Edoxaban: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Für Fachkreise

Lixiana

4.1 Anwendungsgebiete

Lixiana wird angewendet zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese.

Lixiana wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zu hämodynamisch instabilen LE-Patienten).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien
Die empfohlene Dosis ist 60 mg Edoxaban einmal täglich.
Bei NVAF-Patienten sollte die Therapie mit Edoxaban langfristig fortgesetzt werden.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTE) Nach initialer Anwendung eines parenteralen Antikoagulans über mindestens 5 Tage ist die empfohlene Dosis 60 mg Edoxaban einmal täglich (siehe Abschnitt 5.1). Edoxaban und das initial angewendete parenterale Antikoagulans sollen nicht gleichzeitig gegeben werden.
Die Therapiedauer zur Behandlung der TVT und LE (venöse Thromboembolien, VTE) bzw. zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung hinsichtlich des Blutungsrisikos (siehe Abschnitt 4.4) individualisiert werden. Eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) sollte auf der Grundlage von transienten Risikofaktoren (z. B.
vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) und eine längere Therapiedauer auf permanenten Risikofaktoren oder einer idiopathischen TVT oder LE basieren.

Zur Behandlung von NVAF und VTE beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Edoxaban einmal täglich, wenn bei den behandelten Patienten einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorliegen:
- Mäßig oder stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) 15 - 50 ml/min)
- Geringes Körpergewicht ≤ 60 kg
- Gleichzeitige Anwendung der folgenden P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol.

Tabelle 1: Übersicht zur Dosierung bei NVAF und VTE (TVT und LE)
Übersicht zur Dosierungsanleitung
Empfohlene Dosis

60 mg Edoxaban einmal täglich
Dosierungsempfehlung für Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren:
Eingeschränkte Nierenfunktion Mäßige oder schwere Einschränkung
(CrCl 15 – 50 ml/min)
30 mg Edoxaban einmal täglich
Geringes Körpergewicht
≤ 60 kg
P-gp-Inhibitoren
Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin,
Ketoconazol

Vergessene Einnahme
Wenn die Einnahme einer Edoxaban-Dosis vergessen wurde, soll diese sofort nachgeholt werden; am nächsten Tag ist dann mit der einmal täglichen Einnahme, wie empfohlen, fortzufahren. Der Patient soll an einem Tag nicht die doppelte Menge der verschriebenen Dosis einnehmen, wenn eine Einnahme vergessen wurde.

Umstellung auf bzw. von Edoxaban
Eine kontinuierliche Therapie mit Antikoagulanzien ist bei Patienten mit NVAF und VTE wichtig. In bestimmten Situationen kann eine Umstellung der Therapie mit Antikoagulanzien angezeigt sein (Tabelle 2).

Tabelle 2: Umstellung der Antikoagulationsbehandlung bei NVAF und VTE (TVT und LE) Umstellung auf Edoxaban Von Auf Empfehlung Vitamin-K-Antagonist (VKA) Edoxaban VKA absetzen und mit Edoxaban beginnen, wenn die International Normalised Ratio (INR) ≤ 2,5 beträgt.
Orale Nicht-VKA-
Antikoagulanzien
- Dabigatran
- Rivaroxaban
- Apixaban
Edoxaban
Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban absetzen und mit
Edoxaban zum Zeitpunkt der nächsten Dosis des oralen
Antikoagulans beginnen (siehe Abschnitt 5.1).
Parenterale
Antikoagulanzien
Edoxaban
Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig angewendet werden.
Subkutanes Antikoagulans (d. h. niedermolekulares
Heparin [NMH], Fondaparinux):
Subkutanes Antikoagulans absetzen und mit Edoxaban zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Dosis des subkutanen Antikoagulans beginnen.
Intravenöses unfraktioniertes Heparin (UFH):
Infusion beenden und mit Edoxaban 4 Stunden später beginnen.

Umstellung von Edoxaban
Von
Auf
Empfehlung
Edoxaban
VKA
Während der Umstellung von Edoxaban auf den
VKA besteht die Möglichkeit einer unzureichenden
Antikoagulation. Während jeder Umstellung auf ein anderes Antikoagulans ist eine fortlaufend ausreichende Antikoagulation sicherzustellen.

Orale Option: Patienten, die derzeit mit 60 mg behandelt werden, nehmen Edoxaban 30 mg einmal täglich zusammen mit einer entsprechenden VKA- Dosis.

