Colesevelam: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Cholestagel mit einem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A- (HMG-CoA-)Reduktaseinhibitor (Statin) ist als adjuvante Therapie zur Diät angezeigt, um eine additive Reduktion der Low-Density-Cholesterin-(LDL-C-)Spiegel bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie zu erzielen, bei denen mit einem Statin allein keine ausreichende Kontrolle möglich ist.

Cholestagel als Monotherapie ist als adjuvante Therapie zur Diät zur Reduktion des erhöhten Gesamt-Cholesterins und LDL-C bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie angezeigt, bei denen ein Statin als unangemessen betrachtet wird oder nicht gut vertragen wird.

Cholestagel kann auch in Kombination mit Ezetimib, mit oder ohne einem Statin, bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, einschließlich Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung
Kombinationstherapie

Die empfohlene Tagesdosis für Cholestagel in Kombination mit einem Statin, mit oder ohne Ezetimib, beträgt 4 bis 6 Tabletten. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 6 Tabletten pro Tag, wobei 3 Tabletten zweimal täglich mit den Mahlzeiten eingenommen werden oder 6 Tabletten einmal täglich mit einer Mahlzeit. Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass Cholestagel sowohl mit Statinen als auch mit Ezetimib zeitlich getrennt oder gleichzeitig verabreicht werden kann.

Monotherapie
Die empfohlene Anfangsdosis für Cholestagel beträgt 6 Tabletten pro Tag, wobei 3 Tabletten zweimal täglich mit den Mahlzeiten eingenommen werden oder 6 Tabletten einmal täglich mit einer Mahlzeit.
Die empfohlene Maximaldosis beträgt 7 Tabletten pro Tag.

Während der Therapie sollten die cholesterinsenkende Diät fortgesetzt und die Gesamt-C-, LDL-C- und Triglyceridspiegel im Serum regelmäßig kontrolliert werden, um ein positives anfängliches und angemessenes langfristiges Ansprechen zu bestätigen.

Wenn eine Wechselwirkung mit einem gleichzeitig anzuwendenden Arzneimittel, bei dem geringfügige Schwankungen des therapeutischen Spiegels klinisch bedeutsam sind, nicht ausgeschlossen werden kann oder keine klinischen Daten über die gleichzeitige Anwendung vorliegen, sollte Cholestagel mindestens vier Stunden vor bzw. frühestens vier Stunden nach dem gleichzeitig anzuwendenden Arzneimittel angewendet werden, um das Risiko einer verminderten Resorption des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu minimieren (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosis ist bei der Anwendung von Cholestagel bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholestagel bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 und 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung
Cholestagel-Tabletten sind oral mit einer Mahlzeit und Flüssigkeit einzunehmen.
Die Tabletten sollen im Ganzen geschluckt werden. Sie sollen nicht zerbrochen, zerrieben oder zerkaut werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• Darmverschluss oder Gallengangverlegung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen sind Flatulenz und Obstipation, die innerhalb der System-Organ-Klassifizierung unter „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ eingeordnet sind.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Studien mit ca. 1400 Patienten und während der Verwendung nach der Zulassung wurden die folgenden Nebenwirkungen bei Patienten berichtet, die mit Cholestagel behandelt wurden.

Die Häufigkeit der Berichte wird wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Flatulenz*, Verstopfung*
Häufig: Erbrechen, Diarrhö*, Dyspepsie*, Abdominalschmerzen,
Stuhlanomalien, Übelkeit, Bauchaufblähung
Gelegentlich: Dysphagie
Sehr selten: Pankreatitis
Nicht bekannt: Darmverschluss*,**
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie
Untersuchungen
Häufig: Serumtriglyceride erhöht
Gelegentlich: Serumtransaminasen erhöht
* für weitere Informationen siehe folgende Abschnitte unten
** Nebenwirkungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Hintergrundinzidenz von Flatulenz und Diarrhö war bei Patienten, die in den gleichen kontrollierten klinischen Studien das Placebo erhielten, höher. Nur Verstopfung und Dyspesie wurden von einem höheren Prozentsatz der Patienten, die Cholestagel erhielten, im Vergleich zum Placebo berichtet.

