Fenfluramin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Fintepla wird angewendet bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren zur Behandlung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet-Syndrom und dem Lennox-Gastaut-Syndrom als Zusatztherapie zu anderen Antiepileptika.

Die Behandlung mit Fintepla ist von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Arzt einzuleiten und zu überwachen.

Fintepla wird gemäß dem Programm für den kontrollierten Zugang zu Fintepla verordnet und abgegeben (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Kinder ab einem Alter von 2 Jahren sowie Jugendliche und Erwachsene
Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für das Dravet-Syndrom (DS) und das Lennox-Gastaut- Syndrom (LGS)

ohne gleichzeitige Anwendung von
Stiripentol* mit gleichzeitiger Anwendung von
Stiripentol (nur Patienten mit DS)
Gewichtsbasierte
Dosierung ++
Empfohlene
Tageshöchstdosis
Gewichtsbasierte
Dosierung ++
Empfohlene
Tageshöchstdosis
Tag 0
(Anfangsdosis)+
0,1 mg/kg zweimal täglich
26 mg
(13 mg zweimal täglich, d. h. 6,0 ml zweimal täglich)
0,1 mg/kg zweimal täglich
17 mg
(8,6 mg zweimal täglich, d. h.
4,0 ml zweimal täglich)
Tag 7
0,2 mg/kg zweimal täglich
Erhaltungsdosis
0,2 mg/kg zweimal täglich
Tag 14**
0,35 mg/kg zweimal täglich
Nicht zutreffend
* Bei Patienten, die nicht gleichzeitig Stiripentol anwenden und eine schnellere Titration benötigen, kann die Dosis alle 4 Tage erhöht werden.
+ Bei Patienten mit Dravet-Syndrom kann die Dosierung bei Bedarf basierend auf dem klinischen Ansprechen auf die empfohlene Höchstdosis erhöht werden.
** Bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom sollte die Dosierung je nach Verträglichkeit auf die empfohlene Erhaltungsdosis erhöht werden (d. h. Tag 14).

++ Das Dosisvolumen bis zur empfohlenen Höchstdosis ist gemäß folgender Formel zu berechnen:

Gewicht (kg) x gewichtsbasierte Dosierung (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = Dosis in ml, zweimal täglich einzunehmen

Die berechnete Dosis ist stets auf den nächstgelegenen Skalierungsstrich abhängig von der verwendeten Spritze auf- oder abzurunden, wobei die standardmäßigen Rundungskonventionen einzuhalten sind. Zum Beispiel: Für einen Patienten, der eine Dosis von 2,15 ml benötigt, muss das zu verabreichende Volumen auf 2,2 ml aufgerundet werden, da mit der 3-ml-Spritze nur 2,1 ml oder 2,2 ml abgemessen werden können. Gleichermaßen müsste ein Volumen von 1,13 ml auf ein zu verabreichendes Volumen von 1,1 ml abgerundet werden. Für einen Patienten, der eine Dosis von 3,15 ml benötigt, muss das zu verabreichende Volumen auf 3,2 ml aufgerundet werden, da mit der 6- ml-Spritze nur 3,0 ml oder 3,2 ml abgemessen werden können. Gleichermaßen müsste ein Volumen von 4,25 ml auf ein zu verabreichendes Volumen von 4,2 ml abgerundet werden.

Wenn die berechnete Dosis 3 ml oder weniger beträgt, ist die grün bedruckte 3-ml-Spritze zu verwenden (mit Skalierungsstrichen in 0,1-ml-Schritten).
Wenn die berechnete Dosis mehr als 3 ml beträgt, ist die lilafarben bedruckte 6-ml-Spritze zu verwenden (mit Skalierungsstrichen in 0,2-ml-Schritten).

Die nachfolgende Tabelle darf nur zur Überprüfung des berechneten Dosisvolumens verwendet werden. Tabelle 2 ersetzt nicht die Berechnung des spezifischen Dosisvolumens.

