Durvalumab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC)
IMFINZI in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zur neoadjuvanten Behandlung gefolgt von IMFINZI als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung ist angezeigt bei Erwachsenen mit resezierbarem NSCLC mit hohem Rezidivrisiko und ohne EGFR-Mutationen oder ALK- Translokationen (Auswahlkriterien siehe Abschnitt 5.1).

IMFINZI ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1% der Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist (siehe Abschnitt 5.1).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR- Mutationen oder ALK-positive Mutationen.

Kleinzelliges Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC)
IMFINZI ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Erwachsenen im nicht fortgeschrittenen Stadium (limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC), deren Erkrankung nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht progredient ist.

IMFINZI in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms im fortgeschrittenen Stadium (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).

Biliäre Tumore (biliary tract cancer, BTC)
IMFINZI in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung nicht resezierbarer oder metastasierter biliärer Tumore (BTC).

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)
IMFINZI als Monotherapie ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms (HCC).

Endometriumkarzinom
IMFINZI in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist angezeigt zur Erstlinienbehandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkarzinoms bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie infrage kommen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit:
- IMFINZI als Monotherapie beim Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)
- IMFINZI in Kombination mit Olaparib beim Endometriumkarzinom mit Mismatch-Reparatur- Profizienz (pMMR).

Muskelinvasives Blasenkarzinom (muscle-invasive bladder cancer, MIBC)
IMFINZI in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur neoadjuvanten Behandlung gefolgt von IMFINZI als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung nach radikaler Zystektomie ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit resezierbarem muskelinvasivem Blasenkarzinom (MIBC).

Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (gastric cancer/gastro- esophageal junction cancer, GC/GEJC) IMFINZI in Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Behandlung gefolgt von einer adjuvanten IMFINZI-Monotherapie ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit resezierbarem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

PD-L1-Test bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC
Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC sollen auf Basis der PD-L1-Tumorexpression, die mit einem validierten Test bestätigt wurde, für die Behandlung mit Durvalumab selektiert werden (siehe Abschnitt 5.1).

MMR-Test bei Patienten mit Endometriumkarzinom
Die Behandlung von Patienten mit Endometriumkarzinom soll auf der Bewertung des MMR- Tumorstatus basieren, bestimmt mittels einer validierten Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Die empfohlene Dosis von IMFINZI als Monotherapie und IMFINZI als Kombinationstherapie ist in Tabelle 1 dargestellt. IMFINZI wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben.

Wenn IMFINZI in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, wird auf die Fachinformationen (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, SmPC) der anderen Arzneimittel für weitere Informationen verwiesen.

Tabelle 1. Empfohlene Dosis von IMFINZI als Monotherapie und als Kombinationstherapie Indikation Empfohlene IMFINZI-Dosis Behandlungsdauer Monotherapie Lokal fortgeschrittenes NSCLC 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 1500 mg alle 4 Wochena Bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder über maximal 12 Monateb LS-SCLC 1500 mg alle 4 Wochena Bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder über maximal 24 Monate HCC 1500 mg alle 4 Wochena Bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität Kombinationstherapie Resezierbares NSCLC 1500 mgc in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation,

anschließend 1500 mg als
Monotherapie alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der
Operation
Neoadjuvante Phase: bis zur
Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschließt, oder inakzeptablen Toxizität

Adjuvante Phase: bis zum
Rezidiv, zur inakzeptablen
Toxizität oder für maximal
12 Zyklen nach der Operation
Metastasiertes NSCLC
Während einer platinbasierten
Chemotherapie:
1500 mgd in Kombination mit
Tremelimumab 75 mgd und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen (12 Wochen)

Nach platinbasierter
Chemotherapie:
1500 mg alle 4 Wochen als
Monotherapie und eine histologiebasierte
Erhaltungstherapie mit
Pemetrexede alle 4 Wochen

Eine fünfte Dosis von
Tremelimumab 75 mgf,g soll in
Woche 16 parallel zu IMFINZI verabreicht werden
Bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
ES-SCLC
1500 mgh in Kombination mit
Chemotherapie alle 3 Wochen
(21 Tage) für 4 Zyklen,

gefolgt von 1500 mg alle
4 Wochen als Monotherapie
Bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität

Indikation
Empfohlene IMFINZI-Dosis
Behandlungsdauer
BTC
1500 mgi in Kombination mit
Chemotherapie alle 3 Wochen
(21 Tage) bis zu 8 Zyklen,

gefolgt von 1500 mg alle
4 Wochen als Monotherapie
Bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
HCC
IMFINZI 1500 mgj wird in
Kombination mit 300 mgj
Tremelimumab als Einzeldosis in Zyklus 1/Tag 1 angewendet,

gefolgt von IMFINZI als
Monotherapie alle 4 Wochen
Bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
Endometriumkarzinom
1120 mg in Kombination mit
Carboplatin und Paclitaxel alle
3 Wochen (21 Tage) für mindestens 4 und bis zu
6 Zyklen,

gefolgt von IMFINZI 1500 mgk alle 4 Wochen als
Monotherapie (dMMR-
Patienten) oder in Kombination mit 300 mg Olaparib zweimal täglich (pMMR-Patienten) Bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität MIBC 1500 mgl in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation,

gefolgt von 1500 mgl alle
4 Wochen als Monotherapie für bis zu 8 Zyklen nach der
Operation
Neoadjuvante Phase: bis zur
Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschließt, oder inakzeptablen Toxizität

Adjuvante Phase: bis zum
Rezidiv, zur inakzeptablen
Toxizität oder für maximal
8 Zyklen nach der Operation
GC/GEJC
1500 mgm in Kombination mit
FLOT-Chemotherapie alle
4 Wochen für bis zu 2 Zyklen vor der Operation,

gefolgt von 1500 mgm mit
FLOT-Chemotherapie alle
4 Wochen für bis zu 2 Zyklen und danach 1500 mg alle
4 Wochen als Monotherapie für bis zu 10 Zyklen, für insgesamt bis zu 12 Zyklen nach der Operation Neoadjuvante Phase: bis zur Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschließt, oder inakzeptablen Toxizität

Adjuvante Phase: bis zur
Progression oder zum Rezidiv, zur inakzeptablen Toxizität oder für maximal 12 Zyklen nach der Operation a Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend IMFINZI 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis sich das Körpergewicht auf über 30 kg erhöht hat.
b Es wird empfohlen, die Therapie klinisch stabiler Patienten bei ersten Anzeichen einer Krankheitsprogression fortzuführen, bis sich die Krankheitsprogression bestätigt hat.

c Patienten mit resezierbarem NSCLC mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung von 20 mg/kg IMFINZI erhalten. In Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie beträgt die Dosis 20 mg/kg alle 3 Wochen (21 Tage) vor der Operation, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen nach der Operation, bis sich das Körpergewicht auf über 30 kg erhöht hat.
d Patienten mit metastasiertem NSCLC und einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 20 mg/kg IMFINZI, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 30 kg erhöht hat. Patienten mit einem Körpergewicht von 34 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 1 mg/kg Tremelimumab, bis sich das Körpergewicht auf über 34 kg erhöht hat.
e Bei Patienten, bei denen das Karzinom nicht vom Plattenepithel ausgeht und die während der platinbasierten Chemotherapie mit Pemetrexed und Carboplatin/Cisplatin behandelt wurden, soll eine Anwendung von Pemetrexed als Erhaltungstherapie in Erwägung gezogen werden.
f Sollte es zu Dosisverzögerung(en) kommen, kann nach Woche 16 eine fünfte Dosis Tremelimumab parallel zu IMFINZI gegeben werden.
g Wenn Patienten weniger als 4 Zyklen platinbasierte Chemotherapie erhalten, sollen die verbleibenden Zyklen Tremelimumab (bis zu insgesamt 5) parallel zu IMFINZI nach der platinbasierten Chemotherapie-Phase gegeben werden.
h ES-SCLC-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung von 20 mg/kg von IMFINZI erhalten. In Kombination mit einer Chemotherapie-Dosis alle 3 Wochen (21 Tage), gefolgt von 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis sich das Körpergewicht auf über 30 kg erhöht hat.
i BTC-Patienten mit einem Körpergewicht von 36 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung von 20 mg/kg von IMFINZI erhalten. In Kombination mit einer Chemotherapie-Dosis alle 3 Wochen (21 Tage), gefolgt von 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis sich das Körpergewicht auf über 36 kg erhöht hat.
j HCC-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 20 mg/kg IMFINZI, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 30 kg erhöht hat. Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 4 mg/kg Tremelimumab, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 40 kg erhöht hat.
k Endometriumkarzinom-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen während der Erhaltungsphase eine gewichtsbasierte Dosierung erhalten, entsprechend 20 mg/kg IMFINZI, bis sich das Körpergewicht auf mehr als 30 kg erhöht hat.
l MIBC-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung von 20 mg/kg IMFINZI erhalten.
m GC/GEJC-Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger müssen eine gewichtsbasierte Dosierung von 20 mg/kg IMFINZI erhalten.

Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise das Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich, siehe Tabelle 2.

Die Empfehlungen zum Umgang mit immunvermittelten und nicht-immunvermittelten
Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich weiterer Empfehlungen zum Umgang, zur Überwachung sowie Informationen zur Bewertung).

