Daratumumab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

DARZALEX ist indiziert:
 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
 in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind.
 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.
 als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

Multiples Myelom
DARZALEX ist indiziert:
 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Bortezomib, Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
 in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom.
 in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet sind.
 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben.
 in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom, die bereits eine vorherige Therapie mit einem Proteasom- Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.1).
 als Monotherapie für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten.

Schwelendes multiples Myelom (smouldering multiple myeloma, SMM)
DARZALEX als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit schwelendem multiplen Myelom, die ein hohes Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms haben (siehe Abschnitt 5.1).
Leichtketten-(AL)-Amyloidose
DARZALEX ist indiziert in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter systemischer AL-Amyloidose.

DARZALEX soll von medizinischem Fachpersonal angewendet werden; eine Ausrüstung zur Wiederbelebung soll verfügbar sein.
Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen (infusion related reactions, IRRs) unter Daratumumab zu reduzieren, sollen vor und nach der Infusion entsprechende Arzneimittel angewendet werden. Siehe unten „Empfohlene Begleitmedikationen“, „Behandlung von infusionsbedingten Reaktionen“ und Abschnitt 4.4.

Dosierung
Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Schema im 4-Wochen- Zyklus) und für die Monotherapie Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusion gemäß dem Dosierungsschema in Tabelle 1 anzuwenden ist.
Tabelle 1:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason (Rd) (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus) und als
Monotherapie
Wochen
Schema
Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)
Wochen 9 bis 24a alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)
Ab Woche 25 bis zur
Krankheitsprogressionb alle vier Wochen a
Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.
Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg/Woche angewendet werden (oder in einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre).
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel siehe
Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Schema im 6-Wochen- Zyklus) Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusion gemäß dem Dosierungsschema in Tabelle 2 anzuwenden ist.
Tabelle 2:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema im 6-Wochen-Zyklus) Wochen Schema Wochen 1 bis 6 wöchentlich (insgesamt 6 Dosen) Wochen 7 bis 54a alle drei Wochen (insgesamt 16 Dosen) Ab Woche 55 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochen a Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 7 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 55 angewendet.
Bortezomib wird im ersten 6-Wochen-Zyklus zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 gegeben und anschließend über acht weitere 6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5. Für Informationen zu VMP-Dosis und Dosierungsschema bei Gabe zusammen mit DARZALEX, siehe Abschnitt 5.1.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (4-Wochen- Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusion gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3 anzuwenden ist.

Tabelle 3:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason ([VTd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus) Behandlungsphase Wochen Schema Induktion Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen) Wochen 9 bis 16a alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen) Unterbrechung für Hochdosischemotherapie und ASZT Konsolidierung Wochen 1 bis 8b alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen) a Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.
b
Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 1 nach Wiederaufnahme der Behandlung nach ASZT angewendet.
Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der Zyklen 1 und 2 sowie in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1-2 und 20 mg an den darauffolgenden Dosierungstagen (Tage 8, 9, 15, 16) der Zyklen 3-4 angewendet werden.
Dexamethason 20 mg soll an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 der Zyklen 5 und 6 angewendet werden.
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel siehe
Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Schema im 3-Wochen-Zyklus) Die empfohlene Dosis beträgt 16 mg/kg Körpergewicht DARZALEX, die als intravenöse Infusion gemäß dem Dosierungsschema in Tabelle 4 anzuwenden ist.
Tabelle 4:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und
Dexamethason (Vd) (Dosierungsschema im 3-Wochen-Zyklus)
Wochen
Schema
Wochen 1 bis 9 wöchentlich (insgesamt 9 Dosen)
Wochen 10 bis 24a alle drei Wochen (insgesamt 5 Dosen)
Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochen a
Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 10 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.
Dexamethason soll in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der ersten 8 Behandlungszyklen mit Bortezomib oder in einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre, Untergewicht (BMI < 18,5), schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder bei einer früheren Unverträglichkeit gegenüber einer Steroidtherapie angewendet werden.
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel siehe
Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Infusionsgeschwindigkeit
Nach der Verdünnung soll DARZALEX mit der in folgender Tabelle 5 angegebenen initialen Infusionsgeschwindigkeit intravenös angewendet werden. Die dort angegebene schrittweise Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit soll nur in Betracht gezogen werden, wenn keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten.
Um die Anwendung zu erleichtern, kann die erste verordnete Dosis von 16 mg/kg in Woche 1 auf zwei aufeinanderfolgende Tage aufgeteilt werden, d. h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und an Tag 2, siehe untenstehende Tabelle 5.

Tabelle 5:
Infusionsgeschwindigkeit bei Anwendung von DARZALEX (16 mg/kg)
Verdünnungs- volumen
Initiale
Geschwindigkeit
(erste Stunde)
Steigerung der
Geschwindigkeita
Maximale
Geschwindigkeit
Infusion in Woche 1
Option 1 (Infusion einer Einzeldosis)
Woche 1, Tag 1
(16 mg/kg)
1 000 ml
50 ml/Stunde stündlich
50 ml/Stunde
200 ml/Stunde
Option 2 (Infusion einer geteilten Dosis)
Woche 1, Tag 1
(8 mg/kg)
500 ml
50 ml/Stunde stündlich
50 ml/Stunde
200 ml/Stunde
Woche 1, Tag 2
(8 mg/kg)
500 ml
50 ml/Stunde stündlich
50 ml/Stunde
200 ml/Stunde
Infusion in Woche 2
(16 mg/kg)b
500 ml
50 ml/Stunde stündlich
50 ml/Stunde
200 ml/Stunde
Anschließende
Infusionen (ab
Woche 3, 16 mg/kg)c
500 ml
100 ml/Stunde stündlich
50 ml/Stunde
200 ml/Stunde a
Eine schrittweise Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit soll nur vorgenommen werden, wenn keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten.
b
Ein Verdünnungsvolumen von 500 ml für die Dosis von 16 mg/kg soll nur verwendet werden, wenn in der vorherigen Woche keine IRRs aufgetreten sind. Anderenfalls ist ein Verdünnungsvolumen von 1 000 ml anzuwenden.
c
Eine Änderung der initialen Infusionsgeschwindigkeit (100 ml/Stunde) bei den anschließenden Infusionen (d. h. ab Woche 3) soll nur vorgenommen werden, wenn während der vorherigen Infusion keine IRRs aufgetreten sind.
Anderenfalls ist gemäß den in der Tabelle genannten Anweisungen für die Infusionsgeschwindigkeit in Woche 2 fortzufahren.
Behandlung von infusionsbedingten Reaktionen
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen vor der Infusion von DARZALEX entsprechende Arzneimittel angewendet werden.
Bei IRRs muss unabhängig vom Schweregrad die Infusion von DARZALEX sofort unterbrochen und die Symptome behandelt werden.
Zur Behandlung von IRRs kann zudem eine Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit oder ein Abbruch der Behandlung mit DARZALEX erforderlich sein, wie im Folgenden beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).

Grad 1-2 (leicht bis mäßig): Sobald die IRR-Symptome abgeklungen sind, soll die Infusion mit nicht mehr als der Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die IRR auftraten, fortgesetzt werden.
Wenn es bei dem Patienten zu keinen weiteren IRR-Symptomen kommt, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in klinisch angemessenen Schritten und Intervallen bis zu einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 200 ml/Stunde erfolgen (Tabelle 5).

Grad 3 (schwer): Sobald die IRR-Symptome abgeklungen sind, kann der erneute Start der Infusion mit nicht mehr als der Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die IRR auftraten, in Erwägung gezogen werden. Wenn es bei dem Patienten zu keinen weiteren Symptomen kommt, kann wieder eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in angemessenen Schritten und Intervallen erfolgen (Tabelle 5). Das oben beschriebene Vorgehen soll im Falle eines Wiederauftretens von Symptomen Grad 3 wiederholt werden. Wenn eine IRR Grad 3 oder höher zum dritten Mal auftritt, muss DARZALEX dauerhaft abgesetzt werden.

Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Behandlung mit DARZALEX ist dauerhaft abzusetzen.
Versäumte Dosis
Wurde eine geplante Dosis von DARZALEX versäumt, soll die Dosis sobald wie möglich gegeben und das Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
Dosismodifikationen
Dosisreduktionen von DARZALEX werden nicht empfohlen. Eine verzögerte Anwendung kann erforderlich sein, damit sich im Falle einer hämatologischen Toxizität die Zellzahl im Blut erhöhen

kann (siehe Abschnitt 4.4). Für Informationen bezüglich der Arzneimittel, die in Kombination mit DARZALEX angewendet werden, siehe entsprechende Fachinformationen.
Empfohlene Begleitmedikationen
Arzneimittel vor der Infusion
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen allen Patienten 1-3 Stunden vor jeder Infusion von DARZALEX folgende Arzneimittel gegeben werden:

Corticosteroide (lang oder mittellang wirksam)
- Monotherapie:
100 mg Methylprednisolon oder Äquivalent, intravenös angewendet. Nach der zweiten Infusion kann die Dosis des Corticosteroids reduziert werden (60 mg orales oder intravenöses Methylprednisolon).
- Kombinationstherapie:
20 mg Dexamethason (oder Äquivalent), angewendet vor jeder Infusion von
DARZALEX. Wenn Dexamethason das Corticosteroid des Hintergrundregimes ist, dient die Behandlungsdosis Dexamethason an DARZALEX-Infusionstagen stattdessen als Arzneimittel für die Prämedikation (siehe Abschnitt 5.1).
Dexamethason wird vor der ersten Infusion von DARZALEX intravenös angewendet.
Vor den anschließenden Infusionen kann eine orale Anwendung in Betracht gezogen werden. Zusätzliche Corticosteroide als Teil weiterer Hintergrundregime (z. B.
Prednison) sollen an DARZALEX-Infusionstagen nicht eingenommen werden, wenn
Patienten Dexamethason als Arzneimittel für die Prämedikation erhalten haben.