Tabelle 2: Dosisvolumen (Bereich) in ml zur Überprüfung der Berechnung

Dosierung ohne gleichzeitige Anwendung von STP*
Dosierung mit gleichzeitiger
Anwendung von STP**
Gewichts- bereich
Anfangsdosis
Tag 7-13 ab Tag 14
Anfangs-dosis ab Tag 7
0,1 mg/kg zweimal täglich
0,2 mg/kg zweimal täglich
0,35 mg/kg zweimal täglich
0,1 mg/kg zweimal täglich
0,2 mg/kg zweimal täglich
3-5 kg
0,1-0,2 ml
0,3-0,5 ml
0,5-0,8 ml
0,1-0,2 ml
0,3-0,5 ml
5-7 kg
0,2-0,3 ml
0,5-0,6 ml
0,8-1,1 ml
0,2-0,3 ml
0,5-0,6 ml
7-10 kg
0,3-0,5 ml
0,6-0,9 ml
1,1-1,6 ml
0,3-0,5 ml
0,6-0,9 ml
10-15 kg
0,5-0,7 ml
0,9-1,4 ml
1,6-2,4 ml
0,5-0,7 ml
0,9-1,4 ml
15-20 kg
0,7-0,9 ml
1,4-1,8 ml
2,4-3,2 ml
0,7-0,9 ml
1,4-1,8 ml
20-30 kg
0,9-1,4 ml
1,8-2,7 ml
3,2-4,8 ml
0,9-1,4 ml
1,8-2,7 ml
30-38 kg
1,4-1,7 ml
2,7-3,4 ml
4,8-6 ml
(Höchstdosis)
1,4-1,7 ml
2,7-3,4 ml

Dosierung ohne gleichzeitige Anwendung von STP*
Dosierung mit gleichzeitiger
Anwendung von STP**
Gewichts- bereich
Anfangsdosis
Tag 7-13 ab Tag 14
Anfangs-dosis ab Tag 7
0,1 mg/kg zweimal täglich
0,2 mg/kg zweimal täglich
0,35 mg/kg zweimal täglich
0,1 mg/kg zweimal täglich
0,2 mg/kg zweimal täglich
38-43 kg
1,7-2 ml
3,4-4 ml
6 ml
(Höchstdosis)
1,7-2 ml
3,4-4 ml
(Höchstdosis)
43-55 kg
2-2,5 ml
4-5 ml
6 ml
(Höchstdosis)
2-2,5 ml
4 ml
(Höchstdosis)
55-65 kg
2,5-3 ml
5-6 ml
(Höchstdosis)
6 ml
(Höchstdosis)
2,5-3 ml
4 ml
(Höchstdosis)
65-86 kg
3-4 ml
6 ml
(Höchstdosis)
6 ml
(Höchstdosis)
3-4 ml
(Höchstdosis)
4 ml
(Höchstdosis)
86-130 kg
4-6 ml
(Höchstdosis)
6 ml
(Höchstdosis)
6 ml
(Höchstdosis)
4 ml
(Höchstdosis)
4 ml
(Höchstdosis)
* Ohne gleichzeitige Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 13 mg zweimal täglich entspricht 6 ml zweimal täglich.
** Mit gleichzeitiger Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 8,6 mg zweimal täglich entspricht 4 ml zweimal täglich.

Absetzen der Behandlung
Beim Absetzen der Behandlung ist die Dosis schrittweise zu verringern. Ein abruptes Absetzen ist nach Möglichkeit zu vermeiden, um das Risiko eines vermehrten Auftretens von Krampfanfällen und eines Status epilepticus zu minimieren. Etwa 3–6 Monate nach der letzten Dosis der Fenfluramin- Behandlung muss eine abschließende Echokardiografie durchgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Generell wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht wird, aber es kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden. Werden Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. (Siehe Abschnitt 5.2) Fintepla wurde nicht bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Fenfluramin oder sein aktiver Metabolit, Norfenfluramin, dialysierbar ist.

Es liegen keine spezifischen klinischen Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Deswegen wird die Anwendung von Fintepla bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, die mit Stiripentol behandelt werden, nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörung
Generell wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn Fintepla ohne gleichzeitige Anwendung von Stiripentol bei Patienten mit leichter und mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A und B) angewendet wird.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C), die nicht gleichzeitig mit Stiripentol behandelt werden, beträgt die Höchstdosis 0,2 mg/kg zweimal täglich und die Tageshöchstdosis 17 mg.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine langsamere Titration in Betracht gezogen werden.
Wird von Nebenwirkungen berichtet, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Fintepla zusammen mit Stiripentol bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung vor. Deswegen wird die Anwendung von Fintepla bei Patienten mit mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung, die mit Stiripentol behandelt werden, nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fintepla bei älteren Patienten vor.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fintepla bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Fintepla ist zum Einnehmen.
Fintepla kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Fintepla ist mit im Handel erhältlichen Magen- und Nasensonden kompatibel (siehe Abschnitt 6.6).
Fintepla enthält eine sehr geringe Menge verdaulicher Kohlenhydrate und ist mit einer ketogenen Ernährung kompatibel.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Aorten- oder Mitralklappenvitium.
Pulmonale arterielle Hypertonie.
Einnahme innerhalb von 14 Tagen nach der Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern, da ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Serotoninsyndroms besteht.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind verminderter Appetit (31,9 %), Ermüdung (17,6 %), Diarrhö (16,7 %) und Somnolenz (15 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die im Zusammenhang mit Fenfluramin in placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen sind in den nachstehenden Tabellen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

