Eltrombopag: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Revolade ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Revolade ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, wenn diese 6 Monate oder länger nach Diagnosestellung andauert und die Patienten gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z. B.
Kortikosteroide, Immunglobuline) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Revolade ist bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV)-Infektion zur Behandlung einer Thrombozytopenie indiziert, wenn das Ausmaß der Thrombozytopenie der Hauptfaktor ist, der die Initiierung einer optimalen Interferon-basierten Therapie verhindert oder die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer optimalen Interferon-basierten Therapie limitiert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Revolade ist bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA) indiziert, die entweder gegenüber einer vorangegangenen Therapie mit Immunsuppressiva refraktär oder stark vorbehandelt und für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Initiierung und Durchführung der Behandlung mit Eltrombopag sollte unter der Anleitung eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen oder dem Management der chronischen Hepatitis C und ihrer Komplikationen erfahren ist.

Dosierung

Die Dosierung von Eltrombopag muss individuell auf Basis der Thrombozytenzahl des jeweiligen Patienten festgelegt werden. Das Ziel einer Behandlung mit Eltrombopag sollte nicht die Normalisierung der Thrombozytenwerte sein.

Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann zu höheren Eltrombopag- Expositionen als die Gabe der Tabletten-Darreichungsform führen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen der Tablette und dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollten die Thrombozytenzahlen 2 Wochen lang wöchentlich kontrolliert werden.

Primäre Immunthrombozytopenie

Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, um eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, sollte verwendet werden. Dosisanpassungen sollten auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl basieren. Eltrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl angewendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen ab.

Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ost- /südostasiatischer Abstammung sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 25 mg Eltrombopag einmal täglich begonnen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder im Alter von 1 Jahr bis 5 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 25 mg einmal täglich.

Überwachung und Dosisanpassung
Nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag muss die Dosis so angepasst werden, dass eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl erreicht und aufrechterhalten wird, um das Risiko von Blutungen zu reduzieren. Eine tägliche Dosis von 75 mg darf nicht überschritten werden.

Untersuchungen der klinisch-hämatologischen Parameter und Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmäßig durchgeführt werden; die Dosierung von Eltrombopag sollte anhand der Thrombozytenzahl entsprechend der Tabelle 1 modifiziert werden. Während der Therapie mit Eltrombopag sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich wöchentlich kontrolliert werden, bis eine Stabilisierung der Thrombozytenzahl (≥ 50 000/µl über mindestens 4 Wochen) erreicht worden ist. Danach sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich monatlich kontrolliert werden.

Tabelle 1
Eltrombopag-Dosisanpassung bei ITP-Patienten

Thrombozytenzahl
Dosisanpassung oder Ansprechen
< 50 000/µl nach mindestens
2 Behandlungswochen
Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einem Maximum von 75 mg/Tag*.
 50 000/µl bis  150 000/µl
Gabe der niedrigsten noch wirksamen Dosis von Eltrombopag und/oder der ITP-Begleitmedikation, um eine Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten, bei der Blutungen verhindert oder reduziert werden.
> 150 000/µl bis  250 000/µl
Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung♦.
> 250 000/µl
Absetzen von Eltrombopag; Erhöhung der Kontrollen der
Thrombozytenzahl auf zwei pro Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,
Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Dosis.
*
Erhöhung der Dosis bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag jeden zweiten Tag einnehmen, auf 25 mg einmal täglich.
♦
Bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich oder alternativ von 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung gezogen werden.

Eltrombopag kann zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung der ITP gegeben werden. Die Dosierung von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln zur Behandlung der ITP sollte wie medizinisch geboten angepasst werden, um einen zu starken Anstieg der Thrombozytenzahl während der Therapie mit Eltrombopag zu vermeiden.

Bevor eine erneute Dosisanpassung in Betracht gezogen wird, ist es notwendig, mindestens 2 Wochen abzuwarten, um die Wirkung jeder Dosisanpassung auf das Ansprechen der Thrombozytenzahl des Patienten beobachten zu können.

Unabhängig von einer Verringerung oder Erhöhung der Dosis beträgt die übliche Dosisanpassung für Eltrombopag 25 mg einmal täglich.

Abbruch der Therapie
Die Behandlung mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach 4-wöchiger Behandlung mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich nicht auf einen Wert ansteigt, der ausreichend hoch ist, um klinisch bedeutsame Blutungen zu vermeiden.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Zeitabständen klinisch untersucht und die Weiterführung der Behandlung individuell durch den behandelnden Arzt entschieden werden. Bei nicht-splenektomierten Patienten sollte dies eine Beurteilung bezüglich einer Splenektomie beinhalten. Nach Abbruch der Behandlung ist ein erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.4).

Mit chronischer Hepatitis-C-(HCV)-assoziierte Thrombozytopenie

Wenn Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Therapie gegeben wird, wird bezüglich umfassender Angaben zu relevanten Sicherheitsinformationen oder Gegenanzeigen auf die Fachinformationen der jeweiligen gemeinsam angewendeten Arzneimittel verwiesen.

In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb 1 Woche nach Beginn der Therapie mit Eltrombopag an. Das Ziel der Behandlung mit Eltrombopag sollte im Einklang mit Empfehlungen aus der klinischen Praxis das Erreichen des Schwellenwerts für die Thrombozytenzahl sein, der für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderlich ist. Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das Blutungskomplikationen vorbeugt, normalerweise um die 50 000 bis 75 000/µl.
Thrombozytenzahlen > 75 000/µl sollten vermieden werden. Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, die zum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden. Dosisanpassungen sollten auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl basieren.

Anfängliches Dosisschema
Die Anfangsdosis für Eltrombopag sollte 25 mg einmal täglich betragen. Bei HCV-Patienten ost- /südostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Überwachung und Dosisanpassung
Die Eltrombopag-Dosis sollte in 25 mg-Schritten alle 2 Wochen wie notwendig angepasst werden, um die vorgegebene Thrombozytenzahl zu erreichen, die für eine Einleitung der antiviralen Therapie erforderlich ist. Die Thrombozytenzahlen sollen vor Beginn der antiviralen Therapie wöchentlich kontrolliert werden. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann die Thrombozytenzahl abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden (siehe Tabelle 2).

Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis den Erfordernissen angepasst werden, um eine Dosisreduktion von Peginterferon infolge abfallender Thrombozytenwerte, durch die Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt werden könnten, zu vermeiden (siehe Tabelle 2).
Die Thrombozytenzahlen sollten während der antiviralen Therapie wöchentlich kontrolliert werden, bis stabile Thrombozytenzahlen erreicht werden, die sich normalerweise um 50 000 bis 75 000/µl bewegen. Danach sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahlen und peripherem Blutausstrich in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Eine Reduktion der Tagesdosis-in 25 mg- Schritten sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die erforderlichen Zielwerte überschreitet. Um den Effekt einer und weiterer nachfolgender Dosisreduktionen zu bewerten, wird empfohlen 2 Wochen zu warten.

Eine Dosis von 100 mg Eltrombopag einmal täglich darf nicht überschritten werden.

Tabelle 2
Eltrombopag-Dosisanpassungen bei HCV-Patienten während der antiviralen
Therapie

Thrombozytenzahl
Dosisanpassung oder Ansprechen
< 50 000/µl nach mindestens
2 Behandlungswochen
Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einem Maximum von 100 mg/Tag.
 50 000/µl bis  100 000/µl
Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Dosis von
Eltrombopag, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
> 100 000/µl bis  150 000/µl
Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung♦.
> 150 000/µl
Absetzen von Eltrombopag; Erhöhung der Kontrollen der
Thrombozytenzahl auf zwei pro Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,
Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis*.
*
Bei Patienten, die bereits 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte überlegt werden, die Dosierung bei Wiederaufnahme mit 25 mg jeden zweiten Tag fortzusetzen.
♦
Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.

Abbruch der Therapie
Wenn nach 2-wöchiger Eltrombopag-Therapie in einer Dosis von 100 mg/Tag die zur Einleitung der antiviralen Therapie erforderlichen Thrombozytenwerte nicht erreicht werden, sollte Eltrombopag abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird, außer wenn andere Gründe es rechtfertigen. Übermäßige Anstiege der Thrombozytenzahlen oder nennenswerte Veränderungen der Leberwerte machen ebenso ein Absetzen erforderlich.

Schwere aplastische Anämie

Anfängliches Dosisschema
Die Behandlung mit Eltrombopag sollte mit einer Dosis von 50 mg einmal täglich eingeleitet werden.
Bei Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung sollte die Behandlung mit Eltrombopag in einer reduzierten Dosis von 25 mg einmal täglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit bestehenden zytogenetischen Chromosom-7-Anomalien sollte keine Behandlung eingeleitet werden.

Überwachung und Dosisanpassung
Das hämatologische Ansprechen erfordert eine Dosistitration, üblicherweise bis zu einer Dosis von 150 mg und kann nach Behandlungsbeginn mit Eltrombopag bis zu 16 Wochen dauern (siehe Abschnitt 5.1). Die Eltrombopag-Dosis sollte in 50-mg-Schritten alle 2 Wochen wie notwendig angepasst werden, um die vorgegebene Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl zu erreichen. Bei Patienten, die 25 mg einmal täglich erhalten, sollte die Dosis zunächst auf 50 mg täglich angehoben werden, bevor die Dosis in 50-mg-Schritten erhöht wird. Eine Dosis von 150 mg pro Tag darf nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmäßig überwacht werden und die Dosierung von Eltrombopag sollte basierend auf der Thrombozytenzahl entsprechend Tabelle 3 modifiziert werden.

Tabelle 3
Eltrombopag-Dosisanpassungen bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie

Thrombozytenzahl
Dosisanpassung oder Ansprechen
< 50 000/µl nach mindestens
2 Behandlungswochen
Erhöhung der Tagesdosis um jeweils 50 mg bis zu einem
Maximum von 150 mg/Tag.

Bei Patienten, die 25 mg einmal täglich erhalten, die Dosis zunächst auf 50 mg täglich anheben, bevor die Dosis in 50-mg- Schritten erhöht wird.
 50 000/µl bis  150 000/µl
Gabe der niedrigsten noch wirksamen Dosis von Eltrombopag, um die Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten.
> 150 000/µl bis  250 000/µl
Verringerung der Tagesdosis um 50 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung.
> 250 000/µl
Absetzen von Eltrombopag für mindestens eine Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,
Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 50 mg reduzierten Tagesdosis.

Ausschleichen der Dosis bei Patienten mit Ansprechen aller drei Zelllinien (weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Thrombozyten) Bei Patienten, bei denen ein mindestens 8 Wochen anhaltendes Ansprechen aller drei Zelllinien einschließlich einer Unabhängigkeit von Transfusionen erreicht wurde: Die Eltrombopag-Dosis kann um 50 % vermindert werden.

Wenn die Blutzellzahlen nach 8 Wochen unter der reduzierten Dosis noch stabil sind, muss Eltrombopag abgesetzt und das Blutbild überwacht werden. Wenn die Thrombozytenzahl auf < 30 000/µl, der Hämoglobinwert auf < 9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf < 0,5 x 109/l abfällt, kann die Behandlung mit Eltrombopag in der zuvor wirksamen Dosis wiederaufgenommen werden.

Abbruch der Therapie
Sollte nach einer 16-wöchigen Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erzielt worden sein, sollte die Therapie abgesetzt werden. Werden neue zytogenetische Anomalien festgestellt, muss überprüft werden, ob ein Fortführen der Therapie mit Eltrombopag angebracht ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Übermäßige Anstiege der Thrombozytenzahlen (wie in Tabelle 3 beschrieben) oder gravierende Veränderungen der Leberwerte machen ebenfalls ein Absetzen von Eltrombopag erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, zum Beispiel mittels Serum-Kreatinin-Tests und/oder Urinanalysen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen
Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5) angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine Portalvenenthrombose (siehe Abschnitt 4.4).

Falls die Gabe von Eltrombopag an ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung für notwendig erachtet wird, muss die anfängliche Dosis 25 mg einmal täglich betragen. Nach Therapiebeginn mit dieser Eltrombopag-Dosierung sollten bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung ein Zeitraum von 3 Wochen abgewartet werden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV und leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Wert ≤ 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit chronischer HCV sowie Patienten mit SAA und Leberfunktionsstörungen sollten die Behandlung mit Eltrombopag mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte ein Zeitraum von 2 Wochen abgewartet werden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung besteht unter der Behandlung mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse, einschließlich hepatischer Dekompensation und thromboembolischer Ereignisse (TEEs), sowohl bei Vorbereitung für elektive Eingriffe als auch bei HCV-Patienten, die sich einer antiviralen Therapie unterziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei ITP-Patienten ab einem Alter von 65 Jahren und keine klinische Erfahrung bei ITP-Patienten über 85 Jahre vor. Insgesamt gesehen wurden in klinischen Studien mit Eltrombopag keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Eltrombopag bei mindestens 65-jährigen und jüngeren Patienten gefunden. Auch andere berichtete klinische Erfahrungen fanden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten, jedoch kann eine größere Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei HCV- und SAA-Patienten über 75 Jahre vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung
Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung, auch bei solchen mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Behandlung mit Eltrombopag in einer Dosis von 25 mg einmal täglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Thrombozytenzahl der Patienten sollte weiterhin regelmäßig kontrolliert und die Standardkriterien für weitere Dosisanpassungen beachtet werden.