Antipyretika (650 bis 1 000 mg orales Paracetamol).

Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).
Arzneimittel nach der Infusion
Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen nach der Infusion folgende Arzneimittel gegeben werden:
- Monotherapie:
Am ersten und am zweiten Tag nach jeder Infusion (beginnend am Tag nach der
Infusion) soll ein orales Corticosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirksamen Corticosteroids entsprechend den lokalen Standards) angewendet werden.
- Kombinationstherapie:
Die Anwendung von oralem Methylprednisolon in niedriger Dosis (≤20 mg) oder eines Äquivalents ist am Tag nach der Infusion von DARZALEX in Erwägung zu ziehen. Wenn jedoch am Tag nach der Infusion von DARZALEX ein Regime-spezifisches Corticosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison) angewendet wird, ist eine weitere Postmedikation mit einem Corticosteroid möglicherweise nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).
Darüber hinaus soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nach der Infusion die Anwendung kurz und lang wirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Corticosteroide in Betracht gezogen werden. Wenn bei diesen Patienten keine bedeutenden IRRs auftreten, können nach den ersten vier Infusionen die Inhalativa nach der Infusion nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden.
Prophylaxe einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung
Zur Prävention einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.

Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen sind bei Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Dosisanpassungen werden für nicht erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von DARZALEX bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
DARZALEX ist zur intravenösen Anwendung. Es wird als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit 9-mg/ml-Natriumchlorid-Infusionslösung (0,9 %) angewendet. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nur durch subkutane Injektion unter Anwendung der angegebenen Dosis angewendet werden.
Die ersten 4 Dosen von DARZALEX sollen von medizinischem Fachpersonal angewendet werden;
die erste Dosis soll in einer Umgebung angewendet werden, in der eine Ausrüstung zur Wiederbelebung verfügbar ist.
DARZALEX ist zur Anwendung unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal vorgesehen. Nach entsprechender Schulung in der Vorbereitung des Arzneimittels und der Technik der subkutanen Injektion kann nach den ersten 4 Dosen auch der Patient selbst oder eine Betreuungsperson des Patienten die weiteren Dosen von DARZALEX anwenden, sofern das medizinische Fachpersonal dies für angemessen hält und eine medizinische Nachsorge bei Bedarf gewährleistet ist. Die Patienten sind anzuweisen, sich an ihr zuständiges medizinisches Fachpersonal zu wenden, wenn Symptome im Zusammenhang mit der subkutanen Injektion oder Krankheitszeichen auftreten.
Es ist wichtig, die Kennzeichnung der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) und Dosis gemäß Verschreibung gegeben wird.
Bei Patienten, die derzeit eine intravenöse Darreichungsform von Daratumumab erhalten, kann die DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ab der nächsten geplanten Dosis als Alternative zur intravenösen Darreichungsform von Daratumumab angewendet werden.
Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen (infusion related reactions, IRRs) unter Daratumumab zu reduzieren, sollen vor und nach der Injektion entsprechende Arzneimittel angewendet werden. Siehe unten „Empfohlene Begleitmedikationen“ und Abschnitt 4.4.
Dosierung
Multiples Myelom
Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Pomalidomid und Dexamethason (Schema im 4-Wochen-Zyklus) und für die Monotherapie Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 1 anzuwenden ist.
Tabelle 1:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason (Rd), Pomalidomid und Dexamethason (Pd) (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus) und als Monotherapie Wochen Schema Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen) Wochen 9 bis 24a alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)

Tabelle 1:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Lenalidomid und
Dexamethason (Rd), Pomalidomid und Dexamethason (Pd) (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus) und als Monotherapie Wochen Schema Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochen a Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.
Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg/Woche angewendet werden (oder in einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre).
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (Schema im 6-Wochen- Zyklus) Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 2 anzuwenden ist.
Tabelle 2:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison ([VMP]; Dosierungsschema im 6-Wochen-Zyklus) Wochen Schema Wochen 1 bis 6 wöchentlich (insgesamt 6 Dosen) Wochen 7 bis 54a alle drei Wochen (insgesamt 16 Dosen) Ab Woche 55 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochen a Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 7 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 55 angewendet.
Bortezomib wird im ersten 6-Wochen-Zyklus zweimal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5 gegeben und anschließend über acht weitere 6-Wochen-Zyklen einmal wöchentlich in den Wochen 1, 2, 4 und 5. Für Informationen zu VMP-Dosis und Dosierungsschema bei Gabe zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, siehe Abschnitt 5.1.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (Schema im 4-Wochen-Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 3 anzuwenden ist.
Tabelle 3:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason ([VTd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus) Behandlungsphase Wochen Schema Induktion Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen) Wochen 9 bis 16a alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen) Unterbrechung für Hochdosischemotherapie und ASZT Konsolidierung Wochen 1 bis 8b alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen) a Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.
b
Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 1 nach Wiederaufnahme der Behandlung nach ASZT angewendet.

Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 und 23 der Zyklen 1 und 2 sowie in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1-2 und 20 mg an den darauffolgenden Dosierungstagen (Tage 8, 9, 15, 16) der Zyklen 3-4 angewendet werden.
Dexamethason 20 mg soll an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15 und 16 der Zyklen 5 und 6 angewendet werden.
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Schema im 4-Wochen-Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet sind Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 4 anzuwenden ist.
Tabelle 4:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason ([VRd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus) Behandlungsphase Wochen Schema Induktion Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen) Wochen 9 bis 16a alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen) Unterbrechung für Hochdosischemotherapie und ASZT Konsolidierung Wochen 17 bis 24b alle zwei Wochen (insgesamt 4 Dosen) Erhaltung Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionc alle vier Wochen a Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.
b
Woche 17 entspricht der Wiederaufnahme der Behandlung nach der Erholung von ASZT.
c
DARZALEX kann bei Patienten abgesetzt werden, die eine für 12 Monate anhaltende MRD-Negativität erreicht haben und seit mindestens 24 Monaten eine Erhaltungstherapie erhalten haben.
Dexamethason soll in einer Dosierung von 40 mg an den Tagen 1 – 4 und 9 – 12 eines jeden 28-tägigen Zyklus während der Induktion und Konsolidierung (Zyklus 1 – 6) angewendet werden.
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Schema im 3-Wochen-Zyklus) für die Behandlung von neu diagnostizierten Patienten, die für eine ASZT nicht geeignet sind Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 5 anzuwenden ist.
Tabelle 5:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason ([VRd]; Dosierungsschema im 3-Wochen-Zyklus) Wochen Schema Wochen 1 bis 6 wöchentlich (insgesamt 6 Dosen) Wochen 7 bis 24a alle drei Wochen (insgesamt 6 Dosen) Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochen a Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 7 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.
Dexamethason soll in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines jeden 21-tägigen Zyklus der Zyklen 1–8 angewendet werden. Bei Patienten > 75 Jahre oder bei

untergewichtigen Patienten (BMI < 18,5) kann Dexamethason in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet werden.
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Schema im 3-Wochen-Zyklus) Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 6 anzuwenden ist.
Tabelle 6:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib und
Dexamethason (Vd) (Dosierungsschema im 3-Wochen-Zyklus)
Wochen
Schema
Wochen 1 bis 9 wöchentlich (insgesamt 9 Dosen)
Wochen 10 bis 24a alle drei Wochen (insgesamt 5 Dosen)
Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogressionb alle vier Wochen a
Die erste Dosis des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 10 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.
Dexamethason soll in einer Dosierung von 20 mg an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der ersten 8 Behandlungszyklen mit Bortezomib oder in einer reduzierten Dosierung von 20 mg/Woche bei Patienten > 75 Jahre, Untergewicht (BMI < 18,5), schlecht eingestelltem Diabetes mellitus oder bei einer früheren Unverträglichkeit gegenüber einer Steroidtherapie angewendet werden.
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Schwelendes multiples Myelom
Dosierungsschema für die Monotherapie (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus)
Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 – 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 7 anzuwenden ist.
Tabelle 7:
Dosierungsschema für DARZALEX als Monotherapie bei schwelendem multiplen
Myelom (Dosierungsschema im 4-Wochen-Zyklus)a
Wochen
Schema
Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)
Wochen 9 bis 24a alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)
Ab Woche 25 bis zur Krankheitsprogression oder maximal 3 Jahreb alle vier Wochen a Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.
b
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.
AL-Amyloidose
Dosierungsschema in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (Schema im 4-Wochen-Zyklus) Die empfohlene Dosis beträgt 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung, die über einen Zeitraum von etwa 3 - 5 Minuten gemäß dem folgenden Dosierungsschema in Tabelle 8 anzuwenden ist.