Das Auftreten eines Darmverschlusses ist wahrscheinlich erhöht bei Patienten, die in der Vorgeschichte einen Darmverschluss oder -resektion hatten.

Cholestagel in Kombination mit Statinen und in Kombination mit Ezetimib wurde gut vertragen und die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Statinen oder Ezetimib allein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Sekundäre Ursachen einer Hypercholesterinämie
Vor Einleitung der Therapie mit Cholestagel sollten sekundäre Ursachen einer Hypercholesterinämie (d. h. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankung), sofern in Betracht gezogen, diagnostiziert und entsprechend behandelt werden.

Wechselwirkungen mit Ciclosporin
Für Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden und die Einnahme von Cholestagel beginnen oder beenden, bzw. Patienten, die mit Cholestagel behandelt werden und mit der Einnahme von Ciclosporin beginnen müssen: Cholestagel vermindert die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die eine Therapie mit Ciclosporin beginnen und bereits Cholestagel einnehmen, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen im Blut wie üblich überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden. Bei Patienten, die eine Therapie mit Cholestagel beginnen und bereits Ciclosporin einnehmen, sollten die Blutkonzentrationen vor der Kombinationstherapie und unmittelbar nach Beginn der Kombinationstherapie engmaschig überwacht werden, wobei die Ciclosporin-Dosis entsprechend anzupassen ist. Zu beachten ist, dass eine Beendigung der Cholestagel-Therapie zu erhöhten Ciclosporin-Konzentrationen im Blut führt. Deswegen sollten Patienten, die sowohl Ciclosporin als auch Cholestagel einnehmen, ihre Blutkonzentrationen vor und regelmäßig nach der Beendigung der Cholestagel-Therapie überwachen lassen, wobei ihre Ciclosporin-Dosis entsprechend angepasst werden muss.

Effekte auf Triglyceridspiegel
Bei Behandlung von Patienten mit Triglyceridspiegeln über 3,4 mmol/l ist aufgrund der triglyceridsteigernden Wirkung von Cholestagel Vorsicht geboten. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patienten mit Triglyceridspiegeln über 3,4 mmol/l nicht erwiesen, da solche Patienten von den klinischen Studien ausgeschlossen waren.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholestagel bei Patienten mit Dysphagie, Schluckbeschwerden, schweren gastrointestinalen Motilitätsstörungen, entzündlichen Darmerkrankungen, Leberinsuffizienz oder größeren Magen-Darm-Trakt-Operationen ist nicht erwiesen. Daher darf Cholestagel bei Patienten mit diesen Erkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden.

Obstipation
Cholestagel kann Verstopfung auslösen oder eine bestehende Verstopfung verschlimmern. Das Risiko einer Verstopfung muss besonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Angina pectoris berücksichtigt werden.

Antikoagulanzien
Bei Patienten unter Warfarin oder ähnlichen Arzneimitteln muss die gerinnungshemmende Therapie eng überwacht werden, da für Gallensäuren-Komplexbildner wie Cholestagel gezeigt wurde, dass sie die Resorption von Vitamin K senken und damit auch die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Orale Kontrazeptiva
Bei gleichzeitiger Einnahme kann Cholestagel die Bioverfügbarkeit von oralen Kontrazeptiva beeinflussen. Zur Minimierung des Risikos von Wechselwirkungen ist es wichtig sicherzustellen, dass Cholestagel frühestens 4 Stunden nach dem oralen Kontrazeptivum eingenommen wird (siehe auch Abschnitt 4.5).