Kinder und Jugendliche
Revolade wird für die Anwendung bei Kindern mit ITP im Alter von weniger als 1 Jahr wegen unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) mit einer mit der chronischen HCV-Infektion verbundenen Thrombozytopenie ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) mit SAA ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Tabletten sollten entweder mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von allen Mitteln, die polyvalente Kationen enthalten (z. B. Eisen, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink) wie Antazida, Milchprodukte (oder andere Kalzium enthaltende Nahrungsmittel) oder Mineralergänzungsmittel, eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Initiierung und Durchführung der Behandlung mit Eltrombopag sollte unter der Anleitung eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen oder dem Management der chronischen Hepatitis C und ihrer Komplikationen erfahren ist.

Dosierung

Die Dosierung von Eltrombopag muss individuell auf Basis der Thrombozytenzahl des jeweiligen Patienten festgelegt werden. Das Ziel einer Behandlung mit Eltrombopag sollte nicht die Normalisierung der Thrombozytenwerte sein.

Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann zu höheren Eltrombopag- Expositionen als die Gabe der Tabletten-Darreichungsform führen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen der Tablette und dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollten die Thrombozytenzahlen 2 Wochen lang wöchentlich kontrolliert werden.

Primäre Immunthrombozytopenie

Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, um eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, sollte verwendet werden. Dosisanpassungen sollten auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl basieren. Eltrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl angewendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen ab.

Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ost- /südostasiatischer Abstammung sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 25 mg Eltrombopag einmal täglich begonnen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder im Alter von 1 Jahr bis 5 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 25 mg einmal täglich.

Überwachung und Dosisanpassung
Nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag muss die Dosis so angepasst werden, dass eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl erreicht und aufrechterhalten wird, um das Risiko von Blutungen zu reduzieren. Eine tägliche Dosis von 75 mg darf nicht überschritten werden.

Untersuchungen der klinisch-hämatologischen Parameter und Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmäßig durchgeführt werden; die Dosierung von Eltrombopag sollte anhand der Thrombozytenzahl entsprechend der Tabelle 1 modifiziert werden. Während der Therapie mit Eltrombopag sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich wöchentlich kontrolliert werden, bis eine Stabilisierung der Thrombozytenzahl (≥ 50 000/µl über mindestens 4 Wochen) erreicht worden ist. Danach sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich monatlich kontrolliert werden.

Tabelle 1
Eltrombopag-Dosisanpassung bei ITP-Patienten

Thrombozytenzahl
Dosisanpassung oder Ansprechen
< 50 000/µl nach mindestens
2 Behandlungswochen
Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einem Maximum von 75 mg/Tag*.
 50 000/µl bis  150 000/µl
Gabe der niedrigsten noch wirksamen Dosis von Eltrombopag und/oder der ITP-Begleitmedikation, um eine Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten, bei der Blutungen verhindert oder reduziert werden.
> 150 000/µl bis  250 000/µl
Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung♦.
> 250 000/µl
Absetzen von Eltrombopag; Erhöhung der Kontrollen der
Thrombozytenzahl auf zwei pro Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,
Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Dosis.
*
Erhöhung der Dosis bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag jeden zweiten Tag einnehmen, auf 25 mg einmal täglich.
♦
Bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich oder alternativ von 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung gezogen werden.

Eltrombopag kann zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung der ITP gegeben werden. Die Dosierung von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln zur Behandlung der ITP sollte wie medizinisch geboten angepasst werden, um einen zu starken Anstieg der Thrombozytenzahl während der Therapie mit Eltrombopag zu vermeiden.

Bevor eine erneute Dosisanpassung in Betracht gezogen wird, ist es notwendig, mindestens 2 Wochen abzuwarten, um die Wirkung jeder Dosisanpassung auf das Ansprechen der Thrombozytenzahl des Patienten beobachten zu können.

Unabhängig von einer Verringerung oder Erhöhung der Dosis beträgt die übliche Dosisanpassung für Eltrombopag 25 mg einmal täglich.

Abbruch der Therapie
Die Behandlung mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach 4-wöchiger Behandlung mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich nicht auf einen Wert ansteigt, der ausreichend hoch ist, um klinisch bedeutsame Blutungen zu vermeiden.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Zeitabständen klinisch untersucht und die Weiterführung der Behandlung individuell durch den behandelnden Arzt entschieden werden. Bei nicht-splenektomierten Patienten sollte dies eine Beurteilung bezüglich einer Splenektomie beinhalten. Nach Abbruch der Behandlung ist ein erneutes Auftreten einer Thrombozytopenie wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.4).

Mit chronischer Hepatitis-C-(HCV)-assoziierte Thrombozytopenie

Wenn Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Therapie gegeben wird, wird bezüglich umfassender Angaben zu relevanten Sicherheitsinformationen oder Gegenanzeigen auf die Fachinformationen der jeweiligen gemeinsam angewendeten Arzneimittel verwiesen.

In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb 1 Woche nach Beginn der Therapie mit Eltrombopag an. Das Ziel der Behandlung mit Eltrombopag sollte im Einklang mit Empfehlungen aus der klinischen Praxis das Erreichen des Schwellenwerts für die Thrombozytenzahl sein, der für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderlich ist. Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das Blutungskomplikationen vorbeugt, normalerweise um die 50 000 bis 75 000/µl.
Thrombozytenzahlen > 75 000/µl sollten vermieden werden. Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, die zum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden. Dosisanpassungen sollten auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl basieren.

Anfängliches Dosisschema
Die Anfangsdosis für Eltrombopag sollte 25 mg einmal täglich betragen. Bei HCV-Patienten ost- /südostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Überwachung und Dosisanpassung
Die Eltrombopag-Dosis sollte in 25 mg-Schritten alle 2 Wochen wie notwendig angepasst werden, um die vorgegebene Thrombozytenzahl zu erreichen, die für eine Einleitung der antiviralen Therapie erforderlich ist. Die Thrombozytenzahlen sollen vor Beginn der antiviralen Therapie wöchentlich kontrolliert werden. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann die Thrombozytenzahl abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden (siehe Tabelle 2).

Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis den Erfordernissen angepasst werden, um eine Dosisreduktion von Peginterferon infolge abfallender Thrombozytenwerte, durch die Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt werden könnten, zu vermeiden (siehe Tabelle 2).
Die Thrombozytenzahlen sollten während der antiviralen Therapie wöchentlich kontrolliert werden, bis stabile Thrombozytenzahlen erreicht werden, die sich normalerweise um 50 000 bis 75 000/µl bewegen. Danach sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahlen und peripherem Blutausstrich in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Eine Reduktion der Tagesdosis-in 25 mg- Schritten sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die erforderlichen Zielwerte überschreitet. Um den Effekt einer und weiterer nachfolgender Dosisreduktionen zu bewerten, wird empfohlen 2 Wochen zu warten.

Eine Dosis von 100 mg Eltrombopag einmal täglich darf nicht überschritten werden.

Tabelle 2
Eltrombopag-Dosisanpassungen bei HCV-Patienten während der antiviralen
Therapie

Thrombozytenzahl
Dosisanpassung oder Ansprechen
< 50 000/µl nach mindestens
2 Behandlungswochen
Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einem Maximum von 100 mg/Tag.
 50 000/µl bis  100 000/µl
Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Dosis von
Eltrombopag, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
> 100 000/µl bis  150 000/µl
Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung♦.
> 150 000/µl
Absetzen von Eltrombopag; Erhöhung der Kontrollen der
Thrombozytenzahl auf zwei pro Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,
Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis*.
*
Bei Patienten, die bereits 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte überlegt werden, die Dosierung bei Wiederaufnahme mit 25 mg jeden zweiten Tag fortzusetzen.
♦
Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.

Abbruch der Therapie
Wenn nach 2-wöchiger Eltrombopag-Therapie in einer Dosis von 100 mg/Tag die zur Einleitung der antiviralen Therapie erforderlichen Thrombozytenwerte nicht erreicht werden, sollte Eltrombopag abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Eltrombopag sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird, außer wenn andere Gründe es rechtfertigen. Übermäßige Anstiege der Thrombozytenzahlen oder nennenswerte Veränderungen der Leberwerte machen ebenso ein Absetzen erforderlich.

Schwere aplastische Anämie

Anfängliches Dosisschema
Die Behandlung mit Eltrombopag sollte mit einer Dosis von 50 mg einmal täglich eingeleitet werden.
Bei Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung sollte die Behandlung mit Eltrombopag in einer reduzierten Dosis von 25 mg einmal täglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit bestehenden zytogenetischen Chromosom-7-Anomalien sollte keine Behandlung eingeleitet werden.

Überwachung und Dosisanpassung
Das hämatologische Ansprechen erfordert eine Dosistitration, üblicherweise bis zu einer Dosis von 150 mg und kann nach Behandlungsbeginn mit Eltrombopag bis zu 16 Wochen dauern (siehe Abschnitt 5.1). Die Eltrombopag-Dosis sollte in 50-mg-Schritten alle 2 Wochen wie notwendig angepasst werden, um die vorgegebene Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl zu erreichen. Bei Patienten, die 25 mg einmal täglich erhalten, sollte die Dosis zunächst auf 50 mg täglich angehoben werden, bevor die Dosis in 50-mg-Schritten erhöht wird. Eine Dosis von 150 mg pro Tag darf nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmäßig überwacht werden und die Dosierung von Eltrombopag sollte basierend auf der Thrombozytenzahl entsprechend Tabelle 3 modifiziert werden.

Tabelle 3
Eltrombopag-Dosisanpassungen bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie

Thrombozytenzahl
Dosisanpassung oder Ansprechen
< 50 000/µl nach mindestens
2 Behandlungswochen
Erhöhung der Tagesdosis um jeweils 50 mg bis zu einem
Maximum von 150 mg/Tag.

Bei Patienten, die 25 mg einmal täglich erhalten, die Dosis zunächst auf 50 mg täglich anheben, bevor die Dosis in 50-mg- Schritten erhöht wird.
 50 000/µl bis  150 000/µl
Gabe der niedrigsten noch wirksamen Dosis von Eltrombopag, um die Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten.
> 150 000/µl bis  250 000/µl
Verringerung der Tagesdosis um 50 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung.
> 250 000/µl
Absetzen von Eltrombopag für mindestens eine Woche.

Sobald die Thrombozytenzahl auf ≤ 100 000/µl abgefallen ist,
Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 50 mg reduzierten Tagesdosis.

Ausschleichen der Dosis bei Patienten mit Ansprechen aller drei Zelllinien (weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Thrombozyten) Bei Patienten, bei denen ein mindestens 8 Wochen anhaltendes Ansprechen aller drei Zelllinien einschließlich einer Unabhängigkeit von Transfusionen erreicht wurde: Die Eltrombopag-Dosis kann um 50 % vermindert werden.

Wenn die Blutzellzahlen nach 8 Wochen unter der reduzierten Dosis noch stabil sind, muss Eltrombopag abgesetzt und das Blutbild überwacht werden. Wenn die Thrombozytenzahl auf < 30 000/µl, der Hämoglobinwert auf < 9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf < 0,5 x 109/l abfällt, kann die Behandlung mit Eltrombopag in der zuvor wirksamen Dosis wiederaufgenommen werden.

Abbruch der Therapie
Sollte nach einer 16-wöchigen Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erzielt worden sein, sollte die Therapie abgesetzt werden. Werden neue zytogenetische Anomalien festgestellt, muss überprüft werden, ob ein Fortführen der Therapie mit Eltrombopag angebracht ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Übermäßige Anstiege der Thrombozytenzahlen (wie in Tabelle 3 beschrieben) oder gravierende Veränderungen der Leberwerte machen ebenfalls ein Absetzen von Eltrombopag erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, zum Beispiel mittels Serum-Kreatinin-Tests und/oder Urinanalysen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen
Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5) angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine Portalvenenthrombose (siehe Abschnitt 4.4).

Falls die Gabe von Eltrombopag an ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung für notwendig erachtet wird, muss die anfängliche Dosis 25 mg einmal täglich betragen. Nach Therapiebeginn mit dieser Eltrombopag-Dosierung sollten bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung ein Zeitraum von 3 Wochen abgewartet werden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV und leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Wert ≤ 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit chronischer HCV sowie Patienten mit SAA und Leberfunktionsstörungen sollten die Behandlung mit Eltrombopag mit einer Dosis von 25 mg einmal täglich beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte ein Zeitraum von 2 Wochen abgewartet werden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung besteht unter der Behandlung mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse, einschließlich hepatischer Dekompensation und thromboembolischer Ereignisse (TEEs), sowohl bei Vorbereitung für elektive Eingriffe als auch bei HCV-Patienten, die sich einer antiviralen Therapie unterziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei ITP-Patienten ab einem Alter von 65 Jahren und keine klinische Erfahrung bei ITP-Patienten über 85 Jahre vor. Insgesamt gesehen wurden in klinischen Studien mit Eltrombopag keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Eltrombopag bei mindestens 65-jährigen und jüngeren Patienten gefunden. Auch andere berichtete klinische Erfahrungen fanden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten, jedoch kann eine größere Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei HCV- und SAA-Patienten über 75 Jahre vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung
Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ost-/südostasiatischer Abstammung, auch bei solchen mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Behandlung mit Eltrombopag in einer Dosis von 25 mg einmal täglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Thrombozytenzahl der Patienten sollte weiterhin regelmäßig kontrolliert und die Standardkriterien für weitere Dosisanpassungen beachtet werden.

