Enfortumab Vedotin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Muskelinvasives Blasenkarzinom (muscle invasive bladder cancer, MIBC)

Padcev in Kombination mit Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und im Anschluss an eine radikale Zystektomie als adjuvante Behandlung ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC).

Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom
Padcev in Kombination mit Pembrolizumab ist angezeigt zur Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die für eine platinhaltige Chemotherapie infrage kommen.

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom

Padcev ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie und einen Programmed Death Receptor-1- oder Programmed Death Ligand-1-Inhibitor erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Padcev ist durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt zu beginnen und zu überwachen. Stellen Sie sicher, dass ein guter venöser Zugang vorhanden ist, bevor Sie mit der Behandlung beginnen (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung

Tabelle 1. Empfohlene Dosis für Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab* Indikation Empfohlene Dosis von Enfortumab vedotin Behandlungsdauer Neoadjuvantes und adjuvantes muskelinvasives Blasenkarzinom (MIBC) Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥ 100 kg) an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus.
Patienten, die für Cisplatin infrage kommen
Neoadjuvant: 4 Zyklen oder bis zur Progression der
Erkrankung, die eine kurativ intendierte radikale
Zystektomie ausschließt, oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Adjuvant: 5 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der
Erkrankung oder bis zum
Auftreten inakzeptabler
Toxizität.

Patienten, die nicht für
Cisplatin infrage kommen
Neoadjuvant: 3 Zyklen oder bis zur Progression der
Erkrankung, die eine kurativ intendierte radikale
Zystektomie ausschließt, oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Indikation
Empfohlene Dosis von
Enfortumab vedotin
Behandlungsdauer
Adjuvant: 6 Zyklen oder bis zum Wiederauftreten der
Erkrankung oder bis zum
Auftreten inakzeptabler
Toxizität.
Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom
Enfortumab vedotin
1,25 mg/kg (bis zu einem
Maximum von 125 mg für
Patienten ≥ 100 kg) an den
Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen
Zyklus.
Bis zur Progression der
Erkrankung oder bis zum
Auftreten inakzeptabler
Toxizität.
* Den Patienten ist Pembrolizumab nach Enfortumab vedotin zu verabreichen, wenn beide am selben Tag verabreicht werden. Weitere Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab sind der Fachinformation von Pembrolizumab zu entnehmen.

Tabelle 2. Empfohlene Dosis für Enfortumab vedotin als Monotherapie
Indikation
Empfohlene Dosis von
Enfortumab vedotin
Behandlungsdauer
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes
Urothelkarzinom
Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg
(bis zu einem Maximum von
125 mg für Patienten ≥ 100 kg) an den Tagen 1, 8 und 15 eines
28-tägigen Zyklus.
Bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler
Toxizität.

Tabelle 3. Empfohlene Dosisreduktionen von Enfortumab vedotin bei Nebenwirkungen Schema zur Dosisreduktion Dosisstufe Startdosis 1,25 mg/kg bis zu 125 mg Erste Dosisreduktion 1,0 mg/kg bis zu 100 mg Zweite Dosisreduktion 0,75 mg/kg bis zu 75 mg Dritte Dosisreduktion 0,5 mg/kg bis zu 50 mg