Tabelle 3: Nebenwirkungen
Systemorganklasse gemäß
MedDRA
Sehr häufig
Häufig
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Bronchitis

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Anomales Verhalten
Aggression
Agitiertheit
Schlaflosigkeit
Stimmungsschwankungen
Reizbarkeit

Systemorganklasse gemäß
MedDRA
Sehr häufig
Häufig
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Somnolenz
Ataxie
Erniedrigter Muskeltonus
Lethargie
Krampfanfall
Status epilepticus
Tremor
Serotoninsyndrom

Herzerkrankungen

Herzklappenvitium
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Pulmonale arterielle
Hypertonie
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö

Obstipation
Hypersalivation
Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Ausschlag

Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Ermüdung

Untersuchungen

Gewicht erniedrigt
Glukose im Blut erniedrigt
Prolaktin im Blut erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Verminderter Appetit und Gewichtsverlust
Fenfluramin kann zu vermindertem Appetit und Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom trat bei 34,7 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten verminderter Appetit als Nebenwirkung auf, verglichen mit 7,6 % der Patienten unter Placebo, und bei ca. 7,4 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten trat eine Gewichtsabnahme auf, verglichen mit 0,8 % der Patienten unter Placebo. In den kontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Erwachsenen mit Lennox-Gastaut-Syndrom trat bei 28,8 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten verminderter Appetit als Nebenwirkung auf, verglichen mit 15,3 % der Patienten unter Placebo, und bei ca. 8,1 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten trat eine Gewichtsabnahme auf, verglichen mit 3,1 % der Patienten unter Placebo. Das Ausmaß der Appetitverminderung und der Gewichtsabnahme schien dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen bei fortgesetzter Behandlung mit Fenfluramin im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu.

Status epilepticus und Krampfanfälle (Epilepsie, Anfallscluster, Veränderung der Anfälle) In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1,5 % und in der kombinierten Fenfluramin-Gruppe 5,1 %.
In der klinischen Phase-III-Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1,0 % und in der Fenfluramin-Gruppe 1,5 %. In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom und zum LGS gab es keine Studienabbrüche aufgrund eines Status epilepticus.

In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurden bei den mit Fenfluramin behandelten Patienten (6,9 %) seltener Krampfanfälle berichtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten (10,6 %). Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 3,7 % häufiger im Vergleich zu 1,5 % unter Placebo. In der LGS-Studie wurden Krampfanfälle mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Fenfluramin behandelten Patienten (9,1 %) und bei Patienten unter Placebo (9,2 %) berichtet. Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 6,1 % häufiger im Vergleich zu 1,0 % unter Placebo.

In der LGS-Studie der Phase III betrug die mittlere Anzahl der Tage bis zum Auftreten von Krampfanfällen nach Behandlungsbeginn 44,4 Tage in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen und 36,6 Tage in der Placebo-Gruppe.

