Eculizumab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Soliris wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit
- Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)
Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse, zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität, nachgewiesen, unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe Abschnitt 5.1)
- Atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe Abschnitt 5.1)
- Refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG) bei Patienten ab 6 Jahren, die Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper-positiv sind (siehe Abschnitt 5.1).

Soliris wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit
- Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Patienten, die positiv für Anti- Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen (siehe Abschnitt 5.1).

Soliris muss von einer medizinischen Fachkraft und unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Erkrankungen der Nieren, neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen verabreicht werden.

Für Patienten, welche die Infusionen im Krankenhaus gut vertragen haben, kann eine Heiminfusion in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient Heiminfusionen erhalten kann, sollte nach entsprechender Prüfung auf Empfehlung des behandelnden Arztes erfolgen.
Heiminfusionen müssen von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft verabreicht werden.

Dosierung

Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) bei Erwachsenen
Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4- wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:
- Induktionsphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird
- Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14±2 Tage verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.1)

Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS), refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen Das Dosierungsschema zur Behandlung von aHUS, refraktärer gMG und NMOSD bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:
- Induktionsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird
- Erhaltungsphase: 1 200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1 200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe Abschnitt 5.1)

Refraktäre gMG
Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass in der Regel nach 12 Wochen Soliris-Behandlung ein klinisches Ansprechen erzielt wird. Wenn sich bei einem Patienten nach 12 Wochen kein therapeutischer Nutzen zeigt, sollte erwogen werden, die Behandlung abzubrechen.

Kinder und Jugendliche mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG
Kinder und Jugendliche mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werden mit der Dosierung für Erwachsene behandelt.

Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH, aHUS und refraktärer gMG mit einem Körpergewicht von unter 40 kg wird Soliris folgendermaßen dosiert:
Körpergewicht des Patienten
Induktionsphase
Erhaltungsphase
30 bis <40 kg
600 mg wöchentlich in den ersten 2 Wochen
900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochen
20 bis <30 kg
600 mg wöchentlich in den ersten 2 Wochen
600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochen
10 bis <20 kg
600 mg als Einmaldosis in Woche 1
300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen
5 bis <10 kg
300 mg als Einmaldosis in Woche 1
300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen

Soliris wurde bei Patienten mit PNH oder refraktärer gMG, die weniger als 40 kg wiegen, nicht untersucht. Die Dosierung für Soliris bei Kindern und Jugendlichen mit PNH oder refraktärer gMG und einem Körpergewicht unter 40 kg entspricht der gewichtsbasierten Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche mit aHUS. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Daten, die bei mit Soliris behandelten Patienten mit aHUS oder PNH vorliegen, wird erwartet, dass dieses körpergewichtsbasierte Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen zu einem ähnlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.

Bei Patienten mit refraktärer gMG und einem Körpergewicht unter 40 kg wird ebenfalls erwartet, dass das köpergewichstbasierte Dosierungsschema zu einem Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil führt, das dem bei Erwachsenen ähnelt.
Bei gleichzeitiger Plasmapherese (PP), gleichzeitigem Plasmaaustausch (PE) oder Infusion mit Fresh Frozen Plasma (PI) ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wie unten beschrieben:

Art der
Plasmaintervention
Letzte Soliris-
Dosis
Zusätzliche Soliris-Dosis nach jeder Intervention mit PP/PE/PI
Zeitpunkt der zusätzlichen Soliris-
Dosis
Plasmapherese oder
Plasmaaustausch
300 mg

300 mg nach jeder
Plasmapherese- oder
Plasmaaustausch-Sitzung
Innerhalb von
60 Minuten nach jeder
Plasmapherese- oder
Plasmaaustausch-
Sitzung
≥ 600 mg

600 mg nach jeder
Plasmapherese- oder
Plasmaaustausch-Sitzung
Infusion mit Fresh
Frozen Plasma
≥ 300 mg
300 mg pro Fresh Frozen
Plasma-Infusion
60 Minuten vor jeder
Fresh Frozen Plasma-
Infusion
Abkürzungen: PP/PE/PI = Plasmapherese/Plasmaaustausch/Plasmainfusion

Bei gleichzeitiger Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wie unten beschrieben (siehe Abschnitt 4.5):

Letzte Soliris-Dosis
Zusätzliche Soliris-Dosis
Zeitpunkt der zusätzlichen Soliris-Dosis
≥ 900 mg
600 mg pro IVIg-Zyklus
So bald wie möglich nach dem IVIg-Zyklus
≤ 600 mg
300 mg pro IVIg-Zyklus
Abkürzung: IVIg = intravenöses Immunglobulin