Tabelle 8:
Dosierungsschema für DARZALEX in Kombination mit Bortezomib,
Cyclophosphamid und Dexamethason ([VCd]; Dosierungsschema im 4-Wochen-
Zyklus) bei AL-Amyloidosea
Wochen
Schema
Wochen 1 bis 8 wöchentlich (insgesamt 8 Dosen)
Wochen 9 bis 24b alle zwei Wochen (insgesamt 8 Dosen)
Ab Woche 25 bis zur
Krankheitsprogressionc alle vier Wochen a
In der klinischen Studie wurde DARZALEX bis zur Krankheitsprogression oder maximal 24 Zyklen (~ 2 Jahre) ab der ersten Dosis der Studienbehandlung angewendet.
b
Die erste Dosis des zweiwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 9 angewendet.
c
Die erste Dosis des vierwöchentlichen Dosierungsschemas wird in Woche 25 angewendet.
Zu Dosis und Schema der zusammen mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung angewendeten Arzneimittel siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Fachinformationen.
Versäumte Dosis
Wurde eine geplante Dosis von DARZALEX versäumt, soll die Dosis sobald wie möglich gegeben und das Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
Dosismodifikationen
Dosisreduktionen von DARZALEX werden nicht empfohlen. Eine verzögerte Anwendung kann erforderlich sein, damit sich im Falle einer hämatologischen Toxizität die Zellzahl im Blut erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.4). Für Informationen bezüglich der Arzneimittel, die in Kombination mit DARZALEX angewendet werden, siehe entsprechende Fachinformationen.
In klinischen Studien war keine Änderung der Rate oder Dosis von DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung erforderlich, um die IRRs zu beherrschen.
Empfohlene Begleitmedikationen
Arzneimittel vor der Injektion
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen allen Patienten 1 – 3 Stunden vor jeder Anwendung von DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung folgende Arzneimittel zur Prämedikation (oral oder intravenös) gegeben werden:

Corticosteroide (lang oder mittellang wirksam)
- Monotherapie:
100 mg Methylprednisolon oder Äquivalent. Nach der zweiten Injektion kann die Dosis des Corticosteroids auf 60 mg Methylprednisolon reduziert werden.
- Kombinationstherapie:
20 mg Dexamethason (oder Äquivalent) vor jeder Injektion mit DARZALEX-
Injektionslösung zur subkutanen Anwendung. Wenn Dexamethason das Corticosteroid des Hintergrundregimes ist, dient die Behandlungsdosis Dexamethason an DARZALEX- Anwendungstagen stattdessen als Arzneimittel für die Prämedikation (siehe Abschnitt 5.1).
An den DARZALEX-Anwendungstagen, an denen Patienten Dexamethason (oder
Äquivalent) als Prämedikation vor der Injektion erhalten haben, sollen keine zusätzlichen Kortikosteroide (z. B. Prednison) als Hintergrundregime angewendet werden.

Antipyretika (650 bis 1 000 mg Paracetamol)

Antihistaminikum (25 bis 50 mg orales oder intravenöses Diphenhydramin oder Äquivalent).

Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom wird an Tag 1 des 1. Zyklus ein
Leukotrieninhibitor (Montelukast 10 mg oral oder Äquivalent) empfohlen.

Arzneimittel nach der Injektion
Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen nach der Injektion folgende Arzneimittel gegeben werden:
- Monotherapie:
Am ersten und am zweiten Tag nach jeder Injektion (beginnend am Tag nach der
Injektion) soll ein orales Corticosteroid (20 mg Methylprednisolon oder eine äquivalente Dosis eines mittellang oder lang wirksamen Corticosteroids entsprechend den lokalen Standards) angewendet werden.
- Kombinationstherapie:
Die Anwendung von oralem Methylprednisolon in niedriger Dosis (≤20 mg) oder eines Äquivalents ist am Tag nach der Injektion von DARZALEX in Erwägung zu ziehen.
Wenn jedoch am Tag nach der Injektion von DARZALEX ein Regime-spezifisches
Corticosteroid (z. B. Dexamethason, Prednison) angewendet wird, ist eine weitere Postmedikation mit einem Corticosteroid möglicherweise nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).
Wenn bei dem Patienten nach den ersten drei Injektionen keine schweren IRRs auftreten, kann die Gabe von Kortikosteroiden nach der Injektion (ausgenommen Kortikosteroide des Hintergrundregimes) abgesetzt werden.
Darüber hinaus soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nach der Injektion die Anwendung kurz und lang wirksamer Bronchodilatatoren und inhalativer Corticosteroide in Betracht gezogen werden. Wenn bei diesen Patienten keine schweren IRRs auftreten, können nach den ersten vier Injektionen die Inhalativa nach der Injektion nach Ermessen des Arztes abgesetzt werden.
Prophylaxe einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung
Zur Prävention einer Herpes-zoster-Virusreaktivierung soll eine antivirale Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine formalen Studien mit Daratumumab durchgeführt. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Dosisanpassungen werden für nicht erforderlich erachtet (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von DARZALEX bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Körpergewicht (> 120 kg)
Es wurde nur eine begrenzte Anzahl von Patienten mit einem Körpergewicht von über 120 kg, die eine Festdosis (1 800 mg) von DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung erhielten, untersucht und die Wirksamkeit bei diesen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassung auf der Grundlage des Körpergewichts kann derzeit nicht empfohlen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung
Die subkutane Darreichungsform von DARZALEX ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und soll nur als subkutane Injektion unter Anwendung der angegebenen Dosis angewendet werden.
Verwenden Sie eine sachgemäße Technik, wenn Sie DARZALEX aus der Durchstechflasche entnehmen. Um die Bildung von Stopfenpartikeln zu reduzieren, vermeiden Sie die Verwendung von Transfernadeln mit großem Durchmesser oder stumpfen Spitzen oder mehrere Punktionen des Stopfens. Siehe Abschnitt 6.6 für besondere Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung.
Um ein Verstopfen der Nadel zu vermeiden, befestigen Sie die subkutane Injektionsnadel oder das subkutane Infusionsset erst unmittelbar vor der Injektion an der Spritze.
Injizieren Sie 15 ml DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung über etwa 3 - 5 Minuten in das subkutane Gewebe des Abdomens etwa 7,5 cm rechts oder links neben dem Bauchnabel. Injizieren Sie DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung nicht an anderen Körperstellen, da hierzu keine Daten vorliegen.
Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt werden.
DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung soll niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut gerötet ist, blaue Flecken aufweist, empfindlich oder hart ist oder in Bereiche, in denen Narben vorhanden sind.
Unterbrechen oder verlangsamen Sie die Applikationsgeschwindigkeit, wenn der Patient Schmerzen hat. Falls die Schmerzen durch eine Verlangsamung der Injektion nicht gelindert werden, kann eine zweite Injektionsstelle auf der gegenüberliegenden Seite des Abdomens gewählt werden, um den Rest der Dosis zu applizieren.
Applizieren Sie während der Behandlung mit DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung keine anderen Arzneimittel zur subkutanen Anwendung an der gleichen Stelle wie DARZALEX.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (≥20 % der Patienten) waren IRRs, Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Fieber, Dyspnoe, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, Asthenie, periphere Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege, muskuloskelettaler Schmerz und COVID-19. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Sepsis, Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Lungenödem, Fieber, Dehydratation, Diarrhö, Vorhofflimmern und Synkope.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 6 fasst die Nebenwirkungen bei Patienten zusammen, die DARZALEX erhielten. Die Daten stammen von 2 066 Patienten mit multiplem Myelom, die mit DARZALEX (16 mg/kg Körpergewicht) behandelt wurden, darunter 1 910 Patienten, die DARZALEX in Kombination mit einem Hintergrundregime erhielten und 156 Patienten, die DARZALEX als Monotherapie erhielten. Nebenwirkungen nach Markteinführung sind ebenfalls berücksichtigt.
In der Studie MMY3006 war die Anzahl der gesammelten CD34+-Zellen im D-VTd-Arm im Vergleich zum VTd-Arm numerisch niedriger (Median: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg). Bei Patienten mit abgeschlossener Mobilisierung erhielten mehr Patienten im D-VTd-Arm Plerixafor als im VTd-Arm (D-VTd:21,7 %; VTd: 7,9 %). Die Raten des Anwachsens der Stammzellen (Engraftment) und der hämatopoetischen Rekonstitution waren bei den transplantierten Patienten in den Armen D-VTd und VTd ähnlich (D-VTd: 99,8 %; VTd: 99,6 %; gemessen anhand der Erholung von Neutrophilen > 0,5 x 109/l, Leukozyten > 1,0 x 109/l und Thrombozyten > 50 x 109/l ohne Transfusion).
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 6:
Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit DARZALEX
16 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Inzidenz (%)
Alle Grade
Grad 3-4
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen
Atemwegea
Sehr häufig
COVID-19a,d
Pneumoniea
Bronchitisa
Harnwegsinfektion
Häufig
Sepsisa
Zytomegalievirus-Infektiona
< 1*
Hepatitis-B-Virus-
Reaktivierungb
Gelegentlich
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropeniea
Sehr häufig
Thrombozytopeniea
Anämiea
Lymphopeniea
Leukopeniea
Erkrankungen des
Immunsystems
Hypogammaglobulinämiea
Häufig
< 1*
Anaphylaktische Reaktionb
Selten

