Darolutamid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

NUBEQA wird angewendet zur Behandlung erwachsener Männer mit
- nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).
- metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (siehe Abschnitt 5.1).
- metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit Docetaxel und einer Androgendeprivationstherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg Darolutamid (zwei 300-mg-Tabletten) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1200 mg (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Darolutamid ist bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen.

Eine medikamentöse Kastration mit einem Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormon-(LHRH) – Agonisten oder -Antagonisten (GnRH-Analogon) soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit Docetaxel Patienten mit mHSPC sollten die Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit Docetaxel beginnen (siehe Abschnitt 5.1). Der erste von 6 Behandlungszyklen mit Docetaxel sollte innerhalb von

6 Wochen nach Beginn der Darolutamid-Behandlung verabreicht werden. Die Empfehlungen in der Produktinformation von Docetaxel sollten eingehalten werden. Die Behandlung mit Darolutamid ist bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzusetzen, selbst wenn ein Docetaxel-Zyklus aufgeschoben, unterbrochen oder abgebrochen wird.

Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis versäumt wurde, ist diese nachzuholen, sobald sich der Patient vor dem nächsten vorgesehenen Einnahmezeitpunkt daran erinnert. Der Patient sollte nicht zwei Dosen zusammen einnehmen, um die versäumte Einnahme zu ersetzen.

Dosisanpassung
Falls bei einem Patienten eine toxische Wirkung vom Schweregrad ≥ 3 oder eine nicht tolerierbare Nebenwirkung in Zusammenhang mit Darolutamid auftritt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), sollte die Behandlung unterbrochen oder die Dosierung auf 300 mg zweimal täglich reduziert werden bis sich die Symptome verbessern. Die Behandlung kann danach mit einer Dosis von 600 mg zweimal täglich fortgesetzt werden.

Eine Dosisreduktion auf weniger als 300 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen, weil die Wirksamkeit nicht nachgewiesen ist.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2), die keine Hämodialyse erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik von Darolutamid bei mäßiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt.
Darolutamid wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Darolutamid bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

NUBEQA ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen als Ganzes zu einer Mahlzeit geschluckt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten mit
- nmCRPC oder mHSPC, die Darolutamid erhalten, sind Fatigue/ Erschöpfungszustände (13,7 %).
- mHSPC, die Darolutamid in Kombination mit Docetaxel erhalten, sind Ausschlag (16,6 %) und Hypertonie (13,8 %).

Weitere Informationen zur Sicherheit bei der Anwendung von Darolutamid in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind der Produktinformation der einzelnen Arzneimittel zu entnehmen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit nmCRPC oder mHSPC unter der Behandlung mit Darolutamid beobachtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bei Patienten mit mHSPC unter der Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit Docetaxel beobachtet wurden, sind Tabelle 2 zu entnehmen.
Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse angegeben. Sie werden nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei nmCRPC- und mHSPC-Patienten unter Behandlung mit Darolutamid in der ARAMIS- und der ARANOTE-Studie berichtet wurdena Systemorganklasse (MedDRA) Sehr häufig Häufig Herzerkrankungen

Ischämische Herzerkrankungb
Herzinsuffizienzc
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Ausschlagd
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen

Schmerzen in einer Extremität
Frakturen
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Fatigue/ Erschöpfungszuständee

Untersuchungenf
Neutrophilenzahl verringert
Bilirubin im Blut erhöht
ALT erhöht
AST erhöht

a
Die mediane Expositionsdauer in der ARAMIS- und der ARANOTE-Studie betrug bei Patienten, die mit Darolutamid behandelt wurden, 18,2 Monate (Spanne: 0,0 bis 44,3 Monate) und 11,6 Monate (Spanne:
0,0 bis 40,5 Monate) bei Patienten, die Placebo erhielten.
b
Umfasst Arteriosklerose der Koronararterien, koronare Herzerkrankung, Koronararterienverschluss, Stenose der Koronararterien, akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie.
c
Umfasst Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, kardiogenen Schock, Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion.
d
Umfasst Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, Erythem, Dermatitis.
e
Umfasst Fatigue sowie Asthenie, Lethargie und Unwohlsein.
f
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. Die Inzidenz beruht auf Werten, die als auffällige Laborwerte berichtet wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit mHSPC unter der Behandlung mit
Darolutamid in Kombination mit Docetaxel in der ARASENS-Studie berichtet wurdena, b Systemorganklasse (MedDRA) Sehr häufig Häufig Gefäßerkrankungen Hypertoniec

Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Ausschlagd, e

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen

Frakturen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gynäkomastie
Untersuchungenf
Neutrophilenzahl verringert
Bilirubin im Blut erhöht
ALT erhöht
AST erhöht

a
Die mediane Expositionsdauer betrug bei Patienten, die mit Darolutamid+Docetaxel behandelt wurden, 41,0 Monate (Spanne: 0,1 bis 56,5 Monate) und 16,7 Monate (Spanne: 0,3 bis 55,8 Monate) bei Patienten, die Placebo+Docetaxel erhielten.
b
Die Inzidenzen der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht nur Darolutamid allein zuzuschreiben, sondern könnten teilweise auch auf die in Kombination angewendeten Arzneimittel zurückzuführen sein.

c
Umfasst Hypertonie, erhöhten Blutdruck, hypertensiven Notfall.
d
Umfasst Ausschlag, Medikamentenausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, pustulösen Ausschlag, blasigen Hautausschlag, Erythem, Dermatitis.
e
Die Inzidenz war in den ersten 6 Behandlungsmonaten am höchsten.
f
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. Die Inzidenz beruht auf Werten, die als auffällige Laborwerte berichtet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leberfunktionstests
Unter der Behandlung mit Darolutamid wurden Fälle von idiosynkratischen arzneimittelinduzierten Leberschäden mit Erhöhungen vom Schweregrad 3 und 4 der Alanin-Aminotransferase (ALT) und / oder Aspartat-Aminotransferase (AST) auf das ≥ 5-Fache bzw. das ≥ 20-Fache der Obergrenze des Normwerts (upper limit of normal [ULN]) berichtet, einschließlich erhöhter Transaminasen bei gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das ≥ 2-Fache ULN. Die Zeit bis zum Auftreten lag zwischen 1 Monat und 12 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Darolutamid. Nach Absetzen von Darolutamid waren die ALT- und AST-Erhöhungen in vielen Fällen reversibel. Für spezifische Empfehlungen siehe Abschnitt 4.4.

Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC) und metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Behandlung mit Darolutamid Fatigue Fatigue/ Erschöpfungszustände wurden von 13,7 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und von 11,7 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Ereignisse bis zum 3. Schweregrad wurden von 0,4 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und von 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei den meisten der Patienten trat Fatigue (ohne Asthenie, Lethargie oder Unwohlsein) auf (10,0 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und 8,5 % der mit Placebo behandelten Patienten).

Frakturen
Frakturen traten bei 4,1 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 3,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Ischämische Herzkrankheit und Herzinsuffizienz
Eine ischämische Herzkrankheit trat bei 3,4 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 2,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Ereignisse vom Schweregrad 5 traten bei 0,4 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
Herzinsuffizienz trat bei 1,6 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Neutrophilenzahl verringert
Bei 17,3 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 7,4 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine verringerte Neutrophilenzahl als auffälliger Laborwert berichtet. Die mediane Zeit bis zum Nadir betrug 225 Tage. Die auffälligen Laborwerte waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2. Eine verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 und 4 wurde bei 2,6 % bzw.
0,3 % der Patienten berichtet. Die Behandlung mit Darolutamid wurde bei lediglich einem Patienten aufgrund von Neutropenie dauerhaft abgesetzt. Die Neutropenie war bei 83 % der Patienten entweder vorübergehend oder reversibel und nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomen verbunden.

Bilirubin im Blut erhöht
Bei 16,1 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 6,1 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel als auffälliger Laborwert berichtet. Die Episoden waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2, nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomen verbunden und nach dem Absetzen von Darolutamid reversibel. Ein erhöhter Bilirubinspiegel 3. und 4. Grades wurde bei 0,2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Im Darolutamid-Arm betrug die mittlere Zeit bis zum ersten

Auftreten erhöhten Bilirubins 187 Tage, und die mittlere Dauer der ersten Episode betrug 172 Tage.
Bei einem der Patienten wurde die Behandlung mit Darolutamid aufgrund eines erhöhten Bilirubinspiegels abgesetzt.