Tabelle 2. Behandlungsmodifikationen für IMFINZI oder für IMFINZI in Kombination mit anderen Arzneimitteln Nebenwirkungen Schweregrada Anpassung der Behandlung Immunvermittelte Nebenwirkungen Immunvermittelte Pneumonitis/ interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 Dosis aussetzen Grad 3 oder 4 Dauerhaftes Absetzen Immunvermittelte Hepatitis ALT oder AST > 3 – ≤ 5-fach ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5 – ≤ 3-fach ULN Dosis aussetzen ALT oder AST > 5 – ≤ 10-fach ULN IMFINZI aussetzen und Tremelimumab (gegebenenfalls) dauerhaft absetzen Gleichzeitig ALT oder AST > 3-fach ULN und Gesamtbilirubin > 2-fach ULNb Dauerhaftes Absetzen ALT oder AST > 10-fach ULN oder Gesamtbilirubin > 3-fach ULN Immunvermittelte Hepatitis bei HCC-Patienten (oder sekundäre Tumorbeteiligung der Leber mit abweichenden Ausgangswerten)c ALT oder AST > 2,5 – ≤ 5- fach BLV und ≤ 20-fach ULN Dosis aussetzen ALT oder AST > 5 – 7-fach BLV und ≤ 20-fach ULN oder gleichzeitig ALT oder AST 2,5 – 5-fach BLV und ≤ 20- fach ULN und Gesamtbilirubin > 1,5 – < 2- fach ULNb IMFINZI aussetzen und Tremelimumab (gegebenenfalls) dauerhaft absetzen ALT oder AST > 7-fach BLV oder > 20-fach ULN je nachdem, was zuerst eintritt, oder Bilirubin > 3-fach ULN Dauerhaftes Absetzen Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö Grad 2 Dosis aussetzen Grad 3 für IMFINZI- Monotherapie Dosis aussetzen

Nebenwirkungen
Schweregrada
Anpassung der Behandlung
Grad 3 für IMFINZI +
Tremelimumab
Dauerhaftes Absetzen von
Tremelimumabd
Grad 4
Dauerhaftes Absetzen
Darmperforatione
Alle Grade
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermittelte Hyperthyreose,
Thyreoiditis
Grad 2 – 4
Dosis aussetzen, bis klinisch stabil
Immunvermittelte
Hypothyreose
Grad 2 – 4
Keine Veränderungen
Immunvermittelte
Nebenniereninsuffizienz oder
Hypophysitis/
Hypophyseninsuffizienz
Grad 2 – 4
Dosis aussetzen, bis klinisch stabil
Immunvermittelter
Diabetes mellitus Typ 1
Grad 2 – 4
Keine Veränderungen
Immunvermittelte Nephritis
Grad 2 mit Serumkreatinin
> 1,5 – 3-fach (ULN oder
Baseline)
Dosis aussetzen
Grad 3 mit Serumkreatinin
> 3-fach Baseline oder
> 3 – 6-fach ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin > 6-fach
ULN
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis (einschließlich
Pemphigoid)
Grad 2 für >1 Woche
Dosis aussetzen
Grad 3
Grad 4
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermittelte Myokarditis
Grad 2 – 4
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermittelte Myositis/
Polymyositis/
Rhabdomyolyse
Grad 2 oder 3
Dosis aussetzenf
Grad 4
Dauerhaftes Absetzen

Nebenwirkungen
Schweregrada
Anpassung der Behandlung
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Grad 1 oder 2
Unterbrechung oder
Verlangsamung der
Infusionsrate
Grad 3 oder 4
Dauerhaftes Absetzen
Infektion
Grad 3 oder 4
Dosis aussetzen, bis klinisch stabil
Immunvermittelte Myasthenia gravis
Grad 2 – 4
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermittelte Myelitis transversa
Alle Grade
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermittelte Meningitis
Grad 2
Dosis aussetzen
Grad 3 oder 4
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermittelte Enzephalitis
Grad 2 – 4
Dauerhaftes Absetzen
Immunvermitteltes Guillain-Barré-
Syndrom
Grad 2 – 4
Dauerhaftes Absetzen
Sonstige immunvermittelte
Nebenwirkungeng
Grad 2 oder 3
Dosis aussetzen
Grad 4
Dauerhaftes Absetzen
Nicht-immunvermittelte Nebenwirkungen
Aplasie der roten Zelllinie (pure red cell aplasia, PRCA)h
Alle Grade
Dauerhaftes Absetzen
Andere nicht-immunvermittelte
Nebenwirkungen
Grad 2 und 3
Dosis aussetzen bis ≤ Grad 1 oder Rückgang auf den
Ausgangswert
Grad 4
Dauerhaftes Absetzeni a Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen), Version 4.03. ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspartataminotransferase; ULN: upper limit of normal (oberer Normwert); BLV: baseline value (Ausgangswert).
b Bei Patienten mit alternativer Ursache sind die Empfehlungen für AST- oder ALT-Erhöhungen ohne gleichzeitige Erhöhungen des Bilirubins zu beachten.
c Wenn AST und ALT bei Patienten mit Leberbeteiligung zu Beginn der Behandlung geringer oder gleich dem ULN-Wert sind, soll Durvalumab gemäß den Empfehlungen für Hepatitis ohne Leberbeteiligung ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
d Bei Grad 3 ist Tremelimumab dauerhaft abzusetzen; die Behandlung mit Durvalumab kann jedoch fortgesetzt werden, sobald das Ereignis abgeklungen ist.
e Nebenwirkung ist nur mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab assoziiert.

f Dauerhaftes Absetzen von IMFINZI, wenn sich die Nebenwirkung nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 verbessert oder wenn Anzeichen einer Lungeninsuffizienz bestehen.
g Einschließlich Immunthrombozytopenie, Pankreatitis, immunvermittelter Arthritis, Uveitis, nichtinfektiöser Zystitis und Polymyalgia rheumatica.
h Nebenwirkung ist nur mit einer Olaparib-Erhaltungstherapie in Kombination mit IMFINZI assoziiert, wenn sie nach der Behandlung von IMFINZI in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie erfolgte.
i Mit Ausnahme von Laborwertabweichungen vom Grad 4, bei denen die Entscheidung zum Absetzen auf begleitenden klinischen Anzeichen/Symptomen und klinischer Beurteilung beruhen soll.

Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung soll die Behandlung mit IMFINZI und/oder Tremelimumab ausgesetzt und eine Behandlung mit Corticosteroiden eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach dem Aussetzen der Dosis kann die Behandlung mit IMFINZI und/oder Tremelimumab innerhalb von 12 Wochen fortgesetzt werden, wenn sich die Nebenwirkungen auf ≤ Grad 1 verbessert haben und die Corticosteroid-Dosis auf ≤ 10 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag reduziert wurde. IMFINZI und Tremelimumab sollen bei wiederkehrenden immunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad 3 (schwerwiegend) und bei allen immunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad 4 (lebensbedrohlich) dauerhaft abgesetzt werden, es sei denn, es handelt sich um Endokrinopathien, die mit Ersatzhormonen kontrolliert werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre alt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung von IMFINZI empfohlen. Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung von IMFINZI empfohlen. Daten von Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMFINZI wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in Bezug auf NSCLC, SCLC, BTC, HCC, Endometriumkarzinom und GC/GEJC nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Außerhalb der zugelassenen Indikationen wurde IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit Neuroblastomen, soliden Tumoren und Sarkomen untersucht. Die Ergebnisse der Studie ließen jedoch nicht den Schluss zu, dass der Nutzen einer solchen Anwendung die Risiken überwiegt. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben.

Art der Anwendung
IMFINZI ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie
Wenn IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie gegeben wird, wird IMFINZI vor der Chemotherapie am selben Tag gegeben.

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie
Wenn IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie gegeben wird, wird Tremelimumab am Tag der Dosierung zuerst gegeben, gefolgt von IMFINZI und dann der platinbasierten Chemotherapie.

Wenn IMFINZI in Woche 16 in Kombination mit einer fünften Dosis Tremelimumab und einer Erhaltungstherapie mit Pemetrexed gegeben wird, wird Tremelimumab am Tag der Dosierung zuerst gegeben, gefolgt von IMFINZI und dann der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed.

IMFINZI, Tremelimumab und die platinbasierte Chemotherapie werden jeweils separat als intravenöse Infusionen gegeben. IMFINZI und Tremelimumab werden jeweils über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben. Für Informationen zur Anwendung der platinbasierten Chemotherapie ist die jeweilige Fachinformation zu beachten. Für Informationen zur Anwendung der Erhaltungstherapie mit Pemetrexed ist die entsprechende Fachinformation zu beachten. Für jede Infusion sind separate Infusionsbeutel und -filter zu verwenden.

Während Zyklus 1 muss ca. 1 Stunde (höchstens 2 Stunden) nach dem Ende der Tremelimumab- Infusion IMFINZI folgen. Die Infusion der platinbasierten Chemotherapie soll ca. 1 Stunde (höchstens 2 Stunden) nach dem Ende der IMFINZI-Infusion beginnen. Sofern es während Zyklus 1 keine klinisch signifikanten Bedenken gibt, können nach Ermessen des Arztes weitere Zyklen von IMFINZI unmittelbar nach Tremelimumab gegeben werden, und der zeitliche Abstand zwischen dem Ende der IMFINZI-Infusion und dem Beginn der Chemotherapie kann auf 30 Minuten verkürzt werden.

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab
Wenn IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab gegeben wird, wird Tremelimumab vor IMFINZI am selben Tag gegeben. IMFINZI und Tremelimumab werden jeweils separat als intravenöse Infusionen gegeben. Für Informationen zur Dosierung von Tremelimumab ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
IMFINZI als Monotherapie
Die Sicherheit von IMFINZI als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 4 642 Patienten mit verschiedenen Tumorarten. Die Anwendung von IMFINZI erfolgte in der Dosierung von 10 mg/kg alle 2 Wochen, 20 mg/kg alle 4 Wochen oder 1500 mg alle 4 Wochen. Die häufigsten (> 10 %) Nebenwirkungen waren Husten/produktiver Husten (18,1 %), Diarrhö (15,1 %), Ausschlag (15,0 %), Arthralgie (12,4 %), Fieber (12,5 %), Abdominalschmerzen (11,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (11,8 %), Pruritus (11,1 %) und Hypothyreose (11,6 %). Die häufigsten (> 2 %) NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Pneumonie (3,4 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (2,5 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 3,9 % der Patienten abgesetzt. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Pneumonitis (1,1 %) und Pneumonie (0,8 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 13,1 % der Patienten verzögert angewendet oder unterbrochen. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisverzögerung oder Unterbrechung führten, waren Pneumonie (2,3 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (2,0 %).

Die Sicherheit von IMFINZI als Monotherapie bei Patienten, die wegen eines HCC behandelt wurden, basiert auf Daten von 492 Patienten und entsprach dem Gesamtsicherheitsprofil des Datenpools für die IMFINZI-Monotherapie (N = 4 642 Patienten). Die häufigsten (> 10 %) Nebenwirkungen waren AST erhöht/ALT erhöht (20,3 %), Abdominalschmerzen (17,9 %), Diarrhö (15,9 %), Pruritus (15,4 %) und Ausschlag (15,2 %). Die häufigsten (> 2 %) Nebenwirkungen des Grads > 3 waren AST erhöht/ALT erhöht (8,1 %) und Abdominalschmerzen (2,2 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 3,7 % der Patienten abgesetzt. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren AST erhöht/ALT erhöht (0,8 %) und Hepatitis (0,6 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 11,6 % der Patienten verzögert angewendet oder unterbrochen. Die Nebenwirkung, die am häufigsten zur Dosisverzögerung oder Unterbrechung der Therapie führte, war AST erhöht/ALT erhöht (5,9 %).

IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie
Die Sicherheit von IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 2 244 Patienten aus 6 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, DUO-E, AEGEAN, NIAGARA und MATTERHORN). Die häufigsten (> 10 %) Nebenwirkungen waren Neutropenie (44,6 %), Übelkeit (42,4 %), Ermüdung/Fatigue (41,2 %), Anämie (37,4 %), Diarrhö (27,5 %), Verstopfung (26,7 %), verminderter Appetit (24,0 %), Alopezie (22,0 %), periphere Neuropathie (21,6 %), Thrombozytopenie (19,7 %), Ausschlag (19,7 %), Erbrechen (18,8 %), Abdominalschmerzen (17,9 %), Fieber (15,2 %), Leukopenie (14,9 %), Pruritus (12,5 %), Hypothyreose (11,1 %), Arthralgie (10,9 %), Husten/produktiver Husten (10,8 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (10,5 %). Die häufigsten (> 2 %) NCI CTCAE Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Neutropenie (28,5 %), Anämie (11,9 %), Thrombozytopenie (5,6 %), Leukopenie (4,9 %), Ermüdung/Fatigue (3,3 %), Pneumonie (2,5 %) febrile Neutropenie (2,4 %) und Diarrhö (2,3 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 6,2 % der Patienten abgesetzt. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Pneumonitis (0,8 %), Ausschlag (0,6 %), Hepatitis (0,5 %) und Ermüdung/Fatigue (0,5 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 32,4 % der Patienten verzögert angewendet oder die Behandlung wurde unterbrochen. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisverzögerung oder Unterbrechung der Therapie führten, waren Neutropenie (15,5 %), Thrombozytopenie (4,1 %), Anämie (3,3 %), Leukopenie (2,0 %), Ermüdung/Fatigue (2,0 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (2,0 %).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie
Die Sicherheit von IMFINZI, gegeben in Kombination mit Tremelimumab 75 mg und Chemotherapie, basiert auf Daten von 330 Patienten mit metastasiertem NSCLC. Die häufigsten (> 20 %) Nebenwirkungen waren Anämie (49,7 %), Übelkeit (41,5 %), Neutropenie (41,2 %), Ermüdung/Fatigue (36,1 %), Ausschlag (25,8 %), Thrombozytopenie (24,5 %) und Diarrhö (21,5 %).
Die häufigsten (> 2 %) NCI CTCAE Grad ≥ 3 Nebenwirkungen waren Neutropenie (23,9 %), Anämie (20,6 %), Pneumonie (9,4 %), Thrombozytopenie (8,2 %), Leukopenie (5,5 %), Ermüdung/Fatigue (5,2 %), erhöhte Lipase (3,9 %), erhöhte Amylase (3,6 %), febrile Neutropenie (2,4 %), Kolitis (2,1 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (2,1 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 8,5 % der Patienten abgesetzt. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Pneumonie (2,1 %) und Kolitis (1,2 %).

IMFINZI wurde aufgrund von Nebenwirkungen bei 49,4 % der Patienten unterbrochen. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung führten, waren Neutropenie (16,1 %), Anämie (10,3 %), Thrombozytopenie (7,3 %), Leukopenie (5,8 %), Pneumonie (5,2 %), erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (4,8 %), Kolitis (3,3 %) und Pneumonitis (3,3 %).

IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 300 mg
Die Sicherheit von IMFINZI, gegeben in Kombination mit einer Einzeldosis von Tremelimumab 300 mg, basiert auf gepoolten Daten (HCC-Pool) von 462 HCC-Patienten aus der HIMALAYA- Studie und einer weiteren Studie, der Studie 22. Die häufigsten (> 10 %) Nebenwirkungen waren Ausschlag (32,5 %), Pruritus (25,5 %), Diarrhö (25,3 %), Abdominalschmerzen (19,7 %), erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (18,0 %), Fieber (13,9 %), Hypothyreose (13,0 %), Husten/produktiver Husten (10,8 %), peripheres Ödem (10,4 %) und erhöhte Lipase (10,0 %) (siehe Tabelle 4). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (NCI CTCAE Grad ≥ 3) waren erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (8,9 %), erhöhte Lipase (7,1 %), erhöhte Amylase (4,3 %) und Diarrhö (3,9 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Kolitis (2,6 %), Diarrhö (2,4 %), Pneumonie (2,2 %) und Hepatitis (1,7 %).

Die Häufigkeit des Behandlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen betrug 6,5 %. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen der Behandlung führten, waren Hepatitis (1,5 %) und erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (1,3 %).

Der Schweregrad der Nebenwirkungen wurde gemäß CTCAE eingestuft, wobei Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittel, Grad 3 = schwer, Grad 4 = lebensbedrohlich und Grad 5 = Tod bedeutet.

IMFINZI in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit 300 mg Olaparib zweimal täglich Die Sicherheit von IMFINZI, gegeben in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit 300 mg Olaparib zweimal täglich, basiert auf Daten von 238 Patienten mit Endometriumkarzinom. Die häufigsten (> 20 %) Nebenwirkungen waren Anämie (61,8 %), Übelkeit (54,6 %), Ermüdung/Fatigue (54,2 %), periphere Neuropathie (51,7 %), Alopezie (50,8 %), Neutropenie (39,5 %), Verstopfung (32,8 %), Thrombozytopenie (29,8 %), Diarrhö (28,2 %), Erbrechen (25,6 %), Arthralgie (24,4 %), Ausschlag (23,5 %), Abdominalschmerzen (23,5 %), verminderter Appetit (23,1 %) und Leukopenie (20,2 %).

Die häufigsten (> 2 %) NCI CTCAE-Nebenwirkungen vom Grad > 3 waren Neutropenie (25,2 %), Anämie (23,5 %), Leukopenie (6,7 %), Thrombozytopenie (5,9 %), Ermüdung/Fatigue (5,5 %), febrile Neutropenie (3,4 %), Übelkeit (2,9 %), erhöhte Aspartataminotransferase/erhöhte Alaninaminotransferase (2,9 %) und periphere Neuropathie (2,5 %).

IMFINZI wurde bei 4,6 % der Patienten abgesetzt. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Behandlung führte, war Pneumonitis (1,7 %).

Die Behandlung mit IMFINZI wurde bei 38,2 % der Patienten unterbrochen. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung führten, waren Anämie (13,4 %), Thrombozytopenie (11,8 %), Neutropenie (10,1 %), Leukopenie (2,9 %), Hypothyreose (2,1 %) und Infektionen der oberen Atemwege (2,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 3 zeigt die Inzidenz der Nebenwirkungen im gepoolten Sicherheitsdatensatz der IMFINZI- Monotherapie (N = 4 642), bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie (N = 2 244) behandelt wurden, sowie bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib (platinbasierte Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib) (N = 238) behandelt wurden. Tabelle 4 zeigt, sofern nicht anders angegeben, die Inzidenz der Nebenwirkungen bei Patienten, die im Rahmen der POSEIDON- Studie (N = 330) mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, und bei Patienten, die im HCC-Pool (N = 462) mit IMFINZI in Kombination mit einer Einzeldosis von Tremelimumab 300 mg behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen mit abnehmender Häufigkeit dargestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3. Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit IMFINZI

IMFINZI als
Monotherapie
IMFINZI in
Kombination mit
Chemotherapie
Platinbasierte
Chemotherapie +
IMFINZI +
Olaparib*
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektionen der oberen
Atemwegea

Infektionen der oberen
Atemwegea
Häufig
Pneumonieb,c, Influenza, orale Candidose,
Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend
Pneumonieb,c,
Infektionen der oberen
Atemwegea, Infektionen von Zähnen und oralen
Weichteilend
Pneumonie, orale
Candidose,
Infektionen von
Zähnen und oralen
Weichteilend
Gelegentlich

Orale Candidose,
Influenza
Influenza
Erkrankungen des Blutes und des lymphatischen Systems
Sehr häufig

Anämie, Leukopeniee,
Neutropenief,
Thrombozytopenieg
Anämieh, Leukopenieh,
Neutropenieh,
Thrombozytopenieh
Häufig

Febrile Neutropenie
Aplasie der roten
Zelllinie, febrile
Neutropenieh,
Lymphopeniei
Gelegentlich
Immunthrombozytopeniec
Panzytopeniec
Panzytopenieh
Selten

Immunthrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig

Überempfindlichkeiti,j
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig
Hypothyreosek
Hypothyreosek
Hypothyreose
Häufig
Hyperthyreosel
Hyperthyreosel
Hyperthyreose,
Thyreoiditis
Gelegentlich
Thyreoiditism,
Nebenniereninsuffizienz,
Hypophysitis/
Hypophyseninsuffizienz,
Diabetes mellitus Typ 1
Nebenniereninsuffizienz,
Diabetes mellitus Typ 1,
Hypophysitis/
Hypophyseninsuffizienz,
Thyreoiditism

Selten
Diabetes insipidus

IMFINZI als
Monotherapie
IMFINZI in
Kombination mit
Chemotherapie
Platinbasierte
Chemotherapie +
IMFINZI +
Olaparib*
Augenerkrankungen
Gelegentlich

Uveitis
Selten
Uveitis
Uveitis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig

Verminderter Appetit
Verminderter Appetith
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig

Periphere Neuropathien
Periphere Neuropathie,
Schwindelgefühli,
Kopfschmerzeni,
Dysgeusiei,o
Gelegentlich
Myasthenia gravis,
Enzephalitisc,p
Myasthenia gravis

Selten
Meningitis
Enzephalitisp, Guillain-
Barré-Syndrom

Nicht bekannt
Guillain-Barré-Syndrom,
Myelitis transversaq

Gefäßerkrankungen
Häufig

Venöse thromboembolische
Ereignissei,r
Selten

Tiefe Venenthromboses

Herzerkrankungen
Gelegentlich
Myokarditis
Akuter
Myokardinfarktt,u,
Myokarditisc

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Husten/produktiver Husten
Husten/produktiver
Husten
Husten/produktiver
Husten, Dyspnoei,v
Häufig
Pneumonitisc,w, Dysphonie
Pneumonitisc,w,
Dysphonie
Pneumonitis,
Dysphonie
Gelegentlich
Interstitielle
Lungenerkrankung
Interstitielle
Lungenerkrankungc,
Lungenembolies
Interstitielle
Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Diarrhö,
Abdominalschmerzenx
Diarrhö,
Abdominalschmerzenx,
Verstopfung, Übelkeit,
Erbrechen
Diarrhö, Abdominal- schmerzenx,
Verstopfungh,
Übelkeith, Erbrechenh,
Stomatitish
Häufig