Tabelle 6:
Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit DARZALEX
16 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Inzidenz (%)
Alle Grade
Grad 3-4
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Verminderter Appetit
Sehr häufig
Hypokaliämiea
Hyperglykämie
Häufig
Hypokalzämie
Dehydratation
1*
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Sehr häufig
1*
Erkrankungen des
Nervensystems
Periphere Neuropathiea
Sehr häufig
Kopfschmerzen
< 1*
Parästhesie
< 1
Schwindelgefühl
< 1*
Synkope
Häufig
2*
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern
Häufig
Gefäßerkrankungen
Hypertoniea
Sehr häufig
Hypotoniea
Häufig
1*
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Hustena
Sehr häufig
< 1*
Dyspnoea
Lungenödema
Häufig
< 1
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Obstipation
Sehr häufig
Diarrhö
Übelkeit
2*
Erbrechen
1*
Abdominalschmerza
Pankreatitisa
Häufig
Erkankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Sehr häufig
1*
Pruritus
Häufig
< 1*
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Muskuloskelettaler
Schmerza, e
Sehr häufig
Arthralgie
Muskelspasmen
< 1*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Peripheres Ödema
Sehr häufig
Ermüdung/Fatigue
Fieber
Asthenie
Schüttelfrost
Häufig
< 1*
Untersuchungen
Gewicht erniedrigt
Häufig
1*
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Infusionsbedingte Reaktionc Sehr häufig
*
Kein Grad 4.
a
Gibt eine Gruppierung von Begriffen an.
b
Nebenwirkung nach Markteinführung.
c
Infusionsbedingte Reaktion schließt Begriffe ein, die von Prüfärzten als infusionsbedingt definiert wurden, siehe unten.
d
Die Inzidenz basiert auf einer Untergruppe von Patienten, die am oder nach dem 1. Februar 2020 (dem Beginn der COVID-19-Pandemie) mindestens eine Dosis der Studienbehandlung im Rahmen der Studien MMY3003, MMY3006, MMY3008 und MMY3013 erhalten haben, sowie auf allen mit Daratumumab behandelten Patienten der Studien MMY3014, MMY3019 und SMM3001 (N = 1 177).
e
Muskuloskelettaler Schmerz schließt Rückenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs und Schmerzen in einer Extremität ein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)
In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapien; n = 2 066) betrug die Inzidenz für IRRs aller Grade 37 % bei der ersten Infusion von DARZALEX (16 mg/kg, Woche 1), 2 % bei der Infusion in Woche 2 und insgesamt 6 % bei anschließenden Infusionen. Weniger als 1 % der Patienten hatte bei der Infusion in Woche 2 oder anschließenden Infusionen eine IRR Grad 3/4.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion betrug 1,5 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden).
Die Häufigkeit von Unterbrechungen/Anpassungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 36 %. Die mediane Infusionsdauer bei 16 mg/kg der Infusionen in der 1. Woche, 2. Woche und der anschließenden Infusionen betrug etwa 7, 4 bzw. 3 Stunden.
Schwere IRRs waren Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, okulare
Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom), Hypoxie und Hypertonie. Andere IRRs umfassten eine verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Rachenreizung, verschwommenes Sehen, Erbrechen und Übelkeit (siehe Abschnitt 4.4).
Bei einer Unterbrechung der DARZALEX-Anwendung in der ASZT-Situation (Studie MMY3006) über einen Median von 3,75 Monaten (Bereich: 2,4 bis 6,9) betrug die Inzidenz von IRRs bei Wiedereinleitung von DARZALEX 11 % bei der ersten Infusion nach ASZT. Die Infusionsrate/das Verdünnungsvolumen, die bei der Wiedereinleitung verwendet wurden, waren diejenigen, die für die letzte DARZALEX-Infusion vor der Unterbrechung wegen ASZT verwendet wurden. Die bei der Wiedereinleitung von DARZALEX nach ASZT auftretenden IRRs stimmten in Bezug auf Symptome und Schweregrad (Grade 3/4: < 1 %) mit denen in früheren Studien in Woche 2 oder nachfolgenden Infusionen berichteten überein.
In der Studie MMY1001 wurde den Patienten, die eine Daratumumab-Kombinationstherapie erhielten (n = 97), die erste Dosis von 16 mg/kg Daratumumab in Woche 1 aufgeteilt über zwei Tage gegeben, d. h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und an Tag 2. Die Inzidenz IRRs aller Grade betrug 42 %, wobei 36 % der Patienten an Tag 1 von Woche 1 IRRs zeigten, 4 % der Patienten an Tag 2 von Woche 1 und 8 % bei den anschließenden Infusionen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion betrug 1,8 Stunden (Bereich: 0,1 bis 5,4 Stunden). Die Häufigkeit von Unterbrechungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 30 %. Die mediane Infusionsdauer betrug 4,2 Stunden in Woche 1-Tag 1; 4,2 Stunden in Woche 1-Tag 2 und 3,4 Stunden bei den anschließenden Infusionen.
Infektionen
Bei Patienten in den DARZALEX-Kombinationsstudien wurden Infektionen Grad 3 oder 4 wie folgt berichtet:
Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 28 %, Rd: 23 %;
DPd: 28 %
Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd: 23 %;
D-VTd: 22 %, VTd: 20 %.
Pneumonie war in allen Studien die am häufigsten berichtete schwere Infektion (Grad 3 oder 4). In aktiv kontrollierten Studien kam es bei 1-4 % der Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund von Infektionen. Tödlich verlaufene Infektionen waren hauptsächlich die Folge einer Pneumonie oder Sepsis.
Bei Patienten, die eine DARZALEX-Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen (Grad 5) wie folgt berichtet:
Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 1 %, Vd: 2 %; DRd: 2 %, Rd: 1 %; DPd: 2 % Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 1 %, VMP: 1 %; DRd: 2 %, Rd: 2 %;
DVTd: 0 %, VTd: 0 %.
Legende: D = Daratumumab; Vd = Bortezomib-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; Pd = Pomalidomid- Dexamethason; VMP = Bortezomib-Melphalan-Prednison; VTd = Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason.

Hämolyse
Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
Andere besondere Patientengruppen
Die Phase-III-Studie MMY3007 bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglich die Behandlung mit D-VMP versus VMP. Das Sicherheitsprofil in der Subgruppe von Patienten mit einem ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) entsprach den Ergebnissen der Gesamtpopulation (siehe Abschnitt 5.1).
Ältere Patienten
Von den 2 459 Patienten, die DARZALEX in der empfohlenen Dosis erhielten, waren 38 % zwischen 65 und 75 Jahre alt, und 15 % waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden aufgrund des Alters keine Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom (n = 1 213) waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten häufiger auftraten (≥65 Jahre), Pneumonie und Sepsis. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind (n = 710), war Pneumonie die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die häufiger bei älteren Patienten auftrat (≥75 Jahre).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (≥20 % Patienten) unter Anwendung von Daratumumab (entweder intravenös oder subkutan) bei Anwendung als Mono- oder Kombinationstherapie waren IRRs, Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Fieber, Husten, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, periphere Ödeme, periphere Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege, muskuloskelettaler Schmerz und COVID-19. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Pneumonie, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Sepsis, Lungenödem, Fieber, Dehydratation, Diarrhö, Vorhofflimmern und Synkope.
Das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX war vergleichbar mit dem der intravenösen Darreichungsform, mit Ausnahme einer niedrigeren Rate an IRRs. In der Phase-III- Studie MMY3012 war Neutropenie die einzige Nebenwirkung, für die eine ≥5 % höhere Auftretenshäufigkeit für die subkutane Darreichungsform von DARZALEX im Vergleich zu intravenösem Daratumumab berichtet wird (Grad 3 oder 4: 13 % vs. 8 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 9 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten auftraten, die eine subkutane Darreichungsform oder eine intravenöse Darreichungsform von DARZALEX/Daratumumab erhielten.
Die Daten stammen von 1 187 Patienten mit multiplem Myelom, die mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1 800 mg) behandelt wurden. Die Daten umfassen 260 Patienten aus einer aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie (MMY3012), die DARZALEX als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung als Monotherapie erhielten, 149 Patienten aus einer aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie (MMY3013), die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (D-Pd) erhielten, 351 Patienten aus einer aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie (MMY3014), die DARZALEX als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) erhielten, und 197 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine Transplantation als Ersttherapie vorgesehen war oder die für eine Transplantation nicht geeignet waren, aus einer aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie (MMY3019), in der die Patienten mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) behandelt wurden. Die Daten reflektieren auch drei offene klinische Studien, in denen Patienten DARZALEX als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung entweder als Monotherapie erhielten (N = 31, MMY1004 und MMY1008) oder in denen Patienten DARZALEX als Injektionslösung zur subkutanen Anwendung in Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (D-VMP, n = 67), mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd, n = 65) oder mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd, n = 67) erhielten (MMY2040). Die Daten geben die Exposition von 193 Patienten mit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms aus einer randomisierten Phase-III-Studie (SMM3001) wieder, in der die Patienten die subkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten. Zusätzlich geben die

