Efavirenz: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Efavirenz ist zur antiviralen Kombinationsbehandlung von humanem Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1)-infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahre angezeigt.

Efavirenz wurde bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, das heißt bei Patienten mit CD4-Zahlen von < 50 Zellen/mm3 oder nach Versagen von Schemata, die einen Proteaseinhibitor (PI) enthalten, nicht ausreichend untersucht. Eine Kreuzresistenz von Efavirenz mit PIs wurde nicht dokumentiert. Gegenwärtig liegen keine ausreichenden Daten über die Wirksamkeit der sich anschließenden Anwendung einer auf PI-basierenden Kombinationstherapie nach Versagen der Efavirenz enthaltenden Schemata vor.

Eine Zusammenfassung der klinischen und pharmakodynamischen Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Die Therapie ist von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt einzuleiten.

Dosierung

Efavirenz muss in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Zur Verbesserung der Verträglichkeit hinsichtlich ZNS-Nebenwirkungen wird die Einnahme der Dosis vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Erwachsene und Jugendliche über 40 kg
Die empfohlene Dosis für Efavirenz in Kombination mit nukleosidalen Reverse-Transkriptase- Inhibitoren (NRTIs) mit oder ohne PI (siehe Abschnitt 4.5) beträgt einmal täglich oral 600 mg.

Efavirenz Filmtabletten sind für Kinder unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet. Für diese Patienten sind andere Formulierungen verfügbar.

Dosisanpassung
Wenn Efavirenz zusammen mit Voriconazol angewendet wird, muss gleichzeitig die Voriconazol- Erhaltungsdosis auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht werden und die Efavirenz-Dosis um 50%, d.h. auf 300 mg einmal täglich reduziert werden. Nach Beendigung der Behandlung mit Voriconazol sollte die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn Efavirenz zusammen mit Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr angewendet wird, kann eine Dosiserhöhung von Efavirenz auf 800 mg/Tag in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenzdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter Lebererkrankung sollten ihre normale, empfohlene Dosis Efavirenz erhalten.
Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige unerwünschte Reaktionen, insbesondere hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, dass Efavirenz auf nüchternen Magen eingenommen wird. Nach Einnahme von Efavirenz zusammen mit Nahrung traten erhöhte Efavirenz-Konzentrationen auf, was zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin), da Efavirenz über CYP3A4 zur Hemmung des Metabolismus führt und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z.B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir, da dies zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5), aufgrund des Risikos einer Verringerung der Serumkonzentrationen und der klinischen Wirkung von Efavirenz.

Patienten mit:
- plötzlichen Todesfällen in der Familienanamnese oder kongenitaler Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm, oder mit anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern
- symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie oder mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Vorgeschichte

- schweren Störungen des Elektrolytgleichgewichtes, z. B. Hypokaliämie oder
Hypomagnesiämie.

Patienten die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmische Eigenschaften). Zu diesen Arzneimittel gehören:
- Antiarrhythmika der Klassen IA und III
- Neuroleptika, Antidepressiva
- bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika
- bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol)
- Cisaprid
- Flecainid
- bestimmte Antimalariamittel
- Methadon.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Efavirenz wurde an über 9.000 Patienten untersucht. In einer Untergruppe von 1.008 erwachsenen Patienten in kontrollierten klinischen Studien, die täglich 600 mg Efavirenz in Kombination mit PIs und/oder NRTIs erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von mindestens mittlerem Schweregrad, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten: Ausschlag (11,6%), Schwindel (8,5%), Übelkeit (8,0%), Kopfschmerzen (5,7%) und Müdigkeit (5,5%). Die ausgeprägtesten Nebenwirkungen mit Efavirenz sind Ausschläge und das Nervensystem betreffende Symptome. ZNS- Symptome beginnen gewöhnlich bald nach Therapiebeginn und bilden sich im Allgemeinen nach den ersten 2-4 Wochen zurück. Schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, psychiatrische Nebenwirkungen einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid und Psychose-ähnliche Störungen und Anfälle wurden bei Patienten, die mit Efavirenz behandelt wurden, berichtet. Die Einnahme von Efavirenz mit dem Essen kann die Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Langzeit-Sicherheitsprofil von Therapieschemata, die Efavirenz enthielten, wurde in einer kontrollierten Studie (006) bewertet, in der Patienten Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin (n = 412, mediane Dauer 180 Wochen), Efavirenz + Indinavir (n = 415, mediane Dauer 102 Wochen) oder Indinavir + Zidovudin + Lamivudin (n = 401, mediane Dauer 76 Wochen) erhielten. Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit der Langzeittherapie mit Efavirenz während dieser Studie auf.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit Efavirenz in der empfohlenen Dosierung in Kombinationstherapie (n = 1.008) wurden nachstehende Nebenwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad berichtet, die (gemäß Einschätzung des Prüfarztes) zumindest möglicherweise mit der Studientherapie in Verbindung stehen. Außerdem werden in Kursivschrift Nebenwirkungen angegeben, die nach Markteinführung im Zusammenhang mit Efavirenz enthaltenden antiretroviralen Therapieregimen beobachtet wurden. Die aufgeführten Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeitsreaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig
Hypertriglyzeridämie*
Gelegentlich
Hypercholesterinämie*
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig abnormale Träume, Angstgefühl, Depression, Schlaflosigkeit*
Gelegentlich
Affektlabilität, Aggression, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzination, Manie,
Paranoia, Psychose†, Suizidversuch, Suizidgedanken, Katatonie*
Selten
Wahnvorstellung ‡, Neurose ‡, vollendeter Suizid‡,*
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig zerebellare Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen†, Konzentrationsstörung (3,6%), Schwindel (8,5%), Kopfschmerzen (5,7%), Somnolenz (2,0%)* Gelegentlich Unruhe, Amnesie, Ataxie, Koordinationsstörungen, Konvulsionen, abnormales Denken*, Tremor† Augenerkrankungen Gelegentlich verschwommenes Sehen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich Tinnitus†, Schwindel Gefäßerkrankungen Gelegentlich Flush†

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig abdominale Schmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
Gelegentlich
Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig erhöhte Aspartataminotransferase (AST)*, erhöhte Alaninaminotransferase
(ALT)*, erhöhte Gammaglutamyltransferase (GGT)*
Gelegentlich akute Hepatitis
Selten
Leberversagen‡,*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Hautausschlag (11,6%)*
Häufig
Pruritus
Gelegentlich
Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom*
Selten photoallergische Dermatitis†
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich
Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Erschöpfung
*,†,‡ Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Einzelheiten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Information zur Beobachtung nach Markteinführung

† Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung identifiziert; die Häufigkeiten wurden jedoch anhand von Daten aus 16 klinischen Studien ermittelt (n = 3.969).
‡ Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung identifiziert, jedoch bei den mit Efavirenz behandelten Patienten in 16 klinischen Studien nicht als Arzneimittelbezogene Vorfälle berichtet. Die Häufigkeitskategorie "selten" wurde gemäß der "Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC)" (rev. 2, Sept 2009) definiert auf Basis der Annahme einer oberen Grenze des 95%-Konfidenzintervalls von 0 Vorfällen bezogen auf die Anzahl der in diesen klinischen Studien mit Efavirenz behandelten Patienten (n = 3.969).

Ausschlag
In klinischen Studien traten bei 26% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten Hautausschläge auf, verglichen mit 17% der Patienten, die in den Kontrollgruppen behandelt wurden. Die Hautausschläge wurden bei 18% der mit Efavirenz behandelten Patienten für behandlungsbedingt gehalten. Schwere Ausschläge traten bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten auf, und 1,7% brachen die Therapie aufgrund des Ausschlages ab. Die Inzidenz für Erythema multiforme oder das Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1%.