Überwachung der Behandlung
Patienten mit aHUS sollen hinsichtlich der Anzeichen und Symptome einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Labormedizinische Überwachung bei aHUS).
Die Soliris-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn, ein Absetzen ist aus medizinischen Gründen indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Menschen
Soliris kann Patienten im Alter von 65 Jahren und älter verabreicht werden. Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung älterer Menschen erforderlich sind. Die Erfahrungen mit Soliris in dieser Patientenpopulation sind jedoch noch begrenzt.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Leberfunktionsbeeinträchtigung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit refraktärer gMG im Alter von unter 6 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit NMOSD im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreichen. Soliris sollte nur als intravenöse Infusion verabreicht werden, wie nachstehend beschrieben.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Die verdünnte Soliris-Lösung soll als intravenöse Infusion über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden.
Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung an den Patienten vor Licht zu schützen.
Die Patienten sollten nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darf die Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.

Es liegen begrenzte unterstützende Sicherheitsdaten zu Infusionen im häuslichen Umfeld vor.
Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen im häuslichen Umfeld, wie z. B. die Verfügbarkeit einer Notfallversorgung bei Infusionsreaktionen oder Anaphylaxie, werden empfohlen. Infusionsreaktionen werden in den Abschnitten 4.4 und 4.8 beschrieben.

Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe Abschnitt 4.4):
- mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis.
- ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten bis zwei Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 33 klinischen Studien erhoben, in denen 1 555 Patienten mit komplement-vermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, mit Eculizumab behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerz (trat am häufigsten in der Induktionsphase der Behandlung auf). Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Meningokokken-Infektion.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit Eculizumab, einschließlich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Nebenwirkungen von Eculizumab wurden berichtet mit der Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)und sind unter den Systemorganklassen als bevorzugte Bezeichnung gelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aus den klinischen Studien mit Eculizumab, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer gMG, NMOSD und seit der Markteinführung berichtet wurden MedDRA Systemorganklas se Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pneumonie,
Infektion der oberen
Atemwege,
Bronchitis,
Nasopharyngitis
, Harnwegs- infektion, oraler
Herpes
Meningokokken-
Infektionb, Sepsis, septischer
Schock,
Peritonitis,
Infektion der unteren
Atemwege,
Pilzinfektion,
Virusinfektion,
Abszessa,
Zellulitis,
Influenza,
Gastrointestinalin fektion, Zystitis,
Infektion,
Sinusitis,
Gingivitis
Aspergillusinfekti onc, Arthritis bakteriellc,
Gonokokken-
Infektion des
Urogenitaltrakts,
Haemophilus-
Infektion,
Impetigo

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)

bösartiges
Melanom,
Myelodysplastisc hes Syndrom

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems

Leukopenie,
Anämie
Thrombozytopeni e, Lymphopenie
Hämolyse*, anomaler
Gerinnungsfaktor,
Erythrozyten- agglutination,
Koagulopathie

Erkrankungen des
Immunsystems

Anaphylaktische
Reaktion,
Überempfindlichk eit

Endokrine
Erkrankungen

Grave-Krankheit

Stoffwechsel- und
Ernährungsstöru n-gen

Appetit vermindert

Psychiatrische
Erkrankungen

Schlaflosigkeit
Depression,
Angst,
Stimmungsschwa nkungen,
Schlafstörung
Abnorme Träume,

MedDRA
Systemorganklas se
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100,
< 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1 000,
< 1/100)
Selten
(≥ 1/10 000,
< 1/1 000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopf- schmerzen
Schwindelgefüh l
Parästhesie,
Tremor,
Dysgeusie,
Synkope

Augenerkrankun gen

Verschwommenes
Sehen
Bindehautreizung

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Tinnitus, Vertigo

Herzerkrankung en

Palpitation

Gefäßerkrankun gen

Hypertonie
Akzelerierte
Hypertonie,
Hypotonie,
Hitzewallungen,
Venenerkrankung
Hämatom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Husten,
Schmerzen im
Oropharynx
Dyspnoe,
Epistaxis,
Rachenreizung,
Nasenverstopfung
, Rhinorrhoe

Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts

Diarrhö,
Erbrechen,
Übelkeit,
Abdominal- schmerz
Obstipation,
Dyspepsie, Bauch aufgetrieben
Gastro- ösophageale
Refluxkrankheit,
Zahnfleischschme rz

