Elexacaftor / Ivacaftor / Tezacaftor: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Kaftrio-Tabletten werden angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine Nicht-Klasse- I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Kaftrio-Granulat wird als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei pädiatrischen Patienten von 2 bis unter 6 Jahren angewendet, die mindestens eine Nicht-Klasse-I-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, anhand einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode (unter Verwendung eines Genotyp-Assays) bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Kaftrio darf nur bei Patienten angewendet werden, bei denen eine CF diagnostiziert wurde. Die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen.

Es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind und auf Kaftrio ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Anwendung von Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies

schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR- Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollten entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1 behandelt werden.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 6 Jahren
Alter
Körpergewicht
Morgendosis
Abenddosis
6 bis < 12 Jahre
< 30 kg
Zwei Tabletten mit 37,5 mg
Ivacaftor /
25 mg Tezacaftor / 50 mg
Elexacaftor
Eine Tablette mit 75 mg
Ivacaftor
6 bis < 12 Jahre
≥ 30 kg
Zwei Tabletten mit 75 mg
Ivacaftor /
50 mg Tezacaftor / 100 mg
Elexacaftor
Eine Tablette mit 150 mg
Ivacaftor
≥ 12 Jahre
- Zwei Tabletten mit 75 mg
Ivacaftor /
50 mg Tezacaftor / 100 mg
Elexacaftor
Eine Tablette mit 150 mg
Ivacaftor

Die Morgen- und Abenddosis sollten zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis
Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:
- der versäumten Morgendosis, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
ODER
- der versäumten Abenddosis, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter Körper- gewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A- Inhibitoren 6 bis < 12 Jahre < 30 kg Jeden Tag abwechseln:

• Zwei Tabletten mit 37,5 mg Ivacaftor /
25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor am ersten Tag
• Eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor am nächsten Tag

Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.
Zwei Tabletten mit
37,5 mg Ivacaftor/ 25 mg
Tezacaftor/ 50 mg
Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.

Keine abendliche Ivacaftor-
Tablettendosis.
6 bis
< 12 Jahre
≥ 30 kg
Jeden Tag abwechseln:

• Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor /
50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor am ersten Tag
• Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor am nächsten Tag

Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.
Zwei Tabletten mit 75 mg
Ivacaftor/ 50 mg
Tezacaftor/ 100 mg
Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.

Keine abendliche Ivacaftor-
Tablettendosis.
≥ 12 Jahre
- Jeden Tag abwechseln:

• Zwei Tabletten mit 75 mg Ivacaftor /
50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor am ersten Tag
• Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor am nächsten Tag

Keine abendliche Ivacaftor-Tablettendosis.
Zwei Tabletten mit 75 mg
Ivacaftor/ 50 mg
Tezacaftor / 100 mg
Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.

Keine abendliche Ivacaftor-
Tablettendosis.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Kaftrio behandelt werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 3) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter Körper- gewicht Leicht eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse A) Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B) Stark eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse C) 6 bis < 12 Jahre < 30 kg Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen.
Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter
Leberfunktion sollte nur in
Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische
Notwendigkeit besteht und der
Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

• Tag 1: zwei Tabletten mit
37,5 mg Ivacaftor/
25 mg Tezacaftor /
50 mg Elexacaftor am
Morgen
• Tag 2: eine Tablette mit
37,5 mg Ivacaftor/
25 mg Tezacaftor/
50 mg Elexacaftor am
Morgen

Danach wird die Dosierung von
Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt.

Die Abenddosis der Ivacaftor-
Tablette sollte nicht eingenommen werden.
Das
Arzneimittel soll nicht angewendet werden.

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter Körper- gewicht Leicht eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse A) Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B) Stark eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse C) 6 bis < 12 Jahre ≥ 30 kg Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen.
Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter
Leberfunktion sollte nur in
Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische
Notwendigkeit besteht und der
Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

• Tag 1: zwei Tabletten mit
75 mg Ivacaftor / 50 mg
Tezacaftor / 100 mg
Elexacaftor am Morgen
• Tag 2: eine Tablette mit
75 mg Ivacaftor / 50 mg
Tezacaftor/ 100 mg
Elexacaftor am Morgen

Danach wird die Dosierung von
Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt.