Bei den Hautausschlägen handelt es sich in der Regel um leichte bis mittelschwere makulopapulöse Exantheme, die innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten bessern sich diese Ausschläge bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, bei denen die Therapie mit Efavirenz aufgrund eines Hautausschlages unterbrochen wurde, kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Efavirenz erneut begonnen wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Corticosteroide zu empfehlen.

Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind begrenzt. Die Häufigkeiten eines rezidivierenden Hautausschlages nach einer Umstellung von Nevirapin auf Efavirenz, hauptsächlich basierend auf retrospektiven Kohortendaten aus der Fachliteratur, liegen im Bereich von 13 bis 18% und sind vergleichbar mit der Häufigkeit, die bei mit Efavirenz behandelten Patienten in klinischen Studien auftrat (siehe Abschnitt 4.4).

Psychiatrische Symptome
Schwere, psychiatrische Nebenwirkungen sind bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. In kontrollierten Studien war die Häufigkeit von spezifisch schweren psychiatrischen Ereignissen wie folgt:

Efavirenz-Schema
Kontrollschema

(n = 1.008)
(n = 635)
- schwere Depression
1,6%
0,6%
- Suizidgedanken
0,6%
0,3%
- nicht tödliche Suizidversuche
0,4%
0%
- aggressives Verhalten
0,4%
0,3%
- paranoide Reaktionen
0,4%
0,3%
- manische Reaktionen
0,1%
0%

Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für diese schwerwiegenden, psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben mit Häufigkeiten von 0,3% für manische Reaktionen bis zu Häufigkeiten von 2,0% jeweils für schwere Depressionen bzw.
Suizidgedanken. Es hat auch Post-Marketing-Berichte zu Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, Psychose-ähnliche Störungen und Katatonie gegeben.

ZNS-Symptome
In kontrollierten klinischen Studien waren häufig auftretende Nebenwirkungen unter anderem Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales Träumen. ZNS- Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität traten bei 19% (schwer 2%) der Patienten im Vergleich zu 9% (schwer 1%) der Patienten der Kontrollgruppe auf. In klinischen Studien brachen 2% der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund solcher Symptome ab.

ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb des ersten Tages bzw. der ersten beiden Tage der Therapie auf und bilden sich im Allgemeinen innerhalb der ersten 2-4 Wochen zurück. In einer Studie mit nicht-infizierten Probanden wies ein repräsentatives ZNS-Symptom eine mittlere Zeit bis zum Eintreten von 1 Stunde nach der Einnahme und eine mittlere Dauer von 3 Stunden auf. ZNS- Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies könnte auf erhöhte Efavirenz-Plasmaspiegel zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern und kann während der ersten Wochen der Therapie sowie bei Patienten empfohlen werden, die weiterhin unter diesen Symptomen leiden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosissenkung oder die auf mehrere Dosen verteilte Einzelgabe hat sich nicht als vorteilhaft erwiesen.

Analysen der Langzeitbeobachtungsdaten zeigten, dass bei einer Therapie über 24 Wochen hinaus die Inzidenzen von erstmalig auftretenden Symptomen im Bereich des Nervensystems bei mit Efavirenz behandelten Patienten generell denen in der Kontrollgruppe ähnlich waren.

Leberversagen
Einige der Berichte nach Markteinführung über Leberversagen, einschließlich Fälle von Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder anderen erkennbaren Risikofaktoren, waren durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet und führten in einigen Fällen bis zur Transplantation oder zum Tod.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabweichungen

Leberenzyme: Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereiches (ULN) wurden bei 3% von 1.008 mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten (5-8% nach Langzeittherapie in Studie 006) beobachtet. Ähnliche Erhöhungen waren bei mit Kontrollschemata behandelten Patienten zu beobachten (5% nach Langzeittherapie). GGT-Anstiege auf mehr als das 5-fache des ULN wurden bei 4% aller mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten und bei 1,5-2% der mit Kontrollschemata behandelten Patienten (7% der mit Efavirenz behandelten Patienten und 3% der Patienten der Kontrollgruppe nach Langzeittherapie) beobachtet. Vereinzelte GGT-Anstiege bei Patienten unter Efavirenz können auf eine Enzyminduktion hinweisen. In der Langzeitstudie (006) wurde in jedem Behandlungsarm 1% der Patienten vorzeitig aus der Studie genommen aufgrund von Funktionsstörungen der Leber und der Galle.

Amylase: Bei klinischen Studien wurde in einer Untergruppe mit 1.008 Patienten ein asymptomatischer Anstieg der Amylasespiegel im Serum festgestellt. Dieser Wert war mehr als 1,5-fach höher als der obere Grenzwert des Normbereichs für Amylase bei 10% der mit Efavirenz behandelten Patienten und bei 6% der Patienten, die mit Kontrollschemata behandelt wurden. Die klinische Signifikanz des asymptomatischen Anstieges des Amylasespiegels im Serum ist unbekannt.

Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen bei Kindern waren generell mit denen Erwachsener vergleichbar. Ausschlag wurde bei Kindern häufiger (59 von 182 [32%] mit Efavirenz behandelten Kindern) und oft als schwerwiegender berichtet als bei Erwachsenen (schwerer Ausschlag wurde bei 6 von 182 [3,3%] der Kinder berichtet). Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz kann bei Kindern in Betracht gezogen werden.

Andere spezielle Patientengruppen

Leberenzyme bei mit Hepatitis B oder C koinfizierten Patienten
Im Datensatz der Langzeitstudie 006 waren beim Screening 137 der mit einem Efavirenz-haltigen Therapieregime behandelten Patienten (mediane Therapiedauer 68 Wochen) und 84 der mit einem Kontrollregime behandelten Patienten (mediane Therapiedauer 56 Wochen) seropositiv für Hepatitis B (positiv für Oberflächenantigen) und/oder C (positiv für Hepatitis-C-Antikörper). Unter diesen koinfizierten Patienten in der Studie 006 entwickelten 13% der Patienten in dem Efavirenz- Therapiearm einen Anstieg der AST um mehr als das 5-fache des ULN sowie 7% in der Kontrollgruppe. Einen Anstieg der ALT um mehr als das 5-fache des ULN entwickelten 20% der Patienten in dem Efavirenz-Therapiearm sowie 7% in der Kontrollgruppe. Von den koinfizierten Patienten brachen 3% derer, die mit Efavirenz behandelt wurden, und 2% in der Kontrollgruppe aufgrund von Leberfunktionsstörungen die Studie ab (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Efavirenz darf nicht als alleiniges Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion angewendet oder als einziges Arzneimittel bei Versagen eines Therapieschemas ergänzt werden. Es bilden sich schnell resistente Viren, wenn Efavirenz als Monotherapie gegeben wird. Bei der Wahl neuer antiretroviraler Arzneimittel, die in Kombination mit Efavirenz verwendet werden sollen, ist das Potenzial für eine Viruskreuzresistenz zu beachten (siehe Abschnitt 5.1).

Efavirenz soll nicht gleichzeitig mit einer fixen Dosiskombination aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angewendet werden, es sei denn, es ist zur Dosisanpassung notwendig (z. B. bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin).

Die gemeinsame Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Velpatasvir/Sofosbuvir/Voxilaprevir und Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Efavirenz kann die
Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant reduzieren und damit die therapeutische Wirkung verringern. Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Einnahme von Ginkgo-biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn der Arzt/die Ärztin gleichzeitig mit Efavirenz weitere Arzneimittel verschreibt, muss er/sie die entsprechende "Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels" beachten.

