Everolimus: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Hormonrezeptor-positives, fortgeschrittenes Mammakarzinom

Afinitor wird in Kombination mit Exemestan zur Therapie des Hormonrezeptor-positiven, HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung angewendet, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht-steroidalen Aromataseinhibitor gekommen ist.

Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs

Afinitor ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert.

Neuroendokrine Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge

Afinitor ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten (Grad 1 oder Grad 2) nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nierenzellkarzinom

Afinitor ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert, bei denen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt.

Die Behandlung mit Afinitor sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien besitzt.

Dosierung

Für die unterschiedlichen Dosierungsschemata ist Afinitor als 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Tabletten verfügbar.

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Everolimus einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable toxische Nebenwirkungen auftreten.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
Die Therapie von schwerwiegenden und/oder inakzeptablen vermuteten Nebenwirkungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Afinitor-Therapie erfordern. Bei Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene tägliche Dosis 5 mg und darf nicht niedriger als 5 mg täglich sein.

Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei bestimmten Nebenwirkungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1
Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Afinitor

Nebenwirkung
Schweregrad1
Dosisanpassungen von Afinitor
Nicht-infektiöse
Pneumonitis
Grad 2
Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der
Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.
Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behandlung abzubrechen.

Grad 3
Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der
Symptome auf ≤ Grad 1.
Eine erneute Gabe von 5 mg täglich ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4
Absetzen der Behandlung.
Stomatitis
Grad 2
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1.
Erneute Gabe in gleicher Dosierung.
Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die
Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Erholung auf  Grad 1.
Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4
Absetzen der Behandlung.
Andere nicht-hämatologisc he Toxizitäten
(ausgenommen
Stoffwechsel- ereignisse)
Grad 2
Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe in gleicher Dosierung.
Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die
Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1.
Eine erneute Behandlung mit täglich 5 mg ist in Erwägung zu ziehen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4
Absetzen der Behandlung.
Stoffwechselereig- nisse (z. B.
Hyperglykämie,
Dyslipidämie)
Grad 2
Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.
Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4
Absetzen der Behandlung.
Thrombozytopenie
Grad 2
(<75, ≥50x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung.

Grad 3 und 4
(<50x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Neutropenie
Grad 2
(≥1x109/l)
Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3
(<1, ≥0,5x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe in gleicher Dosierung.

Grad 4
(<0,5x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.
Febrile
Neutropenie
Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber.
Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4
Absetzen der Behandlung.
Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” des National Cancer Institutes (NCI).

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
−
Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg täglich.
−
Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich.
−
Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) – Afinitor wird nur empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täglich nicht überschritten werden.
Dosisanpassungen sind durchzuführen, wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des Patienten während der Behandlung ändert (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Afinitor bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Afinitor sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder während oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Afinitor-Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammengefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit Afinitor in elf klinischen Studien, bestehend aus fünf randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien, in den zugelassenen Indikationen, behandelt wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥1/10) der zusammengefassten Sicherheitsdaten waren (Reihenfolge nach abnehmender Häufigkeit): Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue, Diarrhö, Infektionen, Übelkeit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeusie, Pneumonitis, periphere Ödeme, Hyperglykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Husten und Kopfschmerzen.

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Häufigkeit ≥1/100, <1/10) waren Stomatitis, Anämie, Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hypophosphatämie, Hautausschlag, Hypertonie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST) und Diabetes mellitus. Die Schweregrade entsprechen der CTCAE-Version 3.0 und 4.03.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung der zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3
In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektionena, *
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie
Häufig
Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
Gelegentlich
Panzytopenie
Selten
Isolierte aplastische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Hypersensibilität
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie
Häufig
Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie,
Hypokaliämie, Dehydratation, Hypokalzämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Dysgeusie, Kopfschmerzen
Gelegentlich
Ageusie
Augenerkrankungen
Häufig
Ödeme der Augenlider
Gelegentlich
Konjunktivitis
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen
Häufig
Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg
Gelegentlich
Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Pneumonitis c, Epistaxis, Husten
Häufig
Dyspnoe
Gelegentlich
Bluthusten, Lungenembolie
Selten
Akutes Atemnotsyndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Stomatitis d, Diarrhö, Übelkeit
Häufig
Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Mukositis, Schmerzen im
Mund, Dyspepsie, Dysphagie
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Hautausschlag, Pruritus
Häufig
Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie, Akne, Erythem,
Brüchigwerden der Nägel, Hand-Fuß-Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen
Selten
Angioödem*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig
Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig
Proteinurie*, erhöhter Kreatininwert im Blut, Nierenversagen*
Gelegentlich
Erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes Nierenversagen*

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig
Menstruationsstörungene
Gelegentlich
Amenorrhöe,*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem
Häufig
Pyrexie
Gelegentlich
Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte Wundheilung
Untersuchungen
Sehr häufig
Gewichtsverlust
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekanntf
Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen * Siehe auch Unterabschnitt „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“.
a
Schließt alle unter die Systemorganklasse “Infektionen und parasitäre Erkrankungen” fallenden Reaktionen einschließlich (häufig) Pneumonien, Harnwegsinfektionen, (gelegentlich) Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfälle von opportunistischen Infektionen [z. B. Aspergillose, Candidiasis, PJP/PCP und Hepatitis B (siehe auch Abschnitt 4.4)] und (selten) virale Myokarditis ein.
b
Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht einzeln aufgeführt sind.
c
Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung,
Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und Alveolitis.
d
Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und Zungenulzera und (gelegentlich) Glossodynie, Glossitis.
e
Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in den zusammengefassten Daten.
f
Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden g
Diese Nebenwirkung wurde aufgrund von Berichten nach der Markeinführung bekannt. Die Häufigkeit wurde auf der Grundlage der zusammengefassten Daten aus den onkologischen Studien bestimmt.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist ein erwartetes Ereignis während der Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang) und Proteinurie verbunden. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen von Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen einer PJP/PCP, einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten waren 37% der mit Afinitor behandelten Patienten ≥65 Jahre alt. Die Anzahl an Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen des Arzneimittels führten, war bei Patienten ab 65 Jahren erhöht (20% vs. 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu

einem Absetzen führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Stomatitis, Fatigue und Dyspnoe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden bei Patienten unter Afinitor häufig berichtet

(siehe Abschnitt 4.8). Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich.
Die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP/PCP), sollten in der Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe nachfolgend unter „Infektionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit Afinitor ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis die klinischen Symptome verschwinden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen eine PJP/PCP in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder PJP/PCP und virale Infektionen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt tödlich.

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitor informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Afinitor begonnen wird. Während der Einnahme von Afinitor ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Afinitor zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Afinitor-Behandlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von PJP/PCP, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Afinitor (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Afinitor und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann (siehe Abschnitt 5.1). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe Abschnitt 4.5).

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Afinitor behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion
Es wurde über einen meist geringfügigen Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.

Serumglukose
Es wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Afinitor gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten. Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Afinitor eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden.

Serumlipide
Es wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch die Behandlung mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter
Es kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.

Funktionelle Karzinoide

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden wurde Afinitor plus Depot-Octreotid mit Placebo plus Depot-Octreotid verglichen. Die Studie erreichte nicht ihren primären Wirksamkeitsendpunkt (progressionsfreies Überleben [PFS]), und die Interimanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) favorisierte numerisch den Arm

mit Placebo plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Afinitor bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.

Prognostische Faktoren bei neuroendokrinen Tumoren mit Ursprung im Gastrointestinaltrakt oder in der Lunge

Bei Patienten mit nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs und guten prognostischen Faktoren zu Behandlungsbeginn wie z. B. Ileum als Ort des Primärtumors und normalen Chromogranin-A-Werten oder ohne Beteiligung der Knochen, sollte vor Beginn der Therapie mit Afinitor eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden.
Ein eingeschränkter Beweis eines Nutzens hinsichtlich PFS wurde in der Patienten-Subgruppe mit Primärtumor im Ileum berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des
Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.
Eine Dosisanpassung von Afinitor auf der Grundlage der vorausberechneten AUC kann erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit Afinitor und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Afinitor nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn Afinitor zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A), mittelschweren (Child-Pugh B) und schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörungen erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Afinitor wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Derzeit sind keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfügbar, die eine Empfehlung für Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterstützen.

Impfungen

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Afinitor geboten.

Komplikationen bei Strahlentherapie

Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfälle wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.

Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betracht gezogen werden.

