Fidaxomicin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

DIFICLIR Filmtabletten werden angewendet zur Behandlung von Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI), auch bekannt unter der Bezeichnung Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD), bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 12,5 kg (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).

Offizielle Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

DIFICLIR Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird angewendet zur Behandlung von Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI), auch bekannt unter der Bezeichnung Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD), bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zu einem Alter von < 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1).

Offizielle Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

Dosierung

Erwachsene
Standard-Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg (eine Tablette) zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über 10 Tage (siehe Abschnitt 5.1).

DIFICLIR 40 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann für erwachsene Patienten angewendet werden, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben.

Verlängerte gepulste Dosierung
Zweimal täglich eine Fidaxomicin 200 mg Tablette an den Tagen 1-5 (keine Einnahme einer Tablette an Tag 6), dann jeden zweiten Tag einmal täglich an den Tagen 7-25 (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte die vergessene Tablette so bald wie möglich eingenommen werden, oder, wenn es fast Zeit für die nächste Einnahme ist, sollte die vergessene Tablette gar nicht mehr eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten (siehe Abschnitt 5.2)

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. Da die klinischen Daten in dieser Population begrenzt sind, sollte Fidaxomicin bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. Da die klinischen Daten in dieser Population begrenzt sind, sollte Fidaxomicin bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Dosis bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 12,5 kg beträgt 200 mg zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über 10 Tage unter Anwendung der Filmtabletten oder des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht von unter 12,5 kg wird eine reduzierte Dosis empfohlen. Siehe Fachinformation für DIFICLIR 40 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Art der Anwendung

DIFICLIR ist zum Einnehmen.
Die Filmtabletten sollen im Ganzen mit Wasser eingenommen werden.
Sie können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Dosierung

Erwachsene
Standard-Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 200 mg (5 ml) zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über 10 Tage (siehe Abschnitt 5.1).

Verlängerte gepulste Dosierung
Fidaxomicin 40 mg/ml Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (5 ml), zweimal täglich einnehmen an den Tagen 1–5 (keine Einnahme der Suspension an Tag 6), dann jeden zweiten Tag einmal täglich an den Tagen 7–25 (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, sollte die vergessene Dosierung so bald wie möglich eingenommen werden, oder, wenn es fast Zeit für die nächste Einnahme ist, sollte die vergessene Dosierung gar nicht mehr eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. Da die klinischen Daten in dieser Population begrenzt sind, sollte Fidaxomicin bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. Da die klinischen Daten in dieser Population begrenzt sind, sollte Fidaxomicin bei Patienten mit moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Für die geeignete Dosierung bei Kindern und Jugendlichen können DIFICLIR Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder DIFICLIR Filmtabletten angewendet werden.

Die empfohlene Dosis für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 12,5 kg beträgt 200 mg (5 ml Suspension zum Einnehmen) zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über 10 Tage.

Die empfohlene, zweimal täglich (einmal alle 12 Stunden) über 10 Tage anzuwendende Dosis der Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche, bezogen auf das Körpergewicht, ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 1: Dosierungsanweisung für die Suspension zum Einnehmen
Gewichtsbereich des Patienten

mg pro Dosis
(alle 12 Stunden)
Volumen der Fidaxomicin-
Suspension zum Einnehmen
(alle 12 Stunden)
< 4,0 kg
40 mg
1 ml
4,0 - < 7,0 kg
80 mg
2 ml
7,0 - < 9,0 kg
120 mg
3 ml
9,0 - < 12,5 kg
160 mg
4 ml
≥ 12,5 kg
200 mg
5 ml

Art der Anwendung

DIFICLIR ist zum Einnehmen (durch orale Aufnahme oder falls notwendig über eine enterale Ernährungssonde unter Anwendung einer Spritze).
Das Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung und zur Gabe über eine enterale Ernährungssonde, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweise zur Anwendung der Suspension zum Einnehmen:
Die Flasche sollte 15 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank genommen und etwa 10-mal vorsichtig geschüttelt werden. Nach der Rekonstitution sollte die Suspension zum Einnehmen nur mit der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit Adapter, die von einem Angehörigen der Gesundheitsberufe zur Verfügung gestellt wurde, angewendet werden. Die Flasche sollte nach jeder Anwendung im Kühlschrank gelagert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Erbrechen (1,2%), Übelkeit (2,7%) und Obstipation (1,2%).