Allgemein
Cholestagel kann die Bioverfügbarkeit anderer Arzneimittel beeinflussen. Wenn eine Wechselwirkung mit einem gleichzeitig anzuwendenden Arzneimittel, bei dem geringfügige Schwankungen des therapeutischen Spiegels klinisch bedeutsam sind, nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Cholestagel deswegen mindestens vier Stunden vor bzw. frühestens vier Stunden nach dem gleichzeitig anzuwendenden Arzneimittel verabreicht werden, um das Risiko einer verringerten Resorption des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu minimieren. Wenn andere Arzneimittel in verteilten Dosen verabreicht werden, ist zu beachten, dass die erforderliche Cholestagel-Dosis einmal täglich verabreicht werden kann.

Wenn Arzneimittel angewendet werden, bei denen sich eine Blutspiegeländerung in klinisch signifikanter Weise auf die Sicherheit oder die Wirksamkeit auswirken könnte, muss der Arzt eine Überwachung der Serumspiegel oder Wirkungen in Erwägung ziehen.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden hatte Cholestagel keine Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Digoxin, Metoprolol, Chinidin, Valproinsäure und Warfarin. Cholestagel senkte die maximale Konzentration (Cmax) und den AUC-Wert von kontinuierlich freigesetztem Verapamil um ca. 31 % bzw. 11 %. Da ein hohes Maß an Variabilität bei der Bioverfügbarkeit von Verapamil besteht, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes unklar.

Die gleichzeitige Anwendung von Colesevelam und Olmesartan reduziert die Olmesartan-Exposition.
Olmesartan sollte mindestens 4 Stunden vor Colesevelam angewendet werden.

In sehr seltenen Fällen wurde über verminderte Phenytoinspiegel bei Patienten berichtet, die Cholestagel zusammen mit Phenytoin eingenommen haben.

Gerinnungshemmende Therapie
Bei Patienten unter Warfarin oder ähnlichen Arzneimitteln muss die gerinnungshemmende Therapie engmaschig überwacht werden, da für Gallensäuren-Komplexbildner wie Cholestagel gezeigt wurde, dass sie die Resorption von Vitamin K senken und damit auch die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin beeinträchtigen. Spezielle klinische Wechselwirkungsstudien mit Colesevelam und Vitamin K wurden bisher nicht durchgeführt.

Levothyroxin
In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden hat Cholestagel den AUC- und Cmax-Wert von Levothyroxin verringert, wenn die Einnahme gleichzeitig bzw. nach einer Stunde erfolgte. Keine Wechselwirkung wurde beobachtet, wenn Cholestagel frühestens vier Stunden nach Levothyroxin eingenommen wurde.

Orale Kontrazeptiva
In einer Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probandinnen hat Cholestagel den Cmax-Wert von Norethisteron sowie den AUC- und den Cmax-Wert von Ethinylestradiol verringert, wenn die Einnahme gleichzeitig mit dem oralen Kontrazeptivum erfolgte. Diese Wechselwirkung wurde ebenfalls festgestellt, wenn Cholestagel eine Stunde nach dem oralen Kontrazeptivum eingenommen wurde. Keine Wechselwirkung war jedoch zu beobachten, wenn die Einnahme von Cholestagel vier Stunden nach der des Kontrazeptivums erfolgte.

Ciclosporin
In einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden haben sich bei gleichzeitiger Anwendung von Cholestagel und Ciclosporin der AUC0-inf- und der Cmax-Wert von Ciclosporin signifikant um 34 % bzw. 44 % verringert. Deswegen wird geraten, die Ciclosporin-Konzentrationen im Blut sorgfältig zu überwachen (siehe auch Abschnitt 4.4). Cholestagel sollte außerdem frühestens 4 Stunden nach Ciclosporin eingenommen werden, um die Risiken in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporin und Cholestagel weiter zu minimieren. Ferner sollte Cholestagel stets durchgängig zu den gleichen Zeiten angewendet werden, da der Zeitpunkt der Einnahme von Cholestagel und Ciclosporin theoretisch den Grad der verminderten Bioverfügbarkeit von Ciclosporin beeinflussen könnte.

