Cetuximab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Erbitux wird angewendet zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen
Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimierenden Kolorektalkarzinoms mit RAS-Wildtyp
- in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie,
- als Erstlinienbehandlung in Kombination mit FOLFOX,
- als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecan nicht vertragen.
Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1.

Erbitux wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation
- in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX als Erstlinienbehandlung,
- in Kombination mit Encorafenib bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben.
Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1.; für die biomarkerbasierte Patientenwahl siehe Abschnitt 4.2.

Erbitux wird angewendet zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich
- in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung,
- in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankung.

Die Verabreichung von Erbitux muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen. Während der Infusion und mindestens eine Stunde über deren Ende hinaus ist der Patient engmaschig zu überwachen. Die notwendige Ausrüstung zur Durchführung von Notfallmaßnahmen muss einsatzbereit sein.

Dosierung

Vor der ersten Infusion müssen die Patienten mindestens 1 Stunde vor der Verabreichung von Cetuximab mit einem Antihistaminikum und einem Kortikosteroid vorbehandelt werden. Diese Prämedikation empfiehlt sich auch vor allen weiteren Infusionen.

Kolorektalkarzinom

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp

Bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp wird Cetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder als Monotherapie angewendet (siehe Abschnitt 5.1). Der Nachweis des RAS-Wildtyp-Status (K-RAS und N-RAS) ist vor Beginn der Behandlung mit Erbitux erforderlich. Der Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes Labor unter Einsatz validierter Prüfmethoden zum Nachweis von K-RAS (Exons 2, 3 und 4)- und N-RAS (Exons 2, 3 und 4)-Mutationen bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.

Wöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2 Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.

Zweiwöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab/m2 Körperoberfläche.

Metastasierendes Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation

Bei Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem metastasierendem Kolorektalkarzinom wird Cetuximab in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX oder mit Encorafenib angewendet (siehe Abschnitt 5.1).
Der Nachweis des BRAF-V600E-Mutationsstatus ist vor Beginn der Behandlung mit Erbitux erforderlich. Der Mutationsstatus sollte mittels eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit dem entsprechenden Verwendungszweck bestimmt werden. Steht kein CE-gekennzeichnetes IVD zur Verfügung, ist ein alternativer validierter Test anzuwenden.

In Kombination mit Encorafenib bei Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die erste Dosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2 Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.

In Kombination mit Encorafenib und FOLFOX
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab/m2 Körperoberfläche.

Angaben zur Dosierung sowie zu empfohlenen Dosisänderungen von gleichzeitig angewandten Chemotherapeutika und Encorafenib sind den Produktinformationen dieser Arzneimittel zu entnehmen. Zwischen dem Ende der Cetuximab-Infusion und der Gabe der Chemotherapeutika muss ein Mindestabstand von einer Stunde eingehalten werden. Encorafenib sollte vor Beginn der Cetuximab-Infusion angewendet werden.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Cetuximab bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung fortzusetzen.

Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

In Kombination mit einer Strahlentherapie

Zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich wird Cetuximab in Kombination mit Bestrahlung angewendet. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Cetuximab eine Woche vor der Bestrahlung zu