Wenn ein antiretrovirales Arzneimittel in einem Kombinationsschema wegen Verdachts auf Unverträglichkeit abgesetzt wird, muss sorgfältig überlegt werden, ob nicht alle anderen antiretroviralen Arzneimittel gleichzeitig abgesetzt werden sollten. Nach Besserung der Unverträglichkeitssymptome sollten die antiretroviralen Arzneimittel sofort wieder zusammen angewendet werden. Eine intermittierende Monotherapie und die sequentielle Wiedereinführung antiretroviraler Arzneimittel sind nicht ratsam, weil hierdurch die Möglichkeit einer Selektion von resistenten Viren erhöht werden könnte.

Ausschlag

Ein leichter bis mittelschwerer Hautausschlag wurde in klinischen Studien mit Efavirenz berichtet, der unter Therapiefortsetzung im Allgemeinen wieder verschwand. Geeignete Antihistaminika und/oder Corticosteroide können die Verträglichkeit erhöhen sowie den Rückgang des Ausschlages beschleunigen. Ein schwerer, mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder

Ulzeration der Haut einhergehender Ausschlag wurde bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz von Erythema multiforme oder des Stevens-Johnson- Syndroms lag bei ca. 0,1%. Die Therapie mit Efavirenz ist bei Auftreten eines schweren Hautausschlages mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, unter Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Wird die Therapie mit Efavirenz abgesetzt, ist zu überlegen, ob die anderen antiretroviralen Arzneimittel ebenfalls abgesetzt werden sollten, um die Entwicklung resistenter Viren zu verhindern (siehe Abschnitt 4.8). Die Erfahrung mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.8).
Efavirenz wird für Patienten, die während der Einnahme eines anderen NNRTI eine lebensgefährliche Hautreaktion (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) hatten, nicht empfohlen.

Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandelt wurden. Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für diese schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu besitzen. Insbesondere waren schwere Depressionen häufiger bei den Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es hat auch Post- Marketing-Berichte zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, Psychose- ähnlichen Störungen und Katatonie gegeben. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedanken sofort Ihren Arzt/Ärztin kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Fortsetzung der Therapie den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Symptome einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormales Träumen sind häufig berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Gewöhnlich treten ZNS-Symptome während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten 2-4 Wochen. Patienten sollten darüber informiert werden, dass, wenn sie auftreten, diese gängigen Symptome sich wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf das anschließende Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten wurden bei Erwachsenen und Kindern Krampfanfälle beobachtet, im Allgemeinen bei bekannter medizinischer Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein antikonvulsives Arzneimittel, wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, das hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Leberreaktionen

Einige der Berichte nach Markteinführung über Leberversagen traten bei Patienten auf, die keine vorbestehende Lebererkrankung und keine anderen erkennbaren Risikofaktoren aufwiesen (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten ohne vorbestehende Leberfunktionsstörung und ohne andere Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Torsade-de-Pointes-Risiko oder bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Torsade-de-Pointes-Risiko sollten daher medikamentöse Alternativen zu Efavirenz erwogen werden.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efavirenz mit dem Essen kann die Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Efavirenz auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Zubettgehen, einzunehmen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Zuständen oder einer Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jiroveci (vormals bekannt als Pneumocystis carinii) hervorgerufene Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von
Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Besondere Patientengruppen

Lebererkrankungen
Efavirenz ist bei Patienten mit schwerer Leberschädigung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2) und wird bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung nicht empfohlen, da die Datenlage nicht ausreicht um festzustellen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der Anwendung von Efavirenz bei Patienten mit leichten Lebererkrankungen Vorsicht geboten. Die Patienten müssen engmaschig auf dosisabhängige Nebenwirkungen, besonders aber hinsichtlich ZNS-Symptomen überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung müssen in regelmäßigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurden bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale Nebenwirkungen der Leber. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Therapiefortsetzung mit Efavirenz gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die mit Lebertoxizität assoziiert werden, wird die Überwachung der Leberenzyme ebenfalls empfohlen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B und C wird auch auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenzdosis unverändert im Urin ausgeschieden. Dies weist darauf hin, dass die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Efavirenz gering ist (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Bei dieser Patientengruppe wird eine engmaschige Sicherheitsüberwachung empfohlen.

Ältere Patienten
Aufgrund der unzureichenden Anzahl älterer Patienten in klinischen Studien konnte nicht festgestellt werden, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Kinder und Jugendliche
Efavirenz Teva Filmtabletten sind nicht für Kinder geeignet, die unter 3 Jahre alt sind oder weniger als 40 kg wiegen.

Bei 59 von 182 mit Efavirenz behandelten Kindern (32%) wurden Ausschläge berichtet, die bei sechs Patienten schwerwiegend waren. Eine Prophylaxe mit geeigneten Antihistaminika vor Beginn der Therapie mit Efavirenz kann bei Kindern in Betracht gezogen werden.

Sonstige Bestandteile
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Efavirenz ist ein in-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Verbindungen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen. In vitro ist Efavirenz auch ein Inhibitor von CYP3A4. Theoretisch könnte Efavirenz deswegen die Exposition von CYP3A4-Substraten erhöhen, so dass bei CYP3A4- Substraten mit geringer therapeutischer Breite Vorsicht geboten ist (siehe Abschnitt 4.3). Efavirenz kann ein CYP2C19- und ein CYP2C9-Induktor sein. Allerdings wurde in vitro auch eine Hemmung dieser Enzyme beobachtet und der Gesamteffekt einer gleichzeitigen Einnahme von Substraten dieser Enzyme ist unklar (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz und Arzneimitteln (beispielsweise Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (beispielsweise Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann auch die Efavirenz-Exposition erhöhen. Verbindungen oder pflanzliche Zubereitungen (zum Beispiel Ginkgo-biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können die Plasmakonzentration von Efavirenz senken. Die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Einnahme von Ginkgo-biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit folgenden Arzneimitteln (diese können das QTc-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen) ist kontraindiziert: Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kontraindikationen bei gleichzeitiger Anwendung

Efavirenz darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazoprevir
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zu einem Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Wirkungsverlust wird durch einen signifikanten Abfall der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir infolge einer CYP3A4-Induktion verursacht (siehe Abschnitt 4.3).

Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Johanniskraut oder einer pflanzlichen Zubereitung von Johanniskraut ist kontraindiziert. Die Plasmaspiegel von Efavirenz können durch die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut verringert werden, was auf einer Induktion arzneimittelmetabolisierender Enzyme und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut beruht. Wenn der Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss Johanniskraut abgesetzt und die Virus-Spiegel sowie, wenn möglich, die Efavirenz-Spiegel bestimmt werden. Die Efavirenz-Spiegel können nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen, und die Efavirenzdosis muss möglicherweise angepasst werden. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Wirkstoffen außer Proteaseinhibitoren sowie anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt ("↑" bedeutet Anstieg, "↓" Abnahme, "↔" keine Veränderung).
Die 90% oder 95% Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, mit gesunden Probanden durchgeführt.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Efavirenz und anderen Arzneimitteln bei Erwachsenen Arzneimittel nach Therapiegebieten (Dosis) Effekte auf Arzneimittelspiegel, durchschnittliche %uale Änderung von AUC, Cmax, Cmin mit Konfidenzintervall sofern vorhandena (Mechanismus) Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz ANTI-INFEKTIVA HIV-antivirale Wirkstoffe Proteaseinhibitoren (PI) Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg einmal täglich/ 100 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich, jeweils mit Nahrung eingenommen) Atazanavir (abends eingenommen):
AUC: ↔* (↓9 bis ↑10)
Cmax: ↑17%* (↑8 bis ↑27)
Cmin: ↓42%* (↓31 bis ↓51)
Die gleichzeitige Anwendung von
Efavirenz mit
Atazanavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Falls die gleichzeitige
Anwendung von Atazanavir mit einem NNRTI notwendig ist, sollten in Kombination mit Efavirenz eine Dosiserhöhung von Atazanavir und auch Ritonavir auf 400 mg bzw.
200 mg und eine engmaschige klinische Überwachung in
Erwägung gezogen werden.
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz
(400 mg einmal täglich/ 200 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich, jeweils mit Nahrung eingenommen) Atazanavir (abends eingenommen):
AUC: ↔*/** (↓10 bis ↑26)
Cmax: ↔*/** (↓5 bis ↑26)
Cmin: ↑ 12%*/** (↓16 bis ↑49)
(CYP3A4-Induktion).
* Im Vergleich mit Atazanavir
300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich am Abend ohne Efavirenz.
Diese Abnahme der Atazanavir Cmin kann einen negativen Einfluss auf die
Wirksamkeit von Atazanavir haben.
** gestützt auf historische Daten
Darunavir/Ritonavir/Efavirenz
(300 mg zweimal täglich*/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich)
*weniger als die empfohlene
Dosis, bei empfohlener Dosis sind ähnliche Ergebnisse zu erwarten
Darunavir:
AUC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(CYP3A4-Induktion)

Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(CYP3A4-Hemmung)
Efavirenz in Kombination mit
Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Cmin von Darunavir führen. Wenn Efavirenz in Kombination mit Darunavir/Ritonavir eingesetzt wird, sollte Darunavir/Ritonavir in einer Dosis von 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Diese Kombination sollte mit Vorsicht angewendet werden.
Siehe auch Ritonavir weiter unten.
Fosamprenavir/Ritonavir/Efavire nz
(700 mg zweimal täglich/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich)
Keine klinisch relevante pharmakokinetische
Wechselwirkung.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich. Siehe auch Ritonavir weiter unten.
Fosamprenavir/Nelfinavir/Efavire nz
Wechselwirkung nicht untersucht
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Fosamprenavir/saquinavir/ efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht
Nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Exposition der beiden
PIs signifikant reduziert wird.
Indinavir/Efavirenz
(800 mg alle 8 Stunden/ 200 mg einmal täglich)
Indinavir:
AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Eine ähnliche Reduktion der
Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 100 mg alle 8 Stunden mit Efavirenz 600 mg täglich gegeben wurde.
(CYP3A4-Induktion)

Efavirenz:
Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-
Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmaß dieser beobachteten pharmakokinetischen Wechselwirkung in Betracht gezogen werden, wenn ein Regime gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch Efavirenz enthält.

Keine klinisch relevante pharmakokinetische
Wechselwirkung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Indinavir oder
Indinavir/Ritonavir ist keine
Anpassung der Efavirenzdosis notwendig.

Siehe Ritonavir weiter unten.
Indinavir/Ritonavir/Efavirenz
(800 mg zweimal täglich/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich)
Indinavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 16 bis ↓ 32)b
Cmax: ↓ 17% (↓ 6 bis ↓ 26)b
Cmin: ↓ 50% (↓ 40 bis ↓ 59)b
Efavirenz:
Keine klinisch relevante pharmakokinetische
Wechselwirkung. Das geometrische
Mittel der Cmin für Indinavir
(0,33 mg/l) bei der gleichzeitigen
Anwendung mit Ritonavir und
Efavirenz war höher als die in bisherigen Studien gemessene mittlere Cmin (0,15 mg/l) für Indinavir als Monotherapie in einer Dosierung von 800 mg alle 8 Stunden. In HIV-1- infizierten Patienten (n = 6) war die Pharmakokinetik von Indinavir und von Efavirenz im Allgemeinen vergleichbar mit der nicht-infizierter Probanden.
Lopinavir/Ritonavir
Weichkapseln oder Lösung zum
Einnehmen/Efavirenz

Lopinavir/Ritonavir
Tabletten/Efavirenz
Deutliche Reduktion der Lopinavir-
Exposition.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Efavirenz sollte eine
Dosiserhöhung von
Lopinavir/Ritonavir
Weichkapseln oder Lösung zum
Einnehmen um 33% erwogen werden (4 Kapseln/ca. 6,5 ml zweimal täglich statt
3 Kapseln/5 ml zweimal täglich).
Es ist Vorsicht geboten, da diese
Dosisanpassung bei einigen
Patienten möglicherweise nicht ausreicht. Bei Gabe mit Efavirenz
600 mg einmal täglich sollte die
Dosis Lopinavir/Ritonavir
Tabletten auf 500/125 mg zweimal täglich erhöht werden.
Siehe auch Ritonavir weiter unten.
(400/100 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich)
Lopinavir-Konzentration: ↓ 30-40%
(500/125 mg zweimal täglich/600 mg einmal täglich)
Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz Nelfinavir/Efavirenz (750 mg alle 8 Stunden/ 600 mg einmal täglich) Nelfinavir:
AUC: ↑ 20% (↑ 8 bis ↑ 34)
Cmax: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 33)
Die Kombination wurde im
Allgemeinen gut vertragen.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Ritonavir/Efavirenz
(500 mg zweimal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Ritonavir:
AUC morgens: ↑ 18% (↑ 6 bis ↑ 33)
AUC abends: ↔
Cmax morgens: ↑ 24% (↑ 12 bis ↑ 38)
Cmax abends: ↔
Cmin morgens: ↑ 42% (↑ 9 bis ↑ 86) b
Cmin abends: ↑ 24% (↑ 3 bis ↑ 50)b

Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (↑ 4 bis ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (↑ 7 bis ↑ 46) b
(Hemmung des CYP-vermittelten
Metabolismus)
Bei der Anwendung von
Efavirenz mit niedrig dosiertem
Ritonavir sollte die Möglichkeit einer Zunahme von Efavirenz- assoziierten Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Diese können auf pharmakodynamischen Wechselwirkungen beruhen.

Wurde Efavirenz zusammen mit
500 mg oder 600 mg Ritonavir zweimal täglich gegeben, war diese
Kombination nicht gut verträglich (es traten zum Beispiel Schwindel,
Übelkeit, Parästhesien und erhöhte
Leberenzymwerte auf). Es stehen keine ausreichenden Daten zur
Verträglichkeit von Efavirenz mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg, einmal oder zweimal täglich) zur Verfügung.
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht
Eine Dosisempfehlung kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden. Siehe auch Ritonavir oben. Die Anwendung von Efavirenz in Kombination mit Saquinavir als einzigem PI wird nicht empfohlen.
CCR5-Antagonist
Maraviroc/Efavirenz
(100 mg zweimal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Maraviroc:
AUC12: ↓ 45% (↓ 38 bis ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 bis ↓ 62)
Die Konzentration von Efavirenz wurde nicht untersucht, ein Effekt wird nicht erwartet.
Siehe auch Zusammenfassung der
Merkmale der Arzneimittel, die
Maraviroc enthalten.
Integrasehemmer
Raltegravir/Efavirenz
(400 mg Einmalgabe/ -)
Raltegravir:
AUC: ↓ 36%
C12: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(UGT1A1-Induktion)
Eine Dosisanpassung von
Raltegravir ist nicht erforderlich.
NRTIs und NNRTIs
NRTIs/Efavirenz
Spezifische Studien zur
Wechselwirkung von Efavirenz mit anderen NRTIs wurden nur mit
Lamivudin, Zidovudin und
Tenofovirdisoproxil durchgeführt.
Klinisch relevante Wechselwirkungen werden nicht erwartet, da NRTIs über einen anderen Weg metabolisiert werden als Efavirenz, was eine Konkurrenz um dieselben metabolischen Enzyme und Eliminierungswege unwahrscheinlich macht.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
NNRTIs/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht
Da der Einsatz von zwei NNRTIs bzgl. Sicherheit und Wirksamkeit keinen Vorteil bietet, soll Efavirenz nicht gemeinsam mit einem anderen NNRTI gegeben werden.
Hepatitis C antivirale Wirkstoffe
Boceprevir/Efavirenz
(800 mg 3x täglich/600 mg einmal täglich)