Die Abenddosis der Ivacaftor-
Tablette sollte nicht eingenommen werden.
Das
Arzneimittel soll nicht angewendet werden

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten im Alter von 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter Körper- gewicht Leicht eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse A) Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B) Stark eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse C) Ab 12 Jahren

- Keine
Dosisanpas sung
Anwendung nicht empfohlen.
Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter
Leberfunktion sollte nur in
Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische
Notwendigkeit besteht und der
Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

- Tag 1: zwei Tabletten mit
75 mg Ivacaftor/ 50 mg
Tezacaftor/ 100 mg
Elexacaftor am Morgen
- Tag 2: eine Tablette mit
75 mg Ivacaftor/ 50 mg
Tezacaftor/ 100 mg
Elexacaftor am Morgen

Danach wird die Dosierung von
Tag 1 und Tag 2 abwechselnd fortgesetzt.

Die Abenddosis der Ivacaftor-
Tablette sollte nicht eingenommen werden.
Das
Arzneimittel soll nicht angewendet werden

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor (IVA) bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, weil derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen. Das Zerkauen oder Zerdrücken der Tablette wird nicht empfohlen.

Kaftrio ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, sollte das Vorliegen von mindestens einer CFTR-Mutation, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten anspricht, anhand einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode (unter Verwendung eines Genotyp-Assays) bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1). Kaftrio darf nur bei Patienten angewendet werden, bei denen eine CF diagnostiziert wurde. Die CF-Diagnose ist auf der Grundlage der diagnostischen Leitlinien und einer klinischen Beurteilung zu stellen.

Es gibt nur wenige Patienten mit Mutationen, die nicht in Tabelle 5 aufgeführt sind und auf Kaftrio ansprechen könnten. Bei solchen Patienten kann die Anwendung von Kaftrio in Erwägung gezogen werden, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt und der Patient einer strengen ärztlichen Überwachung unterliegt. Dies

schließt Patienten mit zwei Klasse-I (Null)-Mutationen (Mutationen, die bekanntermaßen kein CFTR- Protein bilden) aus, da bei diesen Patienten nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Eine Überwachung der Transaminasen (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins wird für alle Patienten vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder erhöhten Transaminasenwerten sollte eine häufigere Überwachung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Pädiatrische Patienten von 2 bis unter 6 Jahren sollten entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1 behandelt werden.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Patienten von 2 bis unter 6 Jahren
Alter
Körpergewicht
Morgendosis
Abenddosis
2 bis unter
6 Jahre

10 kg bis
< 14 kg
Ein Beutel Granulat mit 60 mg Ivacaftor/
40 mg Tezacaftor/ 80 mg Elexacaftor:
Ein Beutel Granulat mit 59,5 mg
Ivacaftor
≥ 14 kg
Ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor /
50 mg Tezacaftor/ 100 mg Elexacaftor
Ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor

Die Morgen- und Abenddosis sollten zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis
Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:
- der versäumten Morgendosis, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
ODER
- der versäumten Abenddosis, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.
Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsschema bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren Alter Körper- gewicht Mäßige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A- Inhibitoren 2 bis unter 6 Jahre 10 kg bis < 14 kg Jeden Tag abwechseln:

• Ein Beutel Granulat mit 60 mg
Ivacaftor / 40 mg Tezacaftor / 80 mg
Elexacaftor am ersten Tag
• Ein Beutel Granulat mit 59,5 mg
Ivacaftor am nächsten Tag

Keine abendliche Ivacaftor-Granulatdosis.
Ein Beutel Granulat mit
60 mg Ivacaftor/ 40 mg
Tezacaftor / 80 mg
Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.

Keine abendliche Ivacaftor-
Granulatdosis.
2 bis unter
6 Jahre
≥ 14 kg
Jeden Tag abwechseln:

• Ein Beutel Granulat mit 75 mg
Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg
Elexacaftor am ersten Tag
• Ein Beutel Granulat mit 75 mg
Ivacaftor am nächsten Tag

Keine abendliche Ivacaftor-Granulatdosis.
Ein Beutel Granulat mit
75 mg Ivacaftor / 50 mg
Tezacaftor/ 100 mg
Elexacaftor zweimal wöchentlich im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen.