Bei Patienten, die (wegen eines oder mehrerer der folgenden klinischen Faktoren: mäßige oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 – 50 ml/min), geringes Körpergewicht oder Anwendung zusammen mit bestimmten P-gp- Inhibitoren) derzeit mit einer Dosis von 30 mg behandelt werden, ist Edoxaban in einer Dosierung von 15 mg einmal täglich zusammen mit einer entsprechenden VKA-Dosis anzuwenden.

Zur schnellen Erzielung eines stabilen INR-Wertes zwischen 2 und 3 sollten die Patienten keine Aufsättigungsdosis von VKA einnehmen. Es wird empfohlen, die Erhaltungsdosis des VKA bzw. eine frühere Einnahme eines VKA zu berücksichtigen, oder einen VKA-Behandlungsalgorithmus, der sich am INR-Wert orientiert, in Übereinstimmung mit der lokalen Vorgehensweise anzuwenden.

Nach Erreichen eines INR-Wertes ≥ 2,0 sollte
Edoxaban abgesetzt werden. Die meisten Patienten
(85 %) sollten einen INR-Wert ≥ 2,0 innerhalb einer
14-tägigen gleichzeitigen Anwendung von
Edoxaban und VKA erreichen. Es wird empfohlen,
Edoxaban nach 14 Tagen abzusetzen und die
Titration des VKA fortzusetzen, um einen INR-
Wert zwischen 2 und 3 zu erreichen.

Es wird empfohlen, während der ersten 14 Tage der gleichzeitigen Anwendung den INR-Wert mindestens 3-mal zu messen, und zwar kurz vor der täglichen Einnahme von Edoxaban, um den Einfluss von Edoxaban auf die INR-Messungen zu minimieren. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und VKA kann den INR-Wert nach der Einnahme von Edoxaban um bis zu 46 % erhöhen.

Umstellung von Edoxaban
Von
Auf
Empfehlung
Parenterale Option: Edoxaban absetzen und zum
Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Edoxaban
-Dosis ein parenterales Antikoagulans und einen
VKA geben. Sobald ein stabiler INR-Wert von
≥ 2,0 erreicht ist, wird das parenterale
Antikoagulans abgesetzt und mit dem VKA allein weiterbehandelt.
Edoxaban
Orale Nicht-VKA-
Antikoagulanzien
Edoxaban absetzen und zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Edoxaban-Dosis mit dem Nicht- VKA-Antikoagulans beginnen.
Edoxaban
Parenterale
Antikoagulanzien
Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig angewendet werden. Edoxaban absetzen und zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Edoxaban- Dosis mit dem parenteralen Antikoagulans beginnen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Nierenfunktion sollte bei allen Patienten vor Einleitung der Edoxaban-Behandlung durch Berechnung der CrCl bewertet werden, um Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d. h. CrCl < 15 ml/min) auszuschließen und bei Patienten mit einer CrCl von 15 – 50 ml/min (30 mg einmal täglich) und bei Patienten mit einer CrCl > 50 ml/min (60 mg einmal täglich) die richtige Edoxaban- Dosis anzuwenden und bei Patienten mit erhöhter CrCl die richtige Entscheidung bezüglich der Anwendung von Edoxaban zu treffen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nierenfunktion sollte auch dann beurteilt werden, wenn vermutet wird, dass es während der Behandlung zu einer Veränderung der Nierenfunktion gekommen ist (z. B. Hypovolämie, Dehydration, und bei gleichzeitiger Anwendung von bestimmten Arzneimitteln).

Die während der klinischen Entwicklung von Edoxaban zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) angewendete Methode war die Cockcroft-Gault-Methode. Die Formel lautet wie folgt:

- Für Kreatinin in µmol/l:
1,23 × (140 - Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg] (× 0,85 bei Frauen)
Serumkreatinin [µmol/l]

- Für Kreatinin in mg/dl:
(140 - Alter [Jahre]) × Körpergewicht [kg] (× 0,85 bei Frauen)
72 × Serumkreatinin [mg/dl]

Diese Methode wird für die Bestimmung der CrCl von Patienten vor und während der Edoxaban- Behandlung empfohlen.

Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl > 50 – 80 ml/min) ist die empfohlene Dosis 60 mg Edoxaban einmal täglich.

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 – 50 ml/min) ist die empfohlene Dosis 30 mg Edoxaban einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CrCl < 15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Edoxaban nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Edoxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wird Edoxaban nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist die empfohlene Dosis 60 mg Edoxaban einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2). Edoxaban sollte bei Patienten mit leichten bis mäßigen Einschränkungen der Leberfunktion mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen (Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat- Aminotransferase (AST) > 2 x oberer Normwert (ULN, Upper Limit of Normal)) oder einem Gesamtbilirubin-Wert ≥ 1,5 x ULN wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Edoxaban sollte in dieser Patientengruppe deshalb mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor Beginn einer Behandlung mit Edoxaban sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Körpergewicht
Bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤ 60 kg ist die empfohlene Dosis 30 mg Edoxaban einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2).