ALT und AST erhöht
Bei 13,3 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 9,7 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde ein erhöhter ALT-Wert als auffälliger Laborwert berichtet. Bei 22,0 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 13,4 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde ein erhöhter AST-Wert als auffälliger Laborwert berichtet. Die Episoden waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2, nicht mit klinisch bedeutsamen Anzeichen oder Symptomen verbunden und nach dem Absetzen von Darolutamid reversibel. Ein ALT-Anstieg 3. und 4. Grades wurde bei 0,9 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Ein AST-Anstieg 3. und 4. Grades wurde bei 1,2 % der mit Darolutamid behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Im Darolutamid-Arm betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten eines erhöhten ALT-Wertes 253 Tage und eines erhöhten AST-Wertes 257 Tage. Die mittlere Dauer der ersten Episode betrug 122 Tage (erhöhter ALT-Wert) bzw. 121 Tage (erhöhter AST-Wert). Bei 2 bzw. 3 Patienten wurde die Behandlung mit Darolutamid aufgrund eines ALT- bzw. AST-Anstiegs abgesetzt.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC) – Behandlung mit Darolutamid in Kombination mit Docetaxel Hypertonie In der ARASENS-Studie wurde bei 13,8 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 9,4 % der Patienten, die Placebo+Docetaxel erhielten, über Hypertonie berichtet.
Den Berichten zufolge trat eine Hypertonie vom Schweregrad 3 bei 6,4 % der Patienten, die mit Darolutamid+Docetaxel behandelt wurden, auf im Vergleich zu 3,5 % der Patienten unter der Behandlung mit Placebo+Docetaxel. Ein Patient in jedem Behandlungsarm hatte eine Hypertonie vom Schweregrad 4.
Im Arm mit Darolutamid+Docetaxel wurde über einen Fall einer Hypertonie vom Schweregrad 5 mit Arteriosklerose vom Schweregrad 5 berichtet. Dieser Patient wies eine langjährige Anamnese mit Hypertonie und Rauchen auf, und der Fall trat mehr als 3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit Darolutamid auf. In beiden Behandlungsarmen wurden Hypertonieereignisse häufiger bei Patienten gemeldet, bei denen anamnestisch keine Hypertonie bekannt war.

Frakturen
Frakturen traten bei 7,5 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 5,1 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten auf.

Neutrophilenzahl verringert
Bei 50,6 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 45,5 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde eine verringerte Neutrophilenzahl als auffälliger Laborwert berichtet. Eine Verringerung der Neutrophilenzahl vom Schweregrad 3 und 4 wurde bei 34,4 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 31,4 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten berichtet. In beiden Behandlungsarmen war das Auftreten einer verringerten Neutrophilenzahl und einer Neutropenie in den ersten Monaten der Behandlung am höchsten, danach nahmen Häufigkeit und Schweregrad der Ereignisse ab.

Bilirubin im Blut erhöht
Bei 19,6 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 10,0 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel als auffälliger Laborwert berichtet. Die Ereignisse waren überwiegend vom Schweregrad 1 oder 2. Ein erhöhter Bilirubinspiegel 3. oder 4. Grades wurde bei 0,5 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten berichtet.

ALT und AST erhöht
Bei 42,3 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 38,0 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Wert für Alanin-Aminotransferase (ALT) als auffälliger Laborwert berichtet. Bei 43,9 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten und bei 39,3 % der mit Placebo+Docetaxel behandelten Patienten wurde ein erhöhter Wert für Aspartat-Aminotransferase (AST) als auffälliger Laborwert berichtet. ALT- und AST-Anstiege waren überwiegend vom Schweregrad 1. ALT-Anstiege 3. und 4. Grades wurden bei 3,7 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten berichtet sowie bei 3,0 % der Patienten, die mit Placebo+Docetaxel behandelt wurden. AST-Anstiege 3. und 4. Grades wurden bei 3,6 % der mit Darolutamid+Docetaxel behandelten Patienten berichtet sowie bei 2,3 % der Patienten, die mit Placebo+Docetaxel behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nierenfunktionsstörung

Die verfügbaren Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind begrenzt.
Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Die verfügbaren Daten von Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Darolutamid nicht untersucht.
Da die Exposition erhöht sein kann, sollten diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung

Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten, einschließlich Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oder peripher-arterieller Bypass-Operation und symptomatischer Herzinsuffizienz, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Darolutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen.
Wenn NUBEQA verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich dieser Erkrankungen entsprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden.