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP.
Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermindern.

Tabelle 2
Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Wirkstoff nach
Wechselwirkung

Wechselwirkung – Änderung der AUC/Cmax von Everolimus
Geometrisches
Durchschnittsverhältnis
(beobachteter Bereich)
Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe

Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
Ketoconazol
AUC ↑15,3-fach
(Bereich 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1-fach
(Bereich 2,6-7,0)
Die gleichzeitige Behandlung mit
Afinitor und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Itraconazol,
Posaconazol,
Voriconazol
Nicht untersucht. Starker Anstieg der
Everolimus-Blutkonzentration wird erwartet.
Telithromycin,
Clarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, Atazanavir,
Saquinavir, Darunavir,
Indinavir, Nelfinavir

Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
Erythromycin
AUC ↑4,4-fach
(Bereich 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0-fach
(Bereich 0,9-3,5)
Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten
CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.
Wenn Patienten die gleichzeitige
Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal.
Daher wird eine engmaschige
Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Afinitor wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung.
Imatinib
AUC ↑ 3,7-fach
Cmax ↑ 2,2-fach
Verapamil
AUC ↑3,5-fach
(Bereich 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3-fach
(Bereich 1,3-3,8)
Orales Ciclosporin
AUC ↑2,7-fach
(Bereich 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8-fach
(Bereich 1,3-2,6)
Cannabidiol (p-GP-
Inhibitor)
AUC ↑2,5-fach
Cmax ↑2,5-fach
Fluconazol
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
Diltiazem
Dronedaron
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
Amprenavir,
Fosamprenavir
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
Grapefruitsaft oder andere Lebensmittel, die
CYP3A4/p-GP beeinflussen
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet (die
Wirkung variiert stark).
Die Kombination sollte vermieden werden.

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren
Rifampicin
AUC ↓63%
(Bereich 0-80%)
Cmax ↓58%
(Bereich 10-70%)
Die gleichzeitige Gabe von starken
CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden. Wenn Patienten die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Induktors benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von Afinitor von 10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in Einzelschritten von 5 mg oder weniger, gegeben an den Tagen 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induktors, erwogen werden. Diese Dosis von Afinitor ist berechnet im Hinblick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor Afinitor wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung.
Dexamethason
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.
Carbamazepin,
Phenobarbital,
Phenytoin
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.
Efavirenz, Nevirapin
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.
Johanniskraut
(Hypericum perforatum)
Nicht untersucht. Stark verminderte Exposition erwartet.
Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, sollten während der
Behandlung mit Everolimus nicht angewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können

Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg der Cmin von Octreotid mit einem Quotient des geometrischen Mittels (Everolimus/Placebo) von 1,47. Eine klinisch relevante Auswirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Exemestan führte zu einer Erhöhung von Cmin und C2h von Exemestan um 45% bzw. 64%. Die entsprechenden Östradiolspiegel waren jedoch im Steady-State (4 Wochen) in den beiden Behandlungsarmen nicht unterschiedlich. Eine Zunahme der Nebenwirkungen von Exemestan wurde bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem,

fortgeschrittenem Mammakarzinom unter der Kombinationstherapie nicht beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass der Anstieg der Exemestanspiegel einen Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit hat.

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen

Während der Behandlung mit Afinitor ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Strahlentherapie

Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht östrogenhaltige hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle [zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation], Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barriere-Methoden, intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden. Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetotoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Everolimus während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und damit verbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH)

beobachtet. Basierend auf präklinischen Ergebnissen könnte es bei der Behandlung mit Everolimus zu einer Einschränkung der männlichen und weiblichen Fertilität kommen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Afinitor hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Afinitor Ermüdung auftritt.

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EG02

Wirkmechanismus

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin)Inhibitor. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Dabei wird ein Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 die Aktivierungsfunktion der Domäne 1 des Östrogenrezeptors phosphoryliert, der für die ligandenunabhängige Rezeptoraktivierung verantwortlich ist. Everolimus reduziert den Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der die Prozesse der Tumorangiogenese fördert.
Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Hormonrezeptor-positives fortgeschrittenes Mammakarzinom
An der BOLERO-2-Studie (Studie CRAD001Y2301), einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan versus Placebo + Exemestan, nahmen postmenopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2/neu-negativem, fortgeschrittenem Mammakarzinom teil, die nach einer Therapie mit Letrozol oder Anastrozol ein Rezidiv bekamen oder bei denen eine Progression der Erkrankung auftrat. Die Randomisierung war stratifiziert nach dokumentiertem Ansprechen auf eine vorangegangene Hormontherapie und nach Vorhandensein von viszeralen Metastasen. Das Ansprechen auf eine frühere Hormontherapie war definiert entweder als (1) dokumentierter klinischer Nutzen mindestens einer früheren Hormontherapie im fortgeschrittenen Stadium (komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR], stabile Erkrankung über ≥24 Wochen) oder (2) adjuvante Hormontherapie vor Auftreten eines Rezidivs über mindestens 24 Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches anhand der RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien durch den Prüfarzt beurteilt wurde (lokale radiologische Untersuchung). Unterstützende PFS-Auswertungen wurden durch eine unabhängige, zentrale radiologische Beurteilung durchgeführt.

Resorption

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitor von p-GP.

Beeinflussung durch Nahrung
Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition gegenüber Everolimus 10 mg (ausgedrückt durch den AUC-Wert) um 22% und die maximale Plasmakonzentration Cmax um 54%. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32% und die Cmax um 42% reduziert. Eine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorptionsphase durch die Einnahme von Nahrungsmitteln konnte jedoch nicht festgestellt werden.

Verteilung

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis 5.000 ng/ml konzentrationsabhängig 17% bis 73%. Ungefähr 20% der Gesamtblutkonzentrationen an Everolimus befinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag. Die Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das Verteilungsvolumen Vd für das apparente zentrale Kompartiment 191 l und für das periphere Kompartiment 517 l.

Biotransformation

Renales Angiomyolipom assoziiert mit tuberöser Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex)

Votubia ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC indiziert, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen.

Die Evidenz basiert auf der Analyse der Veränderung des gesamten Angiomyolipomvolumens.

Subependymales Riesenzellastrozytom (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) in Zusammenhang mit TSC

Votubia wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit SEGA in Zusammenhang mit TSC angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.

Der Nachweis beruht auf der Auswertung der Veränderung des SEGA-Volumens. Ein weiterer klinischer Nutzen, wie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome, wurde nicht gezeigt.

Refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (tuberous sclerosis complex, TSC)

Votubia wird als Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären partiellen Krampfanfällen, mit oder ohne sekundäre Generalisierung, in Zusammenhang mit TSC angewendet.

Subependymales Riesenzellastrozytom (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) in Zusammenhang mit TSC

Votubia wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit SEGA in Zusammenhang mit TSC angewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.

Der Nachweis beruht auf der Auswertung der Veränderung des SEGA-Volumens. Ein weiterer klinischer Nutzen, wie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome, wurde nicht gezeigt.

Die Behandlung mit Votubia sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit TSC und mit therapeutischem Arzneimittelmonitoring besitzt.

Dosierung

Renales Angiomyolipom assoziiert mit TSC
Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 10 mg Everolimus. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine nichtakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

SEGA assoziiert mit TSC
Zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung ist eine sorgfältige Dosistitration notwendig.
Wirksame und verträgliche Dosierungen sind je nach Patient unterschiedlich. Eine gleichzeitige antiepileptische Therapie kann den Metabolismus von Everolimus beeinflussen und zu dieser Variabilität beitragen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Dosierung wird individuell auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) mit der Dubois-Formel berechnet. Das Gewicht (W) ist in Kilogramm und die Körpergröße (H) in Zentimeter angegeben:
KOF = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Die empfohlene Initialdosis von Votubia für die Behandlung von Patienten mit SEGA beträgt 4,5 mg/m2. Auf der Basis von pharmakokinetischen Simulationen (siehe Abschnitt 5.2) wird für Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren eine Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen. Um die gewünschte Dosierung zu erhalten, können Votubia Tabletten in verschiedenen Stärken kombiniert werden.

Die Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut sollten etwa 1 Woche nach Beginn der Behandlung bestimmt werden. Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen von 5 bis 15 ng/ml erreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.

Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 2,5 mg titriert werden, um die Ziel-Talkonzentration für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Bei der Planung der Dosistitration sind Wirksamkeit, Sicherheit, Begleittherapie und die aktuelle Talkonzentration zu berücksichtigen. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis x (Zielkonzentration / aktuelle Konzentration)

Ein Beispiel: Bei einem Patienten beträgt die an die KOF angepasste aktuelle Dosis 2,5 mg, mit einer Konzentration von 4 ng/ml im Steady-State. Um eine Zielkonzentration oberhalb der unteren Cmin-Grenze von 5 ng/ml zu erreichen, also z. B. 8 ng/ml, würde die neue Everolimus-Dosis 5 mg betragen (eine Erhöhung um 2,5 mg gegenüber der aktuellen Tagesdosis). Wenn die neu angepasste Dosis kein Vielfaches von 2,5 mg ist, soll auf die nächst verfügbare Tablettenstärke gerundet werden.

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit SEGA entsprechen jenen für Erwachsene mit SEGA, außer bei Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren und für solche mit Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt „Leberfunktionsstörungen“ weiter unten und Abschnitt 5.2).

Etwa 3 Monate nach Beginn der Votubia-Therapie sollte das SEGA-Volumen bestimmt und die Dosis ggf. angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, die entsprechenden Talkonzentrationen sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.

Sobald eine stabile Dosis erreicht wurde, sind für die Dauer der Behandlung die Talkonzentrationen alle 3 bis 6 Monate bei Patienten mit sich ändernder KOF oder alle 6 bis 12 Monate bei Patienten mit stabiler KOF zu überprüfen.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine nichtakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Dosisanpassungen wegen Nebenwirkungen
Die Handhabung von schweren und/oder intolerablen, vermuteten Nebenwirkungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Votubia erforderlich machen. Bei Nebenwirkungen mit Grad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine um ca. 50% niedrigere Dosis als die zuvor verabreichte Tagesdosis empfohlen. Falls die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke reduziert wird, sollte eine Gabe an jedem 2. Tag in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 1 fasst Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia

Nebenwirkung
Schweregrad1
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia
Nicht-infektiöse
Pneumonitis
Grad 2
Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der
Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behandlung abzubrechen.

Grad 3
Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der
Symptome auf ≤ Grad 1.
Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im
Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Stomatitis
Grad 2
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1.
Erneute Gabe von Votubia in gleicher Dosierung.
Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die
Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Erholung auf  Grad 1.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Andere nicht- hämatologische
Toxizitäten
(ausgenommen
Stoffwechsel- ereignisse)
Grad 2
Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe von Votubia in gleicher Dosierung.
Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die
Behandlung mit Votubia bis zur Rückbildung auf
 Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit
Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen
Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1.
Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im
Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4
Absetzen von Votubia.

Stoffwechsel- ereignisse (z. B.
Hyperglykämie,
Dyslipidämie)
Grad 2
Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Thrombozytopenie
Grad 2
(<75, ≥50x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe von
Votubia in gleicher Dosierung.

Grad 3 und 4
(<50x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute
Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
Neutropenie
Grad 2
(≥1x109/l)
Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3
(<1, ≥0,5x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe von
Votubia in der gleichen Dosierung.

Grad 4
(<0,5x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute
Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
Febrile
Neutropenie
Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” des National Cancer Institutes (NCI).

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring
Ein therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter Verwendung einer validierten Testmethode ist erforderlich. Die Talkonzentrationen sollten mindestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn, nach jeder Änderung der Dosis oder der Darreichungsform, nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) oder nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) (siehe Abschnitt „Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2) bestimmt werden. Die Talkonzentrationen sollten 2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Induktoren bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), da die natürliche Abbauzeit der induzierten Enzyme in Betracht gezogen werden muss.

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter Verwendung einer validierten Testmethode ist nach Beginn oder Änderung der gleichzeitigen Gabe von CYP3A4-Induktoren oder Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) (siehe Abschnitt „Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2) auch eine Option bei Patienten, die wegen eines renalen Angiomyolipoms assoziiert mit TSC behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Falls möglich, sollten während der Behandlung immer dieselbe Bestimmungsmethode und das gleiche Labor für das therapeutische Arzneimittelmonitoring verwendet werden.

Wechseln der Darreichungsformen
Votubia ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Votubia Tabletten und Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar. Die beiden Darreichungsformen dürfen nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Je nach Eignung für die zu behandelnde Indikation ist dieselbe Darreichungsform durchgehend zu verwenden.

Beim Wechsel der Darreichungsformen sollte die nächstmögliche Milligramm-Stärke der neuen Darreichungsform verwendet werden. Die Everolimus-Talkonzentration ist mindestens nach 1 Woche zu bestimmen (siehe Abschnitt „Therapeutisches Arzneimittelmonitoring“ weiter oben).

Besondere Patientengruppen
Ältere
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen
Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
- Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): Die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg täglich.
- Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich.
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): Votubia wird nur empfohlen, wenn der gewünschte Nutzen größer als das Risiko ist. In diesem Fall darf eine Dosis von 2,5 mg täglich nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Wenn sich der Leberzustand eines Patienten (Child-Pugh) während der Behandlung ändert, müssen Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
Patienten unter 18 Jahren:
Votubia wird nicht empfohlen bei Patienten unter 18 Jahren mit SEGA und Leberfunktionsstörungen.

Patienten ab einem Alter von 18 Jahren:
- Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): 75% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).
- Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): 50% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): Votubia wird nur empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall dürfen 25% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke), nicht überschritten werden.
Die Everolimus-Talspiegel im Gesamtblut sollten mindestens 1 Woche nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) bestimmt werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Votubia bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC ohne SEGA ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Votubia bei Kindern unter einem Jahr mit TSC und SEGA ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Auswirkung von Votubia auf das Wachstum und die pubertäre Entwicklung.

Art der Anwendung

Votubia muss einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Votubia-Tabletten müssen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.
Für Patienten mit TSC, die SEGA haben und keine Tabletten schlucken können, kann die Votubia-Tablette bzw. können die Votubia-Tabletten unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas mit etwa 30 ml Wasser durch vorsichtiges Umrühren vollständig aufgelöst werden, bis sie komplett zerfallen sind (ca. 7 Minuten). Nachdem die Lösung geschluckt wurde, muss jeder Rest erneut mit derselben Menge Wasser gelöst und geschluckt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Votubia sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit TSC und mit therapeutischem Arzneimittelmonitoring besitzt.

Dosierung

Zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung ist eine sorgfältige Dosistitration notwendig.
Wirksame und verträgliche Dosierungen sind je nach Patient unterschiedlich. Eine gleichzeitige antiepileptische Therapie kann den Metabolismus von Everolimus beeinflussen und zu dieser Variabilität beitragen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Dosierung wird individuell auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) mit der Dubois-Formel berechnet. Das Gewicht (W) ist in Kilogramm und die Körpergröße (H) in Zentimeter angegeben:
KOF = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Initialdosis und Ziel-Talkonzentrationen bei SEGA assoziiert mit TSC
Die empfohlene Initialdosis von Votubia zur Behandlung von Patienten mit SEGA beträgt 4,5 mg/m2.
Auf der Basis von pharmakokinetischen Simulationen (siehe Abschnitt 5.2) wird für Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren eine Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen. Um die gewünschte Dosierung zu erhalten, können Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in verschiedenen Stärken kombiniert werden.

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit SEGA entsprechen jenen für Erwachsene mit SEGA, außer bei Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren und für

solche mit Leberfunktionsstörungen (siehe im folgenden Abschnitt „Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2).

Initialdosis und Ziel-Talkonzentrationen bei TSC mit refraktären Krampfanfällen
Die empfohlene Initialdosis von Votubia zur Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen ist in Tabelle 1 gezeigt. Um die gewünschte Dosis zu erhalten, können verschiedene Stärken von Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kombiniert werden.

Tabelle 1
Initialdosis von Votubia für Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen

Alter
Initialdosis ohne gleichzeitige
Gabe eines
CYP3A4/P-GP-Induktors
Initialdosis bei gleichzeitiger
Gabe eines CYP3A4/
P-GP-Induktors
< 6 Jahre
6 mg/m2
9 mg/m2
≥ 6 Jahre
5 mg/m2
8 mg/m2

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit Krampfanfällen entsprechen jenen für Erwachsene, außer bei Patienten im Alter ab 2 Jahren und bis unter 6 Jahren (siehe Tabelle 1 darüber) und für solche mit Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt „Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2).