Geschlecht
Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung von Lixiana und P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
Bei Patienten, die Lixiana und einen der P-gp-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol gleichzeitig einnehmen, ist die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Abschnitt 4.5).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron, Chinidin oder Verapamil ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).
Die Anwendung von Lixiana zusammen mit anderen P-gp-Inhibitoren einschließlich HIV- Proteasehemmern wurde nicht untersucht.

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
Die Behandlung mit Lixiana kann bei Patienten, die möglicherweise eine Kardioversion benötigen, begonnen oder fortgesetzt werden. Bei einer TEE-geleiteten Kardioversion (TEE: transösophageale Echokardiographie) bei Patienten, die nicht zuvor mit Antikoagulanzien behandelt wurden, muss mit der Behandlung mit Lixiana mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Kardioversion darf nicht später als 12 Stunden nach der Einnahme von Lixiana am Tag des Eingriffs durchgeführt werden.
Bei allen Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen: Vor der Kardioversion muss bestätigt werden, dass der Patient Lixiana wie verordnet eingenommen hat. Bei Entscheidungen über Einleitung und Dauer der Behandlung sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulanzientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Edoxaban bei Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren mit einem bestätigten VTE-Ereignis (LE und/oder TVT) wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist. Die verfügbaren Daten für VTE-Patienten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Edoxaban kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden (siehe
Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die keine ganzen Tabletten schlucken können, können Lixiana-Tabletten zerkleinert, mit Wasser oder Apfelmus gemischt und dann sofort oral verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Alternativ können Lixiana-Tabletten zerkleinert, in einer kleinen Menge Wasser suspendiert und sofort durch eine nasogastrale Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, die anschließend mit Wasser gespült werden sollte (siehe Abschnitt 5.2). Zerkleinerte Lixiana-Tabletten sind in Wasser und Apfelmus bis zu 4 Stunden stabil.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Klinisch relevante akute Blutung.

Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich durchgeführte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein.

Nicht eingestellte schwere Hypertonie.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (LMWH) (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der oralen Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Edoxaban basiert auf zwei Phase-3-Studien (21 105 Patienten mit NVAF und 8292 Patienten mit VTE (TVT und LE)) und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Edoxaban-Behandlung sind Epistaxis (7,7 %), Hämaturie (6,9 %) und Anämie (5,3 %).

Blutungen können an jeder Körperstelle auftreten und schwer und sogar tödlich verlaufen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aus den beiden zulassungsrelevanten Phase-3-Studien an Patienten mit VTE und NVAF für beide Indikationen gepoolt aufgelistet, zusammen mit den Nebenwirkungen, die im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung festgestellt wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit gemäß folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Auflistung der Nebenwirkungen in den Anwendungsgebieten NVAF und VTE
Systemorganklasse
Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Häufig
Thrombozytopenie
Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit
Gelegentlich
Anaphylaktischer Schock
Selten
Allergisches Ödem
Selten
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl
Häufig
Kopfschmerzen
Häufig
Intrakranielle Blutung (ICH)
Gelegentlich
Subarachnoidale Blutung
Selten
Augenerkrankungen
Bindehautblutung/Blutung der Sklera
Gelegentlich
Intraokulare Blutung
Gelegentlich
Herzerkrankungen
Hämorrhagischer Perikarderguss
Selten

