Dalbavancin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Xydalba ist für die Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichgewebeinfektionen (ABSSSI) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab der Geburt indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis für Dalbavancin beträgt 1 500 mg, verabreicht als einmalige Infusion in Höhe von 1 500 mg oder von 1 000 mg gefolgt von einer zweiten Dosis in Höhe von 500 mg eine Woche später (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Pädiatrische Patienten
Die empfohlene Dosis für Dalbavancin ist eine Einzeldosis und richtet sich nach Alter und Gewicht des Patienten.

Dalbavancin-Dosis bei pädiatrischen Patienten
Altersgruppe
Dosis (Einzeldosis-Schema)
Ab Geburt bis weniger als 6 Jahre
22,5 mg/kg (maximal 1 500 mg)
6 bis weniger als 18 Jahre
18 mg/kg (maximal 1 500 mg)

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Menschen
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Dosisanpassungen sind bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht erforderlich (Kreatinin-Clearance  30 bis 79 ml/min).
Dosisanpassungen sind bei erwachsenen Patienten, die eine regelmäßige Hämodialyse (3 Mal/Woche) erhalten, nicht erforderlich und Dalbavancin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse angewendet werden.

Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung, deren Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist und die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, wird die empfohlene Dosis entweder auf 1 000 mg reduziert, angewendet als einmalige Infusion, oder auf 750 mg gefolgt von einer zweiten Dosis in Höhe von 375 mg eine Woche später (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt nur ungenügende Informationen für eine Empfehlung zur Dosisanpassung für Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 und für Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten mit einer Nierenfunktionsstörung, bei denen das Kreatinin im Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h betrug oder die dialysepflichtig waren. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Leberinsuffizienz
Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung von Dalbavancin empfohlen (Child-Pugh A). Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B & C) Dalbavancin verschrieben wird, da keine Daten vorliegen, um eine geeignete Dosierung festzulegen (siehe Abschnitte 5.2).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Xydalba muss rekonstituiert und dann weiter verdünnt werden, bevor es über einen Zeitraum von 30 Minuten durch intravenöse Infusion angewendet wird. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien der Phasen 2/3 erhielten 2 473 erwachsene Patienten Dalbavancin, angewendet als einmalige Infusion in Höhe von 1 500 mg oder von 1 000 mg gefolgt von einer zweiten Dosis in Höhe von 500 mg eine Woche später. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der mit Dalbavancin behandelten Patienten auftraten, waren Übelkeit (2,4 %), Diarrhö (1,9 %) und Kopfschmerzen (1,3 %), und sie waren in der Regel leicht oder mittelschwer.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen (Tabelle 1)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien der Phasen 2/3 mit Dalbavancin erkannt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeitsgruppen sind gemäß den folgenden Konventionen abgeleitet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 < 1/100), selten (≥ 1/10 000 < 1/1 000).

Tabelle 1.

Systemorganklasse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

vulvovaginale Pilzinfektion,
Harnwegstinfektion,
Pilzinfektion, Clostridioides
(früher Clostridium) Difficile-
Kolitis, orale Candidiasis

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems

Anämie, Thrombozytose,
Eosinophilie, Leukopenie,
Neutropenie

Erkrankungen des
Immunsystems

anaphylaktoide
Reaktion
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

Psychiatrische
Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen Dysgeusie, Schwindel

Gefäßerkrankungen

Rötung, Phlebitis

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten
Bronchospasmus
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit,
Diarrhö
Obstipation,
Abdominalschmerzen,
Dyspepsie,
Unterleibsbeschwerden,
Erbrechen

Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes

Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

vulvovaginaler Pruritus

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

infusionsbedingte Reaktionen

Systemorganklasse
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen

Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, Leberfunktionstest abnormal, Transaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Thrombozytenzahl erhöht, Körpertemperatur erhöht, Leberenzyme erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nebenwirkungen als Klasseneffekt
Ototoxizität wurde mit der Anwendung von Glykopeptiden (Vancomycin und Teicoplanin) in Verbindung gebracht; Patienten, die eine Begleittherapie mit einem ototoxischen Arzneimittel, z, B.
einem Aminoglykosid, erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Risiko ausgesetzt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Dalbavancin wurde in einer klinischen Studie der Phase 3 untersucht, an der 169 Kinder und Jugendliche im Alter von ab Geburt bis unter 18 Jahren mit ABSSSI (oder vermuteter oder bestätigter Sepsis, wenn sie weniger als 3 Monate alt waren) teilnahmen, die mit Dalbavancin behandelt wurden (91 Patienten, die mit einer Einzeldosis Dalbavancin behandelt wurden, sowie 78 Patienten, alle im Alter ab 3 Monaten, die ein Behandlungsschema mit zwei Dosen Dalbavancin erhielten). Von diesen 169 pädiatrischen Patienten waren 58 Jugendliche (12 Jahre und älter), 49 Kinder im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, 35 im Alter von 2 bis unter 6 Jahren, 17 im Alter von 3 Monaten bis unter 2 Jahren und 10 im Alter von unter 3 Monaten. Darüber hinaus wurde in einer offenen pharmakokinetischen Phase-1-Studie die Verabreichung einer Einzeldosis von Dalbavancin bei 8 Patienten im Alter von unter 3 Monaten untersucht. In diesen beiden klinischen Studien waren 18 Kinder unter 3 Monaten alt, darunter 3 Frühgeborene und 5 Neugeborene. Insgesamt waren die Sicherheitsergebnisse zu Dalbavancin bei den behandelten Kindern und Jugendlichen denjenigen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Dalbavancin sollte bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen andere Glykopeptide bekannt ist, mit Vorsicht angewendet werden, da eine Kreuzreaktion auftreten könnte. Wenn eine allergische Reaktion auf Dalbavancin auftritt, sollte die Anwendung abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Mit Clostridioides (früher Clostridium) difficile verbundene Diarrhö

Antibakteriell-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden im Zusammenhang mit der Anwendung fast aller Antibiotika berichtet und können im Schweregrad von mild bis lebensbedrohlich

reichen. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Erwägung zu ziehen, bei denen während oder nach der Behandlung mit Dalbavancin eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Unter solchen Umständen sollten das Absetzen von Dalbavancin und der Einsatz von unterstützenden Maßnahmen zusammen mit der Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridioides (früher Clostridium) difficile in Erwägung gezogen werden. Diese Patienten dürfen niemals mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Peristaltik unterdrücken.

Infusionsbedingte Reaktionen

Xydalba muss über eine intravenöse Infusion mit einer Gesamtinfusionszeit von 30 Minuten angewendet werden, um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen zu minimieren. Schnelle intravenöse Infusionen von antibakteriellen Glykopeptid-Wirkstoffen können Reaktionen hervorrufen, einschließlich Rötung des Oberkörpers, Urtikaria, Pruritus und/oder Hautausschlag. Das Anhalten oder Verlangsamen der Infusion kann zum Abklingen dieser Reaktionen führen.

Nierenfunktionsstörung

Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit von Dalbavancin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min sind begrenzt. Basierend auf Simulationen ist eine Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung, deren Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ist und die keine regelmäßige Hämodialyse erhalten, erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es gibt nur ungenügende Informationen für eine Empfehlung zur Dosisanpassung für Patienten im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahren mit Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min/1,73 m2 und für Patienten im Alter von weniger als 3 Monaten mit einer Nierenfunktionsstörung, bei denen das Kreatinin im Serum ≥ das Zweifache der oberen Grenze des Normalwerts oder die Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h betrug oder die dialysepflichtig waren.

Mischinfektionen

Bei Mischinfektionen, bei denen gramnegative Bakterien vermutet werden, sollten Patienten ebenso mit geeigneten antibakteriellen Wirkstoffen gegen gramnegative Bakterien behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Unempfindliche Erreger

Der Gebrauch von Antibiotika kann ein übermäßiges Wachstum nicht-sensibler Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sollten geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

Einschränkung der klinischen Daten

Es gibt nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dalbavancin, wenn mehr als zwei Dosen (im Abstand von einer Woche) gegeben werden. In den wichtigsten Studien zu ABSSSI war die Art von behandelten Infektionen lediglich auf Zellulitis/Erysipel, Abszesse und Wundinfektionen beschränkt. Es gibt keine Erfahrung mit Dalbavancin bei der Behandlung von schwer immungeschwächten Patienten.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Ergebnisse aus einer In vitro-Rezeptor-Screening-Studie geben keine Hinweise auf eine wahrscheinliche Wechselwirkung mit anderen therapeutischen Zielen oder auf die Möglichkeit von klinisch relevanten pharmakodynamischen Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 5.1).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Dalbavancin.