Daten die Exposition von 193 Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose aus einer aktiv- kontrollierten Phase-III-Studie (AMY3001) wieder, in der die Patienten die subkutane Darreichungsform von DARZALEX in Kombination mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason (D-VCd) erhielten.
Die Sicherheitsdaten stammen zusätzlich von 2 324 Patienten mit multiplem Myelom, die mit intravenösem Daratumumab (16 mg/kg Körpergewicht) behandelt wurden, darunter 1 910 Patienten, die intravenöses Daratumumab in Kombination mit einem Hintergrundregime erhielten und 414 Patienten, die intravenöses Daratumumab als Monotherapie erhielten. Nebenwirkungen nach Markteinführung sind ebenfalls berücksichtigt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).
Tabelle 9:
Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlich schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms, und bei Patienten mit AL-Amyloidose, die mit intravenösem oder subkutanem Daratumumab behandelt wurden Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz (%) Alle Grade Grad 3-4 Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwegea Sehr häufig COVID-19a,g Pneumoniea Bronchitisa Harnwegsinfektion Häufig Sepsisa Zytomegalievirus-Infektiona Gelegentlich < 1 < 1# Hepatitis-B- Virus-Reaktivierunga < 1 < 1 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropeniea Sehr häufig Thrombozytopeniea Anämiea Lymphopeniea Leukopeniea Erkrankungen des Immunsystems Hypogammaglobulinämiea Häufig < 1# Anaphylaktische Reaktionb Selten
- Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypokaliämiea
Sehr häufig
Verminderter Appetit
< 1
Hyperglykämie
Häufig
Hypokalzämie
Dehydratation
1#
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Sehr häufig
1#
Erkrankungen des
Nervensystems
Periphere Neuropathie
Sehr häufig
Kopfschmerz
< 1#
Schwindelgefühl
Häufig
< 1#
Parästhesie
< 1
Synkope
2#
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern
Häufig
Gefäßerkrankungen
Hypertoniea
Häufig
Hypotoniea

Tabelle 9:
Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, einschließlich schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms, und bei Patienten mit AL-Amyloidose, die mit intravenösem oder subkutanem Daratumumab behandelt wurden Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Inzidenz (%) Alle Grade Grad 3-4 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Hustena Sehr häufig < 1# Dyspnoea Lungenödema Häufig < 1 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Sehr häufig Obstipation Übelkeit 1# Abdominalschmerza Erbrechen 1# Pankreatitisa Häufig < 1 Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag Sehr häufig 1# Pruritus Häufig < 1# Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskuloskelettaler Schmerza,h Sehr häufig Arthralgie Muskelspasmen < 1# Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung/Fatigue Sehr häufig Peripheres Ödema Fieber Asthenie Reaktionen an der Injektionsstelled,e Schüttelfrost Häufig < 1# Untersuchungen Gewicht erniedrigt Häufig < 1# Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktionc Intravenöses Daratumumabf Sehr häufig Subkutanes Daratumumabe Häufig # Kein Grad 4.
a
Gibt eine Gruppierung von Begriffen an.
b
Basierend auf Nebenwirkung nach Markteinführung.
c
Infusionsbedingte Reaktion schließt Begriffe ein, die von Prüfärzten als mit der Infusion/Injektion von Daratumumab im Zusammenhang stehend definiert wurden.
d
Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Begriffe, die von Prüfärzten als mit der Injektion von Daratumumab im Zusammenhang stehend definiert wurden.
e
Die Häufigkeit basiert nur auf Studien mit subkutanem Daratumumab (N = 1 573).
f
Die Häufigkeit basiert nur auf Studien mit intravenösem Daratumumab (N = 2 324).
g
Die Inzidenz basiert auf einer Untergruppe von Patienten, die am oder nach dem 1. Februar 2020 (dem Beginn der COVID-19-Pandemie) mindestens eine Dosis der Studienbehandlung im Rahmen der Studien MMY3003, MMY3006, MMY3008 und MMY3013 erhalten haben, sowie auf allen mit Daratumumab behandelten Patienten der Studien MMY3014, MMY3019 und SMM3001 (N = 1 177).
h
Muskuloskelettaler Schmerz schließt Rückenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs und Schmerzen in einer Extremität ein.
Hinweis: Basierend auf 3 897 Patienten mit multiplem Myelom und bei Patienten mit AL-Amyloidose, die mit intravenösem Daratumumab oder subkutanem Daratumumab behandelt wurden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)
In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapien; n = 1 573) mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX betrug die Inzidenz für IRRs aller Grade 7,5 % bei der ersten

Injektion von DARZALEX (1 800 mg, Woche 1), 0,5 % bei der Injektion in Woche 2 und 1,3 % bei anschließenden Injektionen. Bei 0,8 % bzw. 0,1 % der Patienten wurden IRRs vom Grad 3 bzw. 4 beobachtet.
Zu den Symptomen von IRRs können Atemwegssymptome wie verstopfte Nase, Husten,
Rachenreizung, allergische Rhinitis, keuchende Atmung sowie Fieber, Schmerzen im Brustraum, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit, verschwommenes Sehen und Hypotonie gehören.
Schwere Reaktionen waren Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und okulare Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom) (siehe Abschnitt 4.4).
Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection Site Reactions, ISRs)
In klinischen Studien (n = 1 573) mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX betrug die Inzidenz einer ISR beliebigen Grades 10,2 %. ISRs vom Grad 3 oder 4 traten nicht auf. Die häufigsten (> 1 %) ISRs waren Erytheme und Ausschlag an der Injektionsstelle.
Infektionen
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die Daratumumab als Monotherapie erhielten, war die Gesamtinzidenz von Infektionen zwischen der Gruppe unter subkutaner Darreichungsform von DARZALEX (52,9 %) und der Gruppen unter intravenöser Darreichungsform von Daratumumab (50,0 %) vergleichbar. Auch traten Infektionen vom Grad 3 oder 4 bei der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (11,7 %) und intravenösem Daratumumab (14,3 %) ähnlich häufig auf. Die meisten Infektionen waren beherrschbar und führten selten zum Therapieabbruch.
Pneumonie war in allen Studien die am häufigsten berichtete Infektion vom Grad 3 oder 4. In aktiv kontrollierten Studien kam es bei 1-4 % der Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund von Infektionen. Tödlich verlaufene Infektionen waren hauptsächlich die Folge einer Pneumonie oder Sepsis.
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit intravenösem Daratumumab erhielten, wurde Folgendes berichtet:
Infektionen vom Grad 3 oder 4:
Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 21 %, Vd: 19 %; DRd: 28 %, Rd: 23 %; DPd:
28 %
Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 23 %, VMP: 15 %; DRd: 32 %, Rd: 23 %;
D-VTd: 22 %, VTd: 20 %.
Infektionen (mit letalem Ausgang) vom Grad 5:
Studien mit rezidivierten/refraktären Patienten: DVd: 1 %, Vd: 2 %; DRd: 2 %, Rd: 1 %; DPd: 2 % Studien mit neu diagnostizierten Patienten: D-VMP: 1 %, VMP: 1 %; DRd: 2 %, Rd: 2 %;
DVTd: 0 %, VTd: 0 %.
Bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX erhielten, wurde Folgendes berichtet:
Infektionen vom Grad 3 oder 4: DPd: 28 %, Pd: 23 %; D-VRd (für eine Transplantation geeignet):
35 %, VRd (für eine Transplantation geeignet): 27 %; D-VRd (für eine Transplantation nicht geeignet): 40 %; VRd (für eine Transplantation nicht geeignet): 32 % Infektionen (mit letalem Ausgang) vom Grad 5: DPd: 5 %, Pd: 3 %; D-VRd (für eine Transplantation geeignet): 2 %, VRd (für eine Transplantation geeignet): 3 %; D-VRd (für eine Transplantation nicht geeignet): 8 %; VRd (für eine Transplantation nicht geeignet): 6 % Legende: D = Daratumumab; Vd = Bortezomib-Dexamethason; Rd = Lenalidomid-Dexamethason; Pd = Pomalidomid- Dexamethason; VMP = Bortezomib-Melphalan-Prednison; VTd = Bortezomib-Thalidomid-Dexamethason;
VRd = Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason.
Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms, welche die subkutane Darreichungsform von DARZALEX als Monotherapie erhielten, wurde Folgendes berichtet:
Infektionen vom Grad 3 oder 4: subkutane Darreichungsform von DARZALEX: 16 %
Infektionen vom Grad 5: subkutane Darreichungsform von DARZALEX: 1 %

Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die eine Kombinationstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX erhielten, wurde Folgendes berichtet:
Infektionen vom Grad 3 oder 4: D-VCd: 17 %, VCd: 10 %
Infektionen vom Grad 5: D-VCd: 1 %, VCd: 1 %
Legende: D = Daratumumab; VCd = Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason
Hämolyse
Es besteht ein theoretisches Risiko für eine Hämolyse. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
Kardiale Erkrankungen und AL-Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie
Die Mehrzahl der Patienten in der Studie AMY3001 hatte zu Studienbeginn eine AL-Amyloidose- bedingte Kardiomyopathie (D-VCd 72 % vs. VCd 71 %). Kardiale Erkrankungen der Grade 3 oder 4 traten bei 11 % der D-VCd-Patienten im Vergleich zu 10 % der VCd-Patienten auf, während schwerwiegende kardiale Erkrankungen bei 16 % bzw. 13 % der D-VCd- und VCd-Patienten auftraten. Zu den schwerwiegenden kardialen Erkrankungen, die bei ≥2 % der Patienten auftraten, gehörten Herzinsuffizienz (D-VCd 6,2 % vs. VCd 4,3 %), Herzstillstand (D-VCd 3,6 % vs.
VCd 1,6 %) und Vorhofflimmern (D-VCd 2,1 % vs. VCd 1,1 %). Alle D-VCd-Patienten, bei denen schwerwiegende oder tödliche kardiale Erkrankungen auftraten, hatten zu Studienbeginn eine AL-Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie. Die längere mediane Behandlungsdauer im D-VCd-Arm im Vergleich zum VCd-Arm (9,6 Monate bzw. 5,3 Monate) sollte beim Vergleich der Häufigkeit von kardialen Erkrankungen in den beiden Behandlungsgruppen berücksichtigt werden. Die expositionsbereinigten Inzidenzraten (Anzahl der Patienten mit dem Ereignis pro 100 Patientenmonate unter Risiko) von kardialen Erkrankungen vom Gesamtgrad 3 oder 4 (1,2 vs. 2,3), Herzinsuffizienz (0,5 vs. 0,6), Herzstillstand (0,1 vs. 0,0) und Vorhofflimmern (0,2 vs. 0,1) waren im D-VCd-Arm gegenüber dem VCd-Arm vergleichbar.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten waren die Gesamttodesfälle (D-VCd 14 % vs. VCd 15 %) in der Studie AMY3001 in beiden Behandlungsarmen hauptsächlich auf eine AL-Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie zurückzuführen.
Andere besondere Patientengruppen
Die Phase-III-Studie MMY3007 bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglich die Behandlung mit D-VMP versus VMP. Das Sicherheitsprofil in der Subgruppe von Patienten mit einem ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) entsprach den Ergebnissen der Gesamtpopulation (siehe Abschnitt 5.1).
Ältere Patienten
Von den 4 553 Patienten, die Daratumumab in der empfohlenen Dosis erhielten (n = 1 615 subkutan;
n = 2 938 intravenös), waren 38 % zwischen 65 bis unter 75 Jahre alt, und 15 % waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden aufgrund des Alters keine Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom (n = 1 976) waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten häufiger auftraten (≥65 Jahre), Pneumonie und Sepsis. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 777), war Pneumonie die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die häufiger bei älteren Patienten auftrat (≥75 Jahre). Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation geeignet waren (n = 351), war Pneumonie die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die häufiger bei älteren Patienten (≥65 Jahre) auftrat. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, bei denen keine Transplantation als Ersttherapie vorgesehen war oder die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 197), war Pneumonie die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die häufiger bei älteren Patienten (≥65 Jahre) auftrat. Bei Patienten

mit schwelendem multiplen Myelom mit hohem Risiko zur Entwicklung eines multiplen Myeloms (n = 193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung Pneumonie, die häufiger bei älteren Patienten (≥65 Jahre) auftrat. Bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose (n = 193) war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung Pneumonie, die häufiger bei älteren Patienten (≥65 Jahre) auftrat.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
DARZALEX kann schwere IRRs verursachen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können lebensbedrohlich sein und es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.
Alle Patienten sollen während der gesamten Infusion auf IRRs überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine IRR beliebigen Grades auftritt, ist die Überwachung nach der Infusion so lange fortzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind.
In klinischen Studien wurden IRRs bei etwa der Hälfte aller mit DARZALEX behandelten Patienten berichtet.
Die IRRs traten am häufigsten bei der ersten Infusion auf und waren meistens vom Grad 1–2 (siehe Abschnitt 4.8). Vier Prozent aller Patienten hatten bei mehr als einer Infusion eine IRR. Zu schweren IRRs gehörten Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Larynxödem, Lungenödem und okulare Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom). Symptome waren überwiegend eine verstopfte Nase, Husten, Rachenreizung,

Schüttelfrost, Erbrechen und Übelkeit. Weniger häufige Symptome waren keuchende Atmung, allergische Rhinitis, Fieber, Beschwerden im Brustraum, Juckreiz, Hypotonie und verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.8).
Um das Risiko von IRRs zu reduzieren, sollen Patienten vor der Behandlung mit DARZALEX eine Prämedikation mit Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden erhalten. Bei IRRs jeden Schweregrades soll die Infusion von DARZALEX unterbrochen werden und bei Bedarf sollen IRRs medikamentös behandelt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Bei Patienten mit IRRs vom Grad 1, 2 oder 3 soll die Infusionsgeschwindigkeit bei Fortführung der Infusion reduziert werden.
Tritt eine anaphylaktische Reaktion oder eine lebensbedrohliche (Grad 4) Infusionsreaktion auf, ist umgehend eine entsprechende Notfall-Reanimation einzuleiten. Die Behandlung mit DARZALEX ist umgehend und dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen bei allen Patienten nach
DARZALEX-Infusionen orale Corticosteroide angewendet werden. Darüber hinaus soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nach der Infusion eine Anwendung entsprechender Arzneimittel (z. B. inhalative Corticosteroide, kurz und lang wirksame Bronchodilatatoren) in Erwägung gezogen werden, um möglicherweise auftretende respiratorische Komplikationen zu beherrschen. Im Falle eines Auftretens von okularen Symptomen ist die DARZALEX-Infusion zu unterbrechen und vor der Fortführung der DARZALEX-Behandlung eine sofortige augenärztliche Untersuchung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).
Neutropenie/Thrombozytopenie
DARZALEX kann eine Neutropenie und Thrombozytopenie, die durch die in Kombination mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel induziert werden, verstärken (siehe Abschnitt 4.8).
Das gesamte Blutbild soll während der Behandlung gemäß der Fachinformationen für die in Kombination mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel regelmäßig kontrolliert werden. Patienten mit einer Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Eine verzögerte Anwendung von DARZALEX kann erforderlich sein, damit sich die Zellzahl im Blut erhöhen kann.
Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Unterstützende Maßnahmen mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sind in Erwägung zu ziehen.
Infektionen
DARZALEX kann schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen verursachen (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollen vor und während der Behandlung mit DARZALEX engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den Behandlungsleitlinien soll vor, während oder nach der Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (Indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38, das sich in geringer Konzentration auf Erythrozyten befindet. Das kann zu einem positiven indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Infusion von Daratumumab positiv ausfallen. Es ist zu berücksichtigen, dass an Erythrozyten gebundenes Daratumumab die Erkennung von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Serum von Patienten maskieren kann. Die Bestimmung der Blutgruppe und des Rhesusfaktors von Patienten sind nicht beeinflusst.
Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäß den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.

Bei einer geplanten Transfusion sind die Bluttransfusionszentren über diese Interferenz mit indirekten Antiglobulin-Tests zu informieren (siehe Abschnitt 4.5). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können ungekreuzte AB0/Rh(D)-kompatible Erythrozytenkonzentrate gemäß den Standards der Blutbanken gegeben werden.
Interferenz mit der Bestimmung der kompletten Remission
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgGκ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein- Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet (siehe Abschnitt 4.5). Diese Interferenz kann eine Bestimmung des vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression bei einigen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein beeinflussen.
Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung
Bei Patienten, die DARZALEX erhielten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einige davon tödlich. Der HBV-Status soll bei allen Patienten vor Einleitung der Behandlung mit DARZALEX bestimmt werden.
Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollen während der Behandlung mit DARZALEX und für mindestens sechs Monate danach auf klinische Anzeichen und Laborparameter, die auf eine HBV-Reaktivierung hindeuten, kontrolliert werden. Die Patienten sollen in Übereinstimmung mit den medizinischen Leitlinien behandelt werden. Wenn klinisch notwendig, soll die Konsultation eines Hepatitis-Spezialisten in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die unter DARZALEX eine HBV-Reaktivierung entwickeln, soll die Behandlung mit DARZALEX unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der DARZALEX-Behandlung bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unter ausreichender Kontrolle ist, soll mit in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Ärzten besprochen werden.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.
Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Infusionsbedingte Reaktionen
DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung kann schwere und/oder schwerwiegende IRRs verursachen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. In klinischen Studien kam es bei etwa 8,5 % (134/1 573) der Patienten zu einer IRR. Die IRRs traten am häufigsten nach der ersten Injektion auf und waren meistens vom Grad 1–2. Bei nachfolgenden Injektionen wurden bei 1 % der Patienten IRRs beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der IRRs nach der DARZALEX-Injektion betrug 3,3 Stunden (Bereich 0,08–83 Stunden). Die meisten IRRs traten am Behandlungstag auf. Verzögerte IRRs traten bei 1 % der Patienten auf.