Systemorganklasse
Häufigkeit
Gefäßerkrankungen
Sonstige Blutung
Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis
Häufig
Hämoptoe
Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Abdominalschmerz
Häufig
Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt
Häufig
Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt
Häufig
Mund-/Pharynxblutung
Häufig
Übelkeit
Häufig
Retroperitoneale Blutung
Selten
Leber- und Gallenerkrankungen
Bilirubin im Blut erhöht
Häufig
Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Häufig
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Gelegentlich
Erhöhte Transaminasen
Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Kutane Weichteilgewebsblutung
Häufig
Ausschlag
Häufig
Pruritus
Häufig
Urtikaria
Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Intramuskuläre Blutung (kein Kompartmentsyndrom)
Selten
Intraartikuläre Blutung
Selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Makroskopische Hämaturie/Urethralblutung
Häufig
Antikoagulans-assoziierte Nephropathie
Nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Vaginale Blutung1
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an der Punktionsstelle
Häufig
Untersuchungen
Leberfunktionstest anomal
Häufig
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Blutung an der Operationsstelle
Gelegentlich
Subdurale Blutung
Selten
Eingriffsbedingte Hämorrhagie
Selten
1 Die Melderaten basieren auf den Teilnehmerinnen der klinischen Studien. Über vaginale Blutungen wurde bei Frauen unter 50 Jahren häufig, bei Frauen über 50 Jahren gelegentlich berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämorrhagische Anämie
Aufgrund der pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Edoxaban mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder manifeste Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu posthämorrhagischer Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere (einschließlich eines tödlichen Verlaufs) variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der Blutung und/oder der Anämie (siehe Abschnitt 4.9). In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gastrointestinale, urogenitale Schleimhautblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Edoxaban häufiger beobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z. B. bei Patienten mit nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten mit gleichzeitiger die Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen.
Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen.
Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion oder Antikoagulans-assoziierten Nephropathie, wurden unter Edoxaban berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Edoxaban wurde in zwei Phase-3-Studien (Hokusai-VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE) bei Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren untersucht, bei denen eine VTE (286 Patienten, 145 Patienten mit Edoxaban behandelt) und Herzerkrankungen mit einem Risiko für thrombotische Ereignisse (167 Patienten, 109 Patienten mit Edoxaban behandelt) vorlagen. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen entsprach allgemein dem in der erwachsenen Patientenpopulation (siehe Tabelle 3). Insgesamt traten bei 16,6 % der mit Edoxaban gegen VTE behandelten Kinder und Jugendlichen Nebenwirkungen auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Edoxaban 15 mg als Monotherapie ist nicht angezeigt, da dies zu einer Wirksamkeitsbeeinträchtigung führen kann. Sie ist nur angezeigt während der Umstellung von einer Behandlung mit 30 mg Edoxaban (bei Patienten, bei denen einer oder mehrere klinische Faktoren für eine erhöhte Exposition vorliegen; siehe Tabelle 1) auf VKA in Verbindung mit einer angemessenen VKA-Dosis (siehe Tabelle 2, Abschnitt 4.2).

Blutungsrisiko

Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, unter Umständen tödlich verlaufende Blutungen hervorrufen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Edoxaban bei Patienten

mit erhöhtem Blutungsrisiko nur mit Vorsicht anzuwenden. Bei schweren Blutungen sollte die Anwendung von Edoxaban abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z. B. Nasenbluten, gastrointestinale, urogenitale Schleimhautblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Edoxaban im Vergleich zu einer Therapie mit VKA häufiger beobachtet. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Einzelne Subgruppen von Patienten, die nachstehend näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesucht werden.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Edoxaban kann mit Standard-Labortests nicht zuverlässig kontrolliert werden.
Ein spezifisches Antidot zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban ist nicht verfügbar (siehe Abschnitt 4.9).

Hämodialyse leistet keinen nennenswerten Beitrag zur Clearance von Edoxaban (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Aufgrund eines potenziell höheren Blutungsrisikos sollte die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und Acetylsalicylsäure (ASS) bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration (AUC) war bei Personen mit leichter (CrCl > 50 - 80 ml/min), mäßiger (CrCl 30 - 50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min, aber noch nicht dialysepflichtiger) Einschränkung der Nierenfunktion gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktion um 32 %, 74 % bzw. 72 % erhöht (Angaben zur Dosisreduktion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten wird Lixiana nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktion bei NVAF
Für Edoxaban wurde im Vergleich zu gut eingestelltem Warfarin ein Trend zu einer Wirksamkeitsabnahme mit ansteigender CrCl beobachtet (siehe Abschnitt 5.1 zu ENGAGE AF- TIMI 48 und zusätzlichen Daten aus E314 und ETNA-AF).
Edoxaban sollte bei Patienten mit NVAF und hoher CrCl nur nach sorgfältiger Bewertung des individuellen Thromboembolie- und Blutungsrisikos angewendet werden.

Bestimmung der Nierenfunktion: Die CrCl sollte zu Beginn der Behandlung bei allen Patienten überwacht werden und die Überwachung sollte auch danach fortgesetzt werden, wenn es klinisch angezeigt ist (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird Edoxaban nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Edoxaban mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen (ALT/AST > 2 x ULN) oder einem Gesamtbilirubin-Wert ≥ 1,5 x ULN wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. Edoxaban sollte in dieser Patientengruppe deshalb mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Vor Beginn einer Behandlung mit Edoxaban sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Für Patienten, die länger als ein Jahr mit Edoxaban behandelt werden, wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen.