Dalbavancin wird nicht durch CYP-Enzyme In vitro metabolisiert, weshalb es unwahrscheinlich ist, dass gleichzeitig angewendete CYP- Induktoren oder -Hemmstoffe die Pharmakokinetik von Dalbavancin beeinflussen.

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin ein Substrat für die Leberaufnahme und Efflux-Transporter ist.
Die gleichzeitige Anwendung mit Hemmstoffen dieser Transporter könnte die Dalbavancin- Exposition erhöhen. Beispiele für solche Transporterhemmstoffe sind verstärkte Proteasehemmer, Verapamil, Chinidin, Itraconazol, Clarithromycin und Cyclosporin.

Möglicher Einfluss von Dalbavancin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel.

Das Wechselwirkungspotenzial von Dalbavancin auf durch CYP-Enzyme metabolisierte Arzneimittel ist erwartungsgemäß gering, da es weder ein Hemmstoff noch ein Induktor von CYP-Enzymen in vitro ist. Es gibt keine Daten über Dalbavancin als Hemmstoff von CYP2C8.

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin ein Hemmstoff von Transportern ist. Eine erhöhte Exposition gegenüber Transportersubstraten, die sensibel für eine gehemmte Transporteraktivität sind, z. B.
Statine und Digoxin, kann nicht ausgeschlossen werden, wenn diese mit Dalbavancin kombiniert werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Dalbavancin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Xydalba während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenziell zu erwartende Nutzen rechtfertigt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dalbavancin in die Muttermilch übertritt. Allerdings wird Dalbavancin in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden und könnte in die menschliche Muttermilch übergehen.
Dalbavancin wird oral nicht gut absorbiert; jedoch können Auswirkungen auf die Magen-Darm-Flora oder Mund-Flora eines gestillten Säuglings nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen fortzusetzen/zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Xydalba verzichtet werden soll/die Behandlung mit Xydalba zu unterbrechen ist. wobei der Nutzen des Stillens für das Kind bzw. der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen sind.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine verringerte Fruchtbarkeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Maschinen

Xydalba könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da bei einer geringen Anzahl von Patienten Schwindelerscheinungen gemeldet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Dalbavancin vor, da in klinischen Studien keine dosislimitierende Toxizität beobachtet wurde. In Phase-1-Studien wurden gesunden Probanden Einzeldosen von bis zu 1 500 mg und kumulative Dosen von bis zu 4 500 mg über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen gegeben, ohne dass Anzeichen von Toxizität oder Laborergebnisse von klinischer Bedeutung auftraten. In Phase-3-Studien wurden Patienten Einzeldosen von bis zu 1 500 mg gegeben.

Die Behandlung einer Überdosierung mit Dalbavancin sollte aus der Beobachtung und allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen. Auch wenn keine Informationen speziell über die Anwendung von Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung vorliegen, ist darauf hinzuweisen, dass in einer

Phase-1-Studie bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung weniger als 6 % der empfohlenen Dalbavancin-Dosis nach einer 3-stündigen Hämodialyse beseitigt wurden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Glykopeptid-Antibiotika, ATC-Code: J01XA04.

Wirkmechanismus

Dalbavancin ist ein bakterizides Lipoglykopeptid-Antibiotikum.

Sein Wirkungsmechanismus bei sensiblen grampositiven Bakterien beinhaltet die Unterbrechung der Zellwandsynthese durch Bindung an die terminalen D-Alanyl-D-Alanine des Stammpeptids im naszierenden Zellwandpeptidoglycan, was die Kreuzbindung (Transpeptidierung und Transglycosylierung) der Disaccharid-Untereinheiten verhindert und dadurch zum bakteriellen Zelltod führt.

Resistenzmechanismus

Alle gramnegativen Bakterien sind anlagebedingt gegen Dalbavancin resistent.

Die Resistenz gegen Dalbavancin bei Staphylococcus spp. und Enterococcus spp. wird durch VanA bewirkt, ein Genotyp, der zur Änderung des Ziel-Peptids in der naszierenden Zellwand führt.
Basierend auf In vitro-Studien wird die Wirksamkeit von Dalbavancin von anderen Klassen von Vancomycin-Resistenz-Genen nicht beeinflusst.