Kinder und Jugendliche
Revolade wird für die Anwendung bei Kindern mit ITP im Alter von weniger als 1 Jahr wegen unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) mit einer mit der chronischen HCV-Infektion verbundenen Thrombozytopenie ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) mit SAA ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6)

Zum Einnehmen.
Die Suspension sollte entweder mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von allen Mitteln, die polyvalente Kationen enthalten (z. B. Eisen, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink) wie Antazida, Milchprodukte (oder andere Kalzium enthaltende Nahrungsmittel) oder Mineralergänzungsmittel, eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen Eltrombopag oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Immunthrombozytopenie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit von Revolade bei erwachsenen Patienten (N=763) wurde anhand der gepoolten doppelblinden, placebokontrollierten Studien TRA100773A und B, TRA102537 (RAISE) und TRA113765, in denen 403 Patienten mit Revolade und 179 mit Placebo behandelt wurden, sowie anhand von Daten aus den abgeschlossenen Open-Label-Studien (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) und TRA112940 bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten die Studienmedikation für bis zu 8 Jahre (in EXTEND). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombolytische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Übelkeit, Durchfall, erhöhte Alanin-Aminotransferase und Rückenschmerzen.

Die Sicherheit von Revolade bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit zuvor behandeltem ITP wurde in zwei Studien gezeigt (N=171) (siehe Abschnitt 5.1). PETIT2 (TRA115450) war eine zweiteilige, doppelblinde und offene, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Revolade (n = 63) oder Placebo (n = 29) für bis zu 13 Wochen im randomisierten Zeitraum der Studie. PETIT (TRA108062) war eine dreiteilige, offene und doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit gestaffelten Kohorten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Revolade (n = 44) oder Placebo (n = 21) für bis zu 7 Wochen. Das Nebenwirkungsprofil war dem von Erwachsenen vergleichbar, wobei hier einige zusätzliche Nebenwirkungen auftraten, die in der Tabelle unten mit ♦ markiert sind. Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1 Jahr und älter (Häufigkeit mindestens 3 % sowie häufiger als Placebo) waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Fieber, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen und Rhinorrhö.

Mit HCV assoziierte Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 mit Eltrombopag behandelt) und ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Revolade bei thrombozytopenischen Patienten mit HCV-Infektion, die ansonsten eine antivirale Therapie erhalten hätten. In den HCV-Studien bestand die Sicherheitspopulation aus allen randomisierten Patienten, die im zweiten Teil von ENABLE 1 (Revoladebehandlung n = 450, Placebobehandlung n = 232) und ENABLE 2 (Revoladebehandlung n = 506, Placebobehandlung n = 252) doppelverblindet Studienmedikation erhielten. Die Patienten werden entsprechend der erhaltenen Behandlung analysiert (gesamte doppelblinde Sicherheitspopulation, Revolade n = 955 und Placebo n = 484). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Kopfschmerzen, Anämie, Appetitlosigkeit, Husten, Übelkeit, Durchfall, Hyperbilirubinämie, Haarausfall, Juckreiz, Muskelschmerzen, Fieber, Fatigue, grippeartige Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und Ödeme.

Schwere aplastische Anämie bei erwachsenen Patienten

Die Bewertung der Sicherheit von Revolade bei erwachsenen Patienten mit SAA erfolgte im Rahmen einer einarmigen offenen Studie (N = 43), in der 11 Patienten (26 %) über einen Zeitraum von > 6 Monaten und 7 Patienten (16 %) über einen Zeitraum von > 1 Jahr behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhö, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasenwerte, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Fatigue und Fieber.

Schwere aplastische Anämie in pädiatrischen Patientengruppen

Die Sicherheit von Revolade bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer/rezidivierter (Kohorte A;
n = 14) oder unbehandelter (Kohorte B; n = 37) SAA wurde im Rahmen einer offenen, unkontrollierten, patientenindividuellen Dosis-Eskalationsstudie (Gesamtzahl N = 51) bewertet (siehe auch Abschnitt 5.1 zu Studiendetails). Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse, einschließlich akuter Nierenschädigung, Hepatotoxizität, thromboembolischer Ereignisse sowie klonaler Evolution oder zytogenetischer Anomalien, wurden bei 29 (56,9 %), 39 (76,5 %), 2 (3,9 %) bzw. 1 (2,0 %) Patienten gemeldet. Insgesamt entsprachen Häufigkeit, Art und Schweregrad der für Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit SAA beobachteten Nebenwirkungen denen, die bei erwachsenen Patienten mit SAA beobachtet wurden.

Auflistung der Nebenwirkungen

Weiter unten sind die Nebenwirkungen in den ITP-Studien bei Erwachsenen (N = 763), ITP-Studien bei Kindern und Jugendlichen (N = 171), den HCV-Studien (N = 1 520), der SAA-Studie bei Erwachsenen (N = 43), der SAA-Studie bei Kindern und Jugendlichen (N = 51) sowie aus Berichten nach Markteinführung nach MedDRA-Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet (Tabellen 4, 5 und 6). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Die den einzelnen Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien sind gemäß der folgenden Konvention (CIOMS III) definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4
Nebenwirkungen in der ITP-Studienpopulation

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig
Nasopharyngitis♦, Infektionen der oberen Atemwege♦
Häufig
Pharyngitis, Influenza, Herpes im Mund-Rachen-
Raum, Pneumonie, Sinusitis, Tonsillitis, Infektion der
Atemwege, Gingivitis
Gelegentlich Hautinfektionen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Gelegentlich Rektosigmoidales Karzinom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig
Anämie, Eosinophilie, Leukozytose,
Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobin-Werte, verringerte Zahl an weißen Blutkörperchen Gelegentlich Anisozytose, hämolytische Anämie, Myelozytose, erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, Anwesenheit von Myelozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, erhöhte
Harnsäurewerte im Blut
Gelegentlich Anorexie, Gicht, Hypokalzämie
Psychiatrische Erkrankungen Häufig
Schlafstörungen, Depressionen
Gelegentlich Apathie, veränderter Gemütszustand, Traurigkeit
Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig
Parästhesie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne
Gelegentlich Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesie,
Hemiparese, Migräne mit Aura, periphere
Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie,
Sprachschwierigkeiten, toxische Neuropathie, vaskuläre Kopfschmerzen
Augenerkrankungen
Häufig
Augentrockenheit, verschwommene Sicht,
Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe
Gelegentlich Linsentrübung, Astigmatismus, kortikaler Katarakt, erhöhte Tränensekretion, Netzhautblutung, retinale Pigmentepitheliopathie, Sehstörung, abnormale Ergebnisse bei Sehschärfetests, Blepharitis und Keratokonjunktivitis sicca Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Ohrenschmerzen, Schwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Tachykardie, akuter Herzinfarkt, Herz-Kreislauf- Störungen, Zyanose, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm Gefäßerkrankungen Häufig Tiefe Venenthrombose, Hämatome, Hitzewallungen Gelegentlich Embolie, oberflächliche Thrombophlebitis, Hautrötungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten ♦ Häufig Oropharyngeale Schmerzen♦, Rhinorrhö♦ Gelegentlich Lungenembolie, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden, Schlaf-Apnoe- Syndrom Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit, Durchfall Häufig Geschwüre im Mund, Zahnschmerzen♦, Erbrechen, Bauchschmerzen*, Blutungen im Mund, Blähungen * Sehr häufig bei pädiatrischer ITP Gelegentlich Mundtrockenheit, Glossodynie, Bauchdeckenspannung, verfärbter Stuhl, Lebensmittelvergiftung, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund

Leber- und
Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte†
Häufig
Erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte †,
Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion
Gelegentlich Cholestase, Leberläsion, Hepatitis, Arzneimittel- induzierte Leberschädigung Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Hautausschlag, Haarausfall, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Petechien Gelegentlich Nesselsucht, Dermatose, Kaltschweißigkeit, Erythem, Melanose, Pigmentstörungen, Hautverfärbung, Hautschuppung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Rückenschmerzen Häufig Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen Gelegentlich Muskelschwäche Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, thrombotische Mikroangiopathie mit Nierenversagen‡ Gelegentlich Nierenversagen, Leukozyturie, Lupusnephritis, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Menorrhagie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Fieber*, Brustschmerzen, Asthenie * Sehr häufig bei pädiatrischer ITP Gelegentlich Hitzewallungen, Blutung an der Einstichstelle, inneres Unruhegefühl, Wundentzündungen, Unwohlsein, Fremdkörpergefühl Untersuchungen Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut Gelegentlich Erhöhte Serum-Albuminwerte, erhöhtes Gesamtprotein, verminderte Serum-Albuminwerte, erhöhter pH-Wert des Urins Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich Sonnenbrand ♦ Zusätzliche Nebenwirkungen, die in den pädiatrischen Studien (Alter 1 bis 17 Jahre) beobachtet worden sind.
†
Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Erhöhungen können gleichzeitig auftreten, wenn auch seltener.
‡
Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe akute Nierenschädigung und Nierenversagen.

Tabelle 5
Nebenwirkungen in der HCV-Studienpopulation (in Kombination mit antiviraler
Therapie mit Interferon und Ribavirin)

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Harnwegsinfektionen, Infektion der oberen
Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Influenza,
Herpes im Mund-Rachen-Raum
Gelegentlich Gastroenteritis, Pharyngitis
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Häufig
Maligne Neoplasie der Leber

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie
Häufig
Lymphopenie
Gelegentlich Hämolytische Anämie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Appetitlosigkeit
Häufig
Hyperglykämie, anormaler Gewichtsverlust
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Depressionen, Angstzustände, Schlafstörungen
Gelegentlich Verwirrtheit, Agitation
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Häufig
Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie, Lethargie, Gedächtnisstörungen, Parästhesie Augenerkrankungen Häufig Katarakt, Netzhautexsudate, Augentrockenheit, Gelbfärbung des Augapfels, Netzhautblutungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Schwindel Herzerkrankungen Häufig Palpitationen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten Häufig Dyspnoe, oropharyngeale Schmerzen, Belastungsdyspnoe, produktiver Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit, Durchfall Häufig Erbrechen, Aszites, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähbauch, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Bauchbeschwerden, Ösophagusvarizen Gelegentlich Ösophageale Varizenblutungen, Gastritis, aphtöse Stomatitis Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Arzneimittel- induzierte Leberschädigung Gelegentlich Portalvenenthrombose, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Juckreiz
Häufig
Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender
Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Haarausfall
Gelegentlich Hautläsionen, Verfärbung der Haut,
Hyperpigmentierung der Haut, Nachtschweiß
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Myalgie
Häufig
Arthralgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen,
Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskeletale
Schmerzen, Knochenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem
Nierenversagen†, Dysurie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber, Fatigue, grippeartige Erkrankung, Asthenie,
Schüttelfrost
Häufig
Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktionen an der Injektionsstelle, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödem, peripheres Ödem Gelegentlich Juckreiz an der Injektionsstelle, Exanthem an der Injektionsstelle, Brustbeschwerden Untersuchungen Häufig Erhöhter Bilirubinwert im Blut, Gewichtsabnahme, Abnahme der Zahl der weißen Blutkörperchen, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme der Neutrophilenzahl, Erhöhung der INR (International Normalized Ratio), Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit, Erhöhung der Glukose im Blut, Abnahme des Albumins im Blut Gelegentlich Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm † Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe Oligurie, Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung.

Tabelle 6
Nebenwirkungen in der SAA-Studienpopulation

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig
Neutropenie, Milzinfarkt
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Eisenüberladung, Appetitlosigkeit, Hypoglykämie, vermehrter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Angstzustände, Depression
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen, Schwindel
Häufig
Synkope
Augenerkrankungen
Häufig
Augentrockenheit, Katarakt, Gelbfärbung des
Augapfels, verschwommenes Sehen, beeinträchtigtes
Sehvermögen, Mouches volantes
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhö
Häufig
Epistaxis
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen
Häufig
Bläschenbildung der Mundschleimhaut, Schmerzen in der Mundhöhle, Erbrechen, abdominelle Beschwerden, Verstopfung, Zahnfleischbluten, Blähbauch, Dysphagie, verfärbter Stuhl, Schwellung der Zunge, Störung der gastrointestinalen Motilität, Blähungen Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Erhöhte Transaminasenwerte Häufig Erhöhter Bilirubinwert im Blut (Hyperbilirubinämie), Gelbsucht Nicht bekannt Arzneimittel-induzierte Leberschädigung Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Petechien, Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Hautläsion, makulöser Hautausschlag Nicht bekannt Verfärbung der Haut, Hyperpigmentierung der Haut Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe Häufig Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Chromaturie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue, Fieber, Schüttelfrost Häufig Asthenie, peripheres Ödem, Unwohlsein Untersuchungen Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinasewerte im Blut

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombotische/thromboembolische Ereignisse (TEEs)

Von den erwachsenen Patienten mit ITP aus den 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien, die Eltrombopag (n = 446) erhielten, traten bei 17 Patienten insgesamt 19 TEEs auf, die (in abnehmender Häufigkeit) tiefe Venenthrombose (n = 6), Lungenembolie (n = 6), akuten Herzinfarkt (n = 2), Zerebralinfarkt (n = 2) und Embolie (n = 1) umfassten (siehe Abschnitt 4.4).

In einer placebokontrollierten Studie (n = 288, Sicherheitspopulation), erlitten 6 von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Eltrombopag erhielten, nach zweiwöchiger Behandlung zur Vorbereitung auf invasive Verfahren 7 TEEs im portalvenösen System, und 2 von 145 (1 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe erlitten 3 TEEs. Bei fünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE bei einer Thrombozytenzahl > 200 000/µl auf.