Stomatitisy, Kolitisz
Dyspepsiei, Kolitisz
Gelegentlich
Kolitisc,z, Pankreatitisaa
Pankreatitisaa, exokrine
Pankreasinsuffizienz

Selten
Zöliakieq, exokrine
Pankreasinsuffizienz
Zöliakieq

Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig

Aspartataminotrans- ferase erhöht oder
Alaninaminotransferase erhöhtbb
Aspartataminotrans- ferase erhöht oder
Alaninamintrans- ferase erhöht
Häufig
Hepatitisc,cc,
Aspartataminotransferase
Hepatitisc,cc

IMFINZI als
Monotherapie
IMFINZI in
Kombination mit
Chemotherapie
Platinbasierte
Chemotherapie +
IMFINZI +
Olaparib* erhöht oder
Alaninaminotransferase erhöhtc,bb
Gelegentlich

Hepatitisaa
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Ausschlagdd, Pruritus
Ausschlagdd, Alopezie,
Pruritus
Ausschlagdd,
Alopezieh, Pruritus
Häufig
Nachtschweiß
Dermatitis
Dermatitisee
Gelegentlich
Dermatitis, Psoriasis,
Pemphigoidff
Pemphigoidff,
Nachtschweiß, Psoriasis
Nachtschweiß
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Arthralgie
Arthralgie
Arthralgieh, Myalgie
Häufig
Myalgie
Myalgie

Gelegentlich
Myositisgg, immunvermittelte
Arthritishh
Immunvermittelte
Arthritishh, Myositisgg
Myositis
Selten
Polymyositisii, Polymyalgia rheumatica
Polymyalgia rheumaticajj
Polymyalgia rheumaticajj
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig

Erhöhter Kreatinin- spiegel im Blut
Häufig
Erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie
Erhöhter
Kreatininspiegel im Blut,
Dysurie
Dysurie
Gelegentlich
Nephritiskk, nichtinfektiöse
Zystitis
Nichtinfektiöse Zystitis,
Nephritiskk
Nichtinfektiöse
Zystitish
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Fieber
Fieber,
Ermüdung/Fatiguell
Fieber,
Ermüdung/Fatigueh, peripheres Ödemmm
Häufig
Peripheres Ödemmm
Peripheres Ödemmm

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig
Reaktion im
Zusammenhang mit einer
Infusionnn
Reaktion im
Zusammenhang mit einer Infusionnn
Reaktion im
Zusammenhang mit einer Infusion
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Durvalumab allein zurückzuführen, sondern können auch durch die zugrunde liegende Erkrankung oder durch andere Arzneimittel, die in Kombination angewendet werden, bedingt werden.
* gesamte Studienbehandlung mit bis zu sechs 21-Tage-Zyklen mit platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib.
a umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
b umfasst Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, Adenovirus-Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Zytomegalie-Pneumonie, Hämophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, Candida-Pneumonie, Klebsiella-Pneumonie und Legionellen-Pneumonie.
c einschließlich tödlichen Ausgangs.
d umfasst Gingivitis, orale Infektion, Parodontitis, dentale Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
e umfasst Leukopenie und verminderte Anzahl von weißen Blutkörperchen.
f umfasst Neutropenie und verminderte Anzahl von Neutrophilen.
g umfasst Thrombozytopenie und verminderte Anzahl an Blutplättchen.
h Nebenwirkung gilt nur für Chemotherapie-Nebenwirkungen in der DUO-E-Studie.

i
Nebenwirkung gilt nur für Olaparib-Nebenwirkungen in der DUO-E-Studie.
j umfasst Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.
k umfasst autoimmune Hypothyreose, Hypothyreose, immunvermittelte Hypothyreose, erhöhte Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons im Blut.
l umfasst Hyperthyreose, Graves-Krankheit, immunvermittelte Hyperthyreose und erniedrigte Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons im Blut.
m umfasst autoimmune Thyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.
n umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.
o umfasst Dysgeusie und Geschmacksstörung.
p umfasst Enzephalitis, autoimmune Enzephalitis, immunvermittelte Enzephalitis und nichtinfektiöse Enzephalitis.
q Ereignisse wurden nach der Markteinführung berichtet.
r umfasst tiefe Venenthrombose, Embolie, venöse Embolie, Beckenvenenthrombose, oberflächliche Venenthrombose und Thrombose.
s Nebenwirkung betrifft nur Oxaliplatin-bedingte Nebenwirkungen in der MATTERHORN-Studie.
t Nebenwirkung betrifft nur 5-FU-bedingte Nebenwirkungen in der MATTERHORN-Studie.
u umfasst akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie und koronare Herzerkrankung.
v umfasst Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
w umfasst Pneumonitis und immunvermittelte Lungenerkrankung.
x umfasst Abdominalschmerzen, Unterbauch- und Oberbauchschmerzen und Flankenschmerzen.
y umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.
z umfasst Kolitis, Enteritis, Enterokolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Proktitis.
aa umfasst Pankreatitis, akute Pankreatitis, nekrotisierende Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis.
bb umfasst erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Leberenzyme und erhöhte Transaminasen.
cc umfasst Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, immunvermittelte Hepatitis und hepatische Zytolyse.
dd umfasst erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulären Ausschlag, papulären Ausschlag, pruritischen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Erythem, Ekzem und Ausschlag.
ee umfasst Dermatitis und immunvermittelte Dermatitis.
ff umfasst Pemphigoid, bullöse Dermatitis und Pemphigus. Aus abgeschlossenen und laufenden Studien wird die Häufigkeit als gelegentlich angegeben.
gg umfasst Myositis und Rhabdomyolyse.
hh umfasst autoimmune Arthritis, immunvermittelte Arthritis, Polyarthritis und rheumatoide Arthritis.
ii Polymyositis (tödlich) wurde bei einem Patienten beobachtet, der mit IMFINZI im Rahmen einer laufenden gesponserten klinischen Studie außerhalb des gepoolten Datensatzes behandelt wurde.
jj nicht beobachtet im IMFINZI+Chemotherapie-Pool oder im Datensatz der platinbasierten Chemotherapie+IMFINZI+Olaparib, jedoch in anderen von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien beobachtet.
kk umfasst autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und immunvermittelte Nephritis.
ll umfasst Ermüdung/Fatigue und Asthenie.
mm umfasst peripheres Ödem und periphere Schwellung.
nn umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Urtikaria mit Einsetzen am Tag der Anwendung oder 1 Tag nach der Anwendung.

Tabelle 4. Nebenwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab

IMFINZI in Kombination mit
Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie
IMFINZI in Kombination mit
Tremelimumab 300 mg
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektionen der oberen Atemwegea,
Pneumonieb

IMFINZI in Kombination mit
Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie
IMFINZI in Kombination mit
Tremelimumab 300 mg
Häufig
Influenza, orale Candidose
Infektionen der oberen Atemwegea,
Pneumonieb, Influenza, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilenc
Gelegentlich
Infektionen von Zähnen und oralen
Weichteilenc
Orale Candidose
Erkrankungen des Blutes und des lymphatischen Systems
Sehr häufig
Anämied, Neutropenied,e,
Thrombozytopenied,f, Leukopenied,g

Häufig
Febrile Neutropenied, Panzytopenied

Gelegentlich
Immunthrombozytopenie

Nicht bekannt

Immunthrombozytopenieh
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig
Hypothyreosei
Hypothyreosei
Häufig
Hyperthyreosej,
Nebenniereninsuffizienz,
Hypophyseninsuffizienz/Hypophysitis,
Thyreoiditisk
Hyperthyreosej, Thyreoiditisk,
Nebenniereninsuffizienz
Gelegentlich
Diabetes insipidus, Diabetes mellitus
Typ 1
Hypophyseninsuffizienz/Hypophysitis
Nicht bekannt

Diabetes insipidush, Diabetes mellitus
Typ 1h
Augenerkrankungen
Gelegentlich
Uveitis

Selten

Uveitish
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetitd

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Periphere Neuropathied,l

Gelegentlich
Enzephalitism
Myasthenia gravis, Meningitis
Nicht bekannt
Myasthenia gravisn, Guillain-Barré-
Syndromn, Meningitisn, Myelitis transversao
Guillain-Barré-Syndromh,
Enzephalitish, Myelitis transversao

Herzerkrankungen
Gelegentlich
Myokarditisp
Myokarditis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig
Husten/produktiver Husten
Husten/produktiver Husten
Häufig
Pneumonitisq, Dysphonie
Pneumonitisq
Gelegentlich
Interstitielle Lungenerkrankung
Dysphonie, interstitielle
Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeitd, Diarrhö, Verstopfungd,
Erbrechend
Diarrhö, Abdominalschmerzenr
Häufig
Stomatitisd,s, erhöhte Amylase,
Abdominalschmerzenr, erhöhte Lipase,
Kolitist, Pankreatitisu
Erhöhte Lipase, erhöhte Amylase,
Kolitist, Pankreatitisu

Selten
Zöliakien
Zöliakieh
Nicht bekannt
Darmperforationn,
Dickdarmperforationn
Darmperforationh,
Dickdarmperforationh
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Aspartataminotransferase erhöht/
Alaninaminotransferase erhöhtv
Aspartataminotransferase erhöht/
Alaninaminotransferase erhöhtv

IMFINZI in Kombination mit
Tremelimumab 75 mg und platinbasierter Chemotherapie
IMFINZI in Kombination mit
Tremelimumab 300 mg
Häufig
Hepatitisw
Hepatitisw
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Alopezied, Ausschlagx, Pruritus
Ausschlagx, Pruritus
Häufig

Dermatitisy, Nachtschweiß
Gelegentlich
Dermatitis, Nachtschweiß,
Pemphigoid
Pemphigoid
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Arthralgie

Häufig
Myalgie
Myalgie
Gelegentlich
Myositisz, Polymyositisz, immunvermittelte Arthritisn
Myositisz, Polymyositisz, immunvermittelte Arthritis,
Polymyalgia rheumatica
Nicht bekannt
Polymyalgia rheumatican

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig
Erhöhter Kreatininspiegel im Blut,
Dysurie
Erhöhter Kreatininspiegel im Blut,
Dysurie
Gelegentlich
Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis
Nephritisaa
Nicht bekannt

Nichtinfektiöse Zystitish
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung/Fatigued, Fieber
Fieber, peripheres Ödembb
Häufig
Peripheres Ödembb