Dosisanpassungen

Tabelle 4. Dosisunterbrechung, -reduktion und Absetzen von Enfortumab vedotin
Nebenwirkung
Schweregrad*
Dosisanpassung*
Hautreaktionen
Verdacht auf Stevens-Johnson-
Syndrom (SJS) oder Epidermolysis acuta toxica (toxische epidermale
Nekrolyse, TEN) oder bullöse Läsionen
Sofort unterbrechen und an einen
Facharzt überweisen.
Bestätigte(s) SJS oder TEN;
Grad 4 oder rezidivierend Grad 3
Dauerhaft absetzen.
Grad 2, sich verschlechternd
Grad 2, mit Fieber
Grad 3
- Unterbrechung bis Grad ≤ 1.
- Überweisung an einen Facharzt ist in Erwägung zu ziehen.
- Wiederaufnahme in der gleichen
Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht ziehen (siehe Tabelle 3).
Hyperglykämie
Glucose im Blut
> 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl)
- Unterbrechung bis die erhöhte
Glucose im Blut auf
≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) gesunken ist.
- Wiederaufnahme der Behandlung in der gleichen Dosisstufe.
Pneumonitis/
Interstitielle
Lungenerkrankung
(ILD)
Grad 2
- Unterbrechung bis Grad ≤ 1, dann
Wiederaufnahme mit der gleichen
Dosis oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht ziehen
(siehe Tabelle 3).
Grad ≥ 3
Dauerhaft absetzen.
Periphere
Neuropathie
Grad 2
- Unterbrechen bis Grad ≤ 1.
- Beim ersten Auftreten die
Behandlung mit der gleichen
Dosis fortsetzen.
- Bei einem Wiederauftreten die
Behandlung unterbrechen bis
Grad ≤ 1, dann Wiederaufnahme der Behandlung, reduziert um eine Dosisstufe (siehe Tabelle 3).
Grad ≥ 3
Dauerhaft absetzen.
* Die Toxizität wurde gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (Allgemeine Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse des nationalen Krebsinstituts der USA, Version 5.0, NCI CTCAE v5.0) eingestuft, wobei Grad 1 leicht, Grad 2 moderat, Grad 3 schwer und Grad 4 lebensbedrohlich bedeutet.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter [Kreatininclearance (KrCL) > 60 – 90 ml/min], moderater (KrCL 30 – 60 ml/min) oder schwerer (KrCL 15 – < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (KrCL < 15 ml/min) wurde Enfortumab vedotin nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × obere Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und beliebigem Aspartat-Aminotransferase(AST)-Wert oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN] ist keine Dosisanpassung erforderlich. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Es wird erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung die systemische Exposition gegenüber MMAE (die zytotoxische Substanz) erhöht; daher sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen. Aufgrund der spärlichen Datenlage bei Patienten mit moderater und schwerer Leberfunktionsstörung kann keine spezifische Dosisempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom und MIBC keine relevante Anwendung von Enfortumab vedotin bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung

Padcev ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Dosis muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden. Enfortumab vedotin darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab

Wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wird, ziehen Sie die Fachinformation für Pembrolizumab zurate, bevor die Behandlung eingeleitet wird.

Die Sicherheit von Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 1.134 Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in Kombination mit Pembrolizumab in einer Phase-2-Studie (EV-103) und drei Phase-3-Studien (EV-302, EV-303 und EV-304) erhielten (siehe Tabelle 5). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 9,2 Monaten (Bereich: 0,03 bis 45,9 Monate) gegenüber der Kombination von Enfortumab vedotin und Pembrolizumab exponiert. Die mediane Expositionsdauer gegenüber Enfortumab vedotin allein betrug 6,9 Monate (Bereich: 0,03 bis 45,9 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab waren Pruritus (44,2 %), Diarrhö (37,1 %), Alopezie (35,4 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), periphere sensorische Neuropathie (34 %), verminderter Appetit (31,5 %), Anämie (29,1 %), erniedrigtes

Gewicht (29,1 %), Übelkeit (28,5 %), makulo-papulöser Ausschlag (27,7 %), Dysgeusie (25,1 %), erhöhte Aspartataminotransferase (20,2 %), erhöhte Alaninaminotransferase (20 %), trockene Haut (16 %), Hyperglykämie (15,5 %), Ausschlag (14 %), Erbrechen (13,2 %), Hypothyreose (12,1 %), Neutropenie (12 %) und trockenes Auge (11,6 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Sepsis (3 %), Diarrhö (2,6 %), Pneumonie (2,6 %) und Pneumonitis (2,2 %). Achtunddreißig Prozent der Patienten setzten Enfortumab vedotin wegen Nebenwirkungen dauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥ 2 %), die zum Absetzen führte, war periphere sensorische Neuropathie (9,1 %).