Leber- und
Gallenerkrankun gen

Alaninaminotrans ferase erhöht,
Aspartat-
Aminotransferase erhöht,
Gamma-
Glutamyltransfera se erhöht,
Ikterus
Leberverletzungd
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgeweb es

Ausschlag,
Pruritus,
Alopezie
Urtikaria,
Erythem,
Petechien,
Hyperhidrosis, trockene Haut,
Dermatitis
Hautdepigmentier ung

Skelettmusku- latur-,
Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen

Arthralgie,
Myalgie,
Schmerzen in einer Extremität
Muskelspasmen,
Knochenschmerze n,
Rückenschmerzen,
Nackenschmerzen
Trismus,
Gelenkschwel- lung

MedDRA
Systemorganklas se
Sehr häufig
(≥ 1/10)
Häufig
(≥ 1/100,
< 1/10)
Gelegentlich
(≥ 1/1 000,
< 1/100)
Selten
(≥ 1/10 000,
< 1/1 000)
Nicht bekannt
(Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege

Nierenfunktionsst örung, Dysurie,
Hämaturie

Erkrankungen der
Geschlechtsor- gane und der
Brustdrüse

Spontane
Peniserektion
Menstruelle
Erkrankung

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs- ort

Fieber,
Ermüdung/
Fatigue, grippeähnliche
Erkrankung
Ödeme,
Brustkorbbeschw erden, Asthenie,
Brustkorb- schmerz,
Schmerzen an der
Infusionsstelle,
Schüttelfrost
Extravasat,
Parästhesie an der
Infusionsstelle,
Wärmegefühl

Untersuchungen

Hämatokrit erniedrigt,
Hämoglobin erniedrigt
Coombs Test positivc

Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen

Reaktion im
Zusammenhang mit einer
Infusion

Einbezogene Studien: Asthma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis (C99-006), refraktäre gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Neuromyelitis-optica- Spektrumerkrankungen (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04- 001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis (C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002).
MedDRA Version 26.1.
*Siehe Abschnitt „Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“.
a Abszess umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PTs): Abszess Gliedmaße, Kolonabszess, Nierenabszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess, Leberabszess, perirektaler Abszess, Rektalabszess.
b Meningokokken-Infektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT): Meningokokken-Infektion, Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis.
c In Berichten nach der Markteinführung identifizierte Nebenwirkungen d Häufigkeit auf Grundlage der Daten nach Markteinführung nicht abschätzbar.

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Die schwerwiegendste Nebenwirkung in allen klinischen Studien war das Auftreten einer Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist, die mit Soliris behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschließlich Sepsis durch Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.

Antikörper gegen Soliris wurden bei 2 % der PNH-Patienten mittels ELISA, bei 3 % der aHUS- Patienten und 2 % der NMOSD-Patienten mittels ECL Bridging Format Assay nachgewiesen. In

placebo-kontrollierten Studien bei refraktärer gMG wurden keine Antikörper gegen das Arzneimittel beobachtet. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der PNH wurden Fälle von Hämolysen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUS wurden Fälle von Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Bei pädiatrischen PNH-Patienten (Alter 11 bis unter 18 Jahre), die an der pädiatrischen PNH-Studie M07-005 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen PNH-Patienten. Die häufigste Nebenwirkung bei Kindern und Jugendlichen war Kopfschmerz.

Bei pädiatrischen aHUS-Patienten (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre), die an den aHUS-Studien C08- 002, C08-003, C09-001r und C10-003 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen aHUS-Patienten. Die Sicherheitsprofile der verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen erscheinen vergleichbar.

Bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Alter 12 bis unter 18 Jahre), die an der Studie ECU- MG-303 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG.

Ältere Patienten

Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten mit refraktärer gMG berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit anderen Erkrankungen

Sicherheitsdaten aus anderen klinischen Studien
Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 12 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen 934 Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD mit Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungen waren ähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben).
Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Es wird nicht damit gerechnet, dass sich Soliris bei PNH-Patienten auf die aplastische Komponente der Anämie auswirkt.

Meningokokkeninfektion

Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden, es sei denn, das Risiko einer Verzögerung der Soliris-Therapie überwiegt das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten.
Impfstoffe gegen alle verfügbaren Serogruppen einschließlich A, C, Y, W 135 und B werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern.