Absetzen wegen eines chirurgischen oder sonstigen Eingriffs

Wenn die Antikoagulation zur Reduktion des Blutungsrisikos bei einem chirurgischen oder sonstigen Eingriff vorübergehend abgesetzt werden muss, dann ist Edoxaban so bald wie möglich und vorzugsweise mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen.

Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff bis 24 Stunden nach der letzten Dosis von Edoxaban verschoben werden sollte, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegen die Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Nach dem chirurgischen oder sonstigen Eingriff ist die Behandlung mit Edoxaban wiederaufzunehmen, sobald eine entsprechende Hämostase erreicht ist, wobei zu beachten ist, dass die gerinnungshemmende therapeutische Wirkung von Edoxaban innerhalb von 1 – 2 Stunden einsetzt.
Wenn während oder nach dem chirurgischen Eingriff eine orale medikamentöse Therapie nicht möglich ist, dann ist die Anwendung eines parenteralen Antikoagulans in Betracht zu ziehen und anschließend auf die orale Therapie mit Edoxaban einmal täglich umzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Dazu gehören ASS, Thrombozytenaggregationshemmer aus der Gruppe der P2Y12-Rezeptorantagonisten, andere antithrombotische Substanzen, Fibrinolytika, selektive Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und dauerhaft angewendete nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (siehe Abschnitt 4.5).

Prothetische Herzklappen und mäßig schwere bis schwere Mitralstenose

Die Anwendung von Edoxaban bei Patienten mit mechanischen Herzklappen, bei Patienten während der ersten 3 Monate nach Implantation einer bioprothetischen Herzklappe mit oder ohne Vorhofflimmern, oder bei Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer Mitralstenose wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Edoxaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten mit Bedarf für eine Thrombolyse oder Lungenembolektomie

Die Anwendung von Edoxaban als Alternative zu UFH bei Patienten mit Lungenembolie, bei denen eine hämodynamische Instabilität vorliegt oder bei denen u. U. eine Thrombolyse oder Lungenembolektomie durchgeführt wird, ist nicht empfehlenswert, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban in diesen klinischen Situationen nicht erwiesen ist.

Patienten mit akuten Krebserkrankungen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban in der Behandlung und/oder Prophylaxe von VTE bei Patienten mit akuten Krebserkrankungen sind nicht erwiesen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Edoxaban, werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit

direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Gerinnungsparameter

Obwohl die Behandlung mit Edoxaban keine Routinekontrolle erfordert, kann seine Wirkung auf die Gerinnungshemmung mithilfe eines kalibrierten quantitativen Anti-Faktor-Xa (Anti-FXa)-Tests bestimmt werden, wodurch in besonderen Situationen, z. B. Überdosierung und Notoperationen, informierte klinische Entscheidungen getroffen werden können (siehe auch Abschnitt 5.2).

Edoxaban bewirkt infolge der Faktor Xa (FXa)-Hemmung eine Verlängerung/Erhöhung von Standard- Gerinnungswerten wie der Prothrombinzeit (PT), des INR-Werts und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Die bei der erwarteten therapeutischen Dosierung zu beobachtenden Veränderungen dieser Gerinnungswerte sind jedoch geringfügig, weisen eine hohe Variabilität auf und sind bei der Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban nicht hilfreich.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Edoxaban wird vorwiegend im oberen Gastrointestinaltrakt (GIT) resorbiert. Somit besteht bei Arzneimitteln oder Krankheitszuständen, welche die Magenentleerung beschleunigen und die Darmmotilität steigern, die Möglichkeit einer verringerten Wirkstofffreisetzung und Resorption von Edoxaban.

P-gp-Inhibitoren

Edoxaban ist ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp. In pharmakokinetischen (PK) Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit den P-gp-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen.
Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und Chinidin, Verapamil oder Amiodaron erfordert nach den klinischen Daten keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).
Die Anwendung von Edoxaban zusammen mit anderen P-gp-Inhibitoren einschließlich
Proteasehemmern zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) wurde nicht untersucht.