Hepatotoxizität

Im Falle von erhöhten Leberwerten, die auf eine idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschädigung hinweisen, setzen Sie die Behandlung mit Darolutamid dauerhaft ab (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Die Anwendung von starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren während der Behandlung mit Darolutamid kann zu einer verminderten Plasmakonzentration von Darolutamid führen und wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte ein alternatives Arzneimittel mit geringerem Potential, CYP3A4 oder P-gp zu induzieren, in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sind bzgl. Nebenwirkungen von BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substraten zu überwachen, da die gleichzeitige Verabreichung von Darolutamid einen Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Substrate bewirken kann.
Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar (siehe Abschnitt 4.5).

Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung in der Anamnese und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollten Ärzte vor Beginn einer Behandlung mit NUBEQA das Nutzen-Risiko- Verhältnis, einschließlich des Potentials für Torsade-de-Pointes, abschätzen.

Angaben zu sonstigen Bestandteilen

NUBEQA enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Darolutamid

CYP3A4- und P-gp-Induktoren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein (P-gp).
Die Anwendung von starken und moderaten CYP3A4-Induktoren und P-gp-Induktoren (z. B.
Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Phenytoin und Rifampicin) während der Behandlung mit Darolutamid wird nicht empfohlen, es sei denn, es ist keine alternative Therapieoption verfügbar. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte ein alternatives Arzneimittel ohne oder mit nur schwacher Induktion von CYP3A4 oder P-gp in Erwägung gezogen werden.
Die wiederholte Verabreichung von Rifampicin (600 mg), einem starken CYP3A4- und P-gp-Induktor, mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einer Abnahme der mittleren Exposition (AUC0-72) um 72 % und zu einer Abnahme der Cmax von Darolutamid um 52 %.

CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Inhibitoren
Darolutamid ist ein Substrat von CYP3A4, P-gp und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Bei Verabreichung von CYP3A4-, P-gp- oder BCRP-Inhibitoren ist keine klinisch bedeutsame Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Darolutamid kann zusammen mit CYP3A4-, P-gp- oder BCRP-Inhibitoren gegeben werden. Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit einem kombinierten P-gp- und starkem CYP3A4-Inhibitor erhöht die Darolutamid-Exposition, dies könnte das Risiko von Darolutamid-Nebenwirkungen erhöhen. Es wird empfohlen, Patienten häufiger auf Darolutamid-Nebenwirkungen hin zu überwachen und die Darolutamid-Dosis nach Bedarf zu ändern.
Die Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1 und einmal täglich an den 7 folgenden Tagen), einem starken CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Inhibitor, mit einer Einzeldosis Darolutamid (600 mg an Tag 5 zu einer Mahlzeit) führte zu einer 1,7-fachen Zunahme der mittleren Exposition (AUC0-72) und einem 1,4-fachen Anstieg der Cmax von Darolutamid.

UGT1A9-Inhibitoren
Darolutamid ist ein Substrat von UGT1A9.
Bei Verabreichung von UGT1A9-Inhibitoren ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten.
Darolutamid kann zusammen mit UGT1A9-Inhibitoren verabreicht werden.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab, dass die gleichzeitige Verabreichung von UGT1A9-Inhibitoren mit Darolutamid zu einer 1,2-fachen Expositionszunahme (AUC0-72) gegenüber Darolutamid führte.

Docetaxel
Bei Patienten mit mHSPC führte die Anwendung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Darolutamid (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkungen von Darolutamid auf andere Arzneimittel

Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3
Darolutamid hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und die organischen Anion-Transporterpolypeptide (OATP) 1B1 und 1B3.
Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin sollte vermieden werden, es sei denn, es ist keine therapeutische Alternative verfügbar. Es sollte eine andere Begleitmedikation mit schwächerer Hemmung von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 in Erwägung gezogen werden.

Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich über 5 Tage) vor der zusätzlichen Gabe einer Einzeldosis Rosuvastatin (5 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einer ca. 5-fachen Zunahme der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Rosuvastatin.
Die gleichzeitige Anwendung von Darolutamid mit anderen BCRP-Substraten sollte nach Möglichkeit vermieden werden.
Die gleichzeitige Gabe von Darolutamid kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen anderer begleitend verabreichter Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 (z. B. Methotrexat, Sulfasalazin, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin) bewirken. Es wird daher empfohlen, die Patienten bzgl. Nebenwirkungen der Substrate von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3 zu überwachen. Darüber hinaus sind bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Darolutamid die entsprechenden Empfehlungen in den Produktinformationen dieser Substrate zu beachten.

P-gp-Substrate
Bei Verabreichung von P-gp-Substraten ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Darolutamid kann zusammen mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Verapamil oder Nifedipin) gegeben werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Darolutamid und dem sensitiven P-gp-Substrat Dabigatranetexilat ergab keinen Anstieg der Exposition (AUC und Cmax) gegenüber Dabigatran.

CYP3A4-Substrate
Darolutamid ist ein schwacher Induktor von CYP3A4.
Bei Verabreichung eines CYP-Substrates ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten. Darolutamid kann zusammen mit CYP-Substraten (z. B. Warfarin, L-Thyroxin, Omeprazol) gegeben werden.
Die Verabreichung von Darolutamid (600 mg zweimal täglich über 9 Tage) vor der zusätzlichen Gabe einer Einzeldosis des sensitiven CYP3A4-Substrats Midazolam (1 mg) zusammen mit einer Mahlzeit führte zu einer Abnahme der mittleren Exposition (AUC) und der Cmax von Midazolam um 29 % bzw.
32 %.
Bei klinisch relevanten Konzentrationen bewirkte Darolutamid in vitro keine Hemmung des Stoffwechsels ausgewählter CYP-Substrate.

Docetaxel
Bei Patienten mit mHSPC führte die Anwendung von Darolutamid in Kombination mit Docetaxel zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1).

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder von Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sorgfältig abgewogen werden. Hierzu zählen Arzneimittel wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika (z. B. Haloperidol).

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt. Es darf nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten bzw. stillen (siehe Abschnitte 4.1 und 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption bei Männern und Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder dessen Metabolite in das Sperma übergehen. Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, muss während der Behandlung und für eine Woche nach Beenden der Behandlung mit NUBEQA eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode (jährliche Versagerquote < 1 %) angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Aufgrund seines Wirkmechanismus‘ kann Darolutamid das ungeborene Kind schädigen. Es wurden keine präklinischen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3.).
Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder seine Metabolite in das Sperma übergehen. Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau, müssen während der Behandlung und für eine Woche nach Beenden der Behandlung mit NUBEQA Kondome verwendet werden. Die Exposition des Fetus gegenüber einem Androgenrezeptorhemmer mittels Übertragung von Samen an die schwangere Frau muss vermieden werden, da so die Entwicklung des Fetus beeinträchtigt werden könnte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darolutamid oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt, um die Ausscheidung von Darolutamid oder dessen Metabolite in die Muttermilch zu bewerten (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Darolutamid auf die Fertilität beim Menschen vor.
Basierend auf tierexperimentellen Studien kann NUBEQA die Fruchtbarkeit bei Männern mit Fortpflanzungspotential beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

NUBEQA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Darolutamid betrug 900 mg zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1800 mg. Bei dieser Dosis wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
Unter Berücksichtigung der sättigbaren Resorption (siehe Abschnitt 5.2) und fehlenden Hinweisen auf eine akute Toxizität ist nicht zu erwarten, dass die Einnahme einer höheren als der empfohlenen Dosis von Darolutamid toxische Wirkungen nach sich zieht.
Bei Einnahme einer höheren als der empfohlenen Dosis kann die Behandlung mit Darolutamid wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für Darolutamid und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiandrogene; ATC-Code: L02BB06