Die Patienten müssen gemäß den geltenden nationalen Impfempfehlungen geimpft und nachgeimpft werden.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktäre gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Soliris behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollen auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollen über diese Anzeichen und Symptome sowie über die einuzuleitenden Schritte für eine sofortige ärztliche Behandlung informiert werden. Behandelnde Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen den Leitfaden für die sichere Anwendung - Patienten und Eltern/Betreuungspersonen mit Kindern und Kleinkindern als Patienten und die Patientenkarte aushändigen (Beschreibung siehe Packungsbeilage).

Andere systemische Infektionen

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte die Therapie mit Soliris bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen.
Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (außer Neisseria meningitidis) einschließlich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet.
Die Patienten sollen auf die Hinweise in der Packungsbeilage aufmerksam gemacht werden, um ihr Bewusstsein für mögliche schwerwiegende Infektionen und deren Anzeichen und Symptome zu schärfen. Ärzte sollen die Patienten dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.

Infusionsreaktionen

Die Verabreichung von Soliris kann zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie) verursachen könnten. In klinischen Studien kam es bei 1 (0,9 %) Patienten mit refraktärer gMG zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei keinem der Kinder und Jugendlichen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD kam es zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten mit schweren Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion soll die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Immunogenität

In allen klinischen Studien wurden in seltenen Fällen Antikörperreaktionen bei den mit Soliris behandelten Patienten beobachtet. In placebo-kontrollierten Studien bei PNH wurden Antikörperreaktionen mit niedrigen Titern mit einer Häufigkeit vergleichbar zu Patienten unter Placebo beobachtet (3,4 % vs. 4,8 %).
Bei Patienten mit aHUS wurden nach der Behandlung mit Soliris Antikörper gegen Soliris bei 3/100 (3 %) mittels ECL Bridging Format Assay nachgewiesen. 1/100 (1 %) der aHUS-Patienten hatten niedrige positive Werte neutralisierender Antikörper.
In einer placebo-kontrollierten Studie zu refraktärer gMG wurde in den 26 Wochen der aktiven Behandlung bei keinem (0/62) der mit Soliris behandelten Patienten eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel beobachtet, wogegen bei einer Verlängerungsstudie zu refraktärer gMG insgesamt

3/117 (2,6 %) der Patienten bei mindestens einem Besuch nach Studienbeginn (Baseline) positiv für Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) waren. Positive ADA-Ergebnisse schienen vorübergehend zu sein, da bei nachfolgenden Besuchen keine positiven Titer beobachtet wurden und bei diesen Patienten keine klinischen Befunde vorlagen, die auf eine Wirkung positiver ADA-Titer hindeuteten.
In einer placebo-kontrollierten Studie bei NMOSD zeigten 2/95 (2,1 %) der mit Soliris behandelten Patienten nach Studienbeginn (Baseline) eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel. Beide Patienten waren negativ für neutralisierende Antikörper. Positive Proben zeigten ADA mit niedrigem Titer, die transient waren. Es war keine Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen zu beobachten.

Immunisierung

Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass Patienten mit PNH, aHUS, und refraktärer gMG und NMOSD die gemäß den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten.
Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion.
Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen alle verfügbaren Serogruppen einschließlich A, C, Y, W 135 und B, werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken- Serogruppen zu verhindern. Die Patienten müssen gemäß den geltenden nationalen Impfempfehlungen geimpft und nachgeimpft werden (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).

Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokken geimpft werden.
Dabei müssen die nationalen Impfempfehlungen für die jeweiligen Altersgruppen strikt eingehalten werden.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS), Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.

Therapie mit Antikoagulanzien

Die Behandlung mit Soliris sollte die Therapie mit Antikoagulanzien nicht verändern.

Therapie mit Immunsuppressiva und Cholinesterasehemmern

Refraktäre gMG
Wenn die Therapie mit Immunsuppressiva und Cholinesterasehemmern verringert oder abgesetzt wird, müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Erkrankung überwacht werden.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
Wenn die Immunsuppressiva-Therapie reduziert oder abgesetzt wird, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen NMOSD-Schubes zu beobachten.

Labormedizinische Überwachung bei PNH

PNH-Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer intravaskulären Hämolyse einschließlich der Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel im Serum überwacht werden. PNH-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der LDH-Spiegel auf eine intravaskuläre Hämolyse überwacht werden. Gegebenenfalls kann während der Erhaltungsphase eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen (bis zu alle 12 Tage) erforderlich sein.

Labormedizinische Überwachung bei aHUS

aHUS-Patienten, die mit Soliris behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl, der Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann während der Erhaltungsphase eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen (bis zu alle 12 Tage) erforderlich sein.