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung von Enfortumab vedotin führten, traten bei 59 % der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren periphere sensorische Neuropathie (9,3 %), makulo-papulöser Ausschlag (5,3 %), Diarrhö (4,7 %), Neutropenie (3,7 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3,4 %), Hyperglykämie (3 %), Ermüdung/Fatigue (2,7 %), Pneumonitis (2,1 %) und Pruritus (2,1 %).

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion von Enfortumab vedotin führten, traten bei 31 % der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (6 %), makulo-papulöser Ausschlag (4,7 %) und Ermüdung/Fatigue (2,1 %).

Enfortumab vedotin als Monotherapie

Die Sicherheit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde bei 793 Patienten untersucht, die mindestens eine Dosis Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg in zwei Phase-1-Studien (EV-101 und EV- 102), drei Phase-2-Studien (EV-103, EV-201 und EV-203) und einer Phase-3-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 5). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 4,7 Monaten (Bereich: 0,3 bis 55,7 Monate) gegenüber Enfortumab vedotin exponiert.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab vedotin waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung/Fatigue (46,8 %), Diarrhö (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), Anämie (29,1 %), erniedrigtes Gewicht (25,2 %), makulo-papulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartataminotransferase (17 %), Hyperglykämie (14,9 %), trockenes Auge (12,7 %), erhöhte Alaninaminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhö (2,1 %) und Hyperglykämie (2,1 %). Einundzwanzig Prozent der Patienten setzten Enfortumab vedotin wegen Nebenwirkungen dauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥ 2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (4,8 %).

Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, traten bei 62 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren periphere sensorische Neuropathie (14,8 %), Ermüdung/Fatigue (7,4 %), makulo-papulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartataminotransferase (3,4 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3,2 %), Anämie (3,2 %), Hyperglykämie (3,2 %), erniedrigte Neutrophilenzahl (3 %), Diarrhö (2,8 %), Ausschlag (2,4 %) und periphere motorische Neuropathie (2,1 %).

Bei 38 % der Patienten war eine Dosisreduktion aufgrund einer Nebenwirkung notwendig; die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10,3 %), Ermüdung/Fatigue (5,3 %), makulo-papulöser Ausschlag (4,2 %) und verminderter Appetit (2,1 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In diesem Abschnitt sind die während klinischer Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab beobachteten oder durch die Anwendung von Enfortumab vedotin nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse und darin nach Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5. Nebenwirkungen bei mit Enfortumab vedotin behandelten Patienten

Häufigkeit
Monotherapie
In Kombination mit Pembrolizumab
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Harnwegsinfektion
Harnwegsinfektion
Häufig
Sepsis, Pneumonie
Sepsis, Pneumonie
Nicht bekannt1
Pilzinfektion
Pilzinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie
Anämie
Häufig
Thrombozytopenie, Leukopenie
Thrombozytopenie, Leukopenie
Nicht bekannt1
Neutropenie, febrile Neutropenie, erniedrigte Neutrophilenzahl
Neutropenie, febrile Neutropenie, erniedrigte Neutrophilenzahl
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig

Hypothyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hyperglykämie, verminderter
Appetit
Hyperglykämie, verminderter Appetit
Nicht bekannt1
Diabetische Ketoazidose
Diabetische Ketoazidose
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Periphere sensorische Neuropathie,
Dysgeusie
Periphere sensorische Neuropathie,
Dysgeusie
Häufig
Periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie, Gangstörung, muskuläre Schwäche Periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie, Gangstörung, muskuläre Schwäche, Neurotoxizität