Edoxaban 30 mg einmal täglich muss während der gleichzeitigen Anwendung mit den folgenden P- gp-Inhibitoren gegeben werden:
- Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung einer Einmalgabe von Ciclosporin 500 mg und einer Einmalgabe von Edoxaban 60 mg führte zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und der maximalen Serumkonzentration (Cmax) um 73 % bzw. 74 %.
- Dronedaron: Unter Dronedaron 400 mg zweimal täglich über 7 Tage kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax um 85 % bzw. 46 %.
- Erythromycin: Unter Erythromycin 500 mg viermal täglich über 8 Tage kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax um 85 % bzw. 68 %.
- Ketoconazol: Unter Ketoconazol 400 mg einmal täglich über 7 Tage kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 4 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax um 87 % bzw. 89 %.

Edoxaban 60 mg einmal täglich wird während der gleichzeitigen Anwendung mit den folgenden P-gp- Inhibitoren empfohlen:
- Chinidin: Unter Chinidin 300 mg einmal täglich an den Tagen 1 und 4 und dreimal täglich an den Tagen 2 und 3 kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 3 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC über 24 Stunden um 77 % und der Edoxaban-Cmax um 85 %.

Verapamil: Unter Verapamil 240 mg einmal täglich über 11 Tage kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 10 zu einem Anstieg der Edoxaban-AUC und -Cmax um jeweils etwa 53 %.
Amiodaron: Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron in einer Dosierung von 400 mg einmal täglich und Edoxaban in einer Dosierung von 60 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der AUC um 40 % und der Cmax um 66 %. Dies wurde nicht als klinisch signifikant betrachtet. In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Studienteilnehmern mit und ohne Amiodaron-Komedikation vergleichbar.
Clarithromycin: Unter Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) über 10 Tage kam es bei gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 9 zu einem Anstieg der AUC und Cmax von Edoxaban um etwa 53 % bzw. 27 %.

P-gp-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Edoxaban mit dem P-gp-Induktor Rifampicin führte zu einer Abnahme des mittleren AUC-Wertes von Edoxaban und einer Verkürzung der Halbwertszeit und damit möglicherweise zu einer verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Edoxaban und anderen P-gp-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann die Plasmakonzentration von Edoxaban senken. Bei gleichzeitiger Gabe zusammen mit P-gp-Induktoren sollte Edoxaban mit Vorsicht angewandt werden.

P-gp-Substrate

Digoxin
Unter Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 14 kam es bei gleichzeitiger wiederholter täglicher Gabe von Digoxin 0,25 mg zweimal täglich (Tage 8 und 9) bzw. 0,25 mg einmal täglich (Tage 10 bis 14) zu einem Anstieg der Edoxaban-Cmax um 17 %, ohne nennenswerten Einfluss auf die AUC oder renale Clearance im Steady State. Als der Einfluss von Edoxaban auf die Digoxin-PK ebenfalls untersucht wurde, fand sich ein Anstieg der Cmax von Digoxin um etwa 28 % und der AUC um 7 %. Dies wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Bei Anwendung von Edoxaban zusammen mit Digoxin ist keine Dosisänderung erforderlich.

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR und SSRI/SNRI

Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und anderen Antikoagulanzien ist wegen des erhöhten Blutungsrisikos kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

ASS
Die gleichzeitige Gabe von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zur alleinigen Gabe des jeweiligen Arzneimittels zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Die gleichzeitige Gabe von hochdosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg der Edoxaban-Cmax und - AUC im Steady State um 35 % bzw. 32 %. Die gleichzeitige dauerhafte Einnahme von hochdosierter ASS (325 mg) und Edoxaban wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von ASS in Dosen über 100 mg sollte nur unter ärztlicher Überwachung erfolgen.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosierung ≤ 100 mg/Tag), anderen Thrombozytenaggregationshemmern und Thienopyridinen erlaubt und führte im Vergleich zu Patienten ohne eine solche Komedikation zu einem etwa 2-fachen Anstieg schwerer Blutungen;
allerdings war dieser Anstieg in der Edoxaban- und Warfarin-Gruppe vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von niedrig dosierter ASS (≤ 100 mg) hatte weder nach Einmalgabe noch im Steady State einen Einfluss auf die Edoxaban-Spitzen- oder -Gesamtexposition.
Edoxaban kann zusammen mit niedrig dosierter ASS (≤ 100 mg/Tag) angewendet werden.

Thrombozytenaggregationshemmer
In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige Anwendung von Thienopyridinen (z. B.
Clopidogrel) als Monotherapie erlaubt und führte vermehrt zu klinisch relevanten Blutungen;
allerdings war das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer als unter Warfarin (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Anwendung von Edoxaban zusammen mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmer- Therapie oder mit Fibrinolytika liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor.