Überwachung der Dosis
Die Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut sollten mindestens 1 Woche nach Beginn der Behandlung bestimmt werden. Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml erreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden, um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zu erzielen.

Titration
Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriert werden, um die Ziel-Talkonzentration für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Bei der Planung der Dosistitration sind Wirksamkeit, Sicherheit, Begleittherapie und die aktuelle Talkonzentration zu berücksichtigen. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eine einfache Verhältnisgleichung verwendet werden:
Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis x (Zielkonzentration / aktuelle Konzentration)

Ein Beispiel: Bei einem Patienten beträgt die an die KOF angepasste aktuelle Dosis 4 mg, mit einer Konzentration von 4 ng/ml im Steady-State. Um eine Zielkonzentration oberhalb der unteren Cmin-Grenze von 5 ng/ml zu erreichen, also z. B. 8 ng/ml, würde die neue Everolimus-Dosis 8 mg betragen (eine Erhöhung um 4 mg gegenüber der aktuellen Tagesdosis).

Langzeitbeobachtung
Bei Patienten mit TSC, die ein SEGA haben, sollte etwa 3 Monate nach Beginn der Votubia-Therapie das SEGA-Volumen bestimmt und die Dosis ggf. angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, die entsprechenden Talkonzentrationen sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.

Bei Patienten mit TSC, die ein SEGA haben, und bei Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen sind, sobald eine stabile Dosis erreicht wurde, für die Dauer der Behandlung die Talkonzentrationen alle 3 bis 6 Monate bei Patienten mit sich ändernder KOF oder alle 6 bis 12 Monate bei Patienten mit stabiler KOF zu überprüfen.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine nichtakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Dosisanpassungen wegen Nebenwirkungen
Die Handhabung von schweren und/oder intolerablen, vermuteten Nebenwirkungen kann eine Reduktion der Dosis und/oder eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Votubia erforderlich machen. Bei Nebenwirkungen mit Grad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine um ca. 50% niedrigere Dosis als die zuvor verabreichte Tagesdosis empfohlen. Falls die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke reduziert wird, sollte eine Gabe an jedem 2. Tag in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 2 fasst Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 2
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia

Nebenwirkung
Schweregrad1
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia
Nicht-infektiöse
Pneumonitis
Grad 2
Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der
Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung kommt, ist die Behandlung abzubrechen.

Grad 3
Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der
Symptome auf ≤ Grad 1.
Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im
Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Stomatitis
Grad 2
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1.
Erneute Gabe von Votubia in gleicher Dosierung.
Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die
Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Erholung auf  Grad 1.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 4
Absetzen von Votubia.

Andere nicht- hämatologische
Toxizitäten
(ausgenommen
Stoffwechselerei gnisse)
Grad 2
Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe von Votubia in gleicher Dosierung.
Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die
Behandlung mit Votubia bis zur Rückbildung auf
 Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit
Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen
Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1.
Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im
Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Stoffwechselerei gnisse (z. B.
Hyperglykämie,
Dyslipidämie)
Grad 2
Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Thrombozytopen ie
Grad 2
(<75, ≥50x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe von
Votubia in gleicher Dosierung.

Grad 3 und 4
(<50x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute
Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
Neutropenie
Grad 2
(≥1x109/l)
Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3
(<1, ≥0,5x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe von
Votubia in der gleichen Dosierung.

Grad 4
(<0,5x109/l)
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute
Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.
Febrile
Neutropenie
Grad 3
Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur
Rückbildung auf  Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber.
Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 4
Absetzen von Votubia.
Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0” des National Cancer Institutes (NCI).

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring
Ein therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter Verwendung einer validierten Testmethode ist erforderlich. Die Talkonzentrationen sollten mindestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn, nach jeder Änderung der Dosis oder der Darreichungsform, nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) oder nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) (siehe im Folgenden unter „Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2) bestimmt werden. Die Talkonzentrationen sollten 2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Induktoren bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), da die natürliche Abbauzeit der induzierten Enzyme in Betracht gezogen werden muss. Falls möglich, sollten während der Behandlung immer dieselbe Bestimmungsmethode und das gleiche Labor für das therapeutische Arzneimittelmonitoring verwendet werden.

Wechseln der Darreichungsformen
Votubia ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Votubia Tabletten und Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar. Die beiden Darreichungsformen dürfen nicht kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Je nach Eignung für die zu behandelnde Indikation ist dieselbe Darreichungsform durchgehend zu verwenden.

Beim Wechsel der Darreichungsformen sollte die nächstmögliche Milligramm-Stärke der neuen Darreichungsform verwendet werden. Die Everolimus-Talkonzentration ist mindestens nach 1 Woche zu bestimmen (siehe Abschnitt „Therapeutisches Arzneimittelmonitoring“ weiter oben).

Besondere Patientengruppen
Ältere
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen
Patienten unter 18 Jahren:
Votubia wird nicht empfohlen bei Patienten unter 18 Jahren mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und Leberfunktionsstörungen.

Patienten ab einem Alter von 18 Jahren:
- Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): 75% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).
- Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): 50% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).
- Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): Votubia wird nur empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall dürfen 25% der empfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke), nicht überschritten werden.
Die Everolimus-Talspiegel im Gesamtblut sollten mindestens 1 Woche nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) bestimmt werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Votubia bei Kindern unter einem Jahr mit TSC und SEGA ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Votubia bei Kindern unter 2 Jahren mit TSC und refraktären Krampfanfällen ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Auswirkung von Votubia auf das Wachstum und die pubertäre Entwicklung.

Art der Anwendung

Votubia muss einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen dürfen nur als Suspension eingenommen werden und dürfen nicht im Ganzen geschluckt, gekaut oder zerkleinert werden. Die Suspension kann entweder in einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen oder in einem kleinen Glas hergestellt werden. Es ist darauf zu achten, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.

Die Suspension muss unmittelbar nach der Zubereitung eingenommen werden. Wenn sie nicht innerhalb von 30 Minuten bei Verwendung mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bzw. nicht innerhalb von 60 Minuten bei Verwendung eines kleinen Glases eingenommen wird, ist die Suspension zu verwerfen und es muss eine neue Suspension zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3). Die Suspension ist nur mit Wasser herzustellen.

Weitere Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte pivotale Studien der Phase III, mit einer doppelblinden und offenen Behandlungsperiode, sowie eine nicht-randomisierte, offene, einarmige Phase-II-Studie haben zum Sicherheitsprofil von Votubia beigetragen (n=612, einschließlich 409 Patienten unter 18 Jahren; mediane Exposition 36,8 Monate [Spannweite 0,5 bis 83,2]).
- EXIST-3 (CRAD001M2304): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie. In der Studie wurde eine Begleittherapie mit niedriger bzw. hoher Everolimus-Exposition (niedriger Talspiegel [NT] im Bereich von 3 bis 7 ng/ml [n=117] und hoher Talspiegel [HT] im Bereich von 9 bis 15 ng/ml [n=130]) bei Patienten mit TSC und partiellen refraktären Krampfanfällen, die 1 bis 3 Antiepileptika erhielten, mit Placebo (n=119) verglichen. Die mediane Dauer der doppelblinden Studienphase betrug 18 Wochen. Die kumulative, mediane Exposition von Votubia (361 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 30,4 Monate (Spannweite 0,5 bis 48,8).
- EXIST-2 (CRAD001M2302): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=79) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit TSC plus renalem Angiomyolipom (n=113) oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose (LAM) und renalem Angiomyolipom (n=5). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug in der Studie 48,1 Wochen (Spannweite: 2 bis 115) für Patienten unter Votubia und 45,0 Wochen (Spannweite: 9 bis 115) für Patienten unter Placebo. Die kumulative mediane Exposition von Votubia (112 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 46,9 Monate (Spannweite: 0,5 bis 63,9).
- EXIST-1 (CRAD001M2301): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=78) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit TSC und SEGA ohne Altersbeschränkung. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung in der Studie betrug 52,2 Wochen (Spannweite: 24 bis 89) für Patienten, die Votubia erhielten, und 46,6 Wochen (Spannweite: 14 bis 88) für Patienten, die Placebo erhielten. Die kumulative mediane Exposition von Votubia (111 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 47,1 Monate (Spannweite: 1,9 bis 58,3).
- CRAD001C2485: Hierbei handelt es sich um eine prospektive, offene, einarmige
Phase-II-Studie mit Everolimus bei Patienten mit SEGA (n=28). Im Median betrug die Exposition 67,8 Monate (Spannweite: 4,7 bis 83,2).