Mit Ausnahme von Thrombozytenzahlen ≥ 200 000/µl konnten keine spezifischen Risikofaktoren bei den Patienten, bei denen ein TEE auftrat, identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439) hatten 38 von 955 mit Eltrombopag behandelte Patienten (4 %) im Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Placebo- Gruppe TEEs. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Behandlungsgruppen (2 % der Patienten unter der Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Placebo) (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn hatten ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu denjenigen mit höheren Albuminwerten; Patienten in einem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit Interferon)

Für Patienten mit chronischer HCV und Leberzirrhose, die eine Interferon-alpha-Therapie erhalten, besteht ein Risiko einer hepatischen Dekompensation. In 2 kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten wurde über eine hepatische Dekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im Eltrombopag-Arm (11 %) als im Placebo-Arm (6 %) berichtet. Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn war im Vergleich zu Patienten mit einer weniger fortgeschrittenen Lebererkrankung das Risiko einer hepatischen Dekompensation um das 3-Fache erhöht und das Risiko eines tödlich verlaufenden unerwünschten Ereignisses größer. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Betrachtung des zu erwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mit diesen Befunden sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatotoxizität

In den kontrollierten klinischen Studien mit Eltrombopag bei chronischer ITP wurden Anstiege von ALAT (GPT), ASAT (GOT) und Bilirubin im Serum beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Befunde waren meist schwach ausgeprägt (Grad 1-2), reversibel und nicht von klinisch signifikanten Symptomen, die auf eine eingeschränkte Leberfunktion hinweisen könnten, begleitet. In allen 3 placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit ITP trat bei je einem Patienten in der Placebo-Gruppe und einem Patienten in der Eltrombopag-Gruppe eine Leberwertveränderung 4. Grades auf. In zwei placebokontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren) mit chronischer ITP wurde über ALAT (GPT)-Anstiege ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) bei 4,7 % in der Eltrombopag- und bei 0 % in der Placebo-Gruppe berichtet.

In 2 kontrollierten klinischen Studien bei HCV-Patienten wurde über erhöhte ALAT (GPT)- oder ASAT (GOT)-Werte  3 x ULN bei 34 % in der Eltrombopag- bzw. 38 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Die meisten Patienten, die Eltrombopag in Kombination mit einer Peginterferon-/Ribavirin- Therapie erhielten, entwickelten auch eine indirekte Hyperbilirubinämie. Insgesamt wurde bei 76 % im Eltrombopag-Arm bzw. bei 50 % im Placebo-Arm ein Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN berichtet.

In der einarmigen Phase-II-Monotherapie-Studie bei refraktärer SAA wurden gleichzeitige ALAT (GPT)- oder ASAT (GOT)-Werte > 3 x ULN bei einem Gesamtbilirubin (indirekt) >1,5x ULN bei 5 % der Patienten berichtet. Ein Gesamtbilirubin-Wert > 1,5 x ULN trat bei 14 % der Patienten auf.

Thrombozytopenie nach Abbruch der Behandlung

In den 3 kontrollierten klinischen ITP-Studien wurden nach Absetzen der Behandlung vorübergehende Erniedrigungen der Thrombozytenzahl unter den vor Beginn der Behandlung bestimmten Ausgangswert bei 8 % der Patienten in der Eltrombopag- und bei 8 % in der Placebo-Gruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Retikulin im Knochenmark

Über das Studienprogramm hinweg gab es keinen Beleg für klinisch relevante
Knochenmarkveränderungen oder klinische Befunde, die auf eine Knochenmarkdysfunktion hinweisen würden. Bei einer kleinen Anzahl von ITP-Patienten wurde die Behandlung mit Eltrombopag wegen Retikulin im Knochenmark abgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).

Zytogenetische Anomalien

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu einem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurde bei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet [7/41 (wobei 4 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Dosis von 150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurde ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien bei 22,6 % der erwachsenen Patienten beobachtet [7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patienten hatten zu Behandlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im Monat 6.

Hämatologische maligne Erkrankungen

In der einarmigen offenen Studie bei SAA wurde bei 3 (7 %) Patienten nach der Behandlung mit Eltrombopag ein MDS diagnostiziert. In den beiden derzeit laufenden Studien (ELT116826 und ELT116643) wurde bei jeweils 1/28 (4 %) bzw. 1/62 (2 %) Patienten ein MDS oder eine AML diagnostiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Immunthrombozytopenie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit von Revolade bei erwachsenen Patienten (N=763) wurde anhand der gepoolten doppelblinden, placebokontrollierten Studien TRA100773A und B, TRA102537 (RAISE) und TRA113765, in denen 403 Patienten mit Revolade und 179 mit Placebo behandelt wurden, sowie anhand von Daten aus den abgeschlossenen Open-Label-Studien (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) und TRA112940 bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten die Studienmedikation für bis zu 8 Jahre (in EXTEND). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombolytische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Übelkeit, Durchfall, erhöhte Alanin-Aminotransferase und Rückenschmerzen.

Die Sicherheit von Revolade bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit zuvor behandeltem ITP wurde in zwei Studien gezeigt (N=171) (siehe Abschnitt 5.1). PETIT2 (TRA115450) war eine zweiteilige, doppelblinde und offene, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Revolade (n = 63) oder Placebo (n = 29) für bis zu 13 Wochen im randomisierten Zeitraum der Studie. PETIT (TRA108062) war eine dreiteilige, offene und doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit gestaffelten Kohorten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Revolade (n = 44) oder Placebo (n = 21) für bis zu 7 Wochen. Das Nebenwirkungsprofil war dem von Erwachsenen vergleichbar, wobei hier einige zusätzliche Nebenwirkungen auftraten, die in der Tabelle unten mit ♦ markiert sind. Die häufigsten Nebenwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1 Jahr und älter (Häufigkeit mindestens 3 % sowie häufiger als Placebo) waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Fieber, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen und Rhinorrhö.

Mit HCV assoziierte Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 mit Eltrombopag behandelt) und ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Revolade bei thrombozytopenischen Patienten mit HCV-Infektion, die ansonsten eine antivirale Therapie erhalten hätten. In den HCV-Studien bestand die Sicherheitspopulation aus allen randomisierten Patienten, die im zweiten Teil von ENABLE 1 (Revoladebehandlung n = 450, Placebobehandlung n = 232) und ENABLE 2 (Revoladebehandlung n = 506, Placebobehandlung n = 252) doppelverblindet Studienmedikation erhielten. Die Patienten werden entsprechend der erhaltenen Behandlung analysiert (gesamte doppelblinde Sicherheitspopulation, Revolade n = 955 und Placebo n = 484). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Kopfschmerzen, Anämie, Appetitlosigkeit, Husten, Übelkeit, Durchfall, Hyperbilirubinämie, Haarausfall, Juckreiz, Muskelschmerzen, Fieber, Fatigue, grippeartige Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und Ödeme.

Schwere aplastische Anämie bei erwachsenen Patienten

Die Bewertung der Sicherheit von Revolade bei erwachsenen Patienten mit SAA erfolgte im Rahmen einer einarmigen offenen Studie (N = 43), in der 11 Patienten (26 %) über einen Zeitraum von > 6 Monaten und 7 Patienten (16 %) über einen Zeitraum von > 1 Jahr behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhö, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasenwerte, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Fatigue und Fieber.

Schwere aplastische Anämie in pädiatrischen Patientengruppen

Die Sicherheit von Revolade bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer/rezidivierter (Kohorte A;
n = 14) oder unbehandelter (Kohorte B; n = 37) SAA wurde im Rahmen einer offenen, unkontrollierten, patientenindividuellen Dosis-Eskalationsstudie (Gesamtzahl N = 51) bewertet (siehe auch Abschnitt 5.1 zu Studiendetails). Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse, einschließlich akuter Nierenschädigung, Hepatotoxizität, thromboembolischer Ereignisse sowie klonaler Evolution oder zytogenetischer Anomalien, wurden bei 29 (56,9 %), 39 (76,5 %), 2 (3,9 %) bzw. 1 (2,0 %) Patienten gemeldet. Insgesamt entsprachen Häufigkeit, Art und Schweregrad der für Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit SAA beobachteten Nebenwirkungen denen, die bei erwachsenen Patienten mit SAA beobachtet wurden.

Auflistung der Nebenwirkungen

Weiter unten sind die Nebenwirkungen in den ITP-Studien bei Erwachsenen (N = 763), ITP-Studien bei Kindern und Jugendlichen (N = 171), den HCV-Studien (N = 1 520), der SAA-Studie bei Erwachsenen (N = 43), der SAA-Studie bei Kindern und Jugendlichen (N = 51) sowie aus Berichten nach Markteinführung nach MedDRA-Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet (Tabellen 4, 5 und 6). Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Die den einzelnen Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien sind gemäß der folgenden Konvention (CIOMS III) definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4
Nebenwirkungen in der ITP-Studienpopulation

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig
Nasopharyngitis♦, Infektionen der oberen Atemwege♦
Häufig
Pharyngitis, Influenza, Herpes im Mund-Rachen-
Raum, Pneumonie, Sinusitis, Tonsillitis, Infektion der
Atemwege, Gingivitis
Gelegentlich Hautinfektionen
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Gelegentlich Rektosigmoidales Karzinom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig
Anämie, Eosinophilie, Leukozytose,
Thrombozytopenie, erniedrigte Hämoglobin-Werte, verringerte Zahl an weißen Blutkörperchen Gelegentlich Anisozytose, hämolytische Anämie, Myelozytose, erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, Anwesenheit von Myelozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, erhöhte Harnsäurewerte im Blut Gelegentlich Anorexie, Gicht, Hypokalzämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlafstörungen, Depressionen Gelegentlich Apathie, veränderter Gemütszustand, Traurigkeit

Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig
Parästhesie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne
Gelegentlich Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesie,
Hemiparese, Migräne mit Aura, periphere
Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie,
Sprachschwierigkeiten, toxische Neuropathie, vaskuläre Kopfschmerzen
Augenerkrankungen
Häufig
Augentrockenheit, verschwommene Sicht,
Augenschmerzen, verringerte Sehschärfe
Gelegentlich Linsentrübung, Astigmatismus, kortikaler Katarakt, erhöhte Tränensekretion, Netzhautblutung, retinale Pigmentepitheliopathie, Sehstörung, abnormale Ergebnisse bei Sehschärfetests, Blepharitis und Keratokonjunktivitis sicca Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Ohrenschmerzen, Schwindel Herzerkrankungen Gelegentlich Tachykardie, akuter Herzinfarkt, Herz-Kreislauf- Störungen, Zyanose, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm Gefäßerkrankungen Häufig Tiefe Venenthrombose, Hämatome, Hitzewallungen Gelegentlich Embolie, oberflächliche Thrombophlebitis, Hautrötungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten ♦ Häufig Oropharyngeale Schmerzen♦, Rhinorrhö♦ Gelegentlich Lungenembolie, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden, Schlaf-Apnoe- Syndrom Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit, Durchfall Häufig Geschwüre im Mund, Zahnschmerzen♦, Erbrechen, Bauchschmerzen*, Blutungen im Mund, Blähungen * Sehr häufig bei pädiatrischer ITP Gelegentlich Mundtrockenheit, Glossodynie, Bauchdeckenspannung, verfärbter Stuhl, Lebensmittelvergiftung, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund

Leber- und
Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte†
Häufig
Erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte †,
Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion
Gelegentlich Cholestase, Leberläsion, Hepatitis, Arzneimittel- induzierte Leberschädigung Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Hautausschlag, Haarausfall, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Petechien Gelegentlich Nesselsucht, Dermatose, Kaltschweißigkeit, Erythem, Melanose, Pigmentstörungen, Hautverfärbung, Hautschuppung Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Rückenschmerzen Häufig Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen Gelegentlich Muskelschwäche Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, thrombotische Mikroangiopathie mit Nierenversagen‡ Gelegentlich Nierenversagen, Leukozyturie, Lupusnephritis, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Menorrhagie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Fieber*, Brustschmerzen, Asthenie * Sehr häufig bei pädiatrischer ITP Gelegentlich Hitzewallungen, Blutung an der Einstichstelle, inneres Unruhegefühl, Wundentzündungen, Unwohlsein, Fremdkörpergefühl Untersuchungen Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut Gelegentlich Erhöhte Serum-Albuminwerte, erhöhtes Gesamtprotein, verminderte Serum-Albuminwerte, erhöhter pH-Wert des Urins Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich Sonnenbrand ♦ Zusätzliche Nebenwirkungen, die in den pädiatrischen Studien (Alter 1 bis 17 Jahre) beobachtet worden sind.
†
Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Erhöhungen können gleichzeitig auftreten, wenn auch seltener.
‡
Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe akute Nierenschädigung und Nierenversagen.