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig
Reaktion im Zusammenhang mit einer
Infusioncc
Reaktion im Zusammenhang mit einer
Infusioncc a umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
b umfasst Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie und bakterielle Pneumonie.
c umfasst Parodontitis, dentale Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
d Nebenwirkung basiert auf Nebenwirkungen der Chemotherapie in der POSEIDON-Studie.
e umfasst Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl.
f umfasst verminderte Anzahl an Blutplättchen und Thrombozytopenie.
g umfasst Leukopenie und verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen.
h Nebenwirkung wurde nicht im HCC-Pool beobachtet, wurde aber bei Patienten gemeldet, die in von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien mit IMFINZI oder IMFINZI + Tremelimumab behandelt wurden.
i umfasst erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon, Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.
j umfasst vermindertes Thyreoidea-stimulierendes Hormon und Hyperthyreose.
k umfasst autoimmune Thyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.
l umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.
m umfasst Enzephalitis und autoimmune Enzephalitis.
n Nebenwirkung wurde nicht in der POSEIDON-Studie beobachtet, wurde aber bei Patienten gemeldet, die in anderen klinischen Studien außerhalb des POSEIDON-Datensatzes mit IMFINZI oder IMFINZI + Tremelimumab behandelt wurden.
o berichtet in Studien außerhalb der POSEIDON-Studie und des HCC-Pools.
p umfasst autoimmune Myokarditis.
q umfasst immunvermittelte Pneumonitis und Pneumonitis.
r umfasst Abdominalschmerzen, Unterbauch- und Oberbauchschmerzen und Flankenschmerzen.
s umfasst Schleimhautentzündung und Stomatitis.
t umfasst Kolitis, Enteritis und Enterokolitis.
u umfasst autoimmune Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.
v umfasst erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Leberenzyme und erhöhte Transaminasen.

w umfasst autoimmune Hepatitis, Hepatitis, hepatozelluläre Verletzung, Hepatotoxizität, akute Hepatitis und immunvermittelte Hepatitis.
x umfasst Ekzem, Erythem, Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulären Ausschlag, papulären Ausschlag, pruritischen Ausschlag und pustulösen Ausschlag.
y umfasst Dermatitis und immunvermittelte Dermatitis.
z umfasst Rhabdomyolyse, Myositis und Polymyositis.
aa umfasst autoimmune Nephritis und immunvermittelte Nephritis.
bb umfasst peripheres Ödem und periphere Schwellung.
cc umfasst Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Urtikaria.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
IMFINZI ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung und/oder nach Anpassung der Behandlung ab. Die Daten für die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen spiegeln die kombinierten Sicherheitsdaten der IMFINZI- Monotherapie von 4 642 Patienten wider, die die PACIFIC-, HIMALAYA- und ADRIATIC-Studien und weitere Studien an Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren in Indikationen, für die Durvalumab nicht zugelassen ist, umfassen. IMFINZI wurde in allen Studien in einer Dosierung von 10 mg/kg alle 2 Wochen, 20 mg/kg alle 4 Wochen oder 1500 mg alle 3 oder 4 Wochen angewendet.
Details über signifikante Nebenwirkungen von IMFINZI bei Anwendung in Kombination mit Chemotherapie sind dann aufgeführt, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zur IMFINZI-Monotherapie beobachtet worden waren.

Die Daten für die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen beruhen auf 2 280 Patienten, die IMFINZI 20 mg/kg alle 4 Wochen in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg oder IMFINZI 1500 mg in Kombination mit Tremelimumab 75 mg alle 4 Wochen erhielten. Details über signifikante Nebenwirkungen von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie sind dann aufgeführt, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab beobachtet wurden.

Die Daten für die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen spiegeln auch die kombinierten Sicherheitsdaten von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab 300 mg von 462 Patienten mit HCC (des HCC-Pools) wider. In diesen beiden Studien wurde IMFINZI in einer Dosierung von 1500 mg in Kombination mit 300 mg Tremelimumab alle 4 Wochen angewendet.

Die Behandlungsempfehlungen für diese Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.2 und 4.4 beschrieben.

Immunvermittelte Pneumonitis
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie (n = 4 642, verschiedene Tumorarten) hatten 147 Patienten (3,2 %) eine immunvermittelte Pneumonitis, davon 37 Patienten (0,8 %) eine Pneumonitis des Grads 3, 2 Patienten (< 0,1 %) eine Pneumonitis des Grads 4 und 10 Patienten (0,2 %) eine Pneumonitis des Grads 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 1–1 308 Tage). Einhundertvierzehn der 147 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). 4 Patienten erhielten außerdem andere Immunsuppressiva einschließlich Infliximab und Cyclosporin. Bei 60 Patienten wurde die Behandlung mit IMFINZI abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 85 Patienten auf.

Eine immunvermittelte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine simultane Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (10,7 %), im Vergleich zu den anderen Patienten der kombinierten Sicherheitsdaten (1,0 %).

In der PACIFIC-Studie (n = 475 im IMFINZI-Arm und n = 234 im Placebo-Arm) kam es bei 47 Patienten (9,9 %) der mit IMFINZI behandelten Gruppe und 14 Patienten (6,0 %) der Placebo- Gruppe zu einer immunvermittelten Pneumonitis. Bei 9 Patienten (1,9 %) unter IMFINZI im

Vergleich zu 6 Patienten (2,6 %) unter Placebo handelte es sich um eine Pneumonitis des Grads 3 und bei 4 Patienten (0,8 %) unter IMFINZI im Vergleich zu 3 Patienten (1,3 %) unter Placebo um eine Pneumonitis des Grads 5 (tödlich). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug in der mit IMFINZI behandelten Gruppe 46 Tage (Bereich: 2–342 Tage) im Vergleich zu 57 Tagen (Bereich:
26–253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der mit IMFINZI behandelten Gruppe erhielten alle Patienten systemische Corticosteroide, 30 davon in hoher Dosierung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). 2 Patienten erhielten außerdem Infliximab. In der Placebo- Gruppe erhielten alle Patienten systemische Corticosteroide, 12 davon in hoher Dosierung, und 1 Patient erhielt zusätzlich Cyclophosphamid und Tacrolimus. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der IMFINZI-Gruppe und bei 6 Patienten in der Placebo-Gruppe auf.

In der ADRIATIC-Studie trat bei Patienten mit LS-SCLC (n = 262 im IMFINZI-Arm und n = 265 im Placebo-Arm) eine immunvermittelte Pneumonitis bei 31 (11,8 %) Patienten in der mit IMFINZI behandelten Gruppe und 8 (3,0 %) Patienten in der Placebo-Gruppe auf, darunter Grad 3 bei 5 (1,9 %) Patienten unter IMFINZI gegenüber 1 (0,4 %) Patienten unter Placebo und Grad 5 (tödlich) bei 1 (0,4 %) Patienten unter IMFINZI. Die mediane Zeit bis zum Auftreten in der mit IMFINZI behandelten Gruppe betrug 55 Tage (Bereich: 1–375 Tage) gegenüber 65,5 Tagen (Bereich: 24–124 Tage) in der Placebo- Gruppe. In der mit IMFINZI behandelten Gruppe erhielten alle Patienten systemische Corticosteroide, darunter 25 Patienten, die eine hochdosierte Behandlung mit Corticosteroiden erhielten (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag), und 1 Patient erhielt zusätzlich Infliximab. In der Placebogruppe erhielten alle Patienten systemische Corticosteroide, darunter 7 Patienten, die eine hochdosierte Behandlung mit Corticosteroiden erhielten. Bei 18 Patienten in der mit IMFINZI behandelten Gruppe kam es zu einer Besserung gegenüber 3 in der Placebogruppe.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) hatten 86 Patienten (3,8 %) eine immunvermittelte Pneumonitis, davon 30 Patienten (1,3 %) eine Pneumonitis des Grads 3, 1 Patient (< 0,1 %) eine Pneumonitis des Grads 4 und 7 Patienten (0,3 %) eine Pneumonitis des Grads 5 (tödlich). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich:
8–912 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 79 dieser 86 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Sieben Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 39 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 51 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Pneumonitis auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage (Bereich: 5–774 Tage). Sechs Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 5 dieser 6 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid- Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgebrochen.
Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten auf.

In der DUO-E-Studie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 5 (2,1 %) von 238 Patienten auf, die mit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib) behandelt wurden, einschließlich Grad 3 bei 3 (1,3 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 65–321 Tage). Fünf Patienten erhielten systemische Corticosteroide, darunter 4 Patienten, die eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) erhielten. Rekonvaleszenz trat bei allen 5 Patienten auf.

Immunvermittelte Hepatitis
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 120 Patienten (2,6 %) eine immunvermittelte Hepatitis auf, einschließlich Grad 3 bei 70 Patienten (1,5 %), Grad 4 bei 9 Patienten (0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei 6 Patienten (0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich: 1–644 Tage). Vierundneunzig der 120 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Neun Patienten erhielten außerdem andere Immunsuppressiva einschließlich Mycophenolat. Bei

30 Patienten wurde die Behandlung mit IMFINZI abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 56 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 80 Patienten (3,5 %) eine immunvermittelte Hepatitis auf, einschließlich Grad 3 bei 48 Patienten (2,1 %), Grad 4 bei 8 Patienten (0,4 %) und Grad 5 (tödlich) bei 2 Patienten (< 0,1 %).
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich: 1–533 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 68 dieser 80 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid- Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Acht Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 27 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 47 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 34 Patienten (7,4 %) eine immunvermittelte Hepatitis auf, einschließlich Grad 3 bei 20 Patienten (4,3 %), Grad 4 bei 1 Patienten (0,2 %) und Grad 5 (tödlich) bei 3 Patienten (0,6 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 29 Tage (Bereich: 13–313 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 32 dieser 34 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Neun Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 10 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 13 Patienten auf.

Immunvermittelte Kolitis
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 79 Patienten (1,7 %) eine immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf, einschließlich Grad 3 bei 15 Patienten (0,3 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 72 Tage (Bereich: 1–920 Tage).
Fünfundfünfzig der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Fünf Patienten erhielten außerdem andere Immunsuppressiva einschließlich Infliximab und Mycophenolat. Bei 15 Patienten wurde die Behandlung mit IMFINZI abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 167 Patienten (7,3 %) eine immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf, einschließlich Grad 3 bei 76 Patienten (3,3 %) und Grad 4 bei 3 Patienten (0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 3–906 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 151 dieser 167 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Zweiundzwanzig Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 54 Patienten abgebrochen.
Rekonvaleszenz trat bei 141 Patienten auf.