Echokardiografische Sicherheitsuntersuchungen
In den klinischen Studien für das Dravet-und das Lennox-Gastaut-Syndrom wurde mittels Echokardiografie auf ein Herzklappenvitium/Herzklappenvitien und pulmonale arterielle Hypertonie untersucht. Bei keinem Patienten trat in den abgeschlossenen klinischen Studien für beide Indikationen ein Herzklappenvitium oder eine pulmonale arterielle Hypertonie auf. Die Prozentzahlen für eine minimale und eine leichte Mitralklappenregurgitation sowie eine minimale Aortenklappenregurgitation aus den gepoolten doppelblinden klinischen Studien zum Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom sind nachstehend aufgeführt. Diese werden von den ESC/EACTS-Leitlinien als nicht pathologische Befunde definiert. Bei Beobachtung minimaler Mitral- oder Aortenklappenregurgitation waren die Ergebnisse häufig von vorübergehender Natur.
- Minimale Mitralklappenregurgitation:
- Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 18,6 % (77/414)
- Placebo: 13,9 % (32/230)
- Leichte Mitralklappenregurgitation:
- Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 0,7 % (3/414)
- Placebo: 0 % (0/230)
- Minimale Aortenklappenregurgitation:
- Kombinierte Fenfluramin-Gruppe; 2,4 % (10/414)
- Placebo: 0,9 % (2/230)
Dennoch wurde von pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzklappenvitien in Verbindung mit Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms berichtet. In mindestens einem Fall wurde von der Rückbildung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie nach Absetzen des Arzneimittels berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Lethargie, Somnolenz und Ermüdung (hierunter sind Ermüdung/Asthenie/Unwohlsein/verringerte Aktivität zusammengefasst) In den kontrollierten Studien bei Patienten mit dem Dravet-Syndrom wurde Lethargie mit 9,7 % häufig; Somnolenz und Ermüdung wurden in den kombinierten Behandlungsgruppen mit Fenfluramin mit 13,9 % bzw. 19 % sehr häufig berichtet. In der kontrollierten Studie zum Lennox-Gastaut- Syndrom wurde Lethargie mit 4,5 % der Patienten in der Behandlungsgruppe mit Fenfluramin häufig berichtet. Ermüdung und Somnolenz wurden mit 16,2 % bzw. 16,2 % der Patienten sehr häufig berichtet. Lethargie, Somnolenz und Ermüdung/Asthenie wurden mehrheitlich in den ersten beiden Wochen der Behandlung mit Fenfluramin als Nebenwirkung berichtet und waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Ein Studienabbruch aufgrund von Lethargie, Somnolenz oder Ermüdung/Asthenie war selten und in den meisten Fällen klangen diese unerwünschten Reaktionen bei fortgesetzter Behandlung ab oder besserten sich. In den kontrollierten Studien zum Dravet- Syndrom brachen in den kombinierten Behandlungsgruppen mit Fenfluramin 0,5 % und 1,4 % der Patienten die Studie aufgrund von Lethargie bzw. Somnolenz ab. In der LGS-Studie 4 brachen 1,5 % der Patienten der Behandlungsgruppe mit Fenfluramin die Studie aufgrund von Somnolenz ab.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
In der kontrollierten Phase-III-Studie zum LGS bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden während des 14-wöchigen Titrations- und des Behandlungszeitraums Diarrhö (13,1 %) und Erbrechen (10,6 %) in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen häufiger beobachtet als in der Placebo-Gruppe (4,1 % bzw.
6,1 %). In Studie 4 betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen 25,4 Tage im Vergleich zu 46,0 Tage in der Placebo-Gruppe, während die mittlere Dauer bis zum Auftreten von Erbrechen in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen 36,7 Tage im Vergleich zu 38,2 Tage in der Placebo-Gruppe betrug.

In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie wurden Diarrhö und Obstipation in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet. In den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥ 0,6 mg/kg/Tag betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö 215,7 Tage, 95,2 Tage bzw. 79,6 Tage, während in den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥ 0,6 mg/kg/Tag die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Obstipation 113,0 Tage, 173,7 Tage bzw. 140,1 Tage betrug.

Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von Diarrhö und Obstipation war leicht oder mittelschwer.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aorten- oder Mitralklappenvitium und pulmonale arterielle Hypertonie

Fenfluramin kann bei Patienten, die wegen des Dravet-Syndroms oder des Lennox-Gastaut-Syndroms behandelt werden, Herzklappenvitien und pulmonale arterielle Hypertonie verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Daher muss eine echokardiografische Überwachung durchgeführt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss bei Patienten eine Echokardiografie durchgeführt werden, um vor der Behandlung einen Ausgangszustand zu ermitteln (siehe Abschnitt 4.3) und etwaige vorbestehende Herzklappenvitien oder pulmonale Hypertonien auszuschließen.

Die Überwachung mittels Echokardiografie sollte in den ersten 2 Jahren alle 6 Monate und anschließend jährlich erfolgen. Sobald die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, muss 3–6 Monate nach der letzten Dosis der Fenfluramin-Behandlung eine abschließende Echokardiografie durchgeführt werden.

Wenn eine Echokardiografie auf pathologische Veränderungen der Herzklappen schließen lässt, ist zu einem früheren Zeitpunkt eine Folge-Echokardiografie in Erwägung zu ziehen, um zu untersuchen, ob die Anomalie anhält. Wenn in der Echokardiografie pathologische Anomalien festgestellt werden, wird empfohlen, den Nutzen und die Risiken einer weiteren Behandlung mit Fenfluramin zusammen mit dem verordnenden Arzt, der Betreuungsperson und dem Kardiologen gegeneinander abzuwägen.

Wenn die Behandlung aufgrund eines Aorten- oder Mitralklappenvitiums abgebrochen wird, sind eine angemessene Überwachung und Nachbeobachtung gemäß den lokalen Leitlinien zur Behandlung von Aorten- oder Mitralklappenvitien durchzuführen.