Tabelle 5
Nebenwirkungen in der HCV-Studienpopulation (in Kombination mit antiviraler
Therapie mit Interferon und Ribavirin)

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig
Harnwegsinfektionen, Infektion der oberen
Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Influenza,
Herpes im Mund-Rachen-Raum
Gelegentlich Gastroenteritis, Pharyngitis
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Häufig
Maligne Neoplasie der Leber
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie
Häufig
Lymphopenie
Gelegentlich Hämolytische Anämie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Appetitlosigkeit
Häufig
Hyperglykämie, anormaler Gewichtsverlust
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Depressionen, Angstzustände, Schlafstörungen
Gelegentlich Verwirrtheit, Agitation
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Häufig
Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie, Lethargie, Gedächtnisstörungen, Parästhesie Augenerkrankungen Häufig Katarakt, Netzhautexsudate, Augentrockenheit, Gelbfärbung des Augapfels, Netzhautblutungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Schwindel Herzerkrankungen Häufig Palpitationen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten Häufig Dyspnoe, oropharyngeale Schmerzen, Belastungsdyspnoe, produktiver Husten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit, Durchfall Häufig Erbrechen, Aszites, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähbauch, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Bauchbeschwerden, Ösophagusvarizen Gelegentlich Ösophageale Varizenblutungen, Gastritis, aphtöse Stomatitis Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Arzneimittel- induzierte Leberschädigung Gelegentlich Portalvenenthrombose, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Juckreiz
Häufig
Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender
Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Haarausfall
Gelegentlich Hautläsionen, Verfärbung der Haut,
Hyperpigmentierung der Haut, Nachtschweiß
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Myalgie
Häufig
Arthralgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen,
Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskeletale
Schmerzen, Knochenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem
Nierenversagen†, Dysurie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber, Fatigue, grippeartige Erkrankung, Asthenie,
Schüttelfrost
Häufig
Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktionen an der Injektionsstelle, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödem, peripheres Ödem Gelegentlich Juckreiz an der Injektionsstelle, Exanthem an der Injektionsstelle, Brustbeschwerden Untersuchungen Häufig Erhöhter Bilirubinwert im Blut, Gewichtsabnahme, Abnahme der Zahl der weißen Blutkörperchen, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme der Neutrophilenzahl, Erhöhung der INR (International Normalized Ratio), Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit, Erhöhung der Glukose im Blut, Abnahme des Albumins im Blut Gelegentlich Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm † Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe Oligurie, Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung.

Tabelle 6
Nebenwirkungen in der SAA-Studienpopulation

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig
Neutropenie, Milzinfarkt
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Eisenüberladung, Appetitlosigkeit, Hypoglykämie, vermehrter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig
Angstzustände, Depression
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen, Schwindel
Häufig
Synkope
Augenerkrankungen
Häufig
Augentrockenheit, Katarakt, Gelbfärbung des
Augapfels, verschwommenes Sehen, beeinträchtigtes
Sehvermögen, Mouches volantes
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig
Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhö
Häufig
Epistaxis
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen
Häufig
Bläschenbildung der Mundschleimhaut, Schmerzen in der Mundhöhle, Erbrechen, abdominelle Beschwerden, Verstopfung, Zahnfleischbluten, Blähbauch, Dysphagie, verfärbter Stuhl, Schwellung der Zunge, Störung der gastrointestinalen Motilität, Blähungen Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Erhöhte Transaminasenwerte Häufig Erhöhter Bilirubinwert im Blut (Hyperbilirubinämie), Gelbsucht Nicht bekannt Arzneimittel-induzierte Leberschädigung Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Petechien, Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Hautläsion, makulöser Hautausschlag Nicht bekannt Verfärbung der Haut, Hyperpigmentierung der Haut Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe Häufig Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Chromaturie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue, Fieber, Schüttelfrost Häufig Asthenie, peripheres Ödem, Unwohlsein Untersuchungen Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinasewerte im Blut

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombotische/thromboembolische Ereignisse (TEEs)

Von den erwachsenen Patienten mit ITP aus den 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien, die Eltrombopag (n = 446) erhielten, traten bei 17 Patienten insgesamt 19 TEEs auf, die (in abnehmender Häufigkeit) tiefe Venenthrombose (n = 6), Lungenembolie (n = 6), akuten Herzinfarkt (n = 2), Zerebralinfarkt (n = 2) und Embolie (n = 1) umfassten (siehe Abschnitt 4.4).

In einer placebokontrollierten Studie (n = 288, Sicherheitspopulation), erlitten 6 von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die Eltrombopag erhielten, nach zweiwöchiger Behandlung zur Vorbereitung auf invasive Verfahren 7 TEEs im portalvenösen System, und 2 von 145 (1 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe erlitten 3 TEEs. Bei fünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE bei einer Thrombozytenzahl > 200 000/µl auf.

Mit Ausnahme von Thrombozytenzahlen ≥ 200 000/µl konnten keine spezifischen Risikofaktoren bei den Patienten, bei denen ein TEE auftrat, identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439) hatten 38 von 955 mit Eltrombopag behandelte Patienten (4 %) im Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Placebo- Gruppe TEEs. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Behandlungsgruppen (2 % der Patienten unter der Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Placebo) (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn hatten ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu denjenigen mit höheren Albuminwerten; Patienten in einem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit Interferon)

Für Patienten mit chronischer HCV und Leberzirrhose, die eine Interferon-alpha-Therapie erhalten, besteht ein Risiko einer hepatischen Dekompensation. In 2 kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten wurde über eine hepatische Dekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im Eltrombopag-Arm (11 %) als im Placebo-Arm (6 %) berichtet. Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn war im Vergleich zu Patienten mit einer weniger fortgeschrittenen Lebererkrankung das Risiko einer hepatischen Dekompensation um das 3-Fache erhöht und das Risiko eines tödlich verlaufenden unerwünschten Ereignisses größer. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Betrachtung des zu erwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mit diesen Befunden sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatotoxizität

In den kontrollierten klinischen Studien mit Eltrombopag bei chronischer ITP wurden Anstiege von ALAT (GPT), ASAT (GOT) und Bilirubin im Serum beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Befunde waren meist schwach ausgeprägt (Grad 1-2), reversibel und nicht von klinisch signifikanten Symptomen, die auf eine eingeschränkte Leberfunktion hinweisen könnten, begleitet. In allen 3 placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit ITP trat bei je einem Patienten in der Placebo-Gruppe und einem Patienten in der Eltrombopag-Gruppe eine Leberwertveränderung 4. Grades auf. In zwei placebokontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren) mit chronischer ITP wurde über ALAT (GPT)-Anstiege ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) bei 4,7 % in der Eltrombopag- und bei 0 % in der Placebo-Gruppe berichtet.

In 2 kontrollierten klinischen Studien bei HCV-Patienten wurde über erhöhte ALAT (GPT)- oder ASAT (GOT)-Werte  3 x ULN bei 34 % in der Eltrombopag- bzw. 38 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Die meisten Patienten, die Eltrombopag in Kombination mit einer Peginterferon-/Ribavirin- Therapie erhielten, entwickelten auch eine indirekte Hyperbilirubinämie. Insgesamt wurde bei 76 % im Eltrombopag-Arm bzw. bei 50 % im Placebo-Arm ein Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN berichtet.

In der einarmigen Phase-II-Monotherapie-Studie bei refraktärer SAA wurden gleichzeitige ALAT (GPT)- oder ASAT (GOT)-Werte > 3 x ULN bei einem Gesamtbilirubin (indirekt) >1,5x ULN bei 5 % der Patienten berichtet. Ein Gesamtbilirubin-Wert > 1,5 x ULN trat bei 14 % der Patienten auf.

Thrombozytopenie nach Abbruch der Behandlung

In den 3 kontrollierten klinischen ITP-Studien wurden nach Absetzen der Behandlung vorübergehende Erniedrigungen der Thrombozytenzahl unter den vor Beginn der Behandlung bestimmten Ausgangswert bei 8 % der Patienten in der Eltrombopag- und bei 8 % in der Placebo-Gruppe beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Retikulin im Knochenmark

Über das Studienprogramm hinweg gab es keinen Beleg für klinisch relevante
Knochenmarkveränderungen oder klinische Befunde, die auf eine Knochenmarkdysfunktion hinweisen würden. Bei einer kleinen Anzahl von ITP-Patienten wurde die Behandlung mit Eltrombopag wegen Retikulin im Knochenmark abgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).

Zytogenetische Anomalien

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu einem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurde bei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet [7/41 (wobei 4 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Dosis von 150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurde ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien bei 22,6 % der erwachsenen Patienten beobachtet [7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patienten hatten zu Behandlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im Monat 6.

Hämatologische maligne Erkrankungen

In der einarmigen offenen Studie bei SAA wurde bei 3 (7 %) Patienten nach der Behandlung mit Eltrombopag ein MDS diagnostiziert. In den beiden derzeit laufenden Studien (ELT116826 und ELT116643) wurde bei jeweils 1/28 (4 %) bzw. 1/62 (2 %) Patienten ein MDS oder eine AML diagnostiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei thrombozytopenischen HCV-Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung, definiert anhand niedriger Albuminwerte ≤ 35 g/l oder einem „Model for End Stage Liver Disease“ (MELD) Score ≥ 10, die mit Eltrombopag in Kombination mit einer Interferon-basierten Therapie behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich einer potenziell tödlichen hepatischen Dekompensation und thromboembolischer Ereignisse. Ferner war der Nutzen der Behandlung, gemessen am Anteil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR), im Vergleich zu Placebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit einem Albumin- Ausgangswert ≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Die Behandlung mit Eltrombopag sollte bei diesen Patienten nur von Ärzten, die im Management einer fortgeschrittenen HCV erfahren sind, eingeleitet werden, und auch nur, wenn das Thrombozytopenie-Risiko oder das durch die Vorenthaltung der antiviralen Therapie bedingte Risiko eine Intervention notwendig macht. Wenn die Behandlung für klinisch notwendig erachtet wird, ist eine engmaschige Überwachung dieser Patienten erforderlich.

Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln

Sicherheit und Wirksamkeit in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln, die für die Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion zugelassen sind, sind bisher nicht erwiesen.

Hepatotoxizitätsrisiko

Die Gabe von Eltrombopag kann zu Leberfunktionsstörungen führen, die unter Umständen lebensbedrohlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (ASAT, GOT) und Bilirubin im Serum sollten vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, alle 2 Wochen während der Dosiseinstellungsphase und nach Festlegung einer stabilen Dosis monatlich bestimmt werden.
Eltrombopag inhibiert UGT1A1 und OATP1B1, die zu einer indirekten Hyperbilirubinämie führen können. Falls das Bilirubin erhöht sein sollte, sollte eine Fraktionierung durchgeführt werden.
Abnormale Leberwerte sollten mittels Wiederholungsanalysen innerhalb von 3 bis 5 Tagen überprüft werden. Falls Abweichungen bestätigt werden, sollten die Serum-Leberwerte engmaschig überprüft werden, bis sich die abweichenden Werte wieder normalisiert oder stabilisiert haben bzw. die Ausgangswerte wieder erreicht sind. Eltrombopag sollte abgesetzt werden, wenn die ALAT (GPT)- Werte ansteigen (bei Patienten mit normaler Leberfunktion  dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) oder bei Patienten mit vor Behandlungsbeginn erhöhten Transaminasen entweder ≥ dem 3-Fachen des Ausgangswerts oder > 5 x ULN, je nachdem welcher Wert niedriger ist) und dabei folgenden Verlauf nehmen:
- progredient, oder
- über ≥ 4 Wochen persistierend, oder
- von einem Anstieg des direkten Bilirubins begleitet, oder
- von klinischen Symptomen begleitet sind, die auf eine Leberschädigung oder eine hepatische Dekompensation hinweisen

Patienten mit Lebererkrankungen sollte Eltrombopag nur mit Vorsicht gegeben werden. Wenn Eltrombopag ITP- und SAA-Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegeben wird, sollte eine niedrigere Eltrombopag-Anfangsdosis verwendet und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit Interferon)

Hepatische Dekompensation bei Patienten mit chronischer Hepatitis C: Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten (≤ 35 g/l) oder mit MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn ist eine engmaschige Überwachung notwendig.

Für Patienten mit chronischer HCV und Leberzirrhose, die eine Interferon-alpha-Therapie erhalten, besteht ein Risiko einer hepatischen Dekompensation. In zwei kontrollierten klinischen Studien trat bei thrombozytopenischen HCV-Patienten eine hepatische Dekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im Eltrombopag-Arm (11 %) als im Placebo-Arm (6 %) auf. Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder mit einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn war das Risiko einer hepatischen Dekompensation um das 3-Fache und das Risiko eines tödlich verlaufenden unerwünschten Ereignisses im Vergleich zu Patienten mit einer weniger fortgeschrittenen Lebererkrankung erhöht. Ferner war der Nutzen der Behandlung, gemessen am Anteil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR), im Vergleich zu Placebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit einem Albumin-Ausgangswert ≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Betrachtung des zu erwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mit diesen Befunden sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation hin überwacht werden. Bezüglich der Abbruchkriterien wird auf die einschlägige Fachinformation zu Interferon verwiesen. Die Behandlung mit Eltrombopag ist zu beenden, wenn die antivirale Therapie wegen einer hepatischen Dekompensation abgebrochen wird.

Thrombotische/thromboembolische Komplikationen

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439), die eine Interferon- basierte Therapie erhielten, hatten 38 von 955 mit Eltrombopag behandelten Patienten (4 %) im Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Placebo-Gruppe TEEs. Berichtete thrombotische/thromboembolische Komplikationen beinhalteten sowohl venöse als auch arterielle Ereignisse. Die Mehrzahl der TEEs war nicht schwerwiegender Natur und bildete sich zum Ende der Studie zurück. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Behandlungsgruppen (2 % der Patienten unter der Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Placebo). Es wurde kein spezifischer zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Behandlungsbeginn und den TEEs beobachtet. Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn hatten ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu denjenigen mit höheren Albuminwerten; Patienten in einem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein zweifach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten. Eltrombopag sollte solchen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung des zu erwartenden Nutzens gegen die Risiken gegeben werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TEE hin überwacht werden.