Die unerwünschten Ereignisse, die nach der Überprüfung und medizinischen Bewertung aller unerwünschten Ereignisse in den oben genannten Studien mit der Anwendung von Votubia in Zusammenhang gebracht werden (Nebenwirkungen), werden nachfolgend beschrieben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥10%) aus den zusammengefassten Sicherheitsdaten sind (in absteigender Häufigkeit): Stomatitis, Pyrexie, Nasopharyngitis, Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Amenorrhoe, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektionen, Sinusitis, unregelmäßige Menstruation, Pharyngitis, verminderter Appetit, Müdigkeit, Hypercholesterinämie und Hypertonie.

Die häufigsten Nebenwirkungen 3.-4. Grades (Häufigkeit ≥1%) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhoe, Neutropenie, Pyrexie, unregelmäßige Menstruation, Hypophosphatämie, Diarrhö und Zellulitis. Die Einstufung erfolgt nach CTCAE Version 3.0 und 4.03.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Basis der zusammengefassten Daten von Patienten unter Everolimus in den drei TSC-Studien (einschließlich der doppelblinden und der offenen Extension, soweit zutreffend). Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organsystemklassen geordnet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3
Nebenwirkungen, die in TSC-Studien berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumoniea,
Harnwegsinfektionen, Sinusitis, Pharyngitis
Häufig
Otitis media, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis Gelegentlich Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie Erkrankungen des Immunsystems Häufig Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie Häufig Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen Gelegentlich Dysgeusie Gefäßerkrankungen Sehr häufig Hypertonie Häufig Lymphödem Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten Häufig Epistaxis, Pneumonitis Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Stomatitisb, Durchfall, Erbrechen Häufig Obstipation, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen, Zahnschmerzen, Gastritis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Hautausschlagc, Akne Häufig Hauttrockenheit, akneförmige Dermatitis, Pruritus, Alopezie Gelegentlich Angioödem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Rhabdomyolyse Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Proteinurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig
Amenorrhoed, unregelmäßige Menstruationd
Häufig
Menorrhagie, Ovarialzysten, Vaginalblutungen
Gelegentlich
Verzögerte Menstruationd
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Pyrexie, Müdigkeit
Untersuchungen
Häufig
Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Anstieg des luteinisierenden Hormons im
Blut, Gewichtsverlust
Gelegentlich
Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im Blut
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannte
Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen a Einschließlich Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) b Einschließlich (sehr häufig) Stomatitis, Mundulzera, aphthöse Ulzera, (häufig) Zungenulzera, Lippenulzera und (gelegentlich) Zahnfleischschmerzen, Glossitis c Einschließlich (sehr häufig) Hautausschlag; (häufig) erythematöser Hautausschlag, Erythem und (gelegentlich) generalisierter Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag d Die Häufigkeit beruht auf der Anzahl der Frauen zwischen 10 und 55 Jahren während der Behandlung in den zusammengefassten Daten e Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist eine erwartete Reaktion während der Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang), Proteinurie und einer Erhöhung des Serumkreatinins in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war Everolimus mit Blutungs-Ereignissen verbunden. Selten wurden tödliche Ausgänge in onkologischen Indikationen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine schweren Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen einer Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

Weitere relevante Nebenwirkungen, die in onkologischen klinischen Studien und der Spontanerfassung nach Markteinführung beobachtet wurden, waren Herzinsuffizienz, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörungen und Hyperglykämie.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In der pivotalen Phase-II-Studie waren 22 der 28 und in der pivotalen Phase-III-Studie 101 der 117 untersuchten SEGA-Patienten unter 18 Jahre alt. In der pivotalen Phase-III-Studie an Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen waren 299 der 366 untersuchten Patienten unter 18 Jahre alt.
Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren im Allgemeinen konsistent mit den bei Erwachsenen beobachteten, mit Ausnahme von Infektionen,

über die bei Kindern unter 6 Jahren häufiger und mit höherem Schweregrad berichtet wurde.
Insgesamt hatten 49 von 137 Patienten (36%) unter 6 Jahren Infektionen des Schweregrads 3 bzw. 4 im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) im Alter zwischen 6 und <18 Jahren und 27 von 203 Patienten (13%) ≥18 Jahren. Bei 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhalten hatten, wurden zwei Todesfälle wegen Infektionen berichtet.

Ältere

In der gemeinsamen Auswertung der onkologischen Sicherheitsdaten waren 37% der Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, mindestens 65 Jahre alt. Die Anzahl an onkologischen Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von Everolimus führten, war bei Patienten ab 65 Jahren höher (20% versus 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Müdigkeit, Dyspnoe und Stomatitis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte pivotale Studien der Phase III, mit einer doppelblinden und offenen Behandlungsperiode, sowie eine nicht-randomisierte, offene, einarmige Phase-II-Studie haben zum Sicherheitsprofil von Votubia beigetragen (n=612, einschließlich 409 Patienten unter 18 Jahren; mediane Exposition 36,8 Monate [Spannweite 0,5 bis 83,2]).
- EXIST-3 (CRAD001M2304): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie. In der Studie wurde eine Begleittherapie mit niedriger bzw. hoher Everolimus-Exposition (niedriger Talspiegel [NT] im Bereich von 3 bis 7 ng/ml [n=117] und hoher Talspiegel [HT] im Bereich von 9 bis 15 ng/ml [n=130]) bei Patienten mit TSC und partiellen refraktären Krampfanfällen, die 1 bis 3 Antiepileptika erhielten, mit Placebo (n=119) verglichen. Die mediane Dauer der doppelblinden Studienphase betrug 18 Wochen. Die kumulative, mediane Exposition von Votubia (361 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 30,4 Monate (Spannweite 0,5 bis 48,8).

- EXIST-2 (CRAD001M2302): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=79) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit TSC plus renalem Angiomyolipom (n=113) oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose (LAM) und renalem Angiomyolipom (n=5). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug in der Studie 48,1 Wochen (Spannweite: 2 bis 115) für Patienten unter Votubia und 45,0 Wochen (Spannweite: 9 bis 115) für Patienten unter Placebo. Die kumulative mediane Exposition von Votubia (112 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 46,9 Monate (Spannweite: 0,5 bis 63,9).
- EXIST-1 (CRAD001M2301): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=78) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit TSC und SEGA ohne Altersbeschränkung. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung in der Studie betrug 52,2 Wochen (Spannweite: 24 bis 89) für Patienten, die Votubia erhielten, und 46,6 Wochen (Spannweite: 14 bis 88) für Patienten, die Placebo erhielten. Die kumulative mediane Exposition von Votubia (111 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war 47,1 Monate (Spannweite: 1,9 bis 58,3).
- CRAD001C2485: Hierbei handelt es sich um eine prospektive, offene, einarmige
Phase-II-Studie mit Everolimus bei Patienten mit SEGA (n=28). Im Median betrug die Exposition 67,8 Monate (Spannweite: 4,7 bis 83,2).

Die unerwünschten Ereignisse, die nach der Überprüfung und medizinischen Bewertung aller unerwünschten Ereignisse in den oben genannten Studien mit der Anwendung von Votubia in Zusammenhang gebracht werden (Nebenwirkungen), werden nachfolgend beschrieben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥10%) aus den zusammengefassten Sicherheitsdaten sind (in absteigender Häufigkeit): Stomatitis, Pyrexie, Nasopharyngitis, Durchfall, Infektionen der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Amenorrhoe, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektionen, Sinusitis, unregelmäßige Menstruation, Pharyngitis, verminderter Appetit, Müdigkeit, Hypercholesterinämie und Hypertonie.