Häufigkeit
Monotherapie
In Kombination mit Pembrolizumab
Gelegentlich
Demyelinisierende Polyneuropathie,
Polyneuropathie, Neurotoxizität, motorische Funktionsstörung,
Dysästhesie, Muskelatrophie,
Neuralgie, Peroneuslähmung,
Sinnesempfindungsverlust, brennendes Gefühl auf der Haut,
Brennen
Dysästhesie, Polyneuropathie,
Myasthenia gravis, Neuralgie,
Peroneuslähmung, brennendes Gefühl auf der Haut
Augenerkrankungen
Sehr häufig
Trockenes Auge
Trockenes Auge
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig
Pneumonitis/ILD2
Pneumonitis/ILD2
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Alopezie, Pruritus, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, trockene Haut
Alopezie, Pruritus, Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, trockene
Haut
Häufig
Medikamentenausschlag, Exfoliation der Haut, Konjunktivitis, bullöse
Dermatitis, Blasen, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-
Syndrom, Ekzem, Erythem, erythematöser Ausschlag, makulöser
Ausschlag, papulöser Ausschlag,
Ausschlag mit Juckreiz, blasiger
Hautausschlag
Exfoliation der Haut, Konjunktivitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, bullöse Dermatitis, Blasen, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom, Ekzem, Erythem, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, blasiger Hautausschlag, Dermatitis Gelegentlich Generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, makulovesikuläre Hautreaktion, Dermatitis, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Intertrigo, Hautreizung, Stauungsdermatitis, Blutblase Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Intertrigo, Hautreizung, Stauungsdermatitis Nicht bekannt1 Epidermolysis acuta toxica, Hauthyperpigmentierung, Hautverfärbung, Pigmentierungsstörung, Stevens- Johnson-Syndrom, Epidermalnekrose, symmetrisches arzneimittelbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthem Epidermolysis acuta toxica, Hauthyperpigmentierung, Hautverfärbung, Pigmentierungsstörung, Stevens- Johnson-Syndrom, Epidermalnekrose, symmetrisches arzneimittelbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthem Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich

Myositis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung/Fatigue
Ermüdung/Fatigue

Häufigkeit
Monotherapie
In Kombination mit Pembrolizumab
Häufig
Extravasat an der Infusionsstelle
Extravasat an der Infusionsstelle
Untersuchungen
Sehr häufig
Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erniedrigtes Gewicht Erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erniedrigtes Gewicht Häufig

Erhöhte Lipase
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig
Reaktion in Zusammenhang mit einer
Infusion
Reaktion in Zusammenhang mit einer
Infusion
1 Basierend auf weltweiten Erfahrungen nach der Markteinführung.
2 Schließt ein: Akutes Atemnotsyndrom, autoimmune Lungenerkrankung, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Opazität in der Lunge, organisierende Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose, Lungentoxizität, pulmonale Sarkoidose und Sarkoidose.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

Insgesamt wurden 159 Patienten auf eine Immunogenität gegenüber Enfortumab vedotin nach Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von MIBC getestet. Bei 3 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Beginn der Studie positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti drug antibody, ADA) waren, und bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren (n = 156), waren insgesamt 2 (1,3 %) nach Beginn der Studie positiv.

Insgesamt wurden 490 Patienten auf eine Immunogenität gegenüber Enfortumab vedotin nach Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom getestet. Bei 24 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Beginn der Studie positiv für ADA waren, und bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren (n = 466), waren insgesamt 14 (3 %) nach Beginn der Studie positiv.

Insgesamt wurden 697 Patienten auf eine Immunogenität gegenüber Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als Monotherapie getestet. Bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Beginn der Studie positiv für ADA waren, und bei Patienten, die zu Beginn der Studie negativ waren (n = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Beginn der Studie positiv.

Die Inzidenz der therapiebedingten Anti-Enfortumab-vedotin-Antikörperbildung war bei Beurteilung nach Verabreichung von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab konsistent.

Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen Padcev können keine Rückschlüsse auf einen möglichen Einfluss der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik gezogen werden.

Hautreaktionen

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab traten bei 67 % (763) der 1.134 Patienten Hautreaktionen auf, und die Mehrheit dieser Hautreaktionen umfassten makulo-papulösen Ausschlag, Ausschlag und makulösen Ausschlag. Schwere (Grad 3 oder 4) Hautreaktionen traten bei 15 % (175) der Patienten auf (Grad 3: 14 %, Grad 4: 1 %). Ein tödliches

Ereignis von toxisch epidermaler Nekrolyse trat bei einem Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen betrug 1,1 Monate (Bereich: 0,1 bis 24,0 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten bezüglich einer Rückbildung vorlagen (n = 761), hatten 81 % eine vollständige Rückbildung, 13 % eine partielle Verbesserung und 6 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 19 % der Patienten mit noch vorhandenen Hautreaktionen bei der letzten Beurteilung hatten 30 % Ereignisse des Grades ≥ 2.