Statine
In klinischen Studien wurde bei gleichzeitiger Einnahme von Cholestagel und Statinen eine erwartete zusätzliche LDL-C-senkende Wirkung beobachtet, und es wurden keine unerwarteten Wirkungen beobachtet. Cholestagel zeigte in einer Wechselwirkungsstudie keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Lovastatin.

Antidiabetische Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Colesevelam und Metformin-Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (extended release, ER) erhöht die Metformin-Exposition. Patienten, die gleichzeitig mit Metformin ER und Colesevelam behandelt werden, sollten auf klinische Reaktionen, wie bei der Anwendung von Antidiabetika üblich, beobachtet werden.

Colesevelam bindet Glimepirid und reduziert die Resorption von Glimepirid aus dem Magen-Darm- Trakt. Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet, wenn Glimepirid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam eingenommen wurde. Daher sollte Glimepirid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Colesevelam und Glipizid reduziert die Glipizid-Exposition.
Glipizid sollte mindestens 4 Stunden vor Colesevelam angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cholestagel und Glyburid (auch bekannt als Glibenclamid) verursachte eine Abnahme des AUC0-inf- und des Cmax-Wertes von Glyburid um 32 % bzw. 47 %.
Keine Wechselwirkung wurde beobachtet, wenn Cholestagel vier Stunden nach Glyburid eingenommen wurde.

Die gleichzeitige Einnahme von Cholestagel und Repaglinid hatte keinen Effekt auf den AUC-Wert und verursachte eine Verringerung des Cmax-Wertes von Repaglinid um 19 %. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist noch unklar. Keine Wechselwirkung war zu beobachten, wenn Cholestagel eine Stunde nach Repaglinid eingenommen wurde.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cholestagel und Pioglitazon wurde keine Wechselwirkung bei gesunden Probanden beobachtet.

Ursodeoxycholsäure
Cholestagel bindet überwiegend hydrophobe Gallensäuren. Im Rahmen einer klinischen Studie wurde festgestellt, dass Cholestagel die fäkale Ausscheidung von endogener (hydrophiler) Ursodeoxycholsäure nicht beeinflusst. Es wurden jedoch keine offiziellen Wechselwirkungsstudien mit Ursodeoxycholsäure durchgeführt. Es ist zu berücksichtigen, dass Cholestagel mindestens vier Stunden vor bzw. frühestens vier Stunden nach dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel verabreicht werden sollte, um das Risiko einer verringerten Resorption des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu minimieren, wenn eine Wechselwirkung mit einem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden kann. Eine Überwachung der klinischen Wirkungen der Behandlung mit Ursodeoxycholsäure sollte in Betracht gezogen werden.

Andere Wechselwirkungen
In bis zu einem Jahr dauernden klinischen Studien löste Cholestagel keine klinisch signifikante Verringerung der Resorption der Vitamine A, D, E oder K aus. Allerdings ist bei der Behandlung von Patienten mit Anfälligkeit für einen Mangel an Vitamin K oder fettlöslichen Vitaminen, wie z. B.
Patienten mit Malabsorption, Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Vitamin-A-, -D- und -E-Spiegel und eine Beurteilung des Vitamin-K-Status mittels Messung von Koagulationsparametern empfohlen, und die Vitamine sollten bei Bedarf ergänzend verabreicht werden.

Schwangerschaft
Für Cholestagel liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit
Die Sicherheit von Cholestagel bei stillenden Müttern wurde bisher nicht ermittelt. Bei der Anwendung während der Stillzeit ist daher Vorsicht geboten.

Fertilität
Über die Auswirkungen von Cholestagel auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Eine tierexperimentelle Studie an Ratten ergab keine Unterschiede bei den reproduktiven Parametern zwischen den Gruppen, die auf mögliche reproduktive Effekte von Colesevelam zurückgeführt werden könnten.