Keine abendliche Ivacaftor-
Granulatdosis.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion
Die Behandlung wird bei Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) nicht empfohlen. Bei Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Kaftrio behandelt werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 3) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion Alter Gewicht Leicht eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse A) Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse B) Stark eingeschränkt (Child-Pugh- Klasse C) 2 bis unter 6 Jahre 10 kg bis < 14 kg Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

• Tage 1-3: ein Beutel Granulat mit 60 mg Ivacaftor/ 40 mg
Tezacaftor/ 80 mg Elexacaftor pro Tag
• Tag 4: keine Dosis
• Tage 5-6: ein Beutel Granulat mit 60 mg Ivacaftor / 40 mg
Tezacaftor / 80 mg
Elexacaftor pro Tag
• Tag 7: keine Dosis

Das obige Dosierungsschema wird wöchentlich wiederholt.

Die Abenddosis des Ivacaftor -
Granulats sollte nicht eingenommen werden.
Das
Arzneimittel soll nicht angewendet werden.

Tabelle 3: Anwendungsempfehlungen für Patienten von 2 bis unter 6 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion 2 bis unter 6 Jahre ≥ 14 kg Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine eindeutige medizinische Notwendigkeit besteht und der Nutzen die Risiken voraussichtlich überwiegt.

Falls Kaftrio angewendet wird, sollte es mit Vorsicht und in einer reduzierten Dosis wie folgt angewendet werden:

• Tage 1-3: ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg
Tezacaftor/ 100 mg
Elexacaftor pro Tag
• Tag 4: keine Dosis
• Tage 5-6: ein Beutel Granulat mit 75 mg Ivacaftor / 50 mg
Tezacaftor/ 100 mg
Elexacaftor pro Tag
• Tag 7: keine Dosis

Das obige Dosierungsschema wird wöchentlich wiederholt.

Die Abenddosis des Ivacaftor -
Granulats sollte nicht eingenommen werden.
Das
Arzneimittel soll nicht angewendet werden

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor (IVA) bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Der gesamte Inhalt jedes Granulatbeutels sollte mit einem Teelöffel (5 ml) altersgerechter weicher Nahrung oder Flüssigkeit vermischt und die Mischung vollständig verzehrt werden. Die Nahrung oder Flüssigkeit sollte maximal Raumtemperatur haben. Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nach dem Mischen ist das Arzneimittel nachweislich eine Stunde lang stabil und sollte daher während dieses Zeitraums eingenommen werden. Einige Beispiele für weiche Nahrungsmittel oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst oder Gemüse, Joghurt, Wasser, Milch oder Saft. Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine Zwischenmahlzeit sollte unmittelbar vor oder nach der Einnahme eingenommen werden.

Kaftrio ist zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Nahrung oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (11,9 %) und Aminotransferase erhöht (10,9 %).

Die schwerwiegende Nebenwirkung Hautausschlag bei Patienten im Alter ab 12 Jahren wurde von 1,5 % der Patienten berichtet, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, die unter IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, unter TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1 000, < 1/100), selten ( 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen
MedDRA Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege*,
Nasopharyngitis
Sehr häufig
Rhinitis*, Influenza*
Häufig
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit
Nicht bekannt
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypoglykämie*
Häufig
Psychiatrische Erkrankungen
Depressionen,
Verhaltensänderungen
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerz*, Schwindelgefühl*
Sehr häufig
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Ohrenschmerzen, Beschwerden im
Ohr, Tinnitus,
Trommelfellhyperämie,
Gleichgewichtsstörungen
(vestibuläre Störungen)
Häufig
Verstopfte Ohren
Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase*
Sehr häufig
Rhinorrhoe*, verstopfte
Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, anormale Atmung*
Häufig
Giemen*
Gelegentlich
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe*, Bauchschmerzen*
Sehr häufig
Übelkeit, Oberbauchschmerzen*,
Blähungen*
Häufig
Leber- und
Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Sehr häufig
Alaninaminotransferase erhöht*
Sehr häufig
Aspartataminotransferase erhöht*
Sehr häufig
Leberschädigung†, Anstieg des
Gesamtbilirubins†
Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag*
Sehr häufig
Akne*, Pruritus*
Häufig
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Raumforderung in der Brust
Häufig
Brustentzündung, Gynäkomastie,
Affektion der Brustwarzen,
Brustwarzenschmerzen
Gelegentlich
Untersuchungen
Bakterien im Sputum,
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*
Sehr häufig
Erhöhter Blutdruck*
Gelegentlich
* Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beobachtet wurden.
† Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA berichtet. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 beobachteten Sicherheitsdaten überein.
- Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 107 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-103).