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Tabelle 1 enthält die Nebenwirkungen, die unter zweimal täglicher Verabreichung von Fidaxomicin im Rahmen der Behandlung von C. difficile-Infektionen auftraten, gemeldet für mindestens zwei Patienten, nach Systemorganklasse.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000);
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen
MedDRA-
Systemorganklasse
Häufig
Gelegentlich
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems

Hautausschlag,
Juckreiz
Überempfindlichkeitsreaktione n (Angioödem, Dyspnoe)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Appetitabnahme

Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindelgefühl,
Kopfschmerz,
Geschmacksstörung

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erbrechen,
Übelkeit,
Obstipation
Völlegefühl,
Flatulenz,
Mundtrockenheit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Angioödem und Dyspnoe, wurden nach Erteilung der Zulassung berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fidaxomicin wurde bei 136 Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter von < 18 Jahren geprüft. Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schwere der

Nebenwirkungen bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar sind. Zusätzlich zu den in Tabelle 1 gezeigten Nebenwirkungen wurden zwei Fälle von Urtikaria berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Erbrechen (1,2%), Übelkeit (2,7%) und Obstipation (1,2%).

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Tabelle 2 enthält die Nebenwirkungen, die unter zweimal täglicher Anwendung von Fidaxomicin im Rahmen der Behandlung von C. difficile-Infektionen auftraten, gemeldet für mindestens zwei Patienten, nach Systemorganklasse.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000);
nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen
MedDRA-
Systemorganklasse
Häufig
Gelegentlich
Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems

Hautausschlag,
Juckreiz
Überempfindlichkeitsreaktionen
(Angioödem, Dyspnoe)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Appetitabnahme

Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindelgefühl,
Kopfschmerz,
Geschmacksstörung

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erbrechen,
Übelkeit,
Obstipation
Völlegefühl,
Flatulenz,
Mundtrockenheit

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Angioödem und Dyspnoe, wurden nach Erteilung der Zulassung berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fidaxomicin wurde bei 136 Patienten ab der Geburt bis zu einem Alter von < 18 Jahren geprüft. Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Erwachsenen gleich sind. Zusätzlich zu den in Tabelle 2 gezeigten unerwünschten Ereignissen wurden zwei Fälle von Urtikaria berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerer Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine schwere allergische Reaktion während der Behandlung mit Fidaxomicin auftritt, soll das Arzneimittel abgesetzt und geeignete Maßnahmen sollen ergriffen werden.
Einige Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten über eine Allergie gegen Makrolide in der Vorgeschichte. Fidaxomicin sollte bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Makrolide mit Vorsicht angewendet werden.

Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion

Da nur begrenzte klinische Daten vorliegen, sollte Fidaxomicin bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pseudomembranöse Kolitis, fulminante oder lebensbedrohliche CDI

Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte Fidaxomicin bei Patienten mit pseudomembranöser Kolitis sowie fulminanter oder lebensbedrohlicher CDI mit Vorsicht angewendet werden.

Gleichzeitige Gabe von potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Gabe von potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Bei gleichzeitiger Anwendung von Fidaxomicin mit potenten P- Glykoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien hat nur ein Patient im Alter von unter 6 Monaten Fidaxomicin erhalten. Daher sollte die Behandlung von Patienten im Alter von unter 6 Monaten mit Vorsicht erfolgen.