Zu den Symptomen von IRRs können Atemwegssymptome wie verstopfte Nase, Husten,
Rachenreizung, allergische Rhinitis, keuchende Atmung sowie Fieber, Schmerzen im Brustraum, Juckreiz, Schüttelfrost, Erbrechen, Übelkeit, Hypotonie und verschwommenes Sehen gehören. Zu schweren aufgetretenen IRRs gehörten Bronchospasmus, Hypoxie, Dyspnoe, Hypertonie, Tachykardie und okulare Nebenwirkungen (einschließlich chorioidaler Erguss, akute Myopie und akutes Winkelblockglaukom) (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollen mit Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroiden vorbehandelt sowie überwacht und hinsichtlich der IRRs beraten werden, insbesondere während und nach der ersten und zweiten Injektion. Bei Patienten mit schwelendem multiplen Myelom soll eine Prämedikation mit Leukotrieninhibitoren an Tag 1 des 1. Zyklus in Betracht gezogen werden. Tritt eine anaphylaktische Reaktion oder eine lebensbedrohliche (Grad 4) Reaktion auf, ist umgehend eine entsprechende Notfallbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit DARZALEX ist umgehend und dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Um das Risiko verzögerter IRRs zu reduzieren, sollen bei allen Patienten nach der Injektion von DARZALEX orale Corticosteroide angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Darüber hinaus soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese nach der Injektion zusätzlich eine Anwendung entsprechender Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, um möglicherweise auftretende respiratorische Komplikationen zu beherrschen. Eine entsprechende Medikation nach der Injektion (z. B. kurz und lang wirksame Bronchodilatatoren und inhalative Corticosteroide) soll bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung in Betracht gezogen werden. Im Falle eines Auftretens von okularen Symptomen ist die DARZALEX-Infusion zu unterbrechen und vor der Fortführung der DARZALEX-Behandlung eine sofortige augenärztliche Untersuchung durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2).
Neutropenie/Thrombozytopenie
DARZALEX kann eine Neutropenie und Thrombozytopenie, die durch die in Kombination mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel induziert werden, verstärken (siehe Abschnitt 4.8).
Das gesamte Blutbild soll während der Behandlung gemäß der Fachinformationen für die in Kombination mit DARZALEX angewendeten Arzneimittel regelmäßig kontrolliert werden. Patienten mit einer Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden. Es kann erforderlich sein, mit der Anwendung von DARZALEX zu warten, damit sich die Zellzahl im Blut erhöhen kann.
Bei Patienten mit geringerem Körpergewicht, die die subkutane Darreichungsform von DARZALEX erhielten, wurden höhere Raten von Neutropenie beobachtet; dies war jedoch nicht mit höheren Raten schwerwiegender Infektionen verbunden. Eine Dosisreduktion von DARZALEX wird nicht empfohlen. Unterstützende Maßnahmen mit Transfusionen oder Wachstumsfaktoren sind in Erwägung zu ziehen.
Infektionen
DARZALEX kann schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen verursachen (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollen vor und während der Behandlung mit DARZALEX engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den Behandlungsleitlinien soll vor, während oder nach der Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38, das sich in geringer Konzentration auf Erythrozyten befindet. Das kann zu einem positiven indirekten Coombs-Test führen. Ein durch Daratumumab beeinflusster indirekter Coombs-Test kann bis zu 6 Monate nach der letzten Anwendung von Daratumumab positiv ausfallen. Es ist zu berücksichtigen, dass an Erythrozyten gebundenes Daratumumab die Erkennung

von Antikörpern gegen Minor-Antigene im Serum von Patienten maskieren kann. Die Bestimmung der Blutgruppe und des Rhesusfaktors von Patienten sind nicht beeinflusst.
Vor Beginn der Behandlung mit Daratumumab sollten Patienten typisiert und gescreent werden. Eine Phänotypisierung kann vor Beginn der Behandlung gemäß den lokalen Standards in Betracht gezogen werden. Eine Genotypisierung der Erythrozyten wird durch Daratumumab nicht beeinflusst und kann jederzeit durchgeführt werden.
Bei einer geplanten Transfusion sind die Bluttransfusionszentren über diese Interferenz mit indirekten Antiglobulin-Tests zu informieren (siehe Abschnitt 4.5). Falls eine Notfalltransfusion erforderlich ist, können ungekreuzte AB0/Rh(D)-kompatible Erythrozytenkonzentrate gemäß den Standards der Blutbanken gegeben werden.
Interferenz mit der Bestimmung der kompletten Remission
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgGκ-Antikörper, der sowohl durch Serum-Protein- Elektrophorese (SPE) als auch durch Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden kann; diese Methoden werden zur klinischen Überwachung des endogenen M-Proteins angewendet (siehe Abschnitt 4.5). Diese Interferenz kann eine Bestimmung des vollständigen Ansprechens und der Krankheitsprogression bei einigen Patienten mit IgGκ-Myelomprotein beeinflussen.
Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung
Bei Patienten, die DARZALEX erhielten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung berichtet, einige davon tödlich. Der HBV-Status soll bei allen Patienten vor Einleitung der Behandlung mit DARZALEX bestimmt werden.
Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollen während der Behandlung mit DARZALEX und für mindestens sechs Monate danach auf klinische Anzeichen und Laborparameter, die auf eine HBV-Reaktivierung hindeuten, kontrolliert werden. Die Patienten sollen in Übereinstimmung mit den medizinischen Leitlinien behandelt werden. Wenn klinisch notwendig, soll die Konsultation eines Hepatitis-Spezialisten in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die unter DARZALEX eine HBV-Reaktivierung entwickeln, soll die Behandlung mit DARZALEX unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der DARZALEX-Behandlung bei Patienten, bei denen die HBV-Reaktivierung unter ausreichender Kontrolle ist, soll mit in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Ärzten besprochen werden.
Körpergewicht (> 120 kg)
Bei Patienten mit einem Körpergewicht von über 120 kg besteht die Möglichkeit für eine verminderte Wirksamkeit von DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (E 420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten.
Dieses Arzneimittel enthält außerdem weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Eine renale Ausscheidung und eine enzymatische Metabolisierung in der Leber von intaktem Daratumumab als monoklonaler IgG1қ-Antikörper sind wahrscheinlich keine wesentlichen Eliminationswege. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittel- metabolisierenden Enzymen die Elimination von Daratumumab beeinträchtigen. Wegen der hohen Affinität zu einem spezifischen Epitop auf CD38 ist nicht davon auszugehen, dass Daratumumab Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verändert.
Klinische pharmakokinetische Untersuchungen von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Bortezomib und Dexamethason ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Daratumumab und diesen niedermolekularen Arzneimitteln.
Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätstests, einschließlich Antikörperscreening und Kreuzproben (siehe Abschnitt 4.4). Methoden zur Aufhebung dieser

Interferenz durch Daratumumab umfassen die Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu verhindern, oder andere lokal validierte Methoden. Da das Kell-Blutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen Kell-negative Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe DTT-behandelter Erythrozyten ausgeschlossen oder identifiziert wurden. Alternativ kann auch eine Phänotypisierung oder eine Genotypisierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Interferenz mit Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE) Daratumumab kann durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden; diese Methoden werden zur Überwachung krankheitsbedingter monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) angewendet. Dies kann zu falsch positiven Ergebnissen der SPE und IFE-Assays bei Patienten mit IgGκ-Myelomprotein führen, was die initiale Bewertung des vollständigen Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflusst. Bei Patienten mit persistierendem, sehr gutem partiellen Ansprechen, bei denen eine Interferenz mit Daratumumab vermutet wird, ist die Anwendung eines validierten Daratumumab- spezifischen IFE-Assays in Erwägung zu ziehen, um Daratumumab von endogenem M-Protein im Patientenserum zu unterscheiden und somit die Bestimmung eines vollständigen Ansprechens zu ermöglichen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Eine renale Ausscheidung und eine enzymatische Metabolisierung in der Leber von intaktem Daratumumab als monoklonaler IgG1қ-Antikörper sind wahrscheinlich keine wesentlichen

Eliminationswege. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittel- metabolisierenden Enzymen die Elimination von Daratumumab beeinträchtigen. Wegen der hohen Affinität zu einem spezifischen Epitop auf CD38 ist nicht davon auszugehen, dass Daratumumab Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verändert.
Klinische pharmakokinetische Untersuchungen mit Daratumumab in intravenösen oder subkutanen Darreichungsformen und Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Bortezomib, Melphalan, Prednison, Carfilzomib, Cyclophosphamid und Dexamethason ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Daratumumab und diesen niedermolekularen Arzneimitteln.
Interferenz mit indirektem Antiglobulin-Test (indirekter Coombs-Test)
Daratumumab bindet an CD38 auf Erythrozyten und beeinflusst Kompatibilitätstests, einschließlich Antikörperscreening und Kreuzproben (siehe Abschnitt 4.4). Methoden zur Aufhebung dieser Interferenz durch Daratumumab umfassen die Behandlung der Test-Erythrozyten mit Dithiothreitol (DTT), um die Bindung von Daratumumab zu verhindern, oder andere lokal validierte Methoden. Da das Kell-Blutgruppensystem auch gegen eine DTT-Behandlung empfindlich ist, sollen Kell-negative Einheiten zugeführt werden, nachdem Alloantikörper mithilfe DTT-behandelter Erythrozyten ausgeschlossen oder identifiziert wurden. Alternativ kann auch eine Phänotypisierung oder eine Genotypisierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Interferenz mit Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE) Daratumumab kann durch Serum-Protein-Elektrophorese (SPE) und Immunfixations-Assays (IFE) detektiert werden; diese Methoden werden zur Überwachung krankheitsbedingter monoklonaler Immunglobuline (M-Protein) angewendet. Dies kann zu falsch positiven Ergebnissen der SPE und IFE-Assays bei Patienten mit IgGκ-Myelomprotein führen, was die initiale Bewertung des vollständigen Ansprechens nach den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) beeinflusst. Bei Patienten mit persistierendem, sehr gutem partiellen Ansprechen, bei denen eine Interferenz mit Daratumumab vermutet wird, ist die Anwendung eines validierten Daratumumab- spezifischen IFE-Assays in Erwägung zu ziehen, um Daratumumab von endogenem M-Protein im Patientenserum zu unterscheiden und somit die Bestimmung eines vollständigen Ansprechens zu ermöglichen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daratumumab und bis 3 Monate nach Beenden der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Daratumumab bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von DARZALEX während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Daratumumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit DARZALEX verzichtet werden soll / die Behandlung mit DARZALEX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu potentiellen Auswirkungen von Daratumumab auf die Fertilität bei Männern oder Frauen vor (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
DARZALEX hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde bei Patienten, die Daratumumab erhielten, über Ermüdung/Fatigue berichtet. Dies ist beim Fahren oder beim Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