• Eine 192-wöchige, offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) bei 506 Patienten, die aus Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden.
• Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 258 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-104).
• Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-106) an 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.
• Eine 24-wöchige, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie (Studie 445-116) an 121 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.
• Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-107) für 64 Patienten im Alter ab 6 Jahren, die aus der Studie 445-106 übernommen wurden.
• Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren.
• Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 445-124) an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenanstiege
In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder >3 × ULN bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % bzw. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % bzw. 5,5 %. Die Inzidenz der Nebenwirkung Transaminasenanstiege betrug bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 10,9 % und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In den offenen Studien brachen einige Patienten die Behandlung aufgrund erhöhter Transaminasenwerte ab. Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge
Studien bei mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten über 12 Jahren zeigten eine Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) von 10,9 % (Studie 445-102) im Vergleich zu 6,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bei Kindern und Jugendlichen war die Inzidenzrate höher (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Kinder und Jugendliche“). Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauen unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt treten Hautausschläge in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer, und in seltenen Fällen war der Hautausschlag mit zusätzlichen Symptomen wie Fieber oder Gesichtsschwellungen verbunden. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab.

Kreatinphosphokinaseanstieg
In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 × ULN 10,4 % unter IVA/TEZ/ELX und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus.

Blutdruckanstieg
In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und

0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheitsdaten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA in den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 wurden bei 272 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag
Während Studien an Patienten über 12 Jahren eine Inzidenzrate von 10,9 % zeigten (Studie 445-102), lag die Inzidenzrate bei Patienten zwischen 6 und 11 Jahren bei 24,2 % (Studie 445-106). In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %) mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %).

Linsentrübung
Bei einem Patienten trat eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis auf.

Verhaltensänderungen
Die meisten Fälle von Verhaltensänderungen wurden bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren berichtet.

Andere besondere Patientengruppen

Mit Ausnahme der Geschlechtsunterschiede beim Hautausschlag war das Sicherheitsprofil von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich;
dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, nach dem Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (11,9 %) und Aminotransferase erhöht (10,9 %).

Die schwerwiegende Nebenwirkung Hautausschlag bei Patienten im Alter ab 12 Jahren wurde von 1,5 % der Patienten berichtet, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, die unter IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, unter TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen
MedDRA Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege*,
Nasopharyngitis
Sehr häufig
Rhinitis*, Influenza*
Häufig
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit
Nicht bekannt
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypoglykämie*
Häufig
Psychiatrische Erkrankungen
Depressionen,
Verhaltensänderungen
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerz*, Schwindelgefühl*
Sehr häufig
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Ohrenschmerzen, Beschwerden im
Ohr, Tinnitus,
Trommelfellhyperämie,
Gleichgewichtsstörungen
(vestibuläre Störungen)
Häufig
Verstopfte Ohren
Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase*
Sehr häufig
Rhinorrhoe*, verstopfte
Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, anormale Atmung*
Häufig
Giemen*
Gelegentlich
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe*, Bauchschmerzen*
Sehr häufig
Übelkeit, Oberbauchschmerzen*,
Blähungen*
Häufig
Leber- und
Gallenerkrankungen
Transaminasenanstiege
Sehr häufig
Alaninaminotransferase erhöht*
Sehr häufig
Aspartataminotransferase erhöht*
Sehr häufig
Leberschädigung†, Anstieg des
Gesamtbilirubins†
Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag*
Sehr häufig
Akne*, Pruritus*
Häufig
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Raumforderung in der Brust
Häufig
Brustentzündung, Gynäkomastie,
Affektion der Brustwarzen,
Brustwarzenschmerzen
Gelegentlich
Untersuchungen
Bakterien im Sputum,
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht*
Sehr häufig
Erhöhter Blutdruck*
Gelegentlich
* Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beobachtet wurden.
† Leberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA berichtet. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 beobachteten Sicherheitsdaten überein.
- Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 107 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-103).