Eine Untersuchung auf C. difficile Kolonisation oder Toxine wird bei Kindern, die jünger als 1 Jahr sind, aufgrund einer hohen asymptomatischen Kolonisation nicht empfohlen, es sei denn, dass bei Säuglingen mit Risikofaktoren für Stauungen wie die Hirschsprung-Krankheit, operierte Analatresie oder andere schwere Motilitätsstörungen ein starker Durchfall vorliegt. Alternative Ätiologien sollten immer gesucht und eine C. difficile Enterokolitis nachgewiesen sein.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich schwerer Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine schwere allergische Reaktion während der Behandlung mit Fidaxomicin auftritt, soll das Arzneimittel abgesetzt und geeignete Maßnahmen sollen ergriffen werden.

Einige Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen berichteten über eine Allergie gegen Makrolide in der Vorgeschichte. Fidaxomicin sollte bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Makrolide mit Vorsicht angewendet werden.

Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion

Da nur begrenzte klinische Daten vorliegen, sollte Fidaxomicin bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pseudomembranöse Kolitis, fulminante oder lebensbedrohliche CDI

Aufgrund begrenzter klinischer Daten sollte Fidaxomicin bei Patienten mit pseudomembranöser Kolitis sowie fulminanter oder lebensbedrohlicher CDI mit Vorsicht angewendet werden.

Gleichzeitige Gabe von potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren

Eine gleichzeitige Gabe von potenten P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Bei gleichzeitiger Anwendung von Fidaxomicin mit potenten P- Glykoprotein-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.

DIFICLIR enthält Natrium

DIFICLIR enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml Suspension, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien hat nur ein Patient im Alter von unter 6 Monaten und kein Patient mit einem Körpergewicht unter 4 kg Fidaxomicin erhalten. Daher sollte Fidaxomicin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Eine Untersuchung auf C. difficile Kolonisation oder Toxine wird bei Kindern, die jünger als 1 Jahr sind, aufgrund einer hohen asymptomatischen Kolonisation nicht empfohlen, es sei denn, dass bei Säuglingen mit Risikofaktoren für Stauungen wie die Hirschsprung-Krankheit, operierte Analatresie oder andere schwere Motilitätsstörungen ein starker Durchfall vorliegt. Alternative Ätiologien sollten immer gesucht und eine C. difficile Enterokolitis nachgewiesen sein.

Natriumbenzoatgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 2,5 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml Suspension zum Einnehmen.
Natriumbenzoat (E 211) kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Einfluss von P-gp-Inhibitoren auf Fidaxomicin

Fidaxomicin ist ein Substrat von P-gp. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-gp-Inhibitors Ciclosporin A zusammen mit einer Einzeldosis Fidaxomicin bei gesunden Probanden resultierte in einem 4- bzw. 2-fachen Anstieg der Cmax und AUC von Fidaxomicin sowie in einem 9,5- bzw.
4-fachen Anstieg der Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten OP-1118. Da die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition unklar ist, wird eine gleichzeitige Gabe von starken P-gp- Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Einfluss von Fidaxomicin auf P-gp-Substrate

Fidaxomicin ist möglicherweise ein leichter bis moderater Inhibitor von intestinalem P-gp.
Fidaxomicin (200 mg zweimal täglich) hatte einen geringen, jedoch klinisch nicht relevanten Einfluss auf die Digoxin-Exposition. Allerdings kann ein stärkerer Effekt auf P-gp-Substrate mit geringerer Bioverfügbarkeit und höherer Sensitivität gegenüber intestinaler P-gp-Inhibition wie Dabigatranetexilat nicht ausgeschlossen werden.

Einfluss von Fidaxomicin auf andere Transporter

Fidaxomicin hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition von Rosuvastatin, einem Substrat für die Transporter OATP2B1 und BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin zweimal täglich und einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin bei gesunden Probanden hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die AUCinf von Rosuvastatin.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Einfluss von P-gp-Inhibitoren auf Fidaxomicin

Fidaxomicin ist ein Substrat von P-gp. Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis des P-gp-Inhibitors Ciclosporin A zusammen mit einer Einzeldosis Fidaxomicin bei gesunden Probanden resultierte in einem 4- bzw. 2-fachen Anstieg der Cmax und AUC von Fidaxomicin sowie in einem 9,5- bzw.
4-fachen Anstieg der Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten OP-1118. Da die klinische Relevanz dieser erhöhten Exposition unklar ist, wird eine gleichzeitige Gabe von starken P-gp- Inhibitoren wie Ciclosporin, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Dronedaron und Amiodaron nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Einfluss von Fidaxomicin auf P-gp-Substrate