Behandlungsabbruch bei PNH

Wenn PNH- Patienten die Behandlung mit Soliris abbrechen , sollen sie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist durch Serum-LDH-Werte über dem Ausgangswert zusammen mit Folgendem erkennbar: absolute Abnahme der Größe des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) in einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von <5 g/dl oder eine Abnahme von >4 g/dl in einer Woche oder weniger; Angina pectoris; Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder Thrombose. Überwachen Sie jeden Patienten, der Soliris absetztfür mindestens 8 Wochen, um eine schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu erkennen.
Wenn nach dem Absetzen von Soliris eine schwere Hämolyse auftritt, ziehen Sie folgende Verfahren/Therapien in Erwägung: Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrat) oder Austauschtransfusion, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten >50 % der Gesamt-Erythrozyten ausmachen; Antikoagulanzien; Corticosteroide oder erneute Anwendung von Soliris. In klinischen PNH-Studien brachen 16 Patienten die Behandlung mit Soliris ab. Eine schwere Hämolyse wurde nicht beobachtet.

Behandlungsabbruch bei aHUS

Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden bei einigen Patienten frühestens nach 4 bis zu 127 Wochen nach Unterbrechung der Soliris Therapie beobachtet. Eine Unterbrechung der Therapie sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn diese medizinisch begründet ist.

In klinischen Studien bei aHUS unterbrachen 61 Patienten (21 pädiatrische Patienten) die Behandlung mit Soliris, mit einer anschließenden Folgeüberwachung von im Median 24 Wochen.
Bei 12 Patienten konnten 15 schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) nach Behandlungsabbruch beobachtet werden. Bei weiteren 2 Patienten, die eine geringere Dosierung außerhalb des zugelassenen Dosierungsschemas erhielten (siehe Abschnitt 4.2), traten 2 schwere TMA Komplikationen auf. Schwere TMA-Komplikationen traten bei Patienten unabhängig davon auf, ob sie eine identifizierte genetische Mutation, hoch riskante Polymorphismen oder Autoantikörper, aufwiesen. Bei diesen Patienten traten weitere schwerwiegende medizinische Komplikationen auf, darunter eine starke Verschlechterung der Nierenfunktion, krankheitsbedingte Krankenhauseinweisungen und das Fortschreiten der Erkrankung bis zum terminalen Nierenversagen mit Dialysepflicht. Trotz Wiederaufnahme der Soliris Therapie nach der Unterbrechung kam es bei einem Patienten zum terminalen Nierenversagen.

Wenn aHUS-Patienten die Behandlung mit Soliris abbrechen, sollen sie engmaschig auf Anzeichen und Symptome von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie überwacht werden. Die Überwachung kann zur Prognose oder Verhütung von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie bei aHUS Patienten nach Absetzen von Soliris nicht ausreichend sein.
Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i) am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:
Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris- Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Soliris-Behandlung; Anstieg des

Serum-Kreatinins um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris-Behandlung; Anstieg der Serum-LDH um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor Soliris-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Soliris- Behandlung oder (ii) am Auftreten eines der folgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des Geisteszustands oder Krampfanfälle; Angina pectoris oder Dyspnoe oder Thrombose.

Wenn nach dem Absetzen von Soliris schwere Komplikationen einer thrombotischen
Mikroangiopathie auftreten, sollen eine Fortsetzung der Soliris-Behandlung, unterstützende Maßnahmen durch Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder geeignete organspezifische supportive Maßnahmen wie eine Dialyse zur Unterstützung der Nierenfunktion, eine mechanische Beatmung zur Unterstützung der Atemfunktion oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogen werden.

Behandlungsabbruch bei refraktärer gMG:

Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von refraktärer gMG wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Anwendung untersucht. Patienten, die die Soliris-Behandlung abbrechen, sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Exazerbation der Krankheit zu überwachen.

Behandlungsabbruch bei NMOSD:

Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von NMOSD wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Anwendung untersucht und die Wirkung bei Absetzen von Soliris wurde nicht beschrieben. Patienten, die die Soliris-Behandlung abbrechen, sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome eines möglichen NMOSD-Schubs zu überwachen.