• Eine 192-wöchige, offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) bei 506 Patienten, die aus Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden.
• Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 258 Patienten ab 12 Jahren (Studie 445-104).
• Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-106) an 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.
• Eine 24-wöchige, randomisierte, placebo-kontrollierte Studie (Studie 445-116) an 121 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.
• Eine 192-wöchige, zweiteilige (Teil A und Teil B), offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-107) für 64 Patienten im Alter ab 6 Jahren, die aus der Studie 445-106 übernommen wurden.
• Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren.
• Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 445-124) an 307 Patienten im Alter ab 6 Jahren.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenanstiege
In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 × ULN bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % bzw. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % bzw. 5,5 %. Die Inzidenz der Nebenwirkung Transaminasenanstiege betrug bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 10,9 % und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

In den offenen Studien brachen einige Patienten die Behandlung aufgrund erhöhter Transaminasenwerte ab. Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge
Studien bei mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten über 12 Jahren zeigten eine Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) von 10,9 % (Studie 445-102) im Vergleich zu 6,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Bei Kindern und Jugendlichen war die Inzidenzrate höher (weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Kinder und Jugendliche“). Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauen unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt treten Hautausschläge in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer, und in seltenen Fällen war der Hautausschlag mit zusätzlichen Symptomen wie Fieber oder Gesichtsschwellungen verbunden. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab.

Kreatinphosphokinaseanstieg
In Studie 445-102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinasespiegeln > 5 × ULN 10,4 % unter IVA/TEZ/ELX und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphosphokinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus.

Blutdruckanstieg
In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und

0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheitsdaten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA in den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 und 445-124 wurden bei 272 Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Kindern und Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

In Studie 445-106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 × ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenanstieg > 3 × ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag
Während Studien an Patienten über 12 Jahren eine Inzidenzrate von 10,9 % zeigten (Studie 445-102), lag die Inzidenzrate bei Patienten zwischen 6 und 11 Jahren bei 24,2 % (Studie 445-106). In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren zeigten 15 Teilnehmer (20,0 %) mindestens 1 Hautausschlag, 4 Mädchen (9,8 %) und 11 Jungen (32,4 %).

Linsentrübung
Bei einem Patienten trat eine Linsentrübung als unerwünschtes Ereignis auf.

Verhaltensänderungen
Die meisten Fälle von Verhaltensänderungen wurden bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren berichtet.

Andere besondere Patientengruppen

Mit Ausnahme der Geschlechtsunterschiede beim Hautausschlag war das Sicherheitsprofil von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich;
dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, nach dem Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Transaminasenanstiege und Leberschädigung

Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation wurden innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung bei Patienten mit und ohne bereits vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium berichtet. Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet. In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden, häufiger festgestellt als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins werden vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen.

Entwickeln Patienten klinische Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung, ist die Behandlung zu unterbrechen und eine zeitnahe Bestimmung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins vorzunehmen. Bei ALT- oder AST-Werten >5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT- oder AST-Werten >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Patienten, die die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener Lebererkrankung ist IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn erwartet wird, dass der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten

nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Kinder und Jugendliche
Bei jüngeren Kindern (im Alter von 2–5 Jahren), die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, wurden Verhaltensänderungen berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten zwei Monate nach Behandlungsbeginn auftraten. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der Behandlung zu einer Besserung der Symptome.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist

Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR- Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen.

Klinische Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA

Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen.