Fidaxomicin ist möglicherweise ein leichter bis moderater Inhibitor von intestinalem P-gp.
Fidaxomicin (200 mg zweimal täglich) hatte einen geringen, jedoch klinisch nicht relevanten Einfluss auf die Digoxin-Exposition. Allerdings kann ein stärkerer Effekt auf P-gp-Substrate mit geringerer Bioverfügbarkeit und höherer Sensitivität gegenüber intestinaler P-gp-Inhibition wie Dabigatranetexilat nicht ausgeschlossen werden.

Einfluss von Fidaxomicin auf andere Transporter

Fidaxomicin hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition von Rosuvastatin, einem Substrat für die Transporter OATP2B1 und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Fidaxomicin zweimal täglich und einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin bei gesunden Probanden hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die AUCinf von Rosuvastatin.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Fidaxomicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fidaxomicin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fidaxomicin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Obwohl anzunehmen ist, dass Fidaxomicin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, da die systemische Exposition von Fidaxomicin gering ist, kann ein Risiko für das Neugeborene oder den Säugling nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu

unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fidaxomicin verzichtet werden soll / die Behandlung mit Fidaxomicin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Untersuchungen an Ratten ergaben, dass Fidaxomicin keine Auswirkungen auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

DIFICLIR hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Während klinischer Studien oder aus Post-Marketing-Daten wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bei einer akuten Überdosierung berichtet. Dennoch kann die Gefahr von Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden und daher wird zu den üblichen unterstützenden Maßnahmen geraten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva, Antibiotika, ATC-Code: A07AA12

Wirkmechanismus

Fidaxomicin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline.
Fidaxomicin ist bakterizid wirksam und hemmt die RNA-Synthese durch die bakterielle RNA-Polymerase. Es beeinflusst die RNA-Polymerase an anderer Stelle als Rifamycine. Die Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridioides tritt in einer Konzentration ein, die 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli (1 μM vs. 20 μM). Dies erklärt zum Teil die signifikante Spezifität der Aktivität von Fidaxomicin. Es wurde gezeigt, dass Fidaxomicin die Sporulation von C. difficile in vitro hemmt.

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische (PK/PD) Beziehung

Fidaxomicin ist ein lokal wirksames Arzneimittel. Als topisches Arzneimittel kann keine systemische PK/PD-Beziehung bestimmt werden, jedoch zeigen In-vitro-Daten, dass Fidaxomicin über eine zeitabhängige bakterizide Aktivität verfügt und dass die Zeit über der MHK der Parameter mit der größtmöglichen Aussagekraft zur klinischen Wirksamkeit ist.

Breakpoint-Werte

Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, das nicht zur Behandlung systemischer Infektionen angewendet werden kann. Daher ist eine Bestimmung von klinischen Breakpoint-Werten nicht relevant. Der epidemiologische Cut-off-Wert für Fidaxomicin und C. difficile zur Unterscheidung der Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbenen Resistenzeigenschaften liegt bei ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobielles Wirkspektrum

Fidaxomicin ist ein Antibiotikum mit engem Wirkspektrum und bakterizider Wirkung gegen C. difficile. Die MHK90 von Fidaxomicin gegenüber C. difficile liegt bei 0,25 mg/l und die MHK90 des Hauptmetaboliten OP-1118 bei 8 mg/l. Gram-negative Erreger sind intrinsisch nicht empfindlich gegenüber Fidaxomicin.

Auswirkungen auf die intestinale Mikrobiota

Studien zeigten, dass die Behandlung mit Fidaxomicin keinen Einfluss auf die Bacteroides- Konzentrationen oder andere wichtige Komponenten der Mikrobiota im Stuhl von CDI-Patienten hatte.