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie traten bei 57 % (452) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten Hautreaktionen auf. Schwere (Grad 3 oder 4) Hautreaktionen traten bei 14 % (108) der Patienten auf und die Mehrheit dieser Reaktionen umfasste einen makulo-papulösen Ausschlag, Stomatitis, einen erythematösen Ausschlag, einen Ausschlag oder einen Medikamentenausschlag. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2 Monate). Schwerwiegende Hautreaktionen traten bei 4,3 % (34) der Patienten auf. Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten bezüglich einer Rückbildung vorlagen (n = 366), hatten 61 % eine vollständige Rückbildung, 24 % eine partielle Verbesserung und 15 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung.
Von den 39 % der Patienten mit noch vorhandenen Hautreaktionen zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung hatten 38 % Ereignisse des Grades ≥ 2.

Pneumonitis/ILD

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab trat eine Pneumonitis/ILD bei 8,8 % (100) der 1.134 Patienten auf. Bei 30 Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) Pneumonitis/ILD auf (Grad 3: 2,0 %, Grad 4: 0,6 %). Pneumonitis/ILD führte bei 1,9 % der Patienten zum Absetzen von Enfortumab vedotin. Bei 3 Patienten trat ein tödliches Pneumonitis-/ILD- Ereignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Pneumonitis/ILD jeden Grades betrug 3,8 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat eine Pneumonitis/ILD bei 3,3 % (26) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei weniger als 1 % der Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) Pneumonitis/ILD auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %).
Pneumonitis/ILD führte bei 0,5 % der Patienten zum Absetzen von Enfortumab vedotin. Es traten keine Todesfälle im Zusammenhang mit Pneumonitis/ILD auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Pneumonitis/ILD jeden Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate), die mediane Dauer für Pneumonitis/ILD betrug 1,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 43,0 Monate). Von den 26 Patienten, bei denen eine Pneumonitis/ILD auftrat, kam es bei 8 (30,8 %) zu einer Rückbildung der Symptome.

Hyperglykämie

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat eine Hyperglykämie (Glucose im Blut > 13,9 mmol/l) bei 17 % (133) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Ereignisse mit Hyperglykämie traten bei 2,5 % der Patienten auf, 7 % der Patienten entwickelten eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) und bei 0,3 % der Patienten traten tödliche Ereignisse auf, je ein Ereignis mit Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämien des Grades 3 – 4 stieg durchweg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Ausgangs-HbA1c. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3 Monate). Von den Patienten, bei denen eine Hyperglykämie auftrat und für die Daten bezüglich einer Rückbildung vorlagen (n = 106), hatten 66 % eine vollständige Rückbildung, 19 % eine partielle Verbesserung und 15 % keine Verbesserung zum

Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 34 % der Patienten mit noch vorhandener Hyperglykämie bei der letzten Beurteilung hatten 64 % Ereignisse des Grades ≥ 2.

Periphere Neuropathie

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat eine periphere Neuropathie bei 53 % (422) der 793 mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 5 % der Patienten trat eine schwere (Grad 3 oder 4) periphere Neuropathie einschließlich sensorischer und motorischer Ereignisse auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie des Grades ≥ 2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2 Monate). Von den Patienten, bei denen eine Neuropathie auftrat und für die Daten bezüglich einer Rückbildung vorlagen (n = 340), hatten 14 % eine vollständige Rückbildung, 46 % eine partielle Verbesserung und 41 % keine Verbesserung zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung. Von den 86 % der Patienten mit noch vorhandener Neuropathie zum Zeitpunkt der letzten Beurteilung hatten 51 % Ereignisse des Grades ≥ 2.