Darmperforation und Dickdarmperforation wurden gelegentlich bei Patienten gemeldet, die IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab erhielten.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 31 Patienten (6,7 %) eine immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö auf, einschließlich Grad 3 bei 17 Patienten (3,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 23 Tage (Bereich: 2–479 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 28 dieser 31 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Vier Patienten erhielten zusätzlich andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 5 Patienten abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten auf.

In Studien außerhalb des HCC-Pools wurde bei Patienten, die IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab erhielten, (selten) eine Darmperforation beobachtet.

Immunvermittelte Endokrinopathien
Immunvermittelte Hypothyreose
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 384 Patienten (8,3 %) eine immunvermittelte Hypothyreose auf, einschließlich Grad 3 bei 7 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit

bis zum Auftreten betrug 90,5 Tage (Bereich: 1–951 Tage). Von den 384 Patienten erhielten 379 Patienten eine Hormonersatztherapie und 7 Patienten erhielten hochdosiert Corticosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) gegen die immunvermittelte Hypothyreose. IMFINZI wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 79 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 209 Patienten (9,2 %) eine immunvermittelte Hypothyreose auf, einschließlich Grad 3 bei 6 Patienten (0,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 1–624 Tage).
Dreizehn Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 8 dieser 13 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 52 Patienten auf. Der immunvermittelten Hypothyreose ging bei 25 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose bzw. bei 2 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis voraus.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 46 Patienten (10,0 %) eine immunvermittelte Hypothyreose auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 26–763 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei allen Patienten war eine andere Therapie erforderlich, einschließlich einer Hormonersatztherapie. Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten auf. Der immunvermittelten Hypothyreose ging bei 4 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose voraus.

Immunvermittelte Hyperthyreose
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 76 Patienten (1,6 %) eine immunvermittelte Hyperthyreose auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich:
1–253 Tage). Einundsiebzig der 76 Patienten erhielten eine Arzneimitteltherapie (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker), 15 Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 8 der 15 Patienten erhielten eine systemische Behandlung mit hochdosierten Corticosteroiden (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). IMFINZI wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 62 Patienten auf. Einunddreißig Patienten entwickelten nach der Hyperthyreose eine Hypothyreose.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 62 Patienten (2,7 %) eine immunvermittelte Hyperthyreose auf, einschließlich Grad 3 bei 5 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 33 Tage (Bereich: 4–176 Tage).
Achtzehn Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 11 dieser 18 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei dreiundfünfzig Patienten war eine andere Therapie erforderlich (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker). Die Behandlung wurde bei einem Patienten aufgrund einer Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 47 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 21 Patienten (4,5 %) eine immunvermittelte Hyperthyreose auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 30 Tage (Bereich: 13–60 Tage). Vier Patienten erhielten systemische Corticosteroide und alle vier Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwanzig Patienten war eine andere Therapie erforderlich (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker). Die Behandlung wurde bei einem Patienten aufgrund einer Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 17 Patienten auf.

Immunvermittelte Thyreoiditis
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 21 Patienten (0,5 %) eine immunvermittelte Thyreoiditis auf, einschließlich Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 14–217 Tage). Von den 21 Patienten erhielten

18 Patienten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid- Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). IMFINZI wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten auf. Fünf Patienten entwickelten nach der Thyreoiditis eine Hypothyreose.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 15 Patienten (0,7 %) eine immunvermittelte Thyreoiditis auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 22–141 Tage).
Fünf Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 2 dieser 5 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei dreizehn Patienten war eine andere Therapie erforderlich, wie Hormonersatztherapie, Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Betablocker. Die Behandlung wurde bei keinem Patienten aufgrund von immunvermittelter Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Thyreoiditis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 7–84 Tage). Zwei Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 1 dieser 2 Patienten erhielt eine hochdosierte Corticosteroid- Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei allen Patienten war eine andere Therapie erforderlich, einschließlich einer Hormonersatztherapie.
Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 24 Patienten (0,5 %) eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich Grad 3 bei 8 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 157,5 Tage (Bereich: 20–547 Tage). Alle 24 Patienten erhielten systemische Corticosteroide; 8 der 24 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid- Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). IMFINZI wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt.
Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 33 Patienten (1,4 %) eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich Grad 3 bei 16 Patienten (0,7 %) und Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 105 Tage (Bereich: 20–428 Tage). Zweiunddreißig Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 10 dieser 32 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei einem Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 11 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 6 Patienten (1,3 %) eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 64 Tage (Bereich: 43–504 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 1 dieser 6 Patienten erhielt eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 5 Patienten (0,1 %) ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 auf, einschließlich des Grads 3 bei 3 Patienten (0,1 %) und des Grads 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Die Dauer bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich:29– 631 Tage). Alle fünf Patienten benötigten eine Insulintherapie. IMFINZI wurde bei einem Patienten dauerhaft abgesetzt. Ein Patient erholte sich und ein Patient erholte sich mit Folgeerscheinungen.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 6 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (< 0,1 %) und Grad 4 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten

betrug 58 Tage (Bereich: 7–220 Tage). Alle Patienten benötigten Insulin. Die Behandlung wurde bei 1 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 1 Patienten auf.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 6 Patienten (0,1 %) eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf, einschließlich des Grads 3 bei 5 Patienten (0,1 %). Die Zeit bis zum Auftreten der Ereignisse betrug 85 Tage (Bereich: 44– 225 Tage). Drei Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), bei drei Patienten wurde IMFINZI aufgrund der immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt und Rekonvaleszenz trat bei 1 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 16 Patienten (0,7 %) eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf, einschließlich Grad 3 bei 8 Patienten (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 123 Tage (Bereich: 63–388 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 8 dieser 16 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei vier Patienten war eine zusätzliche endokrine Therapie erforderlich. Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 7 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 5 Patienten (1,1 %) eine immunvermittelte
Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 149 Tage (Bereich: 27–242 Tage). Vier Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 1 dieser 4 Patienten erhielt eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei drei Patienten war eine zusätzliche endokrine Therapie erforderlich. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten auf.

Immunvermittelte Nephritis
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 17 Patienten (0,4 %) eine immunvermittelte Nephritis auf, einschließlich Grad 3 bei 4 Patienten (0,1 %) sowie Grad 4 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich: 4–393 Tage).
Zwölf Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 1 Patient erhielt außerdem Mycophenolat. IMFINZI wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 9 Patienten (0,4 %) eine immunvermittelte Nephritis auf, einschließlich Grad 3 bei 1 Patienten (< 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 79 Tage (Bereich: 39–183 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 7 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid- Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 5 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 4 Patienten (0,9 %) eine immunvermittelte Nephritis auf, einschließlich Grad 3 bei 2 Patienten (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage (Bereich: 26–242 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 3 dieser 4 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 2 Patienten abgesetzt.
Rekonvaleszenz trat bei 3 Patienten auf.

Immunvermittelter Ausschlag
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie trat bei 74 Patienten (1,6 %) ein immunvermittelter Ausschlag oder eine Dermatitis (einschließlich Pemphigoid), einschließlich Grad 3 bei 20 Patienten (0,4 %), auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 4– 600 Tage). Siebenunddreißig der 74 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung

(mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 5 Patienten wurde IMFINZI abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 46 Patienten auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) trat bei 112 Patienten (4,9 %) ein immunvermittelter Ausschlag oder eine Dermatitis (einschließlich Pemphigoid) auf, einschließlich Grad 3 bei 17 Patienten (0,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 35 Tage (Bereich: 1–778 Tage). Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 57 dieser 112 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung wurde bei 10 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 65 Patienten auf.

Im HCC-Pool (n = 462) trat bei 26 Patienten (5,6 %) ein immunvermittelter Ausschlag oder eine Dermatitis (einschließlich Pemphigoid) auf, einschließlich Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) und Grad 4 bei 1 Patienten (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 25 Tage (Bereich: 2–933 Tage).
Alle Patienten erhielten systemische Corticosteroide und 14 dieser 26 Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Die Behandlung wurde bei 3 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 19 Patienten auf.

In der DUO-E-Studie trat ein immunvermittelter Ausschlag bei 8 (3,4 %) von 238 Patienten auf, die mit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib) behandelt wurden, einschließlich Grad 3 bei 2 (0,8 %) Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 155 Tage (Bereich: 2–308 Tage). Alle Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroid-Behandlung (mindestens 40 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei allen 8 Patienten auf.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
In den kombinierten Sicherheitsdaten zur IMFINZI-Monotherapie traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion bei 70 Patienten (1,5 %) auf, einschließlich Grad 3 bei 6 Patienten (0,1 %). Es traten keine Ereignisse der Grade 4 oder 5 auf.

In den kombinierten Sicherheitsdaten für IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab (n = 2 280) traten bei 45 Patienten (2,0 %) Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, einschließlich Grad 3 bei 2 Patienten (< 0,1 %). Es traten keine Ereignisse von Grad 4 oder 5 auf.

In der DUO-E-Studie traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion bei 13 (5,5 %) von 238 Patienten auf, die mit einer platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib) behandelt wurden, einschließlich Grad 3 bei 1 (0,4 %) Patienten. Es traten keine Ereignisse von Grad 4 oder 5 auf.

Aplasie der roten Zelllinie
Bei Anwendung von IMFINZI in Kombination mit Olaparib wurde über eine Aplasie der roten Zelllinie (PRCA) berichtet. In einer klinischen Studie bei Patienten mit Endometriumkarzinom, die mit IMFINZI in Kombination mit Olaparib behandelt wurden, betrug die Inzidenz für PRCA 1,6 %. Alle Ereignisse waren vom CTCAE-Grad 3 oder 4. Nach Absetzen von IMFINZI und Olaparib waren die Ereignisse kontrollierbar. Die Mehrheit der Ereignisse wurde mit Bluttransfusionen und Immunsuppression behandelt und führte zur Genesung; es gab keine tödlichen Ereignisse. Siehe Abschnitt 4.4 zu Empfehlungen zum Umgang.

Laborwertabweichungen
Bei Patienten, die mit IMFINZI als Monotherapie behandelt wurden, war der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 auftrat, wie folgt: 3,7 % für Alaninaminotransferase erhöht; 5,7 % für Aspartataminotransferase erhöht; 0,9 % für Blutkreatinin erhöht; 4,8 % für Amylase erhöht und 8,2 % für Lipase erhöht. Der Anteil von Patienten, bei denen

eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN (upper limit of normal; oberer Normwert) in einen beliebigen Grad > ULN auftrat, betrug 20 % und eine Abweichung des TSH- Wertes vom Ausgangswert ≥ LLN (lower limit of normal; unterer Normwert) in einen beliebigen Grad < LLN betrug 18,2 %.

Bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 auftrat, wie folgt: 4,2 % für Alaninaminotransferase erhöht; 3,4 % für Aspartataminotransferase erhöht; 4,0 % für Blutkreatinin erhöht; 6,0 % für Amylase erhöht, 12,1 % für Lipase erhöht und 2,3 % für Bilirubin erhöht. Der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN in einen beliebigen Grad > ULN auftrat, betrug 22,8 % und eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≥ LLN in einen beliebigen Grad < LLN betrug 22,6 %.

Bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, war der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder Grad 4 auftrat, wie folgt: 6,2 % für Alaninaminotransferase erhöht, 5,2 % für Aspartataminotransferase erhöht, 4,0 % für Blutkreatinin erhöht, 9,4 % für Amylase erhöht und 13,6 % für Lipase erhöht. Der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN zu > ULN auftrat, betrug 24,8 % und für eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≥ LLN auf < LLN betrug 32,9 %.

Bei Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab behandelt wurden, war der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder Grad 4 auftrat, wie folgt: 5,1 % für Alaninaminotransferase erhöht, 5,8 % für Aspartataminotransferase erhöht, 1,0 % für Blutkreatinin erhöht, 5,9 % für Amylase erhöht und 11,3 % für Lipase erhöht. Der Anteil von Patienten, bei denen eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≤ ULN zu > ULN auftrat, betrug 4,2 % und für eine Abweichung des TSH-Wertes vom Ausgangswert ≥ LLN auf < LLN betrug 17,2 %.

Bei Patienten, die mit platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit IMFINZI, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib (Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + IMFINZI + Olaparib) behandelt wurden, war der Anteil der Patienten, bei dem eine Abweichung der Laborwerte vom Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 auftrat, wie folgt: 3,8 % für Alaninaminotransferase erhöht, 3,4 % für Aspartataminotransferase erhöht und 1,7 % für Blutkreatinin erhöht. Der Anteil der Patienten, bei dem eine TSH-Verschiebung vom Ausgangswert < ULN auf > ULN auftrat, betrug 28,6 % und eine TSH-Verschiebung vom Ausgangswert > LLN auf < LLN betrug 20,1 %.

Immunogenität
Die Immunogenität von IMFINZI als Monotherapie basiert auf gepoolten Daten von 3 069 Patienten, die mit IMFINZI 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Einzelsubstanz behandelt wurden und die auswertbar hinsichtlich der Präsenz von Anti-Wirkstoff-Antikörpern (anti-drug antibodies, ADA) waren. Vierundachtzig Patienten (2,7 %) wurden positiv auf therapiebedingte ADA getestet. Neutralisierende Antikörper (nAb) gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (16/3 069) der Patienten festgestellt. Die Präsenz von ADA hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit. Die Anzahl an Patienten ist nicht ausreichend, um den Einfluss von ADA auf die Wirksamkeit zu bestimmen.

Über mehrere Phase-III-Studien hinweg entwickelten 0 % bis 10,1 % der Patienten, die mit IMFINZI in Kombination mit anderen Therapeutika behandelt wurden, therapiebedingte ADA. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0 % bis 1,7 % der mit IMFINZI in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten nachgewiesen. Die Präsenz von ADA hatte keine erkennbaren Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder auf die Sicherheit.

Ältere Patienten
Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet.

Die in den Studien PACIFIC, ADRIATIC, CASPIAN, TOPAZ-1, HIMALAYA, NIAGARA und
MATTERHORN erhobenen Sicherheitsdaten von Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Patientengruppe zu ziehen.

Bei Patienten mit metastasiertem NSCLC in der Erstlinienbehandlung in der POSEIDON-Studie wurden einige Unterschiede bezüglich der Sicherheit zwischen älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet. Die Sicherheitsdaten von Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, sind limitiert auf insgesamt 74 Patienten. Bei 35 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, gab es eine höhere Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen und eine höhere Abbruchrate aller Studienbehandlungen aufgrund von Nebenwirkungen (45,7 % bzw. 28,6 %), verglichen mit 39 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die nur eine platinbasierte Chemotherapie erhielten (35,9 % bzw. 20,5 %).

Bei Patienten mit resezierbarem NSCLC wurden in der AEGEAN-Studie bezüglich der Sicherheit einige Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet. Die Sicherheitsdaten von Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, beschränken sich auf 86 Patienten in beiden Studienarmen. Bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie erhielten, gab es eine höhere Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten (26,5 % bzw. 10,8 %). Bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die IMFINZI in Kombination mit Chemotherapie erhielten, gab es eine höhere Abbruchrate aller Studienbehandlungen aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten (16,3 % bzw. 8,1 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bezüglich empfohlener Behandlungsmodifikationen siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen soll eine angemessene Bewertung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss alternativer Ätiologien durchgeführt werden.
Basierend auf der Schwere der Nebenwirkung soll die Behandlung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Corticosteroiden oder eine endokrine Therapie soll begonnen werden. Für Ereignisse, die eine Corticosteroid-Therapie erfordern, soll nach Verbesserung auf ≤ Grad 1 ein Ausschleichen der Corticosteroide begonnen und mindestens über 1 Monat fortgeführt werden. Wenn eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, ist eine Erhöhung der Corticosteroid-Dosis und/oder die Anwendung zusätzlicher systemischer Immunsuppressiva in Betracht zu ziehen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Immunvermittelte Pneumonitis
Immunvermittelte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI, IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab, IMFINZI in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Bei Ereignissen vom Grad 2 soll eine Behandlung mit 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von einer

ausschleichenden Dosierung. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder 4 soll eine Behandlung mit 2– 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Pneumonitis und Strahlenpneumonitis
Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten beobachtet, die eine Bestrahlungstherapie der Lunge erhalten. Das klinische Bild einer Pneumonitis und einer Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der PACIFIC-Studie trat bei Patienten, die eine Behandlung mit mindestens 2 Zyklen einer simultanen Radiochemotherapie in den Tagen 1 bis 42 vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, eine Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis bei 161 (33,9 %) Patienten in der mit IMFINZI behandelten Gruppe und 58 (24,8 %) Patienten in der Placebo-Gruppe auf, darunter Pneumonitis des Grads 3 (3,4 % vs. 3,0 %) und des Grads 5 (1,1 % vs. 1,7 %). In der AEGEAN-Studie traten bei Patienten, die eine postoperative Strahlentherapie (post-operative radiotherapy, PORT) erhalten hatten, Pneumonitis und Strahlenpneumonitis bei 10 (33,3 %) Patienten in der mit IMFINZI behandelten Gruppe, darunter 2 Patienten mit maximal Grad 3 (6,7 %), und bei 3 (11,1 %) Patienten in der Placebogruppe auf.

In der ADRIATIC-Studie trat bei Patienten, die eine Radiochemotherapie in den Tagen 1 bis 42 vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, eine Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis bei 100 (38,2 %) Patienten in der mit IMFINZI behandelten Gruppe und 80 (30,2 %) Patienten in der Placebo-Gruppe auf, darunter Pneumonitis des Grads 3 (3,1 % vs. 2,3 %) und des Grads 5 (0,4 % vs.
0,0 %).

Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Der Verdacht auf Pneumonitis soll mittels radiologischer Bildgebung bestätigt und nach Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsbedingter Ursachen wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden.

Immunvermittelte Hepatitis
Immunvermittelte Hepatitis, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8).
Die Alaninaminotransferase-, Aspartataminotransferase-, Gesamtbilirubin- sowie die alkalischen Phosphatase-Spiegel sollen vor Beginn der Behandlung und vor jeder nachfolgenden Infusion überwacht werden. Basierend auf der klinischen Bewertung ist eine zusätzliche Überwachung in Betracht zu ziehen. Eine immunvermittelte Hepatitis soll wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei allen Graden sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent gegeben werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelte Kolitis
Immunvermittelte Kolitis oder Diarrhö, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, traten bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Darmperforation sowie Dickdarmperforation traten bei Patienten unter Anwendung von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis/Diarrhö und einer Darmperforation überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2–4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent gegeben werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung. Ein Chirurg ist unverzüglich zu konsultieren bei Verdacht auf eine Darmperforation ALLER Grade.

Immunvermittelte Endokrinopathien
Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis
Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis traten bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf. Nach einer Hyperthyreose kann eine Hypothyreose auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung auf eine

abnorme Schilddrüsenfunktion getestet werden und darüber hinaus, wenn dies klinisch indiziert ist.
Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose und Thyreoiditis sollen, wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, behandelt werden. Bei einer immunvermittelten Hypothyreose soll, wie klinisch bei Grad 2–4 indiziert, eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie eingeleitet werden. Bei immunvermittelter Hyperthyreose/Thyreoiditis kann bei Grad 2–4 eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollen die Patienten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wie klinisch bei Grad 2–4 indiziert, sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung, angewendet und eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden.

Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1
Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich zunächst als diabetische Ketoazidose äußern kann und die, wenn sie nicht frühzeitig erkannt wird, tödlich sein kann, trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische Anzeichen und Symptome eines Diabetes mellitus Typ 1 überwacht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollen Patienten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wie klinisch bei Grad 2–4 indiziert, kann die Behandlung mit Insulin eingeleitet werden.

Immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz überwacht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollen Patienten wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Wie klinisch bei Grad 2–4 indiziert, sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1– 2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung, angewendet und eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden.

Immunvermittelte Nephritis
Immunvermittelte Nephritis, definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollen vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab auf eine abnorme Nierenfunktion überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2–4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelter Ausschlag
Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis (einschließlich Pemphigoid), definiert durch den Bedarf an systemischen Corticosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie, trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse wurden bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, berichtet.
Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome eines Ausschlags oder einer Dermatitis überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2 > 1 Woche oder bei Grad 3 und 4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Immunvermittelte Myokarditis
Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich sein kann, trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht und wie im Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2–4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 2–4 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung. Wenn trotz Corticosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Besserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach der Rekonvaleszenz (Grad 0) soll ein Ausschleichen der Corticosteroide begonnen und über mindestens 1 Monat fortgesetzt werden.

Immunvermittelte Pankreatitis
Immunvermittelte Pankreatitis trat bei Patienten unter der Anwendung von IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und Chemotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden.