Resistenzmechanismus

Es sind keine übertragbaren Elemente bekannt, die eine Resistenz gegenüber Fidaxomicin verleihen.
Darüber hinaus wurden keinerlei Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotikaklassen entdeckt, einschließlich Betalaktame, Makrolide, Metronidazol, Chinolone, Rifampicin und Vancomycin.
Spezifische Mutationen der RNA-Polymerase sind mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Fidaxomicin verbunden.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Fidaxomicin wurde in zwei zulassungsrelevanten, randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studien (Studie 003 und 004) untersucht. Fidaxomicin wurde mit oral angewendetem Vancomycin verglichen. Der primäre Endpunkt war die klinische Heilung nach 12 Tagen.

Die Nicht-Unterlegenheit von Fidaxomicin gegenüber Vancomycin wurde in beiden Studien nachgewiesen (siehe Tabelle 2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva, Antibiotika, ATC-Code: A07AA12

Wirkmechanismus

Fidaxomicin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline.
Fidaxomicin ist bakterizid wirksam und hemmt die RNA-Synthese durch die bakterielle RNA-Polymerase. Es beeinflusst die RNA-Polymerase an anderer Stelle als Rifamycine. Die Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridioides tritt in einer Konzentration ein, die 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli (1 μM vs. 20 μM). Dies erklärt zum Teil die signifikante Spezifität der Aktivität von Fidaxomicin. Es wurde gezeigt, dass Fidaxomicin die Sporulation von C. difficile in vitro hemmt.

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische (PK/PD) Beziehung

Fidaxomicin ist ein lokal wirksames Arzneimittel. Als topisches Arzneimittel kann keine systemische PK/PD-Beziehung bestimmt werden, jedoch zeigen In-vitro-Daten, dass Fidaxomicin über eine zeitabhängige bakterizide Aktivität verfügt und dass die Zeit über der MHK der Parameter mit der größtmöglichen Aussagekraft zur klinischen Wirksamkeit ist.

Breakpoint-Werte

Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, das nicht zur Behandlung systemischer Infektionen angewendet werden kann. Daher ist eine Bestimmung von klinischen Breakpoint-Werten nicht relevant. Der epidemiologische Cut-off-Wert für Fidaxomicin und C. difficile zur Unterscheidung der Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbenen Resistenzeigenschaften liegt bei ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobielles Wirkspektrum

Fidaxomicin ist ein Antibiotikum mit engem Wirkspektrum und bakterizider Wirkung gegen C. difficile. Die MHK90 von Fidaxomicin gegenüber C. difficile liegt bei 0,25 mg/l und die MHK90 des Hauptmetaboliten OP-1118 bei 8 mg/l. Gram-negative Erreger sind intrinsisch nicht empfindlich gegenüber Fidaxomicin.

Auswirkungen auf die intestinale Mikrobiota

Studien zeigten, dass die Behandlung mit Fidaxomicin keinen Einfluss auf die Bacteroides- Konzentrationen oder andere wichtige Komponenten der Mikrobiota im Stuhl von CDI-Patienten hatte.

Resistenzmechanismus

Es sind keine übertragbaren Elemente bekannt, die eine Resistenz gegenüber Fidaxomicin verleihen.
Darüber hinaus wurden keinerlei Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotikaklassen entdeckt, einschließlich Betalaktame, Makrolide, Metronidazol, Chinolone, Rifampicin und Vancomycin.
Spezifische Mutationen der RNA-Polymerase sind mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Fidaxomicin verbunden.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit von Fidaxomicin wurde in zwei zulassungsrelevanten, randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studien (Studie 003 und 004) untersucht. Fidaxomicin wurde mit oral angewendetem Vancomycin verglichen. Der primäre Endpunkt war die klinische Heilung nach 12 Tagen.

Die Nicht-Unterlegenheit von Fidaxomicin gegenüber Vancomycin wurde in beiden Studien nachgewiesen (siehe Tabelle 3).