Wenn die Ergebnisse der Echokardiografie auf eine pulmonale arterielle Hypertonie hinweisen, ist die Echokardiografie so schnell wie möglich sowie innerhalb von 3 Monaten zu wiederholen, um diese Befunde zu bestätigen. Wenn der Echokardiografie-Befund bestätigt wird und auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer pulmonalen arteriellen Hypertonie hinweist, definiert als „intermediäre Wahrscheinlichkeit“ gemäß den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS), sollte dies zu einer Nutzen-Risiko-Bewertung über die Fortsetzung der Therapie mit Fintepla seitens des verordnenden Arztes, der Betreuungsperson und des

Kardiologen führen. Wenn der Befund aus der Echokardiografie nach der Bestätigung auf eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine pulmonale arterielle Hypertonie gemäß der Definition der Leitlinien der ESC und der ERS hinweist, wird empfohlen, die Behandlung mit Fenfluramin abzubrechen.

Verminderter Appetit und Gewichtsverlust

Fenfluramin kann zu vermindertem Appetit und Gewichtsverlust führen (siehe Abschnitt 4.8). Eine additive Wirkung auf die Verminderung des Appetits kann auftreten, wenn Fenfluramin mit anderen Antiepileptika wie z. B. Stiripentol kombiniert wird. Das Ausmaß der Gewichtsabnahme scheint dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen bei fortgesetzter Behandlung im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu. Das Gewicht des Patienten ist zu überwachen. Vor Beginn der Behandlung mit Fenfluramin bei Patienten mit Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa in der Anamnese ist eine Nutzen-Risiko-Bewertung durchzuführen.

Programm für den kontrollierten Zugang zu Fintepla

Es wurde ein Programm für den kontrollierten Zugang eingerichtet, 1) um den nichtbestimmungsgemäßen Gebrauch zur Gewichtskontrolle bei adipösen Patienten zu verhindern und 2) um zu bestätigen, dass verordnende Ärzte über die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Herzfunktion bei mit Fintepla behandelten Patienten informiert wurden.

Somnolenz

Fenfluramin kann Somnolenz verursachen.

Andere das Zentralnervensystem dämpfende Mittel, einschließlich Alkohol, könnten die Wirkung von Fenfluramin bzgl. Somnolenz verstärken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Suizidales Verhalten und Suizidgedanken

Suizidales Verhalten und Suizidgedanken wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in verschiedenen Anwendungsgebieten behandelt wurden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika, die Fenfluramin nicht umfassten, hat ein geringfügig erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten und Suizidgedanken gezeigt. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt, und anhand der verfügbaren Daten ist die Möglichkeit eines erhöhten Risikos im Zusammenhang mit Fenfluramin nicht auszuschließen. Patienten und Betreuungspersonen von Patienten sind anzuweisen, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von suizidalem Verhalten und Suizidgedanken auftreten.

Serotoninsyndrom

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann bei der Behandlung mit Fenfluramin ein Serotoninsyndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Arzneimittel (einschließlich SSRI, SNRI, trizyklischer Antidepressiva oder Triptane), bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (wie z. B. MAOI) oder bei gleichzeitiger Anwendung von Antipsychotika, die Auswirkungen auf die serotonergen Neurotransmittersysteme haben können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die Symptome des Serotoninsyndroms können Veränderungen des geistigen Zustands (z. B.
Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Anomalien (z. B. Hyperreflexie, Inkoordination) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen.

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Fenfluramin und anderen serotonergen Arzneimitteln, die die serotonergen Systeme beeinflussen können, klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und bei

Dosiserhöhungen. Bei Verdacht auf ein Serotoninsyndrom sollte eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Therapie mit Fintepla und/oder anderen serotonergen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Vermehrtes Auftreten von Krampfanfällen

Während der Behandlung mit Fenfluramin kann eine klinisch relevante Zunahme der Häufigkeit von Krampfanfällen auftreten, was eine Anpassung der Dosis von Fenfluramin und/oder gleichzeitig angewendeten Antiepileptika oder aber, wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ ist, das Absetzen von Fenfluramin erfordern kann.

Cyproheptadin

Cyproheptadin ist ein starker Serotoninrezeptor-Antagonist und kann daher die Wirksamkeit von Fenfluramin reduzieren. Wenn zusätzlich zur Behandlung mit Fenfluramin Cyproheptadin angewendet wird, sind die Patienten auf eine Verschlimmerung der Krampfanfälle zu beobachten. Wenn bei einem Patienten, der Cyproheptadin anwendet, die Behandlung mit Fenfluramin eingeleitet wird, kann die Wirksamkeit von Fenfluramin reduziert sein.