Patienten nach Organtransplantation

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Hautausschläge treten in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer und in seltenen Fällen traten zusätzlich Symptome wie Fieber oder Gesichtsschwellungen auf. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab. Bei Kindern treten Hautausschläge häufiger auf als bei Erwachsenen. Im Vergleich zu Männern war die Häufigkeit von Hautausschlägen bei Frauen ebenfalls höher, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen (siehe Abschnitt 4.8). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

In die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit IVA und IVA-Monotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von IVA deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und IVA führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöht. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit IVA enthaltenden
Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Transaminasenanstiege und Leberschädigung

Fälle von Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation wurden innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung bei Patienten mit und ohne bereits vorbestehender Lebererkrankung im fortgeschrittenen Stadium berichtet.

Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet. In klinischen Studien wurden erhöhte Transaminasenwerte bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden, häufiger festgestellt als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins werden vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen.

Entwickeln Patienten klinische Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung, ist die Behandlung zu unterbrechen und eine zeitnahe Bestimmung der Serumtransaminasen und des Gesamtbilirubins vorzunehmen. Bei ALT- oder AST-Werten >5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT- oder AST-Werten >3 × ULN und Gesamtbilirubin >2 × ULN ist die Behandlung zu unterbrechen. Die Laborwerte sind engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen. Patienten, welche die Behandlung nach einer Unterbrechung wieder aufnehmen, müssen engmaschig kontrolliert werden.

Bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener Lebererkrankung ist IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn erwartet wird, dass der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Depressionen

Bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschließlich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken, ungewöhnliche Verhaltensänderungen, Angst oder Schlaflosigkeit achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.

Kinder und Jugendliche
Bei jüngeren Kindern (im Alter von 2–5 Jahren), die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, wurden Verhaltensänderungen berichtet, die in der Regel innerhalb der ersten zwei Monate nach Behandlungsbeginn auftraten. In einigen Fällen kam es nach Absetzen der Behandlung zu einer Besserung der Symptome.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Mutationen, bei denen ein Ansprechen auf die Modulatortherapie unwahrscheinlich ist

Bei Patienten, deren Genotyp aus zwei CFTR-Mutationen besteht, die bekanntermaßen kein CFTR- Protein bilden (d. h. zwei Klasse-I-Mutationen), ist nicht mit einem Ansprechen auf die Modulatortherapie zu rechnen.

Klinische Studien zum Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA

Es wurden keine klinischen Studien mit einem direkten Vergleich von IVA/TEZ/ELX mit TEZ/IVA oder IVA bei Patienten durchgeführt, die keine F508del-Varianten aufweisen.

Patienten nach Organtransplantation

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurde bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Hautausschläge treten in der Regel im ersten Behandlungsmonat auf. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer und in seltenen Fällen traten zusätzlich Symptome wie Fieber oder Gesichtsschwellungen auf. In den meisten Fällen wurde die Verabreichung von IVA/TEZ/ELX fortgesetzt und der Hautausschlag klang ohne Behandlung ab. Bei Kindern treten Hautausschläge häufiger auf als bei Erwachsenen. Im Vergleich zu Männern war die Häufigkeit von Hautausschlägen bei Frauen ebenfalls höher, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen (siehe Abschnitt 4.8). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

In die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Ivacaftor (TEZ/IVA) in Kombination mit IVA sowie IVA-Monotherapie (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von IVA deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und IVA führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöht. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit IVA enthaltenden
Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Beutel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und/oder IVA

CYP3A-Induktoren
ELX, TEZ und IVA sind Substrate von CYP3A (IVA ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von IVA um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ebenfalls herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
- Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)

CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von ELX um das 2,8-Fache und die AUC von TEZ um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von IVA um das 15,6-Fache bzw.
das 8,5-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA sollte reduziert werden, wenn diese gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
- Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
- Telithromycin und Clarithromycin

Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit den mäßigen CYP3-Inhibitoren Fluconazol, Erythromycin und Verapamil die AUC von ELX und TEZ um das etwa 1,9-Fache bis 2,3-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die IVA-AUC um das 2,9-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und von IVA ist zu reduzieren, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind:
- Fluconazol
- Erythromycin

Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöhen. Während der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX und IVA ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Ciprofloxacin
Die gleichzeitige Anwendung von ELX/TEZ/IVA mit Ciprofloxacin wurde nicht untersucht.
Ciprofloxacin hatte jedoch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von TEZ oder IVA und es ist auch nicht zu erwarten, dass es einen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von ELX hat. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von IVA/TEZ/ELX mit Ciprofloxacin keine Dosisanpassung erforderlich.