Die häufigsten Nebenwirkungen 3.-4. Grades (Häufigkeit ≥1%) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhoe, Neutropenie, Pyrexie, unregelmäßige Menstruation, Hypophosphatämie, Diarrhö und Zellulitis. Die Einstufung erfolgt nach CTCAE Version 3.0 und 4.03.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Basis der zusammengefassten Daten von Patienten unter Everolimus in den drei TSC-Studien (einschließlich der doppelblinden und der offenen Extension, soweit zutreffend). Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organsystemklassen geordnet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4
Nebenwirkungen, die in TSC-Studien berichtet wurden

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumoniea,
Harnwegsinfektionen, Sinusitis, Pharyngitis
Häufig
Otitis media, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis Gelegentlich Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie Erkrankungen des Immunsystems Häufig Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie
Häufig
Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Gelegentlich
Dysgeusie
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Hypertonie
Häufig
Lymphödem
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Husten
Häufig
Epistaxis, Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Stomatitisb, Durchfall, Erbrechen
Häufig
Obstipation, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen, Zahnschmerzen,
Gastritis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Hautausschlagc, Akne
Häufig
Hauttrockenheit, akneförmige Dermatitis, Pruritus, Alopezie
Gelegentlich
Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig
Proteinurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig
Amenorrhoed, unregelmäßige Menstruationd
Häufig
Menorrhagie, Ovarialzysten, Vaginalblutungen
Gelegentlich
Verzögerte Menstruationd
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Pyrexie, Müdigkeit
Untersuchungen
Häufig
Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Anstieg des luteinisierenden Hormons im
Blut, Gewichtsverlust
Gelegentlich
Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im Blut
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannte
Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkung strahleninduzierter Reaktionen a Einschließlich Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) b Einschließlich (sehr häufig) Stomatitis, Mundulzera, aphthöse Ulzera, (häufig) Zungenulzera, Lippenulzera und (gelegentlich) Zahnfleischschmerzen, Glossitis c Einschließlich (sehr häufig) Hautausschlag; (häufig) erythematöser Hautausschlag, Erythem und (gelegentlich) generalisierter Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag d Die Häufigkeit beruht auf der Anzahl der Frauen zwischen 10 und 55 Jahren während der Behandlung in den zusammengefassten Daten e Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In klinischen Studien war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist eine erwartete Reaktion während der Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang), Proteinurie und einer Erhöhung des Serumkreatinins in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war Everolimus mit Blutungs-Ereignissen verbunden. Selten wurden tödliche Ausgänge in onkologischen Indikationen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine schweren Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen einer Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

Weitere relevante Nebenwirkungen, die in onkologischen klinischen Studien und der Spontanerfassung nach Markteinführung beobachtet wurden, waren Herzinsuffizienz, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörungen und Hyperglykämie.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

In der pivotalen Phase-II-Studie waren 22 der 28 und in der pivotalen Phase-III-Studie 101 der 117 untersuchten SEGA-Patienten unter 18 Jahre alt. In der pivotalen Phase-III-Studie an Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen waren 299 der 366 untersuchten Patienten unter 18 Jahre alt.
Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren im Allgemeinen konsistent mit den bei Erwachsenen beobachteten, mit Ausnahme von Infektionen, über die bei Kindern unter 6 Jahren häufiger und mit höherem Schweregrad berichtet wurde.
Insgesamt hatten 49 von 137 Patienten (36%) unter 6 Jahren Infektionen des Schweregrads 3 bzw. 4 im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) im Alter zwischen 6 und <18 Jahren und 27 von 203 Patienten (13%) ≥18 Jahren. Bei 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhalten hatten, wurden zwei Todesfälle wegen Infektionen berichtet.

Ältere

In der gemeinsamen Auswertung der onkologischen Sicherheitsdaten waren 37% der Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, mindestens 65 Jahre alt. Die Anzahl an onkologischen Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von Everolimus führten, war bei Patienten ab 65 Jahren höher (20% versus 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Müdigkeit, Dyspnoe und Stomatitis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden sehr häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) unter Everolimus beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).
Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische und andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten als Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe im folgenden Abschnitt „Infektionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit Votubia ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige Symptome auftreten, sollte eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden, bis eine Besserung der Symptome eingetreten ist.
Der Einsatz von Kortikosteroiden kann angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

In Fällen schwerer Symptome einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia abgesetzt werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia entsprechend der individuellen klinischen Situation mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektionen, einschließlich der

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zur Sepsis [einschließlich septischer Schock], respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten tödlich (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Votubia informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Votubia begonnen wird. Während der Einnahme von Votubia ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Votubia zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Votubia (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Afinitor (Everolimus) und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann (siehe Abschnitt 5.1). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen.
Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe Abschnitt 4.5).

Blutungen

In onkologischen Indikationen wurden schwere Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, berichtet. Es wurden keine schweren Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.

Bei Patienten, die Votubia einnehmen ist Vorsicht geboten, vor allem bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen, das Risiko für Blutungen erhöhen oder auch bei Patienten mit Blutungsstörungen in der Vorgeschichte. Angehörige der Heilberufe und Patienten sollten wachsam gegenüber Anzeichen und Symptomen von Blutungen während der Behandlung sein, vor allem wenn gleichzeitig Risikofaktoren für Blutungen vorliegen.

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Votubia behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion
Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.

Serumglucose
Bei Patienten, die Votubia einnahmen, wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Überwachung der Nüchternglucose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Votubia gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten.
Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Votubia eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden.

Serumlipide
Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch das Management mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter
Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des
Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.
Eine Überwachung der Talspiegel von Everolimus und eine Dosisanpassung von Votubia können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit Votubia und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Votubia nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn Votubia zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Ergotalkaloid-Derivaten oder Carbamazepin) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Votubia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten:
- ab 18 Jahren und gleichzeitigen schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C), außer wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
- unter 18 Jahren mit SEGA und gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B und C) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Impfungen

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Kindern und Jugendlichen mit SEGA, die keine unmittelbare Behandlung benötigen, wird der Abschluss der empfohlenen Kinderschutzimpfungen mit Lebendviren entsprechend der lokalen Impfrichtlinien empfohlen, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Votubia.
Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Votubia geboten.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Komplikationen bei Strahlentherapie

Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfälle wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.

Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betracht gezogen werden.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden sehr häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) unter Everolimus beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).
Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische und andere nicht medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten als Differentialdiagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe im folgenden Abschnitt „Infektionen“). Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit Votubia ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige Symptome auftreten, sollte eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden, bis eine Besserung der Symptome eingetreten ist.
Der Einsatz von Kortikosteroiden kann angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

In Fällen schwerer Symptome einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia abgesetzt werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia entsprechend der individuellen klinischen Situation mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen, kann eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Betracht gezogen werden.

Infektionen

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle, Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektionen, einschließlich der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zur Sepsis [einschließlich septischer Schock], respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten tödlich (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Votubia informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Votubia begonnen wird. Während der Einnahme von Votubia ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Votubia zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot, Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei Patienten unter Votubia (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistens innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die mit Afinitor (Everolimus) und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin, dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis verringern kann (siehe Abschnitt 5.1). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die

Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen.
Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe Abschnitt 4.5).

Blutungen

In onkologischen Indikationen wurden schwere Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Ausgang bei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, berichtet. Es wurden keine schweren Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.

Bei Patienten, die Votubia einnehmen ist Vorsicht geboten, vor allem bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen, das Risiko für Blutungen erhöhen oder auch bei Patienten mit Blutungsstörungen in der Vorgeschichte. Angehörige der Heilberufe und Patienten sollten wachsam gegenüber Anzeichen und Symptomen von Blutungen während der Behandlung sein, vor allem wenn gleichzeitig Risikofaktoren für Blutungen vorliegen.

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Votubia behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion
Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.

Serumglucose
Bei Patienten, die Votubia einnahmen, wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Überwachung der Nüchternglucose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Votubia gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten.
Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Votubia eine optimale glykämische Kontrolle erreicht werden.

Serumlipide
Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch das Management mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter
Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallen wird empfohlen.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des
Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nicht vermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.
Eine Überwachung der Talspiegel von Everolimus und eine Dosisanpassung von Votubia können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige Behandlung mit Votubia und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Votubia nur mit Vorsicht zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn Votubia zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Ergotalkaloid-Derivaten oder Carbamazepin) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Votubia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten:
- ab 18 Jahren mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und gleichzeitigen schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C), außer wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
- unter 18 Jahren mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und gleichzeitigen
Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B und C) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Impfungen

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Kindern und Jugendlichen, die keine unmittelbare Behandlung benötigen, wird der Abschluss der empfohlenen Kinderschutzimpfungen mit Lebendviren entsprechend der lokalen Impfrichtlinien empfohlen, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Votubia.
Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Votubia geboten.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Komplikationen bei Strahlentherapie

Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis, Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfälle wurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommen wurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.

Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patienten unter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betracht gezogen werden.

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP.
Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermindern.