Resorption

Die Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt. Bei gesunden Erwachsenen beträgt die Cmax nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 9,88 ng/ml und die AUC0-t 69,5 ng x h/ml mit einer Tmax von 1,75 Stunden. Bei Patienten mit CDI fallen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 tendenziell 2- bis 6-mal höher aus als bei gesunden Erwachsenen. Nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin alle 12 Stunden über 10 Tage war eine sehr begrenzte Akkumulation von Fidaxomicin oder OP-1118 im Plasma zu beobachten.

Die Cmax von Fidaxomicin und OP-1118 im Plasma fiel nach einer fettreichen Mahlzeit um 22% bzw.
33% niedriger aus als im nüchternen Zustand, allerdings war das Ausmaß der Exposition (AUC0-t) äquivalent.

Fidaxomicin und dessen Metabolit OP-1118 sind Substrate von P-gp.
In-vitro-Studien zeigten, dass Fidaxomicin und der Metabolit OP-1118 Inhibitoren, jedoch keine Substrate der Transporter BCPR, MRP2 und OATP2B1 sind. Im Rahmen der klinischen Anwendung hat Fidaxomicin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Rosuvastatin, einem Substrat für OATP2B1 und BCRP (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Relevanz der Hemmung von MRP2 ist noch nicht bekannt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen ist aufgrund der sehr begrenzten Resorption von Fidaxomicin nicht bekannt.

Biotransformation

Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Fidaxomicin wurden keine ausführlichen Untersuchungen von Metaboliten im Plasma durchgeführt. Ein Hauptmetabolit, OP-1118, wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. In-vitro-Studien zum Metabolismus zeigten, dass die Bildung von OP-1118 nicht von CYP450-Enzymen abhängig ist. Dieser Metabolit zeigt ebenfalls antibiotische Aktivität (siehe Abschnitt 5.1).

Fidaxomicin bewirkt in vitro weder eine Induktion noch eine Inhibition von CYP450-Enzymen.

Elimination

Resorption

Die Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt. Nach Verabreichung von Fidaxomicin- Filmtabletten an gesunde Erwachsene beträgt die Cmax nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin etwa 9,88 ng/ml und die AUC0-t 69,5 ng x h/ml mit einer Tmax von 1,75 Stunden. Bei Patienten mit CDI fallen die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 tendenziell 2- bis 6-mal höher aus als bei gesunden Erwachsenen. Nach Verabreichung von 200 mg Fidaxomicin alle 12 Stunden über 10 Tage war eine sehr begrenzte Akkumulation von Fidaxomicin oder OP-1118 im Plasma zu beobachten.

Die Cmax von Fidaxomicin und OP-1118 im Plasma fiel nach einer fettreichen Mahlzeit um 22% bzw.
33% niedriger aus als im nüchternen Zustand, allerdings war das Ausmaß der Exposition (AUC0-t) äquivalent.

Fidaxomicin und dessen Metabolit OP-1118 sind Substrate von P-gp.
In-vitro-Studien zeigten, dass Fidaxomicin und der Metabolit OP-1118 Inhibitoren, jedoch keine Substrate der Transporter BCPR, MRP2 und OATP2B1 sind. Im Rahmen der klinischen Anwendung hat Fidaxomicin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Rosuvastatin, einem Substrat für OATP2B1 und BCRP (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Relevanz der Hemmung von MRP2 ist noch nicht bekannt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beim Menschen ist aufgrund der sehr begrenzten Resorption von Fidaxomicin nicht bekannt.

Biotransformation

Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Fidaxomicin wurden keine ausführlichen Untersuchungen von Metaboliten im Plasma durchgeführt. Ein Hauptmetabolit, OP-1118, wird durch Hydrolyse des Isobutyrylesters gebildet. In-vitro-Studien zum Metabolismus zeigten, dass die Bildung von OP-1118 nicht von CYP450-Enzymen abhängig ist. Dieser Metabolit zeigt ebenfalls antibiotische Aktivität (siehe Abschnitt 5.1).

Fidaxomicin bewirkt in vitro weder eine Induktion noch eine Inhibition von CYP450-Enzymen.

Elimination