Boceprevir:
AUC: ↔ 19%*
Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Efavirenz:
AUC: ↔ 20%
Cmax: ↔ 11%
Die Plasma-Talspiegel von
Boceprevir waren bei Einnahme mit Efavirenz verringert. Die klinische Bedeutung dieser beobachteten Verringerung der Boceprevir-Talspiegel wurde nicht direkt bewertet.

(CYP3A-Induktion - Auswirkung auf
Boceprevir)
*0-8 Stunden
Keine Auswirkung (↔) entspricht einer
Verringerung des zu erwartenden
Mittelwerts von ≤20% oder einer
Erhöhung des zu erwartenden
Mittelwerts von ≤25%.
Telaprevir/Efavirenz
(1,125 mg alle 8h/600 mg einmal täglich)

Telaprevir (im Vergleich zu 750 mg alle 8h):
AUC: ↓ 18% (↓ 8 bis ↓ 27)
Cmax: ↓ 14% (↓ 3 bis ↓ 24)
Cmin: ↓ 25% (↓ 14 bis ↓ 34)%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18% (↓ 10 bis ↓ 26)
Cmax: ↓ 24% (↓ 15 bis ↓ 32)
Cmin: ↓ 10% (↑ 1 bis ↓ 19)%
(CYP3A-Induktion durch Efavirenz)
Wenn Efavirenz und Telaprevir zusammen angewendet werden, sollte Telaprevir in einer Dosis von 1,125 mg alle 8 Stunden eingenommen werden.
Simeprevir/Efavirenz
(150 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich)
Simeprevir:
AUC: ↓ 71% (↓ 67 bis ↓ 74)
Cmax: ↓ 51% (↓ 46 bis ↓ 56)
Cmin: ↓ 91% (↓ 88 bis ↓ 92)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Keine Auswirkung (↔) entspricht einer
Verringerung des zu erwartenden
Mittelwerts von ≤20% oder einer
Erhöhung des zu erwartenden
Mittelwerts von ≤25%.
(CYP3A4-Enzyminduktion)
Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz führt zu signifikant verringerten Plasmakonzentrationen von Simeprevir aufgrund von CYP3A-Induktion durch Efavirenz, was zum Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von Simeprevir führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz wird nicht empfohlen.
Sofosbuvir/Velpatasvir
↔Sofosbuvir
↓Velpatasvir
↔Efavirenz
Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir mit
Efavirenz führte zu einer
Verringerung (ca. 50%) der systemischen Exposition von
Velpatasvir. Diese wird durch eine Induktion von CYP3A und
CYP2B6 durch Efavirenz verursacht. Die gemeinsame
Anwendung von
Sofosbuvir/Velpatasvir mit
Efavirenz wird nicht empfohlen.
Weitere Informationen siehe
Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels für
Sofosbuvir/Velpatasvir.
Velpatasvir/ Sofosbuvir/
Voxilaprevir
↓Velpatasvir
↓Voxilaprevir
Die gleichzeitige Anwendung von Velpatasvir/Sofosbuvir/
Voxilaprevir mit Efavirenz wird nicht empfohlen da dies zu einer
Verringerung der
Plasmakonzentrationen von
Velpatasvir und Voxilaprevir

führen kann. Weitere
Informationen siehe
Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels für
Velpatasvir/Sofosbuvir/
Voxilaprevir.
Protease-Inhibitor:
Elbasvir/Grazoprevir

↓Elbasvir
↓Grazoprevir
↔Efavirenz
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit
Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zu einem
Verlust des virologischen
Ansprechens auf
Elbasvir/Grazoprevir führen kann. Dieser Wirkungsverlust ist auf eine signifikante Verringerung der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir infolge einer CYP3A4 Induktion zurückzuführen. Weitere Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Elbasvir/Grazoprevir.
Glecaprevir/Pibrentasvir
↓Glecaprevir
↓Pibrentasvir
Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit
Efavirenz kann zu einer signifikanten Verringerung der
Plasmakonzentrationen von
Glecaprevir und Pibrentasvir und damit zu Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit führen. Die gemeinsame Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz wird nicht empfohlen.
Weitere Informationen siehe
Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels für
Glecaprevir/Pibrentasvir.
Antibiotika
Azithromycin/Efavirenz
(600 mg Einmalgabe/400 mg einmal täglich)
Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Clarithromycin/Efavirenz
(500 mg alle 12 Stunden/ 400 mg einmal täglich)
Clarithromycin:
AUC: ↓ 39% (↓ 30 bis ↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 35)

Clarithromycin-14-hydroxymetabolit:
AUC: ↑ 34% (↑ 18 bis ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (↑ 32 bis ↑ 69)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 3 bis ↑ 19)
(CYP3A4-Induktion)
Die klinische Relevanz dieser
Plasmaspiegeländerungen von
Clarithromycin ist nicht bekannt.
Alternativen zu Clarithromycin
(z.B. Azithromycin) können in
Erwägung gezogen werden. Für
Efavirenz ist keine
Dosisanpassung erforderlich.

Bei gleichzeitiger Einnahme von
Efavirenz und Clarithromycin entwickelten 46% der nicht- infizierten Probanden einen Ausschlag.
Andere Makrolidantibiotika (z.B.
Erythromycin)/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht
Eine Dosisempfehlung kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden.
Antimikrobielle Mittel
Rifabutin/Efavirenz
(300 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Rifabutin:
AUC: ↓ 38% (↓ 28 bis ↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (↓ 31 bis ↓ 56)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 bis ↑ 1)
(CYP3A4-Induktion)
Bei gemeinsamer Anwendung mit
Efavirenz sollte die tägliche Dosis
Rifabutin um 50% erhöht werden.
Eine Verdoppelung der
Rifabutindosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn Rifabutin
2-3-mal pro Woche in
Kombination mit Efavirenz gegeben wird. Die klinische
Auswirkung dieser
Dosisanpassung wurde nicht ausreichend untersucht. Die individuelle Verträglichkeit und das virologische Ansprechen sollte bei dieser Dosisanpassung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).
Rifampicin/Efavirenz
(600 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Efavirenz:
AUC: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (↓ 11 bis ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46)
(CYP3A4- und CYP2B6-Induktion)
Bei Anwendung mit Rifampicin bei Patienten mit einem Gewicht von 50 kg oder mehr, kann eine Erhöhung der täglichen Efavirenzdosis auf 800 mg zu einer ähnlichen Efavirenz- Exposition führen wie die Einnahme der Tagesdosis von 600 mg ohne Rifampicin. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden.
Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine Dosisanpassung für Rifampicin, einschließlich 600 mg, ist nicht erforderlich.
Antimykotika
Itraconazol/Efavirenz
(200 mg alle 12 Stunden/ 600 mg einmal täglich)
Itraconazol:
AUC: ↓ 39% (↓ 21 bis ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (↓ 20 bis ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (↓ 27 bis ↓ 58)
(Abnahme der Itraconazol-
Konzentration: CYP3A4-Induktion)

Hydroxyitraconazol:
AUC: ↓ 37% (↓ 14 bis ↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (↓ 12 bis ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (↓ 18 bis ↓ 60)

Efavirenz:
Keine klinisch relevante pharmakokinetische Änderung.
Da für Itraconazol keine
Dosisempfehlung gemacht werden kann, sollte eine andere antimykotische Behandlung in Betracht gezogen werden.