Glaukom

Fenfluramin kann zu Mydriasis führen und ein Winkelblockglaukom herbeiführen. Bei Patienten mit einer akuten Verminderung der Sehschärfe ist die Therapie abzubrechen. Ein Therapieabbruch ist in Erwägung zu ziehen, wenn Augenschmerzen auftreten und keine andere Ursache gefunden werden kann.

Wirkung von CYP1A2- und CYP2B6-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktoren führt zu einer Verminderung der Fenfluramin-Konzentrationen im Plasma, was die Wirksamkeit von Fenfluramin herabsetzen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktors mit Fenfluramin als notwendig angesehen wird, ist der Patient auf eine herabgesetzte Wirksamkeit zu überwachen. In diesem Fall kann eine Erhöhung der Fenfluramin-Dosis in Erwägung gezogen werden, wobei das Doppelte der maximalen Tagesdosis (52 mg/Tag) nicht überschritten werden darf (siehe Abschnitt 4.2). Im Falle der Beendigung der Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2B6- Induktor während der Erhaltungstherapie mit Fenfluramin ist eine schrittweise Verringerung der Fenfluramin-Dosis auf die vor Beginn der Behandlung mit dem Induktor verabreichte Dosis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkung von CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmern

Der Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmer kann zu einer höheren Fenfluramin-Exposition führen, weshalb unerwünschte Ereignisse zu überwachen sind; bei manchen Patienten ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion notwendig.

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit Fluvoxamin (einem starken CYP1A2-Hemmer) im Steady-State (50 mg einmal täglich) bei gesunden Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 2,1-Fache und die Cmax um das 1,2-Fache und sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,3-Fache und die Cmax um das 1,4-Fache verglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit Paroxetin (einem starken CYP2D6-Hemmer) im Steady-State (30 mg einmal täglich) bei gesunden Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 1,8-Fache und die Cmax um das 1,1-Fache und sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,2-Fache und die Cmax um das 1,3-Fache verglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) und Natriummethyl-4- hydroxybenzoat (E 219), die Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.

Es enthält außerdem Schwefeldioxid (E 220), das selten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen kann.

Patienten mit der seltenen Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tageshöchstdosis von 12 ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält Glucose. Glucose kann schädlich für die Zähne sein (Karies).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen das Zentralnervensystem dämpfenden Wirkstoffen erhöhen das Risiko einer verstärkten Dämpfung des Zentralnervensystems. Beispiele für solche das Zentralnervensystem dämpfenden Wirkstoffe sind andere serotonerge Arzneimittel (einschließlich SSRI, SNRI, trizyklischer Antidepressiva oder Triptane), Arzneimittel, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (wie z. B. MAOI) oder Antipsychotika, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Klinische Studien

Wirkung von Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat auf Fenfluramin im Steady-State Im Steady-State führte in den Phase-III-Studien die gleichzeitige Anwendung von 0,2 mg/kg zweimal täglich (0,4 mg/kg/Tag) und höchstens 17 mg/Tag Fenfluramin mit einem antiepileptischen Standard- Arzneimittel-Behandlungsschema bestehend aus Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat, verglichen mit 0,35 mg/kg zweimal täglich (0,7 mg/kg/Tag) und höchstens 26 mg/Tag Fenfluramin ohne Stiripentol, zu einer 130%igen Zunahme der AUC0-24 von Fenfluramin und zu einer 60%igen Abnahme der AUC0-24 von Norfenfluramin (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkung von Cannabidiol auf Fenfluramin im Steady-State
Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit wiederholten Gaben von Cannabidiol vergrößerte, verglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein, die AUC0-INF von Fenfluramin um 59 % und die Cmax um 10 % und verkleinerte die AUC0-INF von Norfenfluramin um 22 % und die Cmax um 33 %. Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit wiederholten Gaben von Cannabidiol hatte, verglichen mit der alleinigen Gabe von Cannabidiol, keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cannabidiol. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Fenfluramin gleichzeitig mit Cannabidiol angewendet wird.