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD), die mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 2 Wochen zur Vorbereitung elektiver Eingriffe behandelt worden waren, wurde ein erhöhtes Risiko für TEEs gefunden. Bei sechs von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit CLD, die Eltrombopag erhalten hatten, traten TEEs auf (alle im portalvenösen System), ebenso bei zwei von 145 (1 %) Patienten in der Placebo-Gruppe (davon eines im portalvenösen System und ein Myokardinfarkt). Bei fünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das thrombotische Ereignis bei einer Thrombozytenzahl > 200 000/µl und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Eltrombopag-Dosis auf.
Eltrombopag ist nicht für die Behandlung von Thrombozytopenien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung in Vorbereitung auf invasive Eingriffe angezeigt.

In klinischen ITP-Studien mit Eltrombopag wurden thromboembolische Ereignisse bei niedrigen oder normalen Thrombozytenzahlen beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Eltrombopag Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien gegeben wird, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf vererbte (z. B. Faktor V Leiden) oder erworbene Risikofaktoren (z. B. ATIII-Mangel, Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenes Alter, Patienten mit längeren Immobilisierungszeiten, Malignomen, Kontrazeptiva oder Hormonersatzbehandlung, Operationen/Verletzungen, Übergewicht und Rauchen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht sowie eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die Zielwerte überschreitet (siehe Abschnitt 4.2). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse (TEEs) jeglicher Ätiologie abgewogen werden.

In einer klinischen Studie bei refraktärer SAA wurde kein Fall von TEE identifiziert; jedoch kann das Risiko für diese Ereignisse in dieser Patientenpopulation aufgrund der geringen Anzahl behandelter Patienten nicht ausgeschlossen werden. Da die höchste zugelassene Dosis für Patienten mit SAA (150 mg/Tag) indiziert ist und aufgrund der Art der Reaktion sind in dieser Patientenpopulation TEEs zu erwarten.

Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5) angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine Portalvenenthrombose. Falls eine Behandlung als angemessen eingestuft wird, ist Vorsicht bei der Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörung geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag

Nach Abbruch der ITP-Behandlung mit Eltrombopag ist ein Wiederauftreten der Thrombozytopenie wahrscheinlich. Nach Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag kehren die Thrombozytenwerte bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück, wodurch das Blutungsrisiko erhöht sein und es in einigen Fällen zu Blutungen kommen kann. Dieses Risiko ist insbesondere erhöht, wenn die Behandlung mit Eltrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern abgebrochen wird. Wenn die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen wird, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den derzeitigen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können ein Absetzen der Behandlung mit Antikoagulantien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, eine Aufhebung der Antikoagulation oder Thrombozyteninfusionen sein. Nach Absetzen von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über 4 Wochen hinweg wöchentlich kontrolliert werden.

In klinischen HCV-Studien wurde über eine höhere Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen, einschließlich schwerwiegender und tödlich verlaufender Fälle, nach Absetzen von Peginterferon, Ribavirin und Eltrombopag berichtet. Nach Absetzen der Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Blutung hin überwacht werden.

Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose

Eltrombopag kann das Risiko einer Entwicklung oder Progression von Retikulinfasern im Knochenmark erhöhen. Die Relevanz dieses Befundes ist wie bei anderen Thrombopoetin- Rezeptoragonisten (TPO-R) noch nicht bestimmt.

Vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag sollte ein peripherer Blutausstrich genau untersucht werden, um einen Ausgangswert für zelluläre morphologische Anomalien festzulegen. Nach Bestimmung einer stabilen Eltrombopag-Dosis sollte das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild monatlich untersucht werden. Wenn unreife oder dysplastische Zellen beobachtet werden, sollten periphere Blutausstriche auf neue oder zunehmende morphologische Anomalien (z. B.
tränenförmige oder kernhaltige rote Blutkörperchen, unreife weiße Blutkörperchen) oder Zytopenien hin untersucht werden. Wenn der Patient neue oder zunehmende morphologische Anomalien oder Zytopenie(n) entwickelt, sollte die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen und eine Knochenmarkbiopsie einschließlich einer Färbung zur Fibrose-Erkennung in Betracht gezogen werden.

Progression vorbestehender myelodysplastischer Syndrome (MDS)

Es besteht die theoretische Befürchtung, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignome wie MDS stimulieren können. TPO-Rezeptoragonisten sind Wachstumsfaktoren, die zu Expansion und Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und zur Thrombozytenbildung führen können. Der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Zelllinie exprimiert.

In klinischen Studien zur Behandlung von MDS-Patienten mit einem TPO-Rezeptoragonisten wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet.

Die Diagnose der ITP oder SAA bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss von anderen mit Thrombozytopenie einhergehenden klinischen Entitäten bestätigt worden sein.
Insbesondere muss die Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms ausgeschlossen sein. Eine Knochenmarkpunktion und -biopsie sollte während der Dauer der Erkrankung und Behandlung in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten über 60 Jahre und bei solchen mit systemischen Symptomen oder abnormen Zeichen, wie z. B. erhöhte periphere Blastenzellen.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Revolade wurde für die Behandlung von MDS-bedingter Thrombozytopenie nicht ausreichend geprüft. Außerhalb von klinischen Studien darf Revolade nicht zur Behandlung einer durch MDS-bedingten Thrombozytopenie angewendet werden.

Zytogenetische Anomalien und Progression zu MDS/AML bei Patienten mit SAA

Es ist bekannt, dass bei SAA-Patienten zytogenetische Anomalien auftreten. Nicht bekannt ist dagegen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu einem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurde bei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet [7/41 (wobei 4 dieser Patienten Veränderungen des Chromosoms 7 aufwiesen)]. Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Dosis von 150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurde bei 22,6 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet [7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patienten hatten zu Behandlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im Monat 6.

In klinischen Studien mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 4 % der Patienten (5/133) ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der Diagnose betrug 3 Monate.

Bei SAA-Patienten, die refraktär auf immunsuppressive Therapie sind oder stark mitimmunsuppressiver Therapie vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit Eltrombopag, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate danach zu einer Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten. Falls neue zytogenetische Anomalien festgestellt werden, muss überprüft werden, ob eine weitere Therapie mit Eltrombopag geeignet ist.

Augenveränderungen

Katarakte wurden in toxikologischen Studien mit Eltrombopag an Nagern beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). In kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439), die eine Interferon-Therapie erhielten, wurde über eine Progression von vor Beginn der Behandlung bestehender Katarakte oder neuaufgetretene Katarakte bei 8 % der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und bei 5 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Über Netzhautblutungen, meist vom Grad 1 oder 2, wurde bei HCV-Patienten, die Interferon, Ribavirin und Eltrombopag erhielten, berichtet (2 % in der Eltrombopag-Gruppe und 2 % in der Placebo-Gruppe). Die Blutungen traten auf der Netzhautoberfläche (präretinal), unter der Netzhaut (subretinal) oder innerhalb des Netzhautgewebes auf. Eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung der Patienten wird empfohlen.

QT/QTc-Verlängerung

Eine QTc-Studie bei gesunden Freiwilligen, die 150 mg Eltrombopag pro Tag erhalten haben, hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die kardiale Repolarisation gezeigt. Eine QTc- Intervallverlängerung wurde in klinischen Studien bei Patienten mit ITP und thrombozytopenischen Patienten mit HCV berichtet. Die klinische Bedeutung dieser Ereignisse einer QTc-Verlängerung ist nicht bekannt.

Verlust des Ansprechens auf Eltrombopag

Ein Verlust des Ansprechens oder ein Versagen, die Thrombozyten durch die Behandlung mit Eltrombopag innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches zu erhalten, sollte eine Suche nach ursächlichen Faktoren einschließlich erhöhtem Retikulin im Knochenmark nach sich ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die oben aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für ITP gelten auch für Kinder und Jugendliche.

Beeinträchtigung von Laboruntersuchungen

Eltrombopag ist stark gefärbt und hat daher das Potenzial einige Laboruntersuchungen zu beeinträchtigen. Es existieren Berichte über Serumverfärbungen sowie Störungen der Gesamtbilirubin- und Kreatininbestimmung bei Patienten, die Revolade einnehmen. Wenn die Laborwerte inkonsistent mit den klinischen Beobachtungen sind, kann eine erneute Laboruntersuchung mit einer anderen Testmethode helfen, die Richtigkeit des Testergebnisses festzustellen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Bei thrombozytopenischen HCV-Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung, definiert anhand niedriger Albuminwerte ≤ 35 g/l oder einem „Model for End Stage Liver Disease“ (MELD) Score ≥ 10, die mit Eltrombopag in Kombination mit einer Interferon-basierten Therapie behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich einer potenziell tödlichen hepatischen Dekompensation und thromboembolischer Ereignisse. Ferner war der Nutzen der Behandlung, gemessen am Anteil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR), im Vergleich zu Placebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit einem Albumin- Ausgangswert ≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Die Behandlung mit Eltrombopag sollte bei diesen Patienten nur von Ärzten, die im Management einer fortgeschrittenen HCV erfahren sind, eingeleitet werden, und auch nur, wenn das Thrombozytopenie-Risiko oder das durch die Vorenthaltung der antiviralen Therapie bedingte Risiko eine Intervention notwendig macht. Wenn die Behandlung für klinisch notwendig erachtet wird, ist eine engmaschige Überwachung dieser Patienten erforderlich.

Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln

Sicherheit und Wirksamkeit in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln, die für die Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion zugelassen sind, sind bisher nicht erwiesen.

Hepatotoxizitätsrisiko

Die Gabe von Eltrombopag kann zu Leberfunktionsstörungen führen, die unter Umständen lebensbedrohlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.8).

Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (ASAT, GOT) und Bilirubin im Serum sollten vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, alle 2 Wochen während der Dosiseinstellungsphase und nach Festlegung einer stabilen Dosis monatlich bestimmt werden.
Eltrombopag inhibiert UGT1A1 und OATP1B1, die zu einer indirekten Hyperbilirubinämie führen können. Falls das Bilirubin erhöht sein sollte, sollte eine Fraktionierung durchgeführt werden.
Abnormale Leberwerte sollten mittels Wiederholungsanalysen innerhalb von 3 bis 5 Tagen überprüft werden. Falls Abweichungen bestätigt werden, sollten die Serum-Leberwerte engmaschig überprüft werden, bis sich die abweichenden Werte wieder normalisiert oder stabilisiert haben bzw. die Ausgangswerte wieder erreicht sind. Eltrombopag sollte abgesetzt werden, wenn die ALAT (GPT)- Werte ansteigen (bei Patienten mit normaler Leberfunktion  dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) oder bei Patienten mit vor Behandlungsbeginn erhöhten Transaminasen entweder ≥ dem 3-Fachen des Ausgangswerts oder > 5 x ULN, je nachdem welcher Wert niedriger ist) und dabei folgenden Verlauf nehmen:
- progredient, oder
- über ≥ 4 Wochen persistierend, oder
- von einem Anstieg des direkten Bilirubins begleitet, oder
- von klinischen Symptomen begleitet sind, die auf eine Leberschädigung oder eine hepatische Dekompensation hinweisen

Patienten mit Lebererkrankungen sollte Eltrombopag nur mit Vorsicht gegeben werden. Wenn Eltrombopag ITP- und SAA-Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegeben wird, sollte eine niedrigere Eltrombopag-Anfangsdosis verwendet und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit Interferon)

Hepatische Dekompensation bei Patienten mit chronischer Hepatitis C: Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten (≤ 35 g/l) oder mit MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn ist eine engmaschige Überwachung notwendig.

Für Patienten mit chronischer HCV und Leberzirrhose, die eine Interferon-alpha-Therapie erhalten, besteht ein Risiko einer hepatischen Dekompensation. In zwei kontrollierten klinischen Studien trat bei thrombozytopenischen HCV-Patienten eine hepatische Dekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im Eltrombopag-Arm (11 %) als im Placebo-Arm (6 %) auf. Bei Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder mit einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn war das Risiko einer hepatischen Dekompensation um das 3-Fache und das Risiko eines tödlich verlaufenden unerwünschten Ereignisses im Vergleich zu Patienten mit einer weniger fortgeschrittenen Lebererkrankung erhöht. Ferner war der Nutzen der Behandlung, gemessen am Anteil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR), im Vergleich zu Placebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit einem Albumin-Ausgangswert ≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Betrachtung des zu erwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mit diesen Befunden sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer hepatischen Dekompensation hin überwacht werden. Bezüglich der Abbruchkriterien wird auf die einschlägige Fachinformation zu Interferon verwiesen. Die Behandlung mit Eltrombopag ist zu beenden, wenn die antivirale Therapie wegen einer hepatischen Dekompensation abgebrochen wird.

Thrombotische/thromboembolische Komplikationen

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439), die eine Interferon- basierte Therapie erhielten, hatten 38 von 955 mit Eltrombopag behandelten Patienten (4 %) im Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Placebo-Gruppe TEEs. Berichtete thrombotische/thromboembolische Komplikationen beinhalteten sowohl venöse als auch arterielle Ereignisse. Die Mehrzahl der TEEs war nicht schwerwiegender Natur und bildete sich zum Ende der Studie zurück. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Behandlungsgruppen (2 % der Patienten unter der Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Placebo). Es wurde kein spezifischer zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Behandlungsbeginn und den TEEs beobachtet. Patienten mit niedrigen Albuminwerten ≤ 35 g/l oder einem MELD-Score ≥ 10 vor Behandlungsbeginn hatten ein 2-fach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu denjenigen mit höheren Albuminwerten; Patienten in einem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein zweifach erhöhtes Risiko eines TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten. Eltrombopag sollte solchen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung des zu erwartenden Nutzens gegen die Risiken gegeben werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TEE hin überwacht werden.