Symptome und Anzeichen
Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen liegen nicht vor. In einer klinischen Studie wurden Dosen von bis zu 24 mg/kg Körpergewicht intravenös angewendet.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Daratumumab. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Symptome und Anzeichen
Erfahrungen aus klinischen Studien zu Überdosierungen liegen nicht vor.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Daratumumab. Im Falle einer Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper- Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FC01.
Wirkmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der an das CD38-Protein bindet, das in hoher Konzentration auf der Oberfläche der Tumorzellen des multiplen Myeloms sowie in unterschiedlichen Konzentrationen auf anderen Zelltypen und Geweben

exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweise verschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studien weisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann. Ein Teil der myeloiden Suppressorzellen (CD38+MDSCs), der regulatorischen T-Zellen (CD38+Tregs) und der B-Zellen (CD38+Bregs) nahm unter der Daratumumab-vermittelten Zelllyse ab. Von T-Zellen (CD3+, CD4+ und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie abhängig von Entwicklungsstadium und Aktivierungsgrad CD38 exprimieren. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine signifikante Zunahme der absoluten Zahlen der CD4+- und CD8+-T-Zellen und des Prozentsatzes der Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Darüber hinaus wurde durch DNA-Sequenzierung des T-Zellrezeptors nachgewiesen, dass die T-Zell-Klonalität während der Behandlung mit Daratumumab erhöht war, was auf immunmodulatorische Effekte hinweist, die möglicherweise zum klinischen Ansprechen beitragen.
Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus. Darüber hinaus modulierte Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und Stimulierung der Hydrolaseaktivität. Die klinische Bedeutung dieser in vitro beobachteten Effekte und deren Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Natürliche-Killer(NK)- und T-Zellzahl
Es ist bekannt, dass NK-Zellen CD38 in hohem Maße exprimieren und für die durch Daratumumab vermittelte Zelllyse empfänglich sind. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine Abnahme der absoluten Zellzahlen und des Prozentsatzes der Gesamt-NK-Zellen (CD16+CD56+) sowie der aktivierten NK-Zellen (CD16+CD56dim) im peripheren Gesamtblut und im Knochenmark beobachtet. Zwischen den Ausgangswerten der NK-Zellen und dem klinischen Ansprechen bestand jedoch kein Zusammenhang.
Immunogenität
Weniger als 1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit intravenösem Daratumumab behandelt wurden, entwickelten therapiebedingt Anti-Daratumumab-Antikörper.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper- Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FC01.
DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung enthält rekombinante humane
Hyaluronidase (rHuPH20). rHuPH20 baut lokal und vorübergehend Hyaluronan ((HA), ein natürlich im ganzen Körper vorkommendes Glykosaminoglykan) in der extrazellulären Matrix des subkutanen Raums ab, indem es die Verbindung zwischen den beiden Zuckern (N-Acetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet. rHuPH20 hat eine Halbwertszeit in der Haut von weniger als 30 Minuten. Die Hyaluronan-Spiegel im subkutanen Gewebe normalisieren sich aufgrund der schnellen Biosynthese von Hyaluronan innerhalb von 24 bis 48 Stunden.
Wirkmechanismus
Daratumumab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der an das CD38-Protein bindet, das auf der Oberfläche von Zellen bei einer Vielzahl hämatologischer maligner Erkankungen, einschließlich klonaler Plasmazellen des multiplen Myeloms und der AL-Amyloidose, sowie auf anderen Zelltypen und Geweben exprimiert wird. Das CD38-Protein hat verschiedene Funktionen, wie z. B. rezeptorvermittelte Adhäsion, Signalübertragung und enzymatische Aktivität.
Es wurde nachgewiesen, dass Daratumumab das in vivo-Wachstum von CD38-exprimierenden Tumorzellen stark hemmt. Basierend auf in vitro-Studien nutzt Daratumumab möglicherweise verschiedene Effektorfunktionen, was zum immunvermittelten Tumorzelltod führt. Diese Studien weisen darauf hin, dass Daratumumab bei malignen Erkrankungen, die CD38 exprimieren, die Tumorzelllyse durch komplementabhängige Zytotoxizität, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose induzieren kann. Ein Teil der myeloiden Suppressorzellen (CD38+MDSCs), der regulatorischen T-Zellen (CD38+Tregs) und der B-Zellen

(CD38+Bregs) nahm unter der Daratumumab-vermittelten Zelllyse ab. Von T-Zellen (CD3+, CD4+ und CD8+) ist ebenfalls bekannt, dass sie abhängig von Entwicklungsstadium und Aktivierungsgrad CD38 exprimieren. Während der Behandlung mit Daratumumab wurde eine signifikante Zunahme der absoluten Zahlen der CD4+- und CD8+-T-Zellen und des Prozentsatzes der Lymphozyten im peripheren Vollblut und im Knochenmark beobachtet. Darüber hinaus wurde durch DNA-Sequenzierung des T-Zellrezeptors nachgewiesen, dass die T-Zell-Klonalität während der Behandlung mit Daratumumab erhöht war, was auf immunmodulatorische Effekte hinweist, die möglicherweise zum klinischen Ansprechen beitragen.
Daratumumab löste in vitro nach Fc-vermittelter Vernetzung Apoptose aus. Darüber hinaus modulierte Daratumumab die enzymatische Aktivität von CD38 durch Hemmung der Cyclaseaktivität und Stimulierung der Hydrolaseaktivität. Die klinische Bedeutung dieser in vitro beobachteten Effekte und deren Auswirkungen auf das Tumorwachstum sind nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Natürliche-Killer(NK)- und T-Zellzahl

Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab nach intravenöser Gabe von Daratumumab als Monotherapie wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom in Dosen von 0,1 mg/kg bis 24 mg/kg Körpergewicht untersucht.
In den Kohorten mit 1 bis 24 mg/kg Körpergewicht stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis etwa proportional zur Dosis an. Das Verteilungsvolumen war konsistent mit einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment. Nach der letzten wöchentlichen Infusion stieg die Cmax mehr als dosisproportional an, was mit der Zielstruktur-vermittelten Arzneimittel- Disposition übereinstimmte. Die Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under the Curve, AUC) war mehr als dosisproportional und die Clearance (Cl) nahm mit steigender Dosis ab. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass CD38 in höheren Dosen möglicherweise gesättigt wird, wonach der Einfluss der Zielstruktur-Bindung auf die Clearance minimiert wird und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 nähert. Die Clearance nahm auch bei mehrfachen Dosen ab, was mit der Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen kann.
Die terminale Halbwertszeit nimmt mit steigender Dosis und wiederholter Gabe zu. Die mittlere (Standardabweichung [standard deviation, SD]) geschätzte terminale Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht betrug 9 Tage (4,3 Tage). Die geschätzte terminale Halbwertszeit von Daratumumab nach der letzten Dosis von 16 mg/kg Körpergewicht war erhöht, es gibt jedoch nur unzureichende Daten für eine zuverlässige Bestimmung. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse lag die mittlere (SD), mit nicht spezifischer linearer Elimination assoziierte Halbwertszeit bei etwa 18 Tagen (9 Tage); dies ist die terminale Halbwertszeit, die bei vollständiger Sättigung der Zielstruktur-vermittelten Clearance und wiederholter Gabe erwartet werden kann.

Bei Patienten mit multiplem Myelom zeigte die Behandlung mit Daratumumab in einer Monotherapiestudie nach empfohlenener Gabe von 1 800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, zweiwöchentlich über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zu 16 mg/kg intravenösem Daratumumab bei gleichem Dosierungsschema keine Unterlegenheit für den co-primären Endpunkt des maximalen Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung), mit einem Mittelwert ± SD von 593 ± 306 µg/ml im Vergleich zu 522 ± 226 µg/ml für intravenöses Daratumumab, mit einem geometrischen Mittelwert von 107,93 % (90 % CI: 95,74-121,67).
In einer Kombinationsstudie, AMY3001, bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale Ctrough (Zyklus 3 Tag 1 vor der Anwendung) ähnlich wie beim multiplen Myelom mit einem Mittelwert ± SD von 597 ± 232 µg/ml nach der empfohlenen Anwendung von 1 800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich für 8 Wochen, zweiwöchentlich für 16 Wochen, danach monatlich).
Nach der empfohlenen Dosis von 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung erhöhten sich die Spitzenkonzentrationen (Cmax) von der ersten Dosis bis zur letzten wöchentlichen Dosis (8. Dosis) um das 4,8-Fache und die Gesamtexposition (AUC0-7Tage) um das 5,4-Fache. Die höchsten Talspiegel für die DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung werden sowohl für die Mono- als auch für die Kombinationstherapie typischerweise am Ende der wöchentlichen Dosierungsschemata beobachtet.
Bei Patienten mit multiplem Myelom waren die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung für die Kombinationstherapie ähnlich wie die der Monotherapie mit 1 800 mg DARZALEX-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.