Tabelle 2
Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Wirkstoff nach
Wechselwirkung

Wechselwirkung – Änderung der AUC/Cmax von Everolimus
Geometrisches
Durchschnittsverhältnis
(beobachteter Bereich)
Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
Ketoconazol
AUC ↑15,3-fach
(Bereich 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1-fach
(Bereich 2,6-7,0)
Die gleichzeitige Behandlung mit
Votubia und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Itraconazol,
Posaconazol,
Voriconazol
Nicht untersucht. Starker Anstieg der
Everolimus-Blutkonzentration wird erwartet.
Telithromycin,
Clarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, Atazanavir,
Saquinavir, Darunavir,
Indinavir, Nelfinavir
Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
Erythromycin
AUC ↑4,4-fach
(Bereich 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0-fach
(Bereich 0,9-3,5)
Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten
CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.

Für Patienten mit renalem
Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
Wenn Patienten die gleichzeitige
Gabe eines moderaten
CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder 2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wegen der interindividuellen Schwankungen sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patienten optimal.
Daher wird eine enge Überwachung
Imatinib
AUC ↑3,7-fach
Cmax ↑2,2-fach
Verapamil
AUC ↑3,5-fach
(Bereich 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3-fach
(Bereich 1,3-3,8)
Ciclosporin oral
AUC ↑2,7-fach
(Bereich 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8-fach
(Bereich 1,3-2,6)
Cannabidiol (p-GP-
Inhibitor)
AUC ↑2,5-fach
Cmax ↑2,5-fach
Fluconazol
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
Diltiazem
Dronedaron
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.

Amprenavir,
Fosamprenavir
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
der Nebenwirkungen empfohlen.
Wenn der moderate Inhibitor abgesetzt wird, ist eine
Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen
(durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Votubia wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Abschnitt 4.2).

Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
Wenn Patienten die gleichzeitige
Gabe eines moderaten
CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen, ist die tägliche
Votubia-Dosis um ca. 50% zu reduzieren. Eine weitere
Dosisreduktion kann zur
Beherrschung von Nebenwirkungen erforderlich sein (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4). Die
Talkonzentration von Everolimus sollte mindestens 1 Woche nach der zusätzlichen Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors bestimmt werden. Wenn der moderate Inhibitor wieder abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Votubia wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten mindestens nach 1 Woche bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Grapefruitsaft oder andere Lebensmittel, die
CYP3A4/p-GP beeinflussen
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet (die
Wirkung variiert stark).
Die Kombination sollte vermieden werden.

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren
Rifampicin
AUC ↓63%
(Bereich 0-80%)
Cmax ↓58%
(Bereich 10-70%)
Die gleichzeitige Gabe von starken
CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.

Für Patienten mit renalem
Angiomyolipom assoziiert mit TSC:
Wenn Patienten die gleichzeitige
Gabe eines starken
CYP3A4-Induktors benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von Votubia von
10 mg/Tag auf bis zu 20 mg/Tag in
Einzelschritten von 5 mg oder weniger, gegeben an den Tagen 4 und 8 nach erstmaliger Gabe des Induktors, erwogen werden. Diese Dosis von Votubia ist berechnet im Hinblick auf die Anpassung der AUC an den Bereich, der ohne Induktoren beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine klinischen Daten zu dieser Dosisanpassung. Wenn die Behandlung mit dem starken Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor auf die vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung gegebene Votubia-Dosierung zurückgekehrt wird (siehe auch Therapeutisches Arzneimittelmonitoring in Abschnitt 4.2).

Für Patienten mit SEGA assoziiert mit TSC:
Patienten, die gleichzeitig starke
CYP3A4-Induktoren erhalten, benötigen unter Umständen eine höhere Votubia-Dosis, um dieselbe Exposition zu erzielen wie Patienten, die keine starken Induktoren bekommen. Die Dosis sollte titriert werden, um Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml zu erreichen. Wenn die Konzentration unter 5 ng/ml liegt, kann die tägliche Dosis alle 2 Wochen um 2,5 mg erhöht werden, wobei die Talkonzentrationen und die Verträglichkeit vor der Erhöhung zu überprüfen sind.

Bei zusätzlicher Gabe eines weiteren starken CYP3A4-Induktors ist
Dexamethason
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.
Antiepileptika
(z. B. Carbamazepin,
Phenobarbital, Phenytoin)
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.
Efavirenz, Nevirapin
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.

möglicherweise keine weitere
Dosisanpassung erforderlich. Die
Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Beginn der
Behandlung mit dem weiteren
Induktor bestimmt werden. Um die
Ziel-Talkonzentration zu erreichen, ist die Dosis gegebenenfalls in
Schritten von 2,5 mg anzupassen.

Beim Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4-Induktoren ist möglicherweise keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Die Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4- Induktoren bestimmt werden. Wenn alle starken Induktoren abgesetzt werden, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor auf die vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung gegebene Votubia-Dosierung zurückgekehrt wird. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten unter Berücksichtigung der natürlichen Abbauzeit der induzierten Enzyme nach 2 bis 4 Wochen bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Nicht untersucht. Stark verminderte Exposition erwartet.
Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, sollten während der
Behandlung mit Everolimus nicht angewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können

Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

In EXIST-3 (Studie CRAD001M2304) erhöhte die Gabe von Everolimus die Konzentrationen der Antiepileptika Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Die Erhöhung der Konzentrationen dieser Antiepileptika ist möglicherweise klinisch nicht bedeutsam, aber für Antiepileptika mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Carbamazepin, können Dosisanpassungen in Erwägung gezogen werden. Die Gabe von Everolimus hatte keinen

Einfluss auf die Konzentrationen von Antiepileptika, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam, Diazepam, Felbamat und Zonisamid).

Gleichzeitige Anwendung von ACE--Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen

Während der Behandlung mit Votubia ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Strahlentherapie

Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP.
Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 3 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen Zellen vermindern.

Tabelle 3
Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Wirkstoff nach
Wechselwirkung

Wechselwirkung – Änderung der AUC/Cmax von
Everolimus
Geometrisches
Durchschnittsverhältnis
(beobachteter Bereich)
Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger Gabe
Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
Ketoconazol
AUC ↑15,3-fach
(Bereich 11,2-22,5)
Cmax ↑4,1-fach
(Bereich 2,6-7,0)
Die gleichzeitige Behandlung mit
Votubia und starken Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Itraconazol, Posaconazol,
Voriconazol
Nicht untersucht. Starker
Anstieg der
Everolimus-Blutkonzentration wird erwartet.
Telithromycin,
Clarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, Atazanavir,
Saquinavir, Darunavir,
Indinavir, Nelfinavir
Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren
Erythromycin
AUC ↑4,4-fach
(Bereich 2,0-12,6)
Cmax ↑2,0-fach
(Bereich 0,9-3,5)
Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Gabe von moderaten
CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht vermieden werden kann.

Wenn Patienten die gleichzeitige
Gabe eines moderaten
CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors
Imatinib
AUC ↑3,7-fach
Cmax ↑2,2-fach
Verapamil
AUC ↑3,5-fach
(Bereich 2,2-6,3)

Cmax ↑2,3-fach
(Bereich 1,3-3,8) benötigen, ist die tägliche
Votubia-Dosis um ca. 50% zu reduzieren. Eine weitere
Dosisreduktion kann zur
Beherrschung von Nebenwirkungen erforderlich sein (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4). Die
Talkonzentration von Everolimus sollte mindestens 1 Woche nach der zusätzlichen Gabe eines moderaten CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors bestimmt werden. Wenn der moderate Inhibitor wieder abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen (durchschnittliche Eliminationszeit für die am häufigsten verwendeten moderaten Inhibitoren), bevor Votubia wieder in der gleichen Dosierung gegeben wird wie vor der gleichzeitigen Behandlung. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten mindestens nach 1 Woche bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ciclosporin oral
AUC ↑2,7-fach
(Bereich 1,5-4,7)
Cmax ↑1,8-fach
(Bereich 1,3-2,6)
Cannabidiol (p-GP-
Inhibitor)
AUC ↑2,5-fach
Cmax ↑2,5-fach
Fluconazol
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
Diltiazem
Dronedaron
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
Amprenavir, fosamprenavir
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet.
Grapefruitsaft oder andere Lebensmittel, die
CYP3A4/p-GP beeinflussen
Nicht untersucht. Erhöhte
Exposition erwartet (die
Wirkung variiert stark).
Die Kombination sollte vermieden werden.
Starke und moderate CYP3A4-Induktoren
Rifampicin
AUC ↓63%
(Bereich 0-80%)
Cmax ↓58%
(Bereich 10-70%)
Die gleichzeitige Gabe von starken
CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.