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung (CLD), die mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 2 Wochen zur Vorbereitung elektiver Eingriffe behandelt worden waren, wurde ein erhöhtes Risiko für TEEs gefunden. Bei sechs von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit CLD, die Eltrombopag erhalten hatten, traten TEEs auf (alle im portalvenösen System), ebenso bei zwei von 145 (1 %) Patienten in der Placebo-Gruppe (davon eines im portalvenösen System und ein Myokardinfarkt). Bei fünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das thrombotische Ereignis bei einer Thrombozytenzahl > 200 000/µl und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Eltrombopag-Dosis auf.
Eltrombopag ist nicht für die Behandlung von Thrombozytopenien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung in Vorbereitung auf invasive Eingriffe angezeigt.

In klinischen ITP-Studien mit Eltrombopag wurden thromboembolische Ereignisse bei niedrigen oder normalen Thrombozytenzahlen beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Eltrombopag Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien gegeben wird, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf vererbte (z. B. Faktor V Leiden) oder erworbene Risikofaktoren (z. B. ATIII-Mangel, Antiphospholipid-Syndrom), fortgeschrittenes Alter, Patienten mit längeren Immobilisierungszeiten, Malignomen, Kontrazeptiva oder Hormonersatzbehandlung, Operationen/Verletzungen, Übergewicht und Rauchen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht sowie eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die Zielwerte überschreitet (siehe Abschnitt 4.2). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse (TEEs) jeglicher Ätiologie abgewogen werden.

In einer klinischen Studie bei refraktärer SAA wurde kein Fall von TEE identifiziert; jedoch kann das Risiko für diese Ereignisse in dieser Patientenpopulation aufgrund der geringen Anzahl behandelter Patienten nicht ausgeschlossen werden. Da die höchste zugelassene Dosis für Patienten mit SAA (150 mg/Tag) indiziert ist und aufgrund der Art der Reaktion sind in dieser Patientenpopulation TEEs zu erwarten.

Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5) angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine Portalvenenthrombose. Falls eine Behandlung als angemessen eingestuft wird, ist Vorsicht bei der Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberfunktionsstörung geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag

Nach Abbruch der ITP-Behandlung mit Eltrombopag ist ein Wiederauftreten der Thrombozytopenie wahrscheinlich. Nach Abbruch der Behandlung mit Eltrombopag kehren die Thrombozytenwerte bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück, wodurch das Blutungsrisiko erhöht sein und es in einigen Fällen zu Blutungen kommen kann. Dieses Risiko ist insbesondere erhöht, wenn die Behandlung mit Eltrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmern abgebrochen wird. Wenn die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen wird, wird empfohlen, die ITP-Behandlung nach den derzeitigen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche medizinische Interventionen können ein Absetzen der Behandlung mit Antikoagulantien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, eine Aufhebung der Antikoagulation oder Thrombozyteninfusionen sein. Nach Absetzen von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über 4 Wochen hinweg wöchentlich kontrolliert werden.

In klinischen HCV-Studien wurde über eine höhere Inzidenz von gastrointestinalen Blutungen, einschließlich schwerwiegender und tödlich verlaufender Fälle, nach Absetzen von Peginterferon, Ribavirin und Eltrombopag berichtet. Nach Absetzen der Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer gastrointestinalen Blutung hin überwacht werden.

Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko einer Knochenmarkfibrose

Eltrombopag kann das Risiko einer Entwicklung oder Progression von Retikulinfasern im Knochenmark erhöhen. Die Relevanz dieses Befundes ist wie bei anderen Thrombopoetin- Rezeptoragonisten (TPO-R) noch nicht bestimmt.

Vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag sollte ein peripherer Blutausstrich genau untersucht werden, um einen Ausgangswert für zelluläre morphologische Anomalien festzulegen. Nach Bestimmung einer stabilen Eltrombopag-Dosis sollte das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild monatlich untersucht werden. Wenn unreife oder dysplastische Zellen beobachtet werden, sollten periphere Blutausstriche auf neue oder zunehmende morphologische Anomalien (z. B.
tränenförmige oder kernhaltige rote Blutkörperchen, unreife weiße Blutkörperchen) oder Zytopenien hin untersucht werden. Wenn der Patient neue oder zunehmende morphologische Anomalien oder Zytopenie(n) entwickelt, sollte die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen und eine Knochenmarkbiopsie einschließlich einer Färbung zur Fibrose-Erkennung in Betracht gezogen werden.

Progression vorbestehender myelodysplastischer Syndrome (MDS)

Es besteht die theoretische Befürchtung, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten bestehender hämatologischer Malignome wie MDS stimulieren können. TPO-Rezeptoragonisten sind Wachstumsfaktoren, die zu Expansion und Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und zur Thrombozytenbildung führen können. Der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Zelllinie exprimiert.

In klinischen Studien zur Behandlung von MDS-Patienten mit einem TPO-Rezeptoragonisten wurden Fälle von vorübergehenden Blastenanstiegen beobachtet und es wurden Fälle einer Krankheitsprogression von MDS zu einer akuten myeloischen Leukämie (AML) berichtet.

Die Diagnose der ITP oder SAA bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss von anderen mit Thrombozytopenie einhergehenden klinischen Entitäten bestätigt worden sein.
Insbesondere muss die Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms ausgeschlossen sein. Eine Knochenmarkpunktion und -biopsie sollte während der Dauer der Erkrankung und Behandlung in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten über 60 Jahre und bei solchen mit systemischen Symptomen oder abnormen Zeichen, wie z. B. erhöhte periphere Blastenzellen.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Revolade wurde für die Behandlung von MDS-bedingter Thrombozytopenie nicht ausreichend geprüft. Außerhalb von klinischen Studien darf Revolade nicht zur Behandlung einer durch MDS-bedingten Thrombozytopenie angewendet werden.

Zytogenetische Anomalien und Progression zu MDS/AML bei Patienten mit SAA

Es ist bekannt, dass bei SAA-Patienten zytogenetische Anomalien auftreten. Nicht bekannt ist dagegen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Anfangsdosis von 50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu einem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurde bei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet [7/41 (wobei 4 dieser Patienten Veränderungen des Chromosoms 7 aufwiesen)]. Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit einer Dosis von 150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurde bei 22,6 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet [7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Veränderungen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patienten hatten zu Behandlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im Monat 6.

In klinischen Studien mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 4 % der Patienten (5/133) ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der Diagnose betrug 3 Monate.

Bei SAA-Patienten, die refraktär auf immunsuppressive Therapie sind oder stark mitimmunsuppressiver Therapie vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit Eltrombopag, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate danach zu einer Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten. Falls neue zytogenetische Anomalien festgestellt werden, muss überprüft werden, ob eine weitere Therapie mit Eltrombopag geeignet ist.

Augenveränderungen

Katarakte wurden in toxikologischen Studien mit Eltrombopag an Nagern beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). In kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439), die eine Interferon-Therapie erhielten, wurde über eine Progression von vor Beginn der Behandlung bestehender Katarakte oder neuaufgetretene Katarakte bei 8 % der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und bei 5 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Über Netzhautblutungen, meist vom Grad 1 oder 2, wurde bei HCV-Patienten, die Interferon, Ribavirin und Eltrombopag erhielten, berichtet (2 % in der Eltrombopag-Gruppe und 2 % in der Placebo-Gruppe). Die Blutungen traten auf der Netzhautoberfläche (präretinal), unter der Netzhaut (subretinal) oder innerhalb des Netzhautgewebes auf. Eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung der Patienten wird empfohlen.

QT/QTc-Verlängerung

Eine QTc-Studie bei gesunden Freiwilligen, die 150 mg Eltrombopag pro Tag erhalten haben, hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die kardiale Repolarisation gezeigt. Eine QTc- Intervallverlängerung wurde in klinischen Studien bei Patienten mit ITP und thrombozytopenischen Patienten mit HCV berichtet. Die klinische Bedeutung dieser Ereignisse einer QTc-Verlängerung ist nicht bekannt.

Verlust des Ansprechens auf Eltrombopag

Ein Verlust des Ansprechens oder ein Versagen, die Thrombozyten durch die Behandlung mit Eltrombopag innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches zu erhalten, sollte eine Suche nach ursächlichen Faktoren einschließlich erhöhtem Retikulin im Knochenmark nach sich ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die oben aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für ITP gelten auch für Kinder und Jugendliche.

Beeinträchtigung von Laboruntersuchungen

Eltrombopag ist stark gefärbt und hat daher das Potenzial einige Laboruntersuchungen zu beeinträchtigen. Es existieren Berichte über Serumverfärbungen sowie Störungen der Gesamtbilirubin- und Kreatininbestimmung bei Patienten, die Revolade einnehmen. Wenn die Laborwerte inkonsistent mit den klinischen Beobachtungen sind, kann eine erneute Laboruntersuchung mit einer anderen Testmethode helfen, die Richtigkeit des Testergebnisses festzustellen.

Wirkung von Eltrombopag auf andere Arzneimittel

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Eine Gabe von 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 5 Tage mit einer 10 mg Einzeldosis des OATP1B1- und BCRP-Substrats Rosuvastatin an 39 gesunden Erwachsenen führte zu einer Erhöhung der Cmax von Rosuvastatin im Plasma um 103 % (90%-Konfidenzintervall [KI]: 82 %, 126 %) und der AUC0- um 55 % (90%-KI: 42 %, 69 %). Wechselwirkungen werden auch mit anderen HMG-CoA- Reduktasehemmern einschließlich Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin erwartet. Wenn diese zusammen mit Eltrombopag gegeben werden, sollte eine reduzierte Dosis der Statine in Betracht gezogen und eine sorgfältige Überwachung auf Statin-Nebenwirkungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2).

OATP1B1- und BCRP-Substrate

Die gemeinsame Gabe von Eltrombopag mit OATP1B1- (z. B. Methotrexat) und BCRP-Substraten (z. B. Topotecan und Methotrexat) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Cytochrom-P450-Substrate

In Studien mit menschlichen Lebermikrosomen in vitro zeigte Eltrombopag (bis zu 100 µM) keine Hemmwirkung auf die Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 und 4A9/11, hemmte jedoch CYP2C8 und CYP2C9, anhand von Paclitaxel und Diclofenac als Referenzsubstrate gemessen. Eine Gabe von 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 7 Tage an 24 männlichen Probanden führte weder zu einer Hemmung noch zu einer Induktion der Verstoffwechselung der Modellsubstrate für 1A2 (Coffein), 2C19 (Omeprazol), 2C9 (Flurbiprofen) oder 3A4 (Midazolam) beim Menschen. Klinisch signifikante Wechselwirkungen werden nicht erwartet, wenn Eltrombopag und CYP450-Substrate gemeinsam gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

HCV-Proteasehemmer

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Eltrombopag zusammen mit Telaprevir oder Boceprevir gegeben wird. Die gemeinsame Gabe einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit 750 mg Telaprevir alle 8 Stunden führte zu keiner Veränderung der Telaprevir-Exposition im Plasma.

Die gemeinsame Gabe einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit 800 mg Boceprevir alle 8 Stunden führte zu keiner Veränderung der Boceprevir-AUC(0-τ) im Plasma, aber zu einer Erhöhung der Cmax um 20 % und zu einer Verringerung der Cmin um 32 %. Die klinische Bedeutung der Verringerung der Cmin ist nicht bekannt, eine verstärkte klinische und labortechnische Überwachung der HCV-Suppression wird empfohlen.

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Eltrombopag

Ciclosporin

Bei gemeinsamer Gabe von 200 mg bzw. 600 mg Ciclosporin (einem BCRP-Inhibitor) wurde eine Abnahme der Eltrombopag-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Ciclosporin verringerte Cmax und AUC0-∞ von Eltrombopag um 25 % bzw. 18 %. Die gleichzeitige Verabreichung von 600 mg Ciclosporin verringerte Cmax und AUC0-∞ von Eltrombopag um 39 % bzw.
24 %. Eine Dosisanpassung von Eltrombopag im Laufe der Behandlung, basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten, ist zulässig (siehe Abschnitt 4.2). Die Thrombozytenzahl sollte mindestens wöchentlich über 2 bis 3 Wochen überwacht werden, wenn Eltrombopag gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird. Es könnte notwendig sein, dass die Dosis von Eltrombopag auf Basis dieser Thrombozytenzahl erhöht wird.

Polyvalente Kationen (Komplexbildung)

Eltrombopag bildet Komplexe mit polyvalenten Kationen wie Eisen, Kalzium, Magnesium, Aluminium, Selen und Zink. Eine Gabe einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag mit einem polyvalente Kationen enthaltenden Antazidum (1 524 mg Aluminiumhydroxid und 1 425 mg Magnesiumcarbonat) führte zu einer Reduktion der AUC0- von Eltrombopag im Plasma um 70 % (90%-KI: 64 %, 76 %) und Cmax um 70 % (90%-KI: 62 %, 76 %). Eltrombopag sollte entweder mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von jeglichen Mitteln wie Antazida, Milchprodukte oder polyvalente Kationen enthaltende Mineralergänzungsmittel eingenommen werden, um eine signifikante Reduktion der Resorption von Eltrombopag durch Komplexbildung zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lopinavir/Ritonavir

Die gemeinsame Gabe von Eltrombopag mit Lopinavir/Ritonavir kann zu einer Verringerung der Eltrombopag-Konzentration führen. Eine Studie an 40 gesunden Probanden zeigte, dass die gemeinsame Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag mit einer wiederholten Gabe von Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich zu einer Verringerung der AUC0-∞ um 17 % führte (90%-KI: 6,6 %, 26,6 %). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Eltrombopag mit Lopinavir/Ritonavir gemeinsam gegeben wird. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden, um eine geeignete medizinische Dosisbestimmung von Eltrombopag sicherzustellen, wenn eine Lopinavir/Ritonavir-Therapie begonnen beziehungsweise beendet wird.