Wechselwirkungspotenzial mit Transportern
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass ELX ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp (P -Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein, Brustkrebsresistenzprotein) ist, aber kein Substrat für OATP1B1 oder OATP1B3. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung wird nicht erwartet, dass die Bioverfügbarkeit von ELX durch die gleichzeitige Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren maßgeblich beeinfluss wird.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass TEZ ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1) und die Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. TEZ ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem TEZ mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem TEZ-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren (wie z. B.
Ciclosporin) zusammen mit IVA/TEZ/ELX ist daher Vorsicht geboten.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass IVA kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. IVA und seine Metaboliten sind in vitro-Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit

von IVA und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.

Arzneimittel, die von ELX, TEZ und/oder IVA beeinflusst werden

CYP2C9-Substrate
IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit IVA/TEZ/ELX und IVA eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.
Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

Wechselwirkungspotenzial mit Transportern
Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA oder TEZ/IVA mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte sich die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch IVA übereinstimmt. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

ELX und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA erhöhten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, wie z. B. Statine, Glibenclamid/Glyburid, Nateglinid und Repaglinid, kann die gleichzeitige Anwendung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung erfolgen. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des mittleren Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieser Befund stimmt überein mit der In-vitro-Hemmung der Bilirubin- Transporter OATP1B1 und OATP1B3 durch ELX und M23-ELX.

ELX und IVA sind BCRP-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die BCRP-Substrate sind, wie z. B.
Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten ist eine entsprechende Überwachung erforderlich.

Hormonelle Kontrazeptiva

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurden zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass IVA/TEZ/ELX und IVA einen Einfluss auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva haben.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und
1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von ELX, TEZ oder IVA bei Schwangeren hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von IVA/TEZ/ELX während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Begrenzte Daten zeigen, dass ELX, TEZ und IVA in die Muttermilch übergehen und im Plasma gestillter Neugeborener/Kinder behandelter Frauen nachgewiesen wurden. Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von IVA/TEZ/ELX bei Neugeborenen/Kindern vor. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX verzichtet werden soll/die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von ELX, TEZ und IVA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei klinisch relevanten Expositionen hatte TEZ keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten. ELX und IVA hatten eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Bei einer Überdosierung mit IVA/TEZ/ELX steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32

Wirkmechanismus

ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von CFTR haben und dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche.

Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR- vermittelten Chloridionentransports messbar ist.

CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren

Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf IVA/TEZ/ELX wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT- Zelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. IVA/TEZ/ELX erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.

Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen Nutzens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTR- vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.

Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf IVA/TEZ/ELX anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen.

Tabelle 5 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Kaftrio-Behandlung einbezogen wurden. Das Vorliegen von CFTR-Mutationen, die in dieser Tabelle aufgeführt sind, ersetzt nicht die Diagnose einer zystischen Fibrose und darf nicht als alleiniges Kriterium für die Verschreibung der Behandlung herangezogen werden.

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX identifiziert wurden 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 E1433K E193K E217G E257G E264V E279D E282D E292K E384K I1023R I1051V I105N I1139V I119M I119V I1203V I1230T I1234L P1013H P1013L P1021L P1021T P1050A P111A P111L P1372T P140S S1251N S1255P S1362N S158G S158N S158R S158T S182R S308P

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32

Wirkmechanismus

ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von CFTR haben und dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR-Kanal-Öffnungswahrscheinlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche.

Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR- vermittelten Chloridionentransports messbar ist.