NSAR
Die gleichzeitige Gabe von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur alleinigen Gabe des jeweiligen Arzneimittels zu einer Verlängerung der Blutungszeit. Naproxen hatte keinen Einfluss auf die Cmax und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von NSAR vermehrt zu klinisch relevanten Blutungen. Die langfristige Anwendung von NSAR zusammen mit Edoxaban wird nicht empfohlen.

SSRI/SNRI
Wie bei anderen Antikoagulanzien ist es möglich, dass bei einer gleichzeitigen Anwendung von SSRI oder SNRI aufgrund deren berichteter Wirkung auf die Thrombozyten ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Einfluss von Edoxaban auf andere Arzneimittel

Edoxaban bewirkte einen Anstieg der Cmax von gleichzeitig angewendetem Digoxin um 28 %; die AUC blieb jedoch unbeeinflusst. Edoxaban hatte keinen Einfluss auf die Cmax und AUC von Chinidin.

Edoxaban bewirkte eine Abnahme der Cmax und AUC von gleichzeitig angewendetem Verapamil um 14 % bzw. 16 %.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Edoxaban schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei Schwangeren sind nicht erwiesen.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität und des intrinsischen Blutungsrisikos sowie aufgrund von Hinweisen auf eine Plazentagängigkeit von Edoxaban ist Lixiana während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. An Tieren erhobene Daten weisen darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Lixiana während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist.

Fertilität

Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurden keine Auswirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Lixiana hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung mit Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrungen mit Überdosierungen sind sehr begrenzt.

Ein spezifisches Antidot, das der pharmakodynamischen Wirkung von Edoxaban entgegenwirkt, ist nicht verfügbar.

Zur Verminderung der Resorption kann bei einer Edoxaban-Überdosierung der frühzeitige Einsatz von Aktivkohle erwogen werden. Diese Empfehlung basiert auf der Standardbehandlung von Arzneimittel- Überdosierungen und den für ähnliche Substanzen zur Verfügung stehenden Daten, da der Einsatz von Aktivkohle zur Verminderung der Resorption von Edoxaban in den klinischen Studien zu Edoxaban nicht spezifisch untersucht wurde.

Maßnahmen bei Blutungen

Sollte es bei einem mit Edoxaban behandelten Patienten zu einer Blutungskomplikation kommen, dann sollte die nächste Einnahme von Edoxaban verschoben oder die Behandlung ggf. abgesetzt werden. Edoxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 10 bis 14 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eine angemessene symptomatische Behandlung, wie zum Beispiel mechanische Kompression (z. B. bei schwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit entsprechenden Blutstillungsmaßnahmen, Flüssigkeitssubstitution und Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma, je nachdem, ob mit der Blutung eine Anämie oder Koagulopathie einhergeht) oder Thrombozytenkonzentrate, könnte bei Bedarf angewendet werden.

Bei lebensbedrohlichen Blutungen, die mit Maßnahmen, wie z. B. Transfusion oder Hämostase nicht beherrscht werden können, kann die Gabe eines Prothrombinkomplex-Konzentrates (PPSB) in einer Dosierung von 50 I.E./kg die Wirkungen von Edoxaban 30 Minuten nach Ende der Infusion aufheben.

Auch die Gabe von rekombinantem Faktor VIIa (r-FVIIa) ist zu erwägen. Es liegen jedoch nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Einsatz dieses Präparats bei mit Edoxaban behandelten Patienten vor.

Bei schweren Blutungen ist gegebenenfalls (sofern vorhanden) ein Gerinnungsspezialist konsiliarisch hinzuzuziehen.

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die gerinnungshemmende Aktivität von Edoxaban beeinflussen.

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Antifibrinolytika (Tranexamsäure, Aminocapronsäure) bei Patienten vor, die mit Edoxaban behandelt wurden. Es gibt weder eine wissenschaftliche Begründung für einen Nutzen, noch Erfahrungen mit der Gabe systemischer Hämostatika (Desmopressin, Aprotinin) bei Patienten, die mit Edoxaban behandelt wurden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Edoxaban dialysierbar ist.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren;
ATC-Code: B01AF03

Wirkmechanismus

Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von FXa, der Serinprotease in der gemeinsamen Endstrecke der Gerinnungskaskade. Edoxaban hemmt den freien FXa und die Prothrombinase-Aktivität. Die FXa-Hemmung in der Gerinnungskaskade vermindert die Thrombinbildung, verlängert die Gerinnungszeit und vermindert das Risiko einer Thrombusbildung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Edoxaban bewirkt ein rasches Einsetzen der pharmakodynamischen Wirkungen innerhalb von 1 - 2 Stunden; dies entspricht dem Zeitpunkt der maximalen Edoxaban-Exposition (Cmax). Die mithilfe des Anti-FXa-Tests gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit der Edoxaban-Dosis und -Konzentration. Infolge der FXa-Hemmung verlängert Edoxaban auch die Gerinnungszeit in Tests wie der Bestimmung der PT und der aPTT. Bei der therapeutischen Dosierung ist zwar damit zu rechnen, dass Veränderungen dieser Gerinnungswerte zu beobachten

sind, doch sind diese Veränderungen geringfügig, weisen eine hohe Variabilität auf und sind bei der Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung von Edoxaban nicht hilfreich.