CYP1A2- und CYP2C8-Inhibitoren und Induktoren

Eltrombopag wird über verschiedene Stoffwechselwege einschließlich CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Bei Arzneimitteln, die ein einzelnes Enzym inhibieren oder induzieren, ist es unwahrscheinlich, dass sie die Plasmakonzentrationen von Eltrombopag signifikant beeinflussen; dagegen haben Arzneimittel, die mehrere Enzyme inhibieren oder induzieren, das Potenzial, die Eltrombopag-Konzentrationen zu erhöhen (z. B. Fluvoxamin) oder zu erniedrigen (z. B. Rifampicin).

HCV-Proteasehemmer

Die Ergebnisse einer pharmakokinetischen (PK)-Arzneimittelwechselwirkungsstudie zeigen, dass die gemeinsame Gabe wiederholter 800 mg Boceprevir-Dosen alle 8 Stunden oder Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden mit einer Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag die Eltrombopag-Exposition im Plasma nicht signifikant verändert.

Arzneimittel zur Behandlung der ITP

Arzneimittel zur Behandlung der ITP, die in klinischen Studien in Kombination mit Eltrombopag gegeben wurden, beinhalteten Kortikosteroide, Danazol und/oder Azathioprin, intravenös gegebene Immunglobuline (IVIG) und Anti-D-Immunglobulin. Wenn Eltrombopag mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der ITP kombiniert wird, sollte die Thrombozytenzahl kontrolliert werden, um Thrombozytenzahlen außerhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Die Gabe von Eltrombopag Tabletten oder als Zubereitungen des Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer kalziumreichen Mahlzeit (z. B. eine Mahlzeit, die Milchprodukte beinhaltet) führte zu einer signifikant verringerten AUC0-∞ und Cmax von Eltrombopag im Plasma. Im Gegensatz dazu führte die Gabe von Eltrombopag 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach einer Mahlzeit mit hohem oder geringem [< 50 mg Kalzium] Kalziumgehalt zu keiner klinisch signifikanten Veränderung der Eltrombopag-Exposition im Plasma (siehe Abschnitte 4.2).

Die Gabe einer einzelnen 50 mg Dosis von Eltrombopag in Tablettenform mit einem kalorienreichen, fettreichen Frühstück, das auch Milchprodukte beinhaltete, reduzierte die Plasma-Eltrombopag- Mittelwerte von AUC0-∞ um 59 % und von Cmax um 65 %.

Die Gabe einer einzelnen 25 mg Dosis von Eltrombopag als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer kalziumreichen, mäßig fetthaltigen und kalorienarmen Mahlzeit reduzierten die mittlere AUC0-∞ von Eltrombopag im Plasma um 75 % und die mittlere Cmax um 79 %.
Dieser Rückgang der Exposition wurde abgeschwächt, wenn eine einzige Dosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit verabreicht wurde (die mittlere AUC0-∞ wurde um 20 % und die mittlere Cmax um 14 % reduziert).

Lebensmittel mit niedrigem Kalziumgehalt (< 50 mg Kalzium), einschließlich Obst, magerem Schinken, Rindfleisch und nicht angereichertem (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium oder Eisen) Fruchtsaft, nicht angereicherter Sojamilch und nicht angereichertem Getreide, hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition im Plasma, unabhängig von Kalorien- und Fettgehalt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Eltrombopag bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Revolade während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Die Anwendung von Revolade bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3) übergeht; daher kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Revolade verzichtet werden soll / die Behandlung mit Revolade zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten im humantherapeutischen Expositionsbereich nicht beeinflusst. Jedoch kann ein Risiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Eltrombopag hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Eltrombopag, einschließlich Schwindel und mangelnde Aufmerksamkeit, sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden.

Im Fall einer Überdosierung können die Thrombozytenwerte übermäßig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Im Falle einer Überdosierung sollte die orale Gabe von Metall-Kationen enthaltenden Mitteln wie z. B. Kalzium, Aluminium oder Magnesium enthaltende Mittel in Betracht gezogen werden, um Eltrombopag zu komplexieren und dadurch die Resorption zu begrenzen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Eltrombopag sollte im Einklang mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurde über einen Fall einer Überdosierung berichtet, wobei der Patient 5 000 mg Eltrombopag eingenommen hatte. Die berichteten Nebenwirkungen beinhalteten leichten Hautausschlag, vorübergehende Bradykardie, ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Erhöhungen und Fatigue. An den Tagen 2 und 18 nach der Einnahme wurden erhöhte Leberenzyme gemessen, wobei ASAT maximal auf das 1,6-Fache, ALAT auf das 3,9-Fache und das Gesamt-Bilirubin auf das 2,4-Fache des oberen Normalwerts anstieg. Die Thrombozytenwerte betrugen 672 000/µl am Tag 18 nach der Einnahme und der Maximalwert war 929 000/µl. Nach Behandlung klangen alle Ereignisse ohne klinische Folgen ab.

Da Eltrombopag nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden wird und stark an Plasma-Proteine gebunden ist, stellt eine Hämodialyse erwartungsgemäß keine wirksame Methode zur Steigerung der Elimination von Eltrombopag dar.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code:
B02BX 05.

Wirkmechanismus

TPO ist das Hauptzytokin in der Regulation der Megakaryopoese und Thrombozytenproduktion, und ist der endogene Ligand für den Thrombopoetinrezeptor (TPO-R). Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des menschlichen TPO-Rezeptors und leitet die Signalkaskade in ähnlicher, aber nicht gleicher Art und Weise wie das endogene Thrombopoetin (TPO) ein, wodurch die Proliferation und Differenzierung aus den Vorläuferzellen im Knochenmark induziert wird.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Studien bei primärer Immunthrombozytopenie (ITP)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit vorbehandelter ITP wurde in zwei randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase III, RAISE (TRA102537) und TRA100773B, und zwei offenen Studien, REPEAT (TRA108057) und EXTEND (TRA105325), geprüft. Insgesamt wurde Eltrombopag 277 ITP-Patienten über mindestens 6 Monate und 202 Patienten über mindestens 1 Jahr gegeben. Die einarmige Phase-II-Studie TAPER (CETB115J2411) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag und seine Fähigkeit, nach Absetzen der Behandlung ein dauerhaftes Ansprechen zu bewirken, bei 105 erwachsenen ITP- Patienten, die nach einer Erstlinienbehandlung mit Kortikosteroiden einen Rückfall erlitten hatten oder kein Ansprechen zeigten.

Doppelblinde placebokontrollierte Studien
RAISE:
197 ITP-Patienten erhielten 2:1 randomisiert entweder Eltrombopag (n = 135) oder Placebo (n = 62);
die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Splenektomiestatus, Arzneimittel gegen ITP vor Beginn der Behandlung und Thrombozyten-Ausgangswerten. Die Eltrombopag-Dosis wurde während der 6- monatigen Behandlungszeit auf Basis der individuellen Thrombozytenwerte angepasst. Alle Patienten erhielten initial 50 mg Eltrombopag. Vom Tag 29 an bis zum Ende des Behandlungszeitraums erhielten 15 bis 28 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten eine Erhaltungsdosis von ≤ 25 mg, 29 bis 53 % erhielten 75 mg.

Ferner konnten die Patienten gleichzeitig einzunehmende ITP-Arzneimittel ausschleichen und Notfalltherapien nach lokalen Behandlungsleitlinien erhalten. Mehr als die Hälfte aller Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatte ≥ 3 ITP-Vortherapien und 36 % hatten eine vorangegangene Splenektomie.

Die medianen Ausgangs-Thrombozytenwerte betrugen 16 000/µl für beide Behandlungsarme, wobei im Eltrombopag-Arm Werte über 50 000/µl an allen Visiten während der Behandlung ab Tag 15 aufrechterhalten werden konnten, im Gegensatz dazu blieben im Placebo-Arm die Thrombozytenwerte unter 30 000/µl während der Studie.

Pharmakokinetik

Die bei 88 ITP-Patienten in den Studien TRA100773A und TRA100773B gesammelten Daten zu Konzentrations-Zeit-Verläufen von Eltrombopag im Plasma wurden zusammen mit Daten von 111 gesunden Freiwilligen im Rahmen einer Populationskinetikanalyse kombiniert. Die berechneten AUC(0-)- und Cmax-Plasmawerte von Eltrombopag bei ITP-Patienten sind nachfolgend dargestellt (Tabelle 12).

Tabelle 12 Geometrisches Mittel (95%-Konfidenzintervalle) der pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Eltrombopag im Plasma bei Erwachsenen mit ITP

Eltrombopag-Dosis, einmal täglich
N
AUC(0-)a, g.h/ml
Cmaxa, g/ml
30 mg
47 (39, 58)
3,78 (3,18, 4,49)
50 mg
108 (88, 134)
8,01 (6,73, 9,53)
75 mg
168 (143, 198)
12,7 (11,0, 14,5) a
AUC(0-τ) und Cmax basierend auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Analysen.

Die bei 590 HCV-Patienten, die in die Phase-III-Studien TPL103922/ENABLE 1 und
TPL108390/ENABLE 2 eingeschlossen wurden, gesammelten Daten zum Eltrombopag-
Konzentrationsverlauf im Plasma wurden mit Daten von HCV-Patienten, die in die Phase-II-Studie TPL102357 eingeschlossen wurden, und mit gesunden erwachsenen Probanden in einer populationskinetischen Analyse kombiniert. Die Schätzwerte für die Cmax und AUC(0-) von Eltrombopag im Plasma für erwachsene HCV-Patienten, die in den Phase-III-Studien eingeschlossen waren, sind für jede geprüfte Dosis in der Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13 Mittlere geometrische (95%-KI) pharmakokinetische Parameter von Eltrombopag im Plasma im Steady State bei chronischen HCV-Patienten

Eltrombopag-Dosis
(einmal täglich)
N
AUC(0-)
(g.h/ml)
Cmax
(g/ml)
25 mg
(109; 128)
6,40
(5,97; 6,86)
50 mg
(143; 192)
9,08
(7,96; 10,35)
75 mg
(250; 363)
16,71
(14,26; 19,58)
100 mg
(304; 411)
19,19
(16,81; 21,91)
AUC(0-) und Cmax basieren auf Post-hoc-Schätzwerten einer Populationspharmakokinetik aus den Daten für die höchste Dosis bei jedem Patient.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Pharmakokinetik

Die bei 88 ITP-Patienten in den Studien TRA100773A und TRA100773B gesammelten Daten zu Konzentrations-Zeit-Verläufen von Eltrombopag im Plasma wurden zusammen mit Daten von 111 gesunden Freiwilligen im Rahmen einer Populationskinetikanalyse kombiniert. Die berechneten AUC(0-)- und Cmax-Plasmawerte von Eltrombopag bei ITP-Patienten sind nachfolgend dargestellt (Tabelle 12).

Tabelle 12 Geometrisches Mittel (95%-Konfidenzintervalle) der pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Eltrombopag im Plasma bei Erwachsenen mit ITP

Eltrombopag-Dosis, einmal täglich
N
AUC(0-)a, g.h/ml
Cmaxa , g/ml
30 mg
47 (39, 58)
3,78 (3,18, 4,49)
50 mg
108 (88, 134)
8,01 (6,73, 9,53)
75 mg
168 (143, 198)
12,7 (11,0, 14,5) a
AUC(0-) und Cmax basierend auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Analysen.

Die bei 590 HCV-Patienten, die in die Phase-III-Studien TPL103922/ENABLE 1 und
TPL108390/ENABLE 2 eingeschlossen wurden, gesammelten Daten zum Eltrombopag-
Konzentrationsverlauf im Plasma wurden mit Daten von HCV-Patienten, die in die Phase-II-Studie TPL102357 eingeschlossen wurden, und mit gesunden erwachsenen Probanden in einer populationskinetischen Analyse kombiniert. Die Schätzwerte für die Cmax und AUC(0-) von Eltrombopag im Plasma für erwachsene HCV-Patienten, die in den Phase-III-Studien eingeschlossen waren, sind für jede geprüfte Dosis in der Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13 Mittlere geometrische (95%-KI) pharmakokinetische Parameter von Eltrombopag im Plasma im Steady State bei chronischen HCV-Patienten

Eltrombopag-Dosis
(einmal täglich)
N
AUC(0-)
(g.h/ml)
Cmax
(g/ml)
25 mg
(109; 128)
6,40
(5,97; 6,86)
50 mg
(143; 192)
9,08
(7,96; 10,35)
75 mg
(250; 363)
16,71
(14,26; 19,58)
100 mg
(304; 411)
19,19
(16,81; 21,91)
AUC(0-) und Cmax basieren auf Post-hoc-Schätzwerten einer Populationspharmakokinetik aus den Daten für die höchste Dosis bei jedem Patient.

Resorption und Bioverfügbarkeit