Maschinen

Cholestagel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Da Cholestagel nicht resorbiert wird, besteht nur ein geringes Risiko einer systemischen Toxizität. Es könnte zu gastrointestinalen Symptomen kommen. Dosen oberhalb der empfohlenen Maximaldosis (4,5 g pro Tag [7 Tabletten]) wurden nicht geprüft.

Sollte eine Überdosierung auftreten, wäre als wichtigste potentielle Schädigung die Obstruktion des Magen-Darm-Trakts zu nennen. Die Behandlung würde sich nach der Lage und dem Grad einer solchen potentiellen Obstruktion richten sowie danach, ob eine normale Darmmotilität vorhanden ist oder nicht.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; Gallensäuren- Komplexbildner, ATC-Code: C10AC04.

Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Colesevelam, dem arzneilich wirksamen Bestandteil von Cholestagel, wurde in mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien untersucht. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass Colesevelam Gallensäuren bindet, u. a. Glykocholsäure, die wichtigste Gallensäure beim Menschen. Cholesterin ist der einzige Vorläufer der Gallensäuren. Während der normalen Verdauung werden Gallensäuren in den Darm sezerniert. Ein großer Teil der Gallensäuren wird dann vom Darmtrakt rückresorbiert und über den enterohepatischen Kreislauf wieder zur Leber zurücktransportiert.

Colesevelam ist ein nicht resorbierbares, lipidsenkendes Polymer, das Gallensäuren im Darm bindet und deren Rückresorbierung hemmt. Der LDL-C-senkende Mechanismus der Gallensäuren- Komplexbildner wurde zuvor wie folgt ermittelt: Bei schwindendem Gallensäurenpool kommt es zur Heraufregulierung des Leberenzyms Cholesterin-7-α-hydroxylase, wodurch die Umwandlung von Cholesterin zu Gallensäuren gesteigert wird. Dies führt zu einem verstärkten Bedarf an Cholesterin in den Leberzellen, was eine zweifache Wirkung auslöst: auf der einen Seite die Steigerung der Transkription und Aktivität des Cholesterinbiosyntheseenzyms Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzym- A-(HMG-CoA-)Reduktase und auf der anderen Seite die Steigerung der Anzahl der hepatischen Low- Density-Lipoprotein-Rezeptoren. Es kann auch zum gleichzeitigen Anstieg der Very-Low-Density- Lipoproteinsynthese kommen. Diese ausgleichenden Wirkungen führen zu einer gesteigerten Clearance von LDL-C aus dem Blut, und dies löst wiederum eine Senkung der LDL-C-Serumspiegel aus.

In einer 6-monatigen Dosisreaktionsstudie an Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, die mit 3,8 bzw. 4,5 g Cholestagel täglich behandelt wurden, kam es zu einer 15- bis 18 %igen Senkung der LDL-C-Spiegel, die innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung offensichtlich wurde. Darüber hinaus ergaben sich eine Verminderung des Gesamt-C um 7 bis 10 %, ein Anstieg des HDL-C um 3 % und ein Anstieg der Triglyceride um 9 bis 10 %. Apo-B war um 12 % vermindert. Demgegenüber waren bei den mit Placebo behandelten Patienten LDL-C, Gesamt-C, HDL-C und Apo-B unverändert, während die Triglyceride um 5 % anstiegen. Studien, in denen die Verabreichung von Cholestagel als Einzeldosis mit dem Frühstück, als Einzeldosis mit dem Abendessen oder als verteilte Dosen mit dem Frühstück und dem Abendessen untersucht wurde, ergaben keine signifikant unterschiedliche LDL-C-

Reduktion für die unterschiedlichen Dosierschemata. Allerdings zeigte sich in einer der Studien eine Tendenz für einen stärkeren Anstieg der Triglyceride bei Verabreichung von Cholestagel als Einzeldosis mit dem Frühstück.

Cholestagel wird nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.