Auswirkungen auf Gerinnungsmarker bei der Umstellung von Rivaroxaban, Dabigatran oder Apixaban auf Edoxaban In klinisch-pharmakologischen Studien erhielten gesunde Probanden Rivaroxaban 20 mg einmal täglich, Dabigatran 150 mg zweimal täglich oder Apixaban 5 mg zweimal täglich, gefolgt von einer Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 4. Die Auswirkungen auf die PT und weitere Biomarker der Gerinnung (z. B. Anti-FXa-Aktivität, aPTT) wurden gemessen. Nach der Umstellung auf Edoxaban an Tag 4 entsprach der PT-Wert dem an Tag 3 unter Rivaroxaban bzw. Apixaban gemessenen. Für Dabigatran wurde nach Edoxaban-Gabe bei vorausgegangener Behandlung mit Dabigatran eine höhere aPTT-Aktivität beobachtet als nach Behandlung mit Edoxaban allein. Dies wird auf den Carry- over-Effekt der Dabigatran-Behandlung zurückgeführt, führte jedoch nicht zu einer verlängerten Blutungszeit.
Auf Basis dieser Daten kann die erste Edoxaban-Gabe bei Umstellung von diesen Antikoagulanzien auf Edoxaban zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Dosis des bisherigen Antikoagulans erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien
Das klinische Entwicklungsprogramm für Edoxaban bei Vorhofflimmern war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosisstufen von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin bei der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF und mäßigem bis hohem Risiko für Schlaganfälle und systemische embolische Ereignisse (SEE) nachzuweisen.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Im Zuge der Resorption von Edoxaban werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 1 – 2 Stunden nach der Einnahme von Edoxaban-Tabletten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 62 %. Die Nahrungsaufnahme erhöht die Spitzenexposition von Edoxaban-Tabletten in unterschiedlichem Ausmaß, hat aber auf die Gesamtexposition einen minimalen Einfluss. In den Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE sowie in den Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurde Edoxaban zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen. Bei einem pH-Wert ab 6,0 ist Edoxaban schlecht löslich. Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpeninhibitoren hatte keinen relevanten Einfluss auf die Edoxaban-Exposition.

Edoxaban
(N = 145)
Standardtherapie
(N = 141)
LE mit oder ohne TVT (n, %)
1 (0,7)
Tödliche LE (n, %)
Nicht tödliche LE (n, %)
1 (0,7)
Nur TVT (n, %)
5 (3,4)
1 (0,7)
Tödliche TVT (n, %)
Nicht tödliche TVT (n, %)
4 (2,8)
Ungeklärter Tod, bei dem
VTE als Todesursache nicht ausgeschlossen werden kann
(n, %)
1 (0,7)
1 (0,7)
Keine Veränderung oder
Verlängerung der Thrombuslast in bildgebenden Verfahren (n, %)
21 (14,5)
29 (20,6)
Hazard Ratioa
1,01
- Zweiseitiges 95 %-KI für Hazard
Ratio
(0,59; 1,72)

In einer Studie mit 30 gesunden Probanden waren sowohl die mittleren AUC- als auch die Cmax-Werte für 60 mg Edoxaban, die als zerkleinerte Tablette in Apfelmus gemischt oral oder in Wasser suspendiert über eine nasogastrale Sonde verabreicht wurden, bioäquivalent zur intakten Tablette.
Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Edoxaban sind die Bioverfügbarkeitsergebnisse dieser Studie wahrscheinlich auch auf niedrigere Edoxaban-Dosen anwendbar.

Verteilung

Die Disposition erfolgt biphasisch. Das mittlere (SD) Verteilungsvolumen beträgt 107 (19,9) l.

Auszug – vollständiger Text im Originaldokument. Originaldokument (PDF, EMA)

Stand der Information: Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Roteas

4.1 Anwendungsgebiete

Roteas wird angewendet zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese.

Roteas wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zu hämodynamisch instabilen LE-Patienten).