Augenerkrankungen

In klinischen Studien mit Enfortumab vedotin als Monotherapie trat während der Behandlung mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg bei 30 % der Patienten trockenes Auge auf. Die Behandlung wurde aufgrund von trockenem Auge bei 1,5 % der Patienten unterbrochen und bei 0,1 % der Patienten dauerhaft abgebrochen. Nur bei 3 Patienten (0,4 %) trat ein schweres trockenes Auge (Grad 3) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des trockenen Auges betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 359 Patienten < 65 Jahren und 775 Patienten ≥ 65 Jahren untersucht. Generell war die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren höher als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren, insbesondere bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (61,3 % bzw. 47,9 %) und Ereignissen des Grades ≥ 3 (79,2 % bzw. 68,2 %).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Hautreaktionen

Hautreaktionen werden mit Enfortumab vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab vedotin an das in der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptome können das erste Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sind die Patienten zu beobachten.

Leichte bis moderate Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, wurden mit Enfortumab vedotin berichtet. Die Inzidenzrate für Hautreaktionen war höher, wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde im Vergleich zu Enfortumab vedotin als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.8). Schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens- Johnson-Syndrom (SJS) und Epidermolysis acuta toxica (toxische epidermale Nekrolyse, TEN), mit tödlichem Ausgang sind ebenfalls bei Patienten aufgetreten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus.

Die Patienten sind beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen zu überwachen. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von beginnenden bullösen Hautläsionen, unterbrechen Sie die Behandlung sofort und überweisen Sie an einen Facharzt. Eine histologische Bestätigung, einschließlich der Erwägung von mehreren Biopsien, ist für die Früherkennung entscheidend, da Diagnose und Intervention die Prognose verbessern können. Setzen Sie Padcev bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad-4- oder wiederkehrenden Grad-3-Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei sich verschlechternden Grad-2-Hautreaktionen, Grad-2-Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad-3- Hautreaktionen ist die Behandlung zu unterbrechen bis Grad ≤ 1 erreicht ist, und eine Überweisung an einen Facharzt ist in Erwägung zu ziehen. Die Behandlung ist auf derselben Dosisstufe wieder aufzunehmen oder eine Dosisreduktion um eine Stufe ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonitis/ILD

Bei Patienten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, traten Fälle von schwerer, lebensbedrohlicher oder tödlicher Pneumonitis/ILD auf. Die Inzidenzrate für Pneumonitis/ILD, einschließlich schwerer Ereignisse, war höher, wenn Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde im Vergleich zu Enfortumab vedotin als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis/ILD hinweisen können, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bei Ereignissen des Grades ≥ 2 sollen Kortikosteroide verabreicht werden (z. B. eine Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent und anschließendes Ausschleichen).

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Padcev bei vorliegender Grad-2-Pneumonitis/-ILD und ziehen Sie eine Dosisreduktion in Betracht. Setzen Sie Padcev bei Grad-≥ 3-Pneumonitis/-ILD dauerhaft ab (siehe Abschnitt 4.2).

Hyperglykämie

Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschließlich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehenden Diabetes mellitus auf, die mit Enfortumab vedotin behandelt

wurden (siehe Abschnitt 4.8). Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥ 30 kg/m2) auf. Patienten mit einem Ausgangs- Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Der Glucosespiegel im Blut ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder dem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie vor Verabreichung der Dosis und regelmäßig im Behandlungsverlauf je nach klinischen Erfordernissen zu kontrollieren. Wenn die Glucose im Blut auf > 13,9 mmol/l (> 250 mg/dl) erhöht ist, ist Padcev zu pausieren, bis die Glucose im Blut ≤ 13,9 mmol/l (≤ 250 mg/dl) beträgt, und eine entsprechende Behandlung ist einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen und Infektionen durch opportunistische Erreger

Schwerwiegende Infektionen wie Sepsis oder Pneumonie (einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang) und Infektionen durch opportunistische Erreger wie z.B. Pilzinfektionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Padcev behandelt wurden. Die Patienten sind während der Behandlung sorgfältig auf das Auftreten von möglichen schwerwiegenden Infektionen und Infektionen durch opportunistische Erreger zu überwachen.

Periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie, vorwiegend periphere sensorische Neuropathie, ist unter Enfortumab vedotin einschließlich Reaktionen vom Grad ≥ 3 aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie Grad ≥ 2 wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
Die Patienten sind auf Symptome einer neuen oder sich verschlimmernden peripheren Neuropathie zu überwachen, da bei diesen Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder ein Absetzen von Enfortumab vedotin erforderlich sein könnte (siehe Tabelle 3). Padcev soll bei peripherer Neuropathie Grad ≥ 3 dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Augenerkrankungen

Bei Patienten, die mit Enfortumab vedotin behandelt wurden, traten Augenerkrankungen, vorwiegend trockenes Auge, auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Augenerkrankungen zu überwachen.
Ziehen Sie künstliche Tränenflüssigkeit zur Prophylaxe des trockenen Auges und eine Überweisung zur augenärztlichen Untersuchung in Betracht, wenn die okulären Symptome nicht abklingen oder sich verschlimmern.

Extravasat an der Infusionsstelle

Haut- und Weichteilverletzungen wurden nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet, wenn ein Extravasat auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Stellen Sie einen guten venösen Zugang sicher, bevor Sie mit Padcev beginnen, und achten Sie während der Verabreichung auf ein mögliches Extravasat an der Infusionsstelle. Wenn ein Extravasat auftritt, stoppen Sie die Infusion und achten Sie auf Nebenwirkungen.

Embryo-fetale Toxizität und Empfängnisverhütung

Schwangere Frauen sind über das mögliche Risiko für einen Fetus zu informieren (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter ist anzuraten, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Enfortumab vedotin einen Schwangerschaftstest durchzuführen und während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame

Verhütungsmethode anzuwenden. Männern, die mit Enfortumab vedotin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Padcev kein Kind zu zeugen.

Informationen über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 0,40 mg Polysorbat 20 in jeder 20-mg-Dosis Padcev bzw. 0,60 mg Polysorbat 20 in jeder 30-mg-Dosis Padcev. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Informationspaket für Patienten

Der Verschreiber muss die Risiken der Therapie mit Padcev mit dem Patienten besprechen, einschließlich der Kombinationstherapie mit Pembrolizumab. Mit jeder Verschreibung sind den Patienten die Gebrauchsinformation für Patienten und die Patientenkarte auszuhändigen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab vedotin durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin und Arzneimitteln, die über CYP3A4 (Substrate) metabolisiert werden, birgt kein klinisch relevantes Risiko einer Induktion pharmakokinetischer Interaktionen (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Enfortumab vedotin

CYP3A4-Inhibitoren, -Substrate oder -Induktoren

Eine physiologisch-basierte pharmakokinetische Modellierung (PBPK) hat ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (einem kombinierten P-Glykoprotein[P-gp]- und starken CYP3A-Inhibitor) voraussichtlich die Cmax des unkonjugierten MMAE und die Area under the curve(AUC)-Exposition in geringem Maße erhöht, wobei sich die Antikörper-Wirkstoff-Konjugat(antibody drug conjugate, ADC)-Exposition nicht ändert. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind engmaschiger auf Anzeichen für Toxizitäten zu überwachen.

Unkonjugiertes MMAE wird voraussichtlich nicht die AUC von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind (z. B. Midazolam), verändern.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können möglicherweise die Exposition von unkonjugiertem MMAE mit moderatem Effekt verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Ein Schwangerschaftstest wird für Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung empfohlen. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männern, die mit Enfortumab vedotin behandelt werden,

wird empfohlen, während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Padcev kein Kind zu zeugen.
Schwangerschaft

Padcev kann, basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen, bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fetus schädigen. Studien zur Embryo-fetalen-Entwicklung an weiblichen Ratten haben gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Enfortumab vedotin zu einer verminderten Anzahl lebensfähiger Feten, einer reduzierten Wurfgröße und vermehrten frühen Resorptionen führte (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Padcev während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Enfortumab vedotin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung mit Padcev und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zu unterbrechen.
Fertilität

Bei Ratten führte eine wiederholte Verabreichung von Enfortumab vedotin zu Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. MMAE hat aneugene Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen, vor der Behandlung Spermienproben einfrieren und lagern zu lassen. Es liegen keine Daten über die Wirkung von Padcev auf die menschliche Fertilität vor.