Wirkung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und 2C19-Induktor und einem mäßig starken CYP1A2-, 2B6-, 2C8- und 2C9-Induktor) oder starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktoren Rifampicin induziert mehrere CYP-Enzyme, die Fenfluramin und Norfenfluramin verstoffwechseln.
Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit Rifampicin im Steady-State (600 mg einmal täglich) bei gesunden Freiwilligen verkleinerte die AUC0-t von Fenfluramin um 58 % und die Cmax um 40 % und sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin

um 50 % und erhöhte die Cmax von Norfenfluramin um 13 % verglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein. Eine Erhöhung der Fenfluramin-Dosis kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin oder einem starken CYP1A2- oder CYP2B6-Induktor erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmern
Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit Fluvoxamin (einem starken CYP1A2-Hemmer) im Steady-State (50 mg einmal täglich) bei gesunden Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 2,1-Fache und die Cmax um das 1,2-Fache und sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,3-Fache und die Cmax um das 1,4-Fache verglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,35 mg/kg zusammen mit Paroxetin (einem starken CYP2D6-Hemmer) im Steady-State (30 mg einmal täglich) bei gesunden Freiwilligen vergrößerte die AUC0-t von Fenfluramin um das 1,8-Fache und die Cmax um das 1,1-Fache und sie verkleinerte die AUC0-t von Norfenfluramin um das 1,2-Fache und die Cmax um das 1,3-Fache verglichen mit der Gabe von Fenfluramin allein.

In-vitro-Studien

Wirkung von Fenfluramin auf andere Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung einer einzelnen Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg zusammen mit einer einzelnen Dosis einer Kombination aus Stiripentol, Clobazam und Valproinsäure hatte, verglichen mit der alleinigen Gabe der Kombination aus Stiripentol, Clobazam und Valproinsäure, weder Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Stiripentol noch auf die Pharmakokinetik von Clobazam oder seines N-Desmethyl-Metaboliten Norclobazam noch auf die Pharmakokinetik von Valproinsäure.

Wirkung von Fenfluramin auf CYP2D6-Substrate
In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Fenfluramin möglicherweise CYP2D6 hemmt. Es wurde berichtet, dass die Desipramin-Konzentrationen im Steady-State bei gleichzeitiger Anwendung von Fenfluramin etwa um das 2-Fache ansteigen. Die gleichzeitige Anwendung von Fenfluramin mit CYP2D6-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen erhöhen.

Wirkung von Fenfluramin auf CYP2B6- und CYP3A4-Substrate
In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Fenfluramin möglicherweise CYP2B6 sowie intestinales CYP3A4 induziert. Die gleichzeitige Anwendung von Fenfluramin mit CYP2B6-Substraten oder CYP3A4-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen verringern.

Wirkung von Fenfluramin auf MATE1-Substrate
In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Norfenfluramin (Haupt- und pharmakologisch aktiver Metabolit) bei klinisch relevanten Konzentrationen möglicherweise MATE1 hemmt. Die gleichzeitige Anwendung von Fenfluramin mit MATE1-Substraten kann deren Plasmakonzentrationen erhöhen.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Fenfluramin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität, bei Nichtvorliegen einer Toxizität beim Vater- oder Muttertier (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fintepla während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fenfluramin / Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Fenfluramin / Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fintepla verzichtet werden soll / die Behandlung mit Fintepla zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bis zu klinischen Dosen von 104 mg/Tag wurden keine Auswirkungen auf die menschliche Fertilität festgestellt. Tierexperimentelle Studien lassen jedoch darauf schließen, dass Fenfluramin möglicherweise Auswirkungen auf die weibliche Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Fintepla hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es zu Somnolenz und Ermüdung führen kann. Patienten sind anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis sie ausreichend Erfahrung haben, um abzuwägen, ob das Arzneimittel negative Auswirkungen auf ihre Fähigkeiten hat (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurde nur eine begrenzte Menge von Daten zu den klinischen Wirkungen und der Behandlung einer Überdosierung von Fenfluramin gemeldet. Agitiertheit, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Hitzewallungen, Tremor (oder Zittern), Fieber, Schwitzen, Bauchschmerzen, Hyperventilation und erweiterte, nicht reagierende Pupillen wurden bei Dosen von Fenfluramin berichtet, die deutlich höher waren als jene, die im Programm zur klinischen Prüfung angewendet wurden.

Die Vitalfunktionen sind engmaschig zu überwachen, und bei Krämpfen, Arrhythmien oder Atemschwierigkeiten ist eine unterstützende Behandlung einzuleiten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika; ATC-Code: N03AX26.