CFTR-Chloridtransport-Assay in Fischer Rat Thyroid (FRT)-Zellen, die mutiertes CFTR exprimieren

Das Ansprechen des Chloridtransports von mutiertem CFTR-Protein auf IVA/TEZ/ELX wurde in elektrophysiologischen Studien in der Ussing-Kammer unter Verwendung eines Panels von FRT- Zelllinien, die mit einzelnen CFTR-Mutationen transfiziert waren, untersucht. IVA/TEZ/ELX erhöhten den Chloridtransport in den FRT-Zellen, die bestimmte CFTR-Mutationen exprimieren.

Der Schwellenwert für das Ansprechen des CFTR-Chloridtransports in vitro war definiert als ein Nettoanstieg von mindestens 10 % des Normalwerts gegenüber dem Ausgangswert, weil dies prädiktiv für einen klinischen Nutzen ist oder zumindest eine vernünftige Vorhersage des klinischen Nutzens erwarten lässt. Die Höhe der Nettoveränderung gegenüber dem Ausgangswert des CFTR- vermittelten Chloridtransports in vitro korreliert bei einzelnen Mutationen nicht mit dem Umfang des klinischen Ansprechens.

Bei CF wird das Vorliegen einer CFTR-Mutation, die gemäß der In-vitro-Daten in FRT-Zellen auf IVA/TEZ/ELX anspricht, wahrscheinlich zu einem klinischen Ansprechen führen.

Tabelle 5 zeigt CFTR-Mutationen, die in das Anwendungsgebiet für die Kaftrio-Behandlung einbezogen wurden. Das Vorliegen von CFTR-Mutationen, die in dieser Tabelle aufgeführt sind, ersetzt nicht die Diagnose einer Mukoviszidose und darf nicht als alleiniges Kriterium für die Verschreibung der Behandlung herangezogen werden.

Tabelle 5: CFTR-Mutationen, die gemäß klinischen und/oder In-vitro-Daten als ansprechend auf IVA/TEZ/ELX gelten 293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 E1433K E193K E217G E257G E264V E279D E282D E292K E384K I1023R I1051V I105N I1139V I119M I119V I1203V I1230T I1234L P1013H P1013L P1021L P1021T P1050A P111A P111L P1372T P140S S1251N S1255P S1362N S158G S158N S158R S158T S182R S308P

Die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von ELX und TEZ und der zweimal täglichen Anwendung von IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von ELX, TEZ und IVA innerhalb von etwa 7 Tagen bei ELX, innerhalb von 8 Tagen bei TEZ und innerhalb von 3- 5 Tagen bei IVA einen Steady-State. Nach der Anwendung von IVA/TEZ/ELX bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient von ELX bei etwa 3,6, der von TEZ bei 2,8 und der von IVA bei 4,7. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für ELX, TEZ und IVA im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 13 gezeigt.

Tabelle 13: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von ELX, TEZ und IVA im Steady- State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren Dosis Wirkstoff Cmax (µg/ml) AUC0-24h,ss oder AUC0-12h,ss (µg∙h/ml)* IVA 150 mg alle 12 Std./TEZ 100 mg und ELX 200 mg einmal täglich ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State * AUC0-24h für ELX und TEZ und AUC0-12h für IVA

Resorption

Die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von ELX und TEZ und der zweimal täglichen Anwendung von IVA erreichen die Plasmakonzentrationen von ELX, TEZ und IVA innerhalb von etwa 7 Tagen bei ELX, innerhalb von 8 Tagen bei TEZ und innerhalb von 3- 5 Tagen bei IVA einen Steady-State. Nach der Anwendung von IVA/TEZ/ELX bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient von ELX bei etwa 3,6, der von TEZ bei 2,8 und der von IVA bei 4,7. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für ELX, TEZ und IVA im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 14 gezeigt.

Tabelle 14: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von ELX, TEZ und IVA im Steady- State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren Dosis Wirkstoff Cmax (µg/ml) AUC0-24h,ss oder AUC0-12h,ss (µg∙h/ml)* IVA 150 mg alle 12 Std./TEZ 100 mg und ELX 200 mg einmal täglich ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2) IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentration; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State * AUC0-24h für ELX und TEZ und AUC0-12h für IVA.

Resorption