Posaconazol/Efavirenz
(--/400 mg einmal täglich)
Posaconazol:
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(UDP-G-Induktion)
Posaconazol und Efavirenz dürfen nur gemeinsam angewendet werden, wenn der Nutzen für den Patienten die Risiken überwiegt.
Voriconazol/Efavirenz
(200 mg zweimal täglich/ 400 mg einmal täglich)
Voriconazol:
AUC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%

Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
Wenn Efavirenz zusammen mit
Voriconazol gegeben wird, muss gleichzeitig die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht werden und die Efavirenzdosis muss um 50% reduziert werden, d.h. auf 300 mg einmal täglich. Bei Abbruch der Behandlung mit Voriconazol, sollte die ursprüngliche Efavirenzdosis wieder aufgenommen werden.
Voriconazol/Efavirenz
(400 mg zweimal täglich/ 300 mg einmal täglich)
Voriconazol:
AUC: ↓ 7% (↓ 23 bis ↑ 13) *
Cmax: ↑ 23% (↓ 1 bis ↑ 53) *

Efavirenz:
AUC: ↑ 17% (↑ 6 bis ↑ 29) **
Cmax: ↔**
* vergleichbar mit 200 mg zweimal täglich allein
** vergleichbar mit 600 mg einmal täglich allein
(kompetitive Hemmung des oxidativen Metabolismus)
Fluconazol/Efavirenz
(200 mg einmal täglich/ 400 mg einmal täglich)
Keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Ketoconazol und andere
Imidazolantimykotika
Wechselwirkung nicht untersucht
Eine Dosisempfehlung kann aufgrund fehlender Daten nicht gegeben werden.
Antimalariamittel
Artemether/Lumefantrin/Efaviren z
(20/120 mg Tablette, 6 Gaben zu je 4 Tabletten über
3 Tage/600 mg einmal täglich)
Artemether:
AUC: ↓ 51%
Cmax: ↓ 21%
Dihydroartemisinin:
AUC: ↓ 46%
Cmax: ↓ 38%
Lumefantrin:
AUC: ↓ 21%
Cmax: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(CYP3A4-Induktion)
Da verringerte Konzentrationen von Artemether,
Dihydroartemisinin oder
Lumefantrin zu einer verminderten Wirksamkeit gegen
Malaria führen können, wird bei gleichzeitiger Anwendung von
Efavirenz und
Artemether/Lumefantrin-
Tabletten zur Vorsicht geraten.
Atovaquon und
Proguanilhydrochlorid/Efavirenz
(250/100 mg Einzeldosis/600 mg einmal täglich)
Atovaquon:
AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61)

Proguanil:
AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65)
Cmax: ↔

Die gleichzeitige Anwendung von
Atovaquon/Proguanil mit
Efavirenz sollte vermieden werden.
Antiparasitika
Praziquantel
Signifikanter Rückgang der
Plasmakonzentrationen von
Praziquantel mit dem Risiko eines
Therapieversagens infolge einer erhöhten hepatischen Metabolisierung induziert durch Efavirenz Die gleichzeitige Gabe von Praziquantel wird nicht empfohlen. Falls eine Kombinationsbehandlung erforderlich ist, könnte eine höhere Dosis von Praziquantel in Erwägung gezogen werden.

ANTAZIDA
Aluminiumhydroxid-
Magnesiumhydroxid-Simeticon-
Antazid/Efavirenz
(30 ml Einmalgabe/400 mg
Einmalgabe)
Weder
Aluminium/Magnesiumhydroxid-
Antazida noch Famotidin veränderten die Resorption von Efavirenz
Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von
Efavirenz mit anderen
Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magens ändern, die
Resorption von Efavirenz beeinflusst.
Famotidin/Efavirenz
(40 mg Einmalgabe/400 mg
Einmalgabe)
ANTIPSYCHOTISCHE MITTEL
Lorazepam/Efavirenz
(2 mg Einmalgabe/600 mg einmal täglich)
Lorazepam:
AUC: ↑ 7% (↑ 1 bis ↑ 14)
Cmax: ↑ 16% (↑ 2 bis ↑ 32)
Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
ANTIKOAGULANTIEN
Warfarin/Efavirenz
Acenocoumarol/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht.
Die Plasmakonzentrationen und
Wirkungen von Warfarin oder
Acenocoumarol werden möglicherweise durch Efavirenz gesteigert oder verringert.
Eine Dosisanpassung von
Warfarin oder Acenocoumarol kann erforderlich sein.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin/Efavirenz
(400 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Carbamazepin:
AUC: ↓ 27% (↓ 20 bis ↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (↓ 15 bis ↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (↓ 24 bis ↓ 44)

Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (↓ 32 bis ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (↓ 15 bis ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (↓ 41 bis ↓ 53)
(Abnahme der Carbamazepin-
Konzentrationen: CYP3A4-
Induktion; Abnahme der Efavirenz-
Konzentrationen: CYP3A4- und
CYP2B6-Induktion)
Steady-State-AUC, Cmax und Cmin des aktiven Carbamazepin-Epoxid-
Metaboliten blieben unverändert. Es gibt keine Daten zur gleichzeitigen
Anwendung höherer Dosen beider
Arzneimittel.
Eine Dosisempfehlung kann nicht gegeben werden. Eine andere antikonvulsive Therapie sollte erwogen werden. Die Carbamazepin-Plasmaspiegel sollten regelmäßig überwacht werden.
Phenytoin, Phenobarbital und andere Antikonvulsiva, die
CYP450-Isoenzym-Substrate sind
Wechselwirkung nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Efavirenz besteht die Möglichkeit der
Senkung oder Erhöhung der
Plasmakonzentrationen von
Phenytoin, Phenobarbital und anderer
Antikonvulsiva, die CYP450-
Isoenzym-Substrate sind.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz mit einem
Antikonvulsivum, das CYP450-
Isoenzym-Substrat ist, sollte eine periodische Überwachung der
Plasmaspiegel des
Antikonvulsivums durchgeführt werden.
Valproinsäure/Efavirenz
(250 mg zweimal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von
Efavirenz. Es sind begrenzte Daten verfügbar, die darauf hinweisen, dass keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Valproinsäure besteht.
Für Efavirenz ist keine
Dosisanpassung erforderlich. Die
Patienten müssen zur Kontrolle von Krampfanfällen überwacht werden.
Vigabatrin/Efavirenz
Gabapentin/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht.
Klinisch relevante Wechselwirkungen sind nicht zu erwarten, da Vigabatrin und Gabapentin ausschließlich Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.

unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden und es daher unwahrscheinlich ist, dass sie um dieselben metabolischen Enzymsysteme und Eliminationswege konkurrieren wie Efavirenz.
ANTIDEPRESSIVA
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme ("Reuptake")-Inhibitoren (SSRIs)
Sertralin/Efavirenz
(50 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Sertralin:
AUC: ↓ 39% (↓ 27 bis ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (↓ 15 bis ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (↓ 31 bis ↓ 58)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 6 bis ↑ 16)
Cmin: ↔
(CYP3A4-Induktion)
Eine Erhöhung der Sertralindosis sollte sich nach dem klinischen
Ansprechen richten. Für
Efavirenz ist keine
Dosisanpassung erforderlich.
Paroxetin/Efavirenz
(20 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Keine klinisch relevante pharmakokinetische
Wechselwirkung.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Fluoxetin/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht. Da
Fluoxetin ein mit Paroxetin vergleichbares metabolisches Profil hat, d.h. einen stark inhibitorischen Effekt auf CYP2D6, sind für Fluoxetin gleichfalls keine Wechselwirkungen zu erwarten.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
NOREPINEPHRIN UND DOPAMIN-WIEDERAUFNAHME-INHIBITOREN
Bupropion/Efavirenz
[150 mg Einzeldosis (verzögerte
Freisetzung)/600 mg einmal täglich]
Bupropion:
AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47)
Hydroxybupropion:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80)
(CYP2B6-Induktion)
Erhöhungen der Bupropiondosis sollten entsprechend des klinischen Ansprechens vorgenommen werden, jedoch sollte die empfohlene Maximaldosis von Bupropion nicht überschritten werden. Eine Dosisanpassung für Efavirenz ist nicht erforderlich.
ANTIHISTAMINIKA
Cetirizin/Efavirenz
(10 mg Einmalgabe/ 600 mg einmal täglich)
Cetirizin:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24% (↓ 18 bis ↓ 30)
Diese Änderungen werden als nicht klinisch relevant betrachtet.

Efavirenz:
Keine klinisch relevante pharmakokinetische
Wechselwirkung.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
KARDIOVASKULÄR WIRKSAME SUBSTANZEN
Kalziumkanalblocker
Diltiazem/Efavirenz
(240 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Diltiazem:
AUC: ↓ 69% (↓ 55 bis ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (↓ 50 bis ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (↓ 44 bis ↓ 75)

Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75% (↓ 59 bis ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (↓ 57 bis ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (↓ 44 bis ↓ 75)

N-monodesmethyldiltiazem:
Dosisanpassungen von Diltiazem sollten sich nach dem klinischen
Ansprechen richten (siehe die
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Diltiazem).
Für Efavirenz ist keine
Dosisanpassung erforderlich.

AUC: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (↓ 7 bis ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)

Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (↑ 5 bis ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (↑ 6 bis ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (↑ 1 bis ↑ 26)
(CYP3A4-Induktion)
Die Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter von
Efavirenz wird nicht als klinisch relevant betrachtet.
Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Nicardipin
Wechselwirkung nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Efavirenz mit einem
Kalziumkanalblocker, der Substrat für CYP3A4 ist, besteht die
Möglichkeit der Senkung der
Plasmakonzentrationen des
Kalziumkanalblockers.
Dosisanpassungen des
Kalziumkanalblockers sollten sich nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels des Kalziumkanalblockers).
LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL
HMG-Co-A-Reduktaseinhibitoren
Atorvastatin/Efavirenz
(10 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Atorvastatin:
AUC: ↓ 43% (↓ 34 bis ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (↓ 1 bis ↓ 26)

2-Hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 35% (↓ 13 bis ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 bis ↓ 23)

4-Hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 4% (↓ 0 bis ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (↓ 9 bis ↓ 51)

Gesamte aktive HMG-Co-A-
Reduktaseinhibitoren:
AUC: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (↓ 2 bis ↓ 26)
Die Cholesterinwerte sollten regelmäßig überwacht werden.
Dosisanpassungen für
Atorvastatin können notwendig werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Atorvastatin). Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pravastatin/Efavirenz
(40 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Pravastatin:
AUC: ↓ 40% (↓ 26 bis ↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (↓ 59 bis ↑ 12)
Die Cholesterinwerte sollten regelmäßig überwacht werden.
Dosisanpassungen für Pravastatin können notwendig werden (siehe
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Pravastatin).
Für Efavirenz ist keine
Dosisanpassung erforderlich.
Simvastatin/Efavirenz
(40 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Simvastatin:
AUC: ↓ 69% (↓ 62 bis ↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (↓ 63 bis ↓ 79)

Simvastatinsäure:
AUC: ↓ 58% (↓ 39 bis ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 bis ↓ 58)

Gesamte aktive HMG-Co-A-
Reduktaseinhibitoren:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 bis ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 bis ↓ 78)

(CYP3A4-Induktion)
Die gleichzeitige Anwendung von
Efavirenz mit Atorvastatin,
Die Cholesterinwerte sollten regelmäßig überwacht werden.
Dosisanpassungen für Simvastatin können notwendig werden (siehe
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für
Simvastatin). Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pravastatin oder Simvastatin beeinträchtigte die Efavirenz-AUC- oder Cmax-Werte nicht.
Rosuvastatin/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht.
Rosuvastatin wird größtenteils unverändert über die Faeces ausgeschieden, weshalb eine Wechselwirkung mit Efavirenz nicht erwartet wird.
Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
HORMONELLE KONTRAZEPTIVA
Oral:
Ethinylestradiol +
Norgestimat/Efavirenz
(0,035 mg + 0,25 mg einmal täglich/600 mg einmal täglich)
Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14 bis ↓ 25)

Norelgestromin (aktiver Metabolit):
AUC: ↓ 64% (↓ 62 bis ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 bis ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79 bis ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiver Metabolit):
AUC: ↓ 83% (↓ 79 bis ↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77 bis ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80 bis ↓ 90)
(Metabolismusinduktion)

Efavirenz: Keine klinisch relevante
Wechselwirkung. Die klinische
Bedeutung dieser Effekte ist nicht bekannt.
Zur Empfängnisverhütung muss eine zuverlässige
Barrieremethode zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).
Injektion:
Depomedroxyprogesteronacetat
(DMPA)/Efavirenz
(150 mg i.m. Einzeldosis DMPA)
In einer dreimonatigen
Wechselwirkungsstudie zeigten sich bei Patienten, die eine
Efavirenzhaltige antiretrovirale
Therapie erhielten, verglichen mit solchen, die keine antiretrovirale
Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasmaprogesteronspiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig.
Aufgrund der begrenzten zur
Verfügung stehenden Daten muss zur Empfängnisverhütung eine zuverlässige Barrieremethode zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).
Implantat: Etonogestrel/Efavirenz
Eine verminderte Exposition von
Etonogestrel kann erwartet werden
(CYP3A4-Induktion). Nach
Markteinführung gab es gelegentlich
Berichte über das Versagen von
Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten.
Zur Empfängnisverhütung muss eine zuverlässige
Barrieremethode zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).
IMMUNSUPPRESSIVA
Durch CYP3A4 metabolisierte
Immunsuppressiva (z.B.
Cyclosporin, Tacrolimus,
Sirolimus)/Efavirenz
Wechselwirkung nicht untersucht.
Eine verminderte Exposition des
Immunsuppressivums kann erwartet werden (CYP3A4-Induktion). Es
Dosisanpassungen des
Immunsuppressivums können erforderlich sein. Eine engmaschige Überwachung der

kann davon ausgegangen werden, dass diese Immunsuppressiva die
Efavirenz-Exposition nicht beeinflussen.
Immunsuppressiva-Konzentration für zumindest 2 Wochen (bis eine stabile Konzentration erreicht ist) wird bei Beginn oder Ende einer Behandlung mit Efavirenz empfohlen.
NICHT-OPIOIDE ANALGETIKA
Metamizol/Efavirenz
Bei gleichzeitiger Anwendung von
Efavirenz mit Metamizol, das metabolisierende Enzyme, einschließlich CYP2B6 und
CYP3A4, induziert, besteht die
Möglichkeit einer Verringerung der
Plasmakonzentrationen von Efavirenz mit einer potenziell verminderten klinischen Wirksamkeit.
Daher ist bei der gleichzeitigen
Anwendung von Metamizol und
Efavirenz Vorsicht geboten. Das klinische Ansprechen und/oder die Arzneimittelkonzentrationen sollten bei Bedarf überwacht werden.
OPIOIDE
Methadon/Efavirenz
(stabil eingestellt, 35-100 mg einmal täglich/ 600 mg einmal täglich)
Methadon:
AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59)
(CYP3A4-Induktion)