Wirkmechanismus

Darolutamid ist ein Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor mit einer flexiblen, polar substituierten Pyrazolstruktur, der mit hoher Affinität direkt an die Liganden-bindende Domäne des Rezeptors bindet.
Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des AR in den Zellkern sowie die AR-vermittelte Transkription. Ein Hauptmetabolit, Keto-Darolutamid, zeigte ähnliche In-vitro-Aktivität wie Darolutamid. Die Behandlung mit Darolutamid vermindert die Proliferation der Prostatakarzinomzellen, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach zweimal täglicher oraler Gabe von 600 mg Darolutamid wurde im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung (d. h. mehr als 10 ms) des mittleren QTcF-Intervalls beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARANOTE und ARASENS) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten begleitend einen Luteinisierendes-Hormon- Releasing-Hormon-(LHRH-)Agonisten oder -Antagonisten oder hatten sich zuvor einer bilateralen Orchiektomie unterzogen.

Nicht-metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC) – Behandlung mit Darolutamid Die Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht- metastasiertem (beurteilt mittels konventioneller CT-, Knochenscan- oder MRT-Aufnahmen) kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit einer Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤ 10 Monaten beurteilt.
Patienten wurden in die Studie aufgenommen, wenn während der Androgendeprivationstherapie nach dem Nadir in mindestens 1-wöchigen Abständen drei ansteigende Werte für das Prostataspezifische Antigen (PSA) festgestellt wurden, der PSA-Spiegel beim Screening ≥ 2 ng/ml und der Kastrationsspiegel für Testosteron im Serum < 1,7 nmol/l betrug.
Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen konnten in die Studie aufgenommen werden. In der Darolutamid-Behandlungsgruppe waren 12 Patienten (0,21 %) mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen.
Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder Patienten mit kürzlich (in den letzten 6 Monaten) erlittenem Schlaganfall, Myokardinfarkt, schwerer/ instabiler Angina pectoris, koronarer oder peripher-arterieller Bypass-Operation, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (NYHA = New York Heart Association) waren von der Studie ausgeschlossen.

Allgemeine Einführung

Darolutamid besteht aus zwei Diastereomeren [(S,R)-Darolutamid und (S,S)-Darolutamid], die über den im Blutkreislauf vorkommenden Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid ineinander umgewandelt werden. In vitro zeigen alle drei Substanzen eine ähnliche pharmakologische Aktivität. Darolutamid ist in wässrigen Lösungsmitteln über einen großen pH-Bereich nur schwer löslich und in organischen Lösungsmitteln im Allgemeinen besser löslich.

Monate seit der Randomisierung
Risikopatienten
Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)
1 - Darolutamid+Docetaxel (N = 651)

2 - Placebo+Docetaxel (N = 654)

Resorption

Nach oraler Gabe von 600 mg (2 Tabletten zu 300 mg) zweimal täglich wurden maximale Darolutamid-Plasmakonzentrationen im Steady State von 4,79 mg/l (Variationskoeffizient: 30,9 %) bei nmCRPC-Patienten in der ARAMIS-Studie und von 3,84 mg/l (Variationskoeffizient: 35,6 %) bei mHSPC-Patienten in der ARASENS-Studie erreicht. Die mediane Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen betrug 3 – 4 Stunden. Auf Basis von AUC0-12-Daten im Steady-State veränderte sich das Verhältnis der beiden Diastereomere, (S,R)-Darolutamid und (S,S)-Darolutamid, von 1:1 in der Tablette zu einem ungefähren Verhältnis von 1:9 im Plasma. Nach oraler Gabe zusammen mit einer Mahlzeit wird der Steady-State nach 2-5 Tagen wiederholter zweimal täglicher Dosisgabe erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe einer Tablette NUBEQA mit 300 mg Darolutamid im Nüchternzustand beträgt im Vergleich zu einer intravenösen Injektion ca. 30 %. Bei Gabe zusammen mit einer Mahlzeit war die Bioverfügbarkeit von Darolutamid um den Faktor 2,0 bis 2,5 erhöht. Für den Hauptmetaboliten Keto-Darolutamid wurde ein ähnlicher Anstieg der Exposition beobachtet.

Verteilung