann.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika, Aldosteronantagonisten, ATC‑Code: C03DA05

Wirkmechanismus

Finerenon ist ein nichtsteroidaler, selektiver Antagonist des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR), welcher durch Aldosteron und Cortisol aktiviert wird und die Gentranskription reguliert. Durch seine Bindung an den MR entsteht ein spezifischer Rezeptor-Ligand-Komplex, der die Rekrutierung transkriptioneller Coaktivatoren blockiert, welche an der Expression proinflammatorischer und profibrotischer Mediatoren beteiligt sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

In FIDELIO‑DKD und FIGARO‑DKD, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III-Studien an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D, betrug die placebokorrigierte relative Reduktion des Albumin-Kreatinin-Quotienten im Urin (UACR) in Monat 4

bei den auf Finerenon randomisierten Patienten 31 % bzw. 32 %. Die UACR-Reduktion blieb über den Verlauf beider Studien bestehen.

In FINEARTS-HF, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑III-Studie an erwachsenen Patienten mit HF mit einer LVEF ≥ 40 %, betrug die placebokorrigierte relative Reduktion des UACR bei den auf Finerenon randomisierten Patienten 30 % in Monat 6. Die UACR-Reduktion blieb bis zur letzten Bestimmung in Jahr 2 bestehen.

In ARTS‑DN, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase‑IIb- Studie an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D, betrug die placebokorrigierte relative Reduktion des UACR an Tag 90 bei den mit Finerenon 10 mg bzw. 20 mg einmal täglich behandelten Patienten 25 % bzw. 38 %.

Kardiale Elektrophysiologie
Eine spezielle QT‑Studie an 57 gesunden Probanden hat gezeigt, dass Finerenon die kardiale Repolarisation nicht beeinflusst. Nach Einzeldosen von 20 mg (therapeutisch) oder 80 mg (supratherapeutisch) gab es keinen Hinweis auf eine QT/QTc-verlängernde Wirkung von Finerenon.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Chronische Nierenerkrankung in Verbindung mit T2D
Die Studien FIDELIO‑DKD und FIGARO‑DKD untersuchten an erwachsenen Patienten mit CKD und T2D die Wirkung von Finerenon auf renale und kardiovaskuläre (CV) Endpunkte im Vergleich zu Placebo.
Patienten mussten eine Standardbehandlung, einschließlich der maximal tolerierten zugelassenen Dosis eines Inhibitors des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACEi) oder eines Angiotensin- Rezeptorblockers (ARB), erhalten.
Patienten mit diagnostizierter Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion und NYHA- Klasse II‑IV waren aufgrund der Klasse-1A‑Empfehlung für MRA-Therapie von der Studie ausgeschlossen.

Für die Studie FIDELIO‑DKD waren die Patienten geeignet auf Basis einer nachgewiesenen persistenten Albuminurie (> 30 mg/g bis 5 000 mg/g), einer eGFR von 25 bis 75 ml/min/1,73 m2 und einem Serumkalium-Wert von ≤ 4,8 mmol/l beim Screening.

Resorption

Finerenon wird nach oraler Anwendung nahezu vollständig resorbiert. Die Resorption erfolgt schnell, die maximalen Plasmakonzentrationen (Cₘₐₓ) werden 0,5 bis 1,25 Stunden nach Einnahme der Tablette in nüchternem Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Finerenon beträgt aufgrund des First‑Pass-Metabolismus in Darmwand und Leber 43,5 %. Finerenon ist in vitro ein Substrat des Effluxtransporters P‑Glykoprotein, was aufgrund der hohen Diffusionsfähigkeit von Finerenon jedoch als nicht relevant für die Resorption in vivo angesehen wird.

Auswirkung von Nahrung
Bei Einnahme zusammen mit fetter, kalorienreicher Nahrung war die AUC von Finerenon um bis zu 21 % erhöht, die Cₘₐₓ um 19 % bis 23 % reduziert und die Zeit bis zum Erreichen der Cₘₐₓ auf bis zu 2,5 Stunden verlängert. Da dies nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann Finerenon mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Anzahl der Risikopatienten
3 003
2 959
2 909
2 859
2 810
2 760
2 576
2 399
2 202
1 977
1 749
1 430
2 998
2 946
2 901
2 855
2 805
2 756
2 571
2 387
2 203
1 964
1 722
1 426
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Mittlere kumulative Funktion
2: Placebo
1: Finerenon
Geplante Behandlung
Zeit in Monaten

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Finerenon im Steady State (Vₛₛ) beträgt 52,6 l. Die
Plasmaproteinbindung von Finerenon beim Menschen beträgt in vitro 91,7 %, das primäre Bindungsprotein ist Serumalbumin.

Biotransformation

Der Finerenon-Metabolismus wird zu etwa 90 % durch CYP3A4 und zu 10 % durch CYP2C8 vermittelt. Im Plasma wurden vier Hauptmetaboliten gefunden. Alle Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Finerenon wird mit einer Eliminationshalbwertszeit (t½) von etwa 2 bis 3 Stunden schnell aus dem Plasma eliminiert. Die systemische Clearance von Finerenon aus dem Blut beträgt etwa 25 l/h. Etwa 80 % der verabreichten Dosis wurden über den Urin und etwa 20 % über den Fäzes ausgeschieden.