In einer Studie mit HIV-infizierten
Drogenabhängigen, die neben
Efavirenz Methadon erhielten, zeigten sich erniedrigte Methadon-
Plasmaspiegel und Anzeichen für einen Opiatentzug. Die
Methadondosis wurde im Mittel um
22% erhöht, um die
Entzugssymptome zu lindern.
Die gleichzeitige Anwendung mit
Efavirenz sollte aufgrund des
Risikos des Auftretens einer
QTc-Verlängerung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).
Buprenorphin/Naloxon/Efavirenz
Buprenorphin:
AUC: ↓ 50%

Norbuprenorphin:
AUC: ↓ 71%

Efavirenz:
Keine klinisch relevante pharmakokinetische
Wechselwirkung.
Trotz der verringerten Exposition gegenüber Buprenorphin kam es bei keinem Patienten zu Entzugserscheinungen. Bei gemeinsamer Anwendung von Buprenorphin und Efavirenz ist eine Dosisanpassung möglicherweise nicht erforderlich.
a 90% Konfidenzintervalle, wenn nicht anders angegeben b 95% Konfidenzintervalle

Andere Wechselwirkungen: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten und HIV-infizierten Personen, die Efavirenz einnahmen, wurde über falsch-positive Testergebnisse einiger Urintests zum Screening auf Cannabinoide berichtet. In solchen Fällen wird die Durchführung spezifischerer Testverfahren empfohlen wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie.

Frauen im gebärfähigen Alter

Siehe nachstehend und Abschnitt 5.3. Efavirenz darf nicht während einer Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, die klinische Verfassung der Patientin erfordert eine derartige Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efavirenz beginnen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

In Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) sollte immer eine Barrieremethode angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Efavirenz wird empfohlen, noch 12 Wochen lang nach Ende der Therapie mit Efavirenz geeignete Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden.

Schwangerschaft

Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Regimes (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimester. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fötalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit, in der sich die Neuralrohre schließen), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimesters der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem „Antiretroviral Pregnancy Registry“ (APR) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Regimes im ersten Trimester stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler waren ähnlich derer, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Regimes exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftraten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Missbildungen wurden bei Föten von mit Efavirenz behandelten Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Efavirenz unterbrochen werden.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Der Einfluss von Efavirenz auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten wurde nur mit Wirkstoffdosen untersucht, die mit einer vergleichbaren oder geringeren systemischen Wirkstoffexposition beim Menschen mit der empfohlenen Efavirenzdosis erreicht werden. In diesen Studien wurde durch Efavirenz das Paarungsverhalten oder die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt (Dosen bis zu 100 mg/kg zweimal täglich). Samen oder Nachkommen von behandelten männlichen Ratten wurden nicht beeinträchtigt (Dosen bis zu 200 mg zweimal täglich). Die Reproduktionsleistung der Nachkommen von weiblichen Ratten, denen Efavirenz verabreicht worden war, wurde nicht geschädigt.

Maschinen

Efavirenz kann Schwindel, Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Wenn diese Symptome auftreten, sollte den Patienten von der Ausübung potenziell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg einnahmen, haben über verstärkte neurologische Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Efavirenz sollte allgemeine, unterstützende Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten/der Patientin beinhalten. Aktivkohle kann zur Entfernung des nicht absorbierten Efavirenz angewendet werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Da Efavirenz stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung: Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase. ATC-Code: J05AG03

Wirkmechanismus

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nichtkompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die HIV-2-RT oder zelluläre DNA- Polymerasen (α, β, γ oder δ).

Kardiale Elektrophysiologie

Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3-fach-Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90% Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe Abschnitt 4.5).

Antivirale Wirksamkeit

Die für eine 90- bis 95%ige Hemmung des Wildtyps oder Zidovudin-resistenter Labor- und klinischer Isolate in vitro erforderliche Konzentration von Efavirenz lag bei lymphoblastoiden Zelllinien, peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und Makrophagen-/Monozytenkulturen im Bereich von 0,46 bis 6,8 nM.

Resistenz

Die Wirksamkeit von Efavirenz in der Zellkultur gegen Virusvarianten mit Aminosäuresubstitutionen an Positionen 48, 108, 179, 181 oder 236 in der RT oder Varianten mit Aminosäuresubstitutionen in der Protease war der bei Virusstämmen des Wildtyps beobachteten ähnlich. Die Einzelsubstitutionen, die zur höchsten Resistenz gegen Efavirenz in der Zellkultur führten, entsprechen einer Leucin-in- Isoleucin-Umwandlung an Position 100 (L100I, eine 17- bis 22-fache Resistenz) und einer Lysin-in- Asparagin-Umwandlung an Position 103 (K103N, eine 18- bis 33-fache Resistenz). Bei zusätzlichen

anderen Aminosäuresubstitutionen in der RT wurde ein über 100-facher Empfindlichkeitsverlust gegen K103N-exprimierende HIV-Varianten beobachtet.

Resorption

Bei nicht-infizierten Probanden wurden 5 Stunden nach Anwendung oraler Einzeldosen von 100 mg bis 1.600 mg Plasmaspitzenkonzentrationen von Efavirenz von 1,6-9,1 μM erreicht. Dosisabhängige Anstiege von Cmax und AUC wurden für Dosen bis zu 1.600 mg beobachtet; die Anstiege waren nicht proportional, was auf eine verminderte Resorption bei höheren Dosen hinweist. Die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentrationen (3-5 Stunden) veränderte sich nach mehrfacher Dosierung nicht. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 6-7 Tagen erreicht.

Bei HIV-infizierten Patienten waren die mittleren Cmax-, Cmin- und AUC-Werte mit Tagesdosen von 200 mg, 400 mg und 600 mg im Steady-State linear. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag der Wert von Cmax im Steady-State bei 12,9 ± 3,7 μM (29%) [Mittelwert ± S.D. (% C.V.)], der Mittelwert von Cmin im Steady-State bei 5,6 ± 3,2 μM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM h (40%).

Nahrungseffekte

Im Vergleich zu Fastenbedingungen stiegen die AUC- und Cmax-Werte einer Einzeldosis von 600 mg Efavirenz Filmtabletten bei nicht-infizierten Probanden um 28% (90% KI: 22-33%) bzw. 79% (90% KI: 58-102%) an, wenn sie mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Verteilung

Efavirenz wird stark an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden (ca.
99,5-99,75%). Bei HIV-1-infizierten Patienten (n = 9), die mindestens einen Monat lang einmal täglich 200 bis 600 mg Efavirenz erhielten, lagen die Liquorkonzentrationen im Bereich von 0,26 bis 1,19% (Mittelwert 0,69%) der entsprechenden Plasmakonzentration. Dieser Anteil ist circa um das 3-fache höher als die nicht an Protein gebundene (freie) Efavirenz-Fraktion in Plasma.

Biotransformation