Maschinen
Padcev hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosis mit Enfortumab vedotin. Im Falle einer Überdosis ist der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von 3,6 Tagen (ADC) und 2,6 Tagen (MMAE) durchzuführen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff- Konjugate, ATC-Code: L01FX13 Wirkmechanismus Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt, ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche von Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1- kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Maleimidocaproyl-Valin-Citrullin-Linker mit der Mikrotubuli-hemmenden Substanz MMAE konjugiert ist. Nicht-klinische Daten deuten darauf hin, dass die antineoplastische Aktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4- exprimierende Zellen, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE durch proteolytische Spaltung, zurückzuführen ist. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und führt in der Folge zum Zellzyklus-Stillstand, zur Apoptose sowie zum immunogenen Zelltod. MMAE, das von Enfortumab- vedotin-Zielzellen freigesetzt wird, kann in nahegelegene, schwach Nectin-4-exprimierende Zellen diffundieren, was zu einem zytotoxischen Zelltod führt. Die Kombination von Enfortumab vedotin mit Programmed Death Receptor-1(PD-1)-Inhibitoren führt zu einer verbesserten Antitumoraktivität, was durch die komplementären Mechanismen der MMAE-induzierten Zytotoxizität und Induktion des immunogenen Zelltods sowie der Hochregulierung der Immunfunktion durch PD-1-Inhibition zu erklären ist.

Herz-Elektrophysiologie

Ausweislich der EKG-Daten aus einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom zeigte Enfortumab vedotin in der empfohlenen Dosis von 1,25 mg/kg keinerlei klinisch relevante Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab

Neoadjuvante und adjuvante Behandlung von Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC), die für eine Cisplatin-haltige Therapie infrage kommen

EV-304 (KEYNOTE-B15)

Die Wirksamkeit von Padcev in Kombination mit Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und im Anschluss an eine radikale Zystektomie (radical cystectomy, RC) als adjuvante Behandlung wurde in der Studie EV-304 (KEYNOTE-B15) untersucht, einer offenen, randomisierten, Phase 3, multizentrischen Studie, die Patienten einschloss, die neoadjuvant und adjuvant Enfortumab vedotin mit Pembrolizumab gegenüber neoadjuvantem Gemcitabin und Cisplatin erhalten hatten. Die Haupteinschlusskriterien waren ein zuvor unbehandeltes MIBC (cT2-T4aN0M0 oder cT1-T4aN1M0) bei Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie sowie für eine RC und pelvine Lymphknotendissektion (pelvic lymph node dissection, PLND) unabhängig vom Programmed-Death- Ligand-1(PD-L1)-Status, geeignet waren. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine

systemische Therapie innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung benötigten, oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderlich machte, waren ungeeignet.

Verteilung

Der geschätzte Mittelwert des Steady-State-Verteilungsvolumens von ADC betrug 12,8 l nach Verabreichung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin. In vitro reichte die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plasmaproteine von 68 % bis 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE stark proteingebundene Arzneimittel verdrängt oder von diesen verdrängt wird.
In vitro-Studien weisen darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein (P- gp) ist.

Biotransformation

Ein kleiner Teil des aus Enfortumab vedotin freigesetzten unkonjugierten MMAE wird metabolisiert.
In vitro-Daten weisen darauf hin, dass der Metabolismus von unkonjugiertem MMAE hauptsächlich mittels Oxidation durch CYP3A4 erfolgt.

Elimination

Die mittlere Clearance von ADC bzw. unkonjugiertem MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw.
2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen.
N mit Risiko
Padcev 301 286 272 257 246 234 222 190 158 130 105 85
Chemotherapie
307 288 274 250 238 219 198 163 131 101 84
29 16
Padcev
Chemotherapie
Padcev zensiert
Chemotherapie zensiert

Zeit (Monate)