Patienten mit SEGA, die gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten, benötigen unter Umständen eine höhere Votubia-Dosis, um dieselbe Exposition zu erzielen wie Patienten, die keine starken Induktoren bekommen. Die Dosis sollte titriert werden, um Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml zu erreichen, wie im Folgenden beschrieben.

Bei Patienten mit Krampfanfällen, die zu Beginn der Behandlung mit
Everolimus gleichzeitig starke
CYP3A4-Induktoren (z. B.
enzyminduzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) erhalten, ist eine erhöhte Initialdosis erforderlich, um Talkonzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml zu erreichen (siehe Tabelle 1).
Dexamethason
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.
Antiepileptika
(z. B. Carbamazepin,
Phenobarbital, Phenytoin)
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.
Efavirenz, Nevirapin
Nicht untersucht. Verminderte
Exposition erwartet.

Bei Patienten, die zu Beginn der
Behandlung mit Everolimus keine starken Induktoren als
Begleitmedikation erhalten, könnte die gleichzeitige Gabe eine
Erhöhung der Dosis von Votubia erforderlich machen. Wenn die
Konzentration unter 5 ng/ml liegt, kann die tägliche Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg erhöht werden, wobei die Talkonzentrationen und die Verträglichkeit vor der Erhöhung zu überprüfen sind.

Bei zusätzlicher Gabe eines weiteren starken CYP3A4-Induktors ist möglicherweise keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Die Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem weiteren Induktor bestimmt werden. Um die Ziel-Talkonzentration zu erreichen, ist die Dosis gegebenenfalls in Schritten von 1 bis 4 mg anzupassen.

Beim Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4-Induktoren ist möglicherweise keine weitere Dosisanpassung erforderlich. Die Talkonzentration von Everolimus sollte 2 Wochen nach Absetzen eines oder mehrerer starker CYP3A4- Induktoren bestimmt werden. Wenn alle starken Induktoren abgesetzt werden, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für eine signifikante De-Induktion der Enzyme), bevor auf die vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung gegebene Votubia-Dosierung zurückgekehrt wird. Die Talkonzentrationen von Everolimus sollten unter Berücksichtigung der natürlichen Abbauzeit der induzierten Enzyme nach 2 bis 4 Wochen bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Nicht untersucht. Stark verminderte Exposition erwartet.
Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten, sollten während der
Behandlung mit Everolimus nicht angewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können

Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6 unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimus zurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

In EXIST-3 (Studie CRAD001M2304) erhöhte die Gabe von Everolimus die Konzentrationen der Antiepileptika Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam um etwa 10%. Die Erhöhung der Konzentrationen dieser Antiepileptika ist möglicherweise klinisch nicht bedeutsam, aber für Antiepileptika mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Carbamazepin, können Dosisanpassungen in Erwägung gezogen werden. Die Gabe von Everolimus hatte keinen Einfluss auf die Konzentrationen von Antiepileptika, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam, Diazepam, Felbamat und Zonisamid).

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige ketogene Diät

Die Wirkung einer ketogenen Diät könnte durch mTOR-Inhibition unterstützt werden. Wegen des Fehlens klinischer Daten kann die Möglichkeit von additiven Effekten auf Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden, wenn Everolimus zusammen mit einer ketogenen Diät angewendet wird.

Impfungen

Während der Behandlung mit Votubia ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Strahlentherapie

Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimus erhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht östrogenhaltige hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barriere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injektion oder Implantation], intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden.

Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und Fetustoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Everolimus wird während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu führen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten sekundäre Amenorrhoe und damit verbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3 zu den präklinischen Beobachtungen zum männlichen und weiblichen Reproduktionssystem). Präklinische

Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Everolimus beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Votubia hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Votubia Müdigkeit auftritt.

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg bei Erwachsenen akzeptabel.

Im Falle des Verdachts einer Überdosierung ist es sehr wichtig, die Blutspiegel von Everolimus zu bestimmen. In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Everolimus wird als nicht ausreichend dialysierbar eingestuft (weniger als 10% wurden während 6 Stunden Hämodialyse entfernt).

Kinder und Jugendliche

Eine sehr begrenzte Zahl pädiatrischer Patienten erhielten eine Dosis größer 10 mg/m2/Tag. In diesen Fällen wurden keine Anzeichen einer akuten Toxizität beobachtet.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EG02

Wirkmechanismus

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin-)Inhibitor. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Dabei wird ein Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Everolimus kann den Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) reduzieren. Bei Patienten mit TSC erhöht die Behandlung mit Everolimus die VEGF-A- und verringert die VEGF-D-Spiegel. Everolimus ist ein starker

Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.

Der mTORC1-Signalweg wird hauptsächlich von den beiden Tumorsuppressorgenen
Tuberin-Sklerose-Komplex 1 und 2 (TSC1, TSC2) reguliert. Bei einem Funktionsverlust von TSC1 oder TSC2 kommt es zu erhöhten Spiegeln der rheb-GTPase, die zur ras-Familie gehört und mit dem mTORC1-Komplex interagiert, wodurch dieser aktiviert wird. Die mTORC1-Aktivierung führt zu einer stromabwärts gelegenen Signalkaskade, unter anderem auch zur Aktivierung der S6-Kinasen.
Beim TSC-Syndrom kommt es durch inaktivierende Mutationen des TSC1- oder TSC2-Gens im ganzen Körper zur Bildung von Hamartomen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Renales Angiomyolipom assoziiert mit TSC
EXIST-2 (Studie CRAD001M2302), eine randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Votubia bei Patienten mit TSC und renalem Angiomyolipom zu untersuchen. Für den Studieneinschluss musste mindestens ein Angiomyolipom von ≥3 cm im größten Durchmesser im CT/MRT (basierend auf der lokalen radiologischen Auswertung) vorhanden sein.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Angiomyolipom-Ansprechrate auf der Basis der unabhängigen, zentralen radiologischen Auswertung. Die Auswertung wurde nach der Anwendung von enzym-induzierenden Antiepileptika bei Randomisierung (ja/nein) stratifiziert.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten zählten die Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms und die Ansprechrate von Hautläsionen.

Es wurden insgesamt 118 Patienten randomisiert (79 auf 10 mg Votubia täglich und 39 auf Placebo).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EG02

Wirkmechanismus

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin-)Inhibitor. mTOR besitzt eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Dabei wird ein Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Everolimus kann den Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) reduzieren. Bei Patienten mit TSC erhöht die Behandlung mit Everolimus die VEGF-A- und verringert die VEGF-D-Spiegel. Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.

Der mTORC1-Signalweg wird hauptsächlich von den beiden Tumorsuppressorgenen
Tuberin-Sklerose-Komplex 1 und 2 (TSC1, TSC2) reguliert. Bei einem Funktionsverlust von TSC1 oder TSC2 kommt es zu erhöhten Spiegeln der rheb-GTPase, die zur ras-Familie gehört und mit dem mTORC1-Komplex interagiert, wodurch dieser aktiviert wird. Die mTORC1-Aktivierung führt zu einer stromabwärts gelegenen Signalkaskade, unter anderem auch zur Aktivierung der S6-Kinasen.

Resorption

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitor von p-GP.

Beeinflussung durch Nahrung
Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition gegenüber Votubia 10 mg Tabletten (ausgedrückt durch den AUC-Wert) um 22% und die maximale Blutkonzentration Cmax um 54%. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32% und die Cmax um 42% reduziert.

Bei gesunden Probanden, die eine einzelne Dosis von 9 mg (3 x 3 mg) Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension eingenommen haben, verminderte eine sehr fettreiche Mahlzeit die AUC um 11,7% und die maximale Blutkonzentration Cmax um 59,8%. Eine leichte Mahlzeit verringerte die AUC um 29,5% und die Cmax um 50,2%.

Unabhängig von der Darreichungsform wurde 24 Stunden nach Einnahme keine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorptionsphase durch Nahrungsmittel festgestellt.

Relative Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz
In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit war die AUC0-inf von 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten, gegeben als Suspension in Wasser, äquivalent zu 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten, gegeben als ganze Tabletten. Die Cmax von 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten in Suspension betrug 72% derjenigen von 5 x 1 mg, wenn sie als ganze Everolimus-Tabletten gegeben wurden.