Schulungsmaterialien

Alle Ärzte, die beabsichtigen Soliris zu verschreiben, müssen mit dem Leitfaden zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken – Angehörige der Heilberufe vertraut sein. Die Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken einer Soliris-Behandlung mit den Patienten besprechen und ihnen den Leitfaden für die sichere Anwendung -Patienten und Eltern/Betreuungspersonen mit Kindern und Kleinkindern als Patienten und die Patientenkarte aushändigen.
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie bei Fieber, Kopfschmerzen in Verbindung mit Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen sollten, da diese Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natrium
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält dieses Arzneimittel 0,88 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 44,0 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Injektionslösung enthält dieses Arzneimittel 0,67 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 33,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Polysorbat 80
Dieses Arzneimittel enthält 6,6 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche (30-ml-Durchstechflasche).
Dies entspricht 0,66 mg/kg oder weniger bei der Höchstdosis für erwachsene Patienten und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 10 kg und 1,32 mg/kg oder weniger bei der Höchstdosis für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis < 10 kg. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der potenziellen Hemmwirkung von Eculizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von Rituximab kann Eculizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximab mindern.

Es wurde gezeigt, dass Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP), Infusion von Fresh Frozen Plasma (PI) und intravenösem Immunglobulin (IVIg) die Eculizumab-Serumspiegel senken. In diesen Fällen ist eine zusätzliche Dosis Eculizumab erforderlich. Hinweise zur gleichzeitigen Behandlung mit PE, PP, PI oder IVIg finden Sie in Abschnitt 4.2.

Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann zu einer Reduzierung der Wirksamkeit von Eculizumab führen. Es ist genau auf eine verminderte Wirksamkeit von Eculizumab zu achten.

Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit neonatalen Fc-Rezeptorblockern (FcRn) kann die systemische Exposition verringern und die Wirksamkeit von Eculizumab reduzieren. Es ist genau auf eine verminderte Wirksamkeit von Eculizumab zu achten.

Frauen im gebährfähigen Alter

Bei Frauen im gebährfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der letzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandelt wurden. Daten zu einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften, die Eculizumab ausgesetzt waren (Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) deuten darauf hin, dass kein erhöhtes Risiko für fetale Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität besteht. Aufgrund des Fehlens gut kontrollierter Studien bestehen jedoch Unsicherheiten. Daher wird vor Beginn und während der Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen.
Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden, wird eine enge Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien empfohlen.

Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Eculizumab potenziell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Soliris einer Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Stillzeit

Es sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten, da aus den verfügbaren begrenzten Daten hervorgeht, dass Eculizumab nicht in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Einschränkungen der verfügbaren Daten sollte jedoch der Nutzen des Stillens für Entwicklung und Gesundheit des Kindes zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Eculizumab und potenziellen unerwünschten Wirkungen auf das gestillte Kind durch Eculizumab oder die Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Fertilität

Es wurden keine spezifischen Studien zur Fertilität mit Eculizumab durchgeführt.

Maschinen

Soliris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In keiner der klinischen Studien wurden Fälle von Überdosierung berichtet.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ01

Soliris ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der Soliris- Antikörper enthält humane konstante Regionen und murine Komplementarität-bestimmende Regionen (CDR), die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten des humanen Gerüsts (Framework) aufgesetzt sind. Soliris besteht aus zwei schweren Ketten mit 448 Aminosäuren und zwei leichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 148 kDa.

Soliris wird in einem murinen Myelom-(NS0-Zelllinien-) Expressionssystem hergestellt und wird durch Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des Arzneistoffs umfasst ebenfalls spezifische Virusinaktivierungs- und -abreicherungsschritte.

Wirkmechanismus

Eculizumab, der Wirkstoff in Soliris, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mit hoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b blockiert und die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert.
Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von Immunkomplexen sind.

Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa
35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermittelten intravaskulären Hämolyse aus.
Die dauerhafte Anwendung von Soliris bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität.

Bei aHUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Soliris behandelt wurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen Patienten mit aHUS reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50 - 100 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.
Die dauerhafte Anwendung von Soliris bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.

Pharmakokinetik und Arzneimittelmetabolismus

Biotransformation
Humane Antikörper werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems endozytotisch abgebaut.
Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metabolite. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert.

Elimination
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen oder gastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Soliris durchgeführt. Von gesunden Nieren werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind wegen ihrer Größe von der Filtration ausgeschlossen.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Veränderung des QMG-Gesamtscores gegenüber Baseline
Wochen

Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierung mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.

Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab- Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ≥ 35 Mikrogramm/ml führt bei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.

Eine zweite populationspharmakokinetische Studie mit einem Standard Ein-Kompartimentmodell wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patienten durchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen Soliris- Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Soliris-Clearance bei einem typischen aHUS- Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std. und das Verteilungsvolumen bei 5,6 l.