Die MHK von Dalbavancin sind für Vancomycin-intermediäre Staphylokokken (VISA) höher als für vollständig Vancomycin-sensible Stämme. Wenn die Isolate mit höheren Dalbavancin-MHK stabile Phänotypen darstellen und mit der Resistenz gegenüber den anderen Glykopeptiden korrelieren, dann wäre der wahrscheinlichste Mechanismus eine Erhöhung der Anzahl von Glykopeptid-Zielen in naszierendem Peptidoglycan.

Kreuzresistenz zwischen Dalbavancin und anderen Klassen von Antibiotika wurde bei In vitro-Studien nicht beobachtet. Methicillin-Resistenz hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Dalbavancin.

Wechselwirkungen mit anderen antibakteriellen Wirkstoffen

Bei In vitro-Studien wurde kein Antagonismus zwischen Dalbavancin und anderen häufig verwendeten Antibiotika (d.h. Cefepim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Imipenem, Meropenem, Amikacin, Aztreonam, Ciprofloxacin, Piperacillin/Tazobactam und Trimethoprim/Sulfamethoxazol) beobachtet, nachdem gegen 12 Arten von gramnegativen Krankheitserregern getestet wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Grenzwerte der Sensibilitätsuntersuchung

Der European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat für Dalbavancin Auslegungskriterien für die MHK (minimale Hemmkonzentration) festgelegt, die hier aufgeführt sind:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

PK/PD-Beziehungen:

Die bakterizide Wirkung gegen Staphylokokken In vitro ist zeitabhängig bei Serumkonzentrationen von Dalbavancin, ähnlich denjenigen, die bei der empfohlenen Dosis beim Menschen erzielt wurden.

Die In vivo-PK/PD-Beziehungen von Dalbavancin für S. aureus wurden mit einem neutropenischen Tierinfektionsmodell untersucht. Dieses zeigte, dass die antibakterielle Wirkung von Dalbavancin am besten mit dem Verhältnis zwischen dem Bereich unter der Kurve für ungebundene Plasmakonzentrationszeit und der minimalen Hemmkonzentration korrelierte (fAUC/MHK).

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Krankheitserreger

Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wurde bei gesunden Probanden, Patienten und besonderen Bevölkerungsgruppen untersucht. Die systemische Aufnahme von Dalbavancin ist nach Einzeldosen in einem Bereich von 140 bis 1 120 mg dosisproportional, was eine lineare Pharmakokinetik von Dalbavancin zeigt. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen, die bei gesunden Erwachsenen einmal wöchentlich für bis zu 8 Wochen (1 000 mg an Tag 1, gefolgt von bis zu 7 wöchentlichen 500 mg- Dosen) angewendet wurden, wurde keine Akkumulation von Dalbavancin beobachtet.

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug 372 (Bereich von 333 bis 405) Stunden.
Die Pharmakokinetik von Dalbavancin wird am besten mit einem Drei-Kompartiment-Modell beschrieben (α- und β-Verteilungsphasen, gefolgt von einer terminalen Eliminationsphase). Somit lag die Verteilungshalbwertszeit (t1/2β), die den größten Teil des klinisch relevanten Konzentrationszeitprofils bildet, im Bereich von 5 bis 7 Tagen und ist konsistent mit der einmal wöchentlichen Dosierung.

Die folgende Tabelle 2 zeigt die erwarteten pharmakokinetischen Parameter nach zwei Dosen bzw.
einer Dosis.

Tabelle 2.

Mittelwert (SD) der pharmakokinetischen Parameter von Dalbavancin für Erwachsene unter Verwendung der populationsbasierten PK-Analyse1 Parameter Zwei Dosen2 Einzeldosis3 Cmax (mg/l) Tag 1: 281 (52) Tag 1: 411 (86)

Tag 8: 141 (26)

AUC0-Day14 (mg•h/l)
18100 (4600)
20300 (5300)
Cl (L/h)
0,048 (0,0086)
0,049 (0,0096)
1 Quelle: DAL-MS-01.
2 1 000 mg an Tag 1 + 500 mg an Tag 8; Probanden von Studie DUR001-303 mit auswertbarer PK- Probe.
3 1 500 mg; Probanden von Studie DUR001-303 mit auswertbarer PK-Probe.

Die Dalbavancin-Plasmakonzentrationszeit nach zwei Dosen bzw. einer Dosis ist in Abbildung 1 dargestellt.