Wirkmechanismus

Fenfluramin ist eine Serotonin freisetzende Substanz und stimuliert dadurch mehrere 5-HT-Rezeptor- Subtypen durch die Freisetzung von Serotonin. Fenfluramin kann Krampfanfälle reduzieren, indem es als Agonist an bestimmten Serotoninrezeptoren im Gehirn, einschließlich der Rezeptoren 5-HT1D, 5-HT2A, und 5-HT2C, sowie am Sigma-1-Rezeptor wirkt. Der genaue Wirkmechanismus von Fenfluramin beim Dravet-Syndrom und beim Lennox-Gastaut-Syndrom ist nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit

Dravet-Syndrom
Kinder und junge Erwachsene mit Dravet-Syndrom
Die Wirksamkeit von Fenfluramin bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom wurde in drei randomisierten, multizentrischen, placebokontrollierten Studien (1501, 1502, 1504) untersucht.

Studie 1 (n = 119) und Studie 3 (n = 143) sind die prospektiven, zusammengefassten Analysen der ersten aufgenommenen 119 Patienten (Studie 1) und der verbleibenden, nachfolgend eingeschlossenen 143 Patienten (Studie 3) aus den zwei identischen doppelblinden, placebokontrollierten Studien, ZX008-1501 und ZX008-1502. Die Studien 1501 und 1502 wurden parallel durchgeführt; das Design war identisch: 3-armige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien, bestehend aus einer 6-wöchigen Baseline-Phase gefolgt von einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 12-wöchigen Erhaltungsphase, so dass die Behandlung insgesamt

14 Wochen dauerte. Patienten mit begleitender Stiripentol-Behandlung wurden nicht in diese Studien aufgenommen. Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf eine von zwei Fenfluramin-Dosen (0,7 mg/kg/Tag oder 0,2 mg/kg/Tag, maximal 26 mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Das mittlere (Standardabweichung) Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 9,0 (4,7) Jahre in Studie 1 und 9,3 (4,7) Jahre in Studie 3, mit einer Spanne von 2 bis 18 Jahren. Die Mehrheit der Patienten war ≥ 6 Jahre alt (73,9 % in Studie 1 und 74,6 % in Studie 3). Alle eingeschlossenen Patienten hatten eine unzureichende Kontrolle ihrer Erkrankung unter mindestens einem Antiepileptikum, mit oder ohne Stimulation des Nervus vagus und/oder mit ketogener Ernährung, wobei die am häufigsten gleichzeitig verwendeten Antiepileptika (≥ 25 % insgesamt) Valproat, Clobazam, Topiramat und Levetiracetam waren.

Tabelle 4: Dravet-Syndrom: Studie 1 und Studie 3, Ergebnisse zum primären
Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten während der Erhaltungsphase

Studie 1
Studie 3
Placebo
Fenfluramin
0,2 mg/kg/
Tag
Fenfluramin
0,7 mg/kg/
Tag
Placebo
Fenfluramin
0,2 mg/kg/
Tag
Fenfluramin
0,7 mg/kg/
Tag

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Fenfluramin und Norfenfluramin wurde bei gesunden Probanden, bei pädiatrischen Patienten mit dem Dravet-Syndrom und bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom untersucht.

Resorption

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Fenfluramin im Steady- State liegt im Bereich von 3 bis 5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenfluramin beträgt ca. 68 %–83 %. Die Einnahme von Nahrung hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fenfluramin oder Norfenfluramin.

Für Fenfluramin ist die Cmax bei gesunden Probanden ca. 3 Stunden nach einer einzelnen oralen Dosis erreicht und beträgt 28,6 ng/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg Fenfluramin und sie beträgt 59,3 ng/ml nach einer Dosis von 0,7 mg/kg Fenfluramin. Die AUCinf beträgt 673 ng × h/ml bzw.
1660 ng × h/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg bzw. 0,7 mg/kg. Für Norfenfluramin ist die Cmax bei gesunden Probanden ca. 12 Stunden nach einer einzelnen oralen Dosis erreicht und beträgt 11,7 ng/ml bzw. 16,1 ng/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg bzw. 0,7 mg/kg. Die AUCinf beträgt 798 ng × h/ml bzw. ca. 800 ng × h/ml nach einer Dosis von 0,35 mg/kg bzw. 0,7 mg/kg. Cmax und AUCinf von Fenfluramin scheinen bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kg dosisproportional anzusteigen. Cmax und AUCinf von Norfenfluramin steigen bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 0,35 mg/kg bis 0,7 mg/kg weniger als dosisproportional an. Bei der Dosis von 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg eine 0,5-fache Zunahme der AUCinf zu verzeichnen. Bei der Dosis von 0,7 mg/kg war im Vergleich zur Dosis von 0,35 mg/kg ein 0,7-facher Anstieg der Cmax zu verzeichnen.