Sonstige immunvermittelte Nebenwirkungen
Aufgrund des Wirkmechanismus von IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab können potenziell auch andere immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten. Die nachfolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die mit IMFINZI als Monotherapie oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden: Myasthenia gravis, Myelitis transversa, Myositis, Polymyositis, Rhabdomyolyse, Meningitis, Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom, Immunthrombozytopenie, immunvermittelte Arthritis, Uveitis, nichtinfektiöse Zystitis und Polymyalgia rheumatica (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf entsprechende Anzeichen und Symptome überwacht und wie in Abschnitt 4.2 empfohlen behandelt werden. Bei Grad 2–4 sollen Corticosteroide mit einer Anfangsdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder einem Äquivalent angewendet werden, gefolgt von einer ausschleichenden Dosierung.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion überwacht werden. Schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion wurden bei Patienten unter IMFINZI oder IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab oder in Kombination mit Chemotherapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sollen, wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, behandelt werden. Bei Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Bei Grad 3 oder 4 sind schwere Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion gemäß dem institutionellen Standard, den entsprechenden Richtlinien für die klinische Praxis und/oder der Therapieleitlinien zu behandeln.

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AID) deuten die Daten aus
Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunbezogene Nebenwirkungen nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AID hin.
Darüber hinaus traten häufig Schübe der AID-Grunderkrankung auf, aber sie waren in der Mehrheit leicht und behandelbar.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen (BTC)
Cholangitis und Infektionen der Gallengänge
Cholangitis und Infektionen der Gallengänge sind bei Patienten mit fortgeschrittenem BTC nicht ungewöhnlich. Fälle von Cholangitis wurden in der TOPAZ-1-Studie in beiden Behandlungsarmen berichtet (14,5 % [IMFINZI + Chemotherapie] vs. 8,2 % [Placebo + Chemotherapie]); diese waren meist mit Gallenstents assoziiert und waren nicht immunvermittelter Ätiologie. Patienten mit BTC (insbesondere solche mit Gallenstents) sollen vor Beginn der Behandlung sorgfältig untersucht und

danach regelmäßig auf die Entwicklung einer Cholangitis oder einer Infektion der Gallengänge überwacht werden.

Behandlungsspezifische Vorsichtsmaßnahmen (IMFINZI in Kombination mit Olaparib beim Endometriumkarzinom) Hämatologische Toxizität Über Aplasie der roten Zelllinie (pure red cell aplasia, PRCA) (siehe Abschnitt 4.8) wurde berichtet, wenn eine Olaparib-Erhaltungstherapie in Kombination mit IMFINZI nach Behandlung mit IMFINZI in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie angewendet wurde. Wenn eine PRCA bestätigt wird, soll die Behandlung mit IMFINZI und Olaparib abgesetzt werden.

Über autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) wurde berichtet, wenn eine Olaparib-
Erhaltungstherapie in Kombination mit IMFINZI nach Behandlung mit IMFINZI in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie angewendet wurde. Wenn eine AIHA bestätigt wird, soll die Behandlung mit IMFINZI und Olaparib abgesetzt werden.

Metastasiertes NSCLC
Es liegen begrenzte Daten zu älteren Patienten (≥ 75 Jahre) vor, die mit IMFINZI in Kombination mit Tremelimumab und einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Es wird eine sorgfältige individuelle Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses dieser Behandlung empfohlen.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von einer Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen: ein ECOG-Performance-Status ≥ 2 zu Studienbeginn (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG); aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studie; Immundefizienz in der Vorgeschichte; schwere immunvermittelte Nebenwirkungen in der Vorgeschichte; Erkrankungen mit erforderlicher systemischer Immunsuppression, ausgenommen systemische Corticosteroide in physiologischer Dosis (≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent); unkontrollierte interkurrente Erkrankungen; aktive Tuberkulose oder Hepatitis-B-, -C- oder HIV-Infektion oder Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit IMFINZI. Aufgrund fehlender Daten soll Durvalumab bei diesen Patientengruppen nur mit Vorsicht nach sorgfältiger individueller Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Die Sicherheit bei gleichzeitiger prophylaktischer Schädelbestrahlung (prophylactic cranial irradiation, PCI) und Anwendung von IMFINZI bei Patienten mit ES-SCLC ist nicht bekannt.

Für weitere Informationen zu den Ausschlusskriterien der jeweiligen Studien siehe Abschnitt 5.1.

Die Anwendung von systemischen Corticosteroiden, ausgenommen systemische Corticosteroide in physiologischer Dosis (≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent), oder Immunsuppressiva wird vor Beginn der Durvalumab-Therapie aufgrund der möglichen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Durvalumab nicht empfohlen.
Systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen (PK-)Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Durvalumab durchgeführt. Da die primären Eliminationswege von Durvalumab der Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder die Zielstruktur-vermittelte Disposition sind, werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet. PK- Arzneimittelwechselwirkungen von Durvalumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln wurden

mit Durvalumab in den Studien CASPIAN, POSEIDON, HIMALAYA und DUO-E verglichen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen PK-Arzneimittelwechselwirkungen festgestellt.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Durvalumab und noch mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Daten zur Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen nicht vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus hat Durvalumab das Potenzial, Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung einer Schwangerschaft zu haben. In allogenen Trächtigkeitsmodellen der Maus führte eine Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs zu einer Erhöhung der Abortrate. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass humane IgG1 plazentagängig sind. Die Plazentagängigkeit von Durvalumab wurde in Tierstudien nachgewiesen.
Durvalumab kann möglicherweise dem Fötus schaden, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird und soll während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis keine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden, nicht angewendet werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Durvalumab in die Muttermilch übergeht. Verfügbare toxikologische Daten von Cynomolgus-Affen haben niedrige Durvalumab-Konzentrationen in der Muttermilch an Tag 28 nach der Geburt gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen können Antikörper in die Muttermilch übergehen, jedoch ist das Potenzial für eine Resorption und Schädigung des Neugeborenen unbekannt.
Ein potenzielles Risiko für das gestillte Kind kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit Durvalumab verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Durvalumab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Behandlung für die Patientin zu berücksichtigen.

Fertilität
Es liegen keine Daten zu den möglichen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität bei Menschen oder Tieren vor.

Maschinen

Durvalumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Informationen zu einer Überdosierung mit Durvalumab liegen nicht vor. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine entsprechende symptomatische Behandlung muss unverzüglich eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper- Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death-1-Rezeptor/Programmed Cell Death- Ligand-1)-Inhibitoren. ATC-Code: L01FF03.

Wirkmechanismus
Die Expression des programmed cell death ligand 1 (PD-L1)-Proteins ist eine adaptive Immunantwort, die Tumoren dabei hilft, sich der Erkennung und Elimination durch das Immunsystem zu entziehen. PD-L1 kann durch inflammatorische Signale induziert (z. B. IFN-gamma) und sowohl auf Tumorzellen als auch tumorassoziierten Immunzellen im Tumormikromilieu exprimiert werden.
Durch Interaktion mit PD-1 und CD80 (B7.1) blockiert PD-L1 die T-Zellfunktion und -aktivierung.
Durch Bindung an seine Rezeptoren verringert PD-L1 die zytotoxische T-Zell-Aktivität, Proliferation und Zytokinproduktion.

Durvalumab ist ein vollständig humaner, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-(IgG1κ)- Antikörper, der selektiv die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 (B7.1) blockiert. Durvalumab induziert keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Die selektive Blockierung der Interaktion zwischen PD-L1/PD-1 sowie PD- L1/CD80 verbessert die antitumorale Immunantwort und erhöht die T-Zellaktivierung.

Die Kombination von Tremelimumab, einem CTLA-4-Inhibitor, und Durvalumab, einem PD-L1- Inhibitor, verstärkt die Anti-Tumor-T-Zell-Aktivierung und -Funktion in mehreren Stadien der Immunantwort, was zu verbesserten Anti-Tumor-Antworten führt. In murinen, syngenen Tumormodellen führte die duale Blockade von PD-L1 und CTLA-4 zu einer verstärkten Anti- Tumoraktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Durvalumab-Dosierungen von 10 mg/kg alle 2 Wochen, 1120 mg alle 3 Wochen oder 1500 mg alle 4 Wochen wurden in klinischen NSCLC-, ES-SCLC- und Endometriumkarzinom-Studien untersucht.
Basierend auf der Modellierung und Simulation der Exposition, den Expositions-Sicherheits- Beziehungen und dem Vergleich der Expositions-Wirksamkeitsdaten gibt es keine erwartbaren klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen den Durvalumab- Dosierungen von 10 mg/kg alle 2 Wochen, 1120 mg alle 3 Wochen und 1500 mg alle 4 Wochen.

Resezierbares NSCLC – AEGEAN-Studie
AEGEAN war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III- Studie an Patienten mit resezierbarem NSCLC zur Bewertung der Wirksamkeit von IMFINZI in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von IMFINZI als Monotherapie nach der Operation.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des Stadiums IIA bis IIIB gemäß den Stagingkriterien nach AJCC/UICC, 8. Ausgabe, widerspiegeln:
- alle Patienten mit einer Tumorgröße ≥ 4 cm,

Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde für IMFINZI als Einzelwirkstoff, in Kombination mit Chemotherapie, in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie, in Kombination mit Tremelimumab sowie in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib, untersucht.

Die PK von Durvalumab wurde bei 2 903 Patienten mit soliden Tumoren bei Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg intravenös alle zwei, drei oder vier Wochen im Rahmen der Monotherapie untersucht. Die PK-Exposition erhöhte sich überdosisproportional (nichtlineare PK) bei Dosen < 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosen ≥ 3 mg/kg. Der Steady-State wurde nach etwa 16 Wochen erreicht. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse, die 1 878 Patienten umfasste, die Durvalumab als Monotherapie im Dosisbereich ≥ 10 mg/kg alle 2 Wochen erhielten, betrug der geometrische Mittelwert des Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss) 5,64 l. Die Durvalumab-Clearance (CL) verringerte sich mit der Zeit und erreichte einen geometrischen Mittelwert der Clearance im Steady-State (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die Abnahme der CLss wurde als nicht klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertzeit (t1/2) betrug, basierend auf der Baseline-CL, etwa 18 Tage. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen der PK von Durvalumab als Einzelwirkstoff und in der Kombination mit Chemotherapie, in Kombination mit Tremelimumab und platinbasierter Chemotherapie, in Kombination mit Tremelimumab sowie in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie, gefolgt von IMFINZI in Kombination mit Olaparib. Primäre Eliminationswege von Durvalumab sind Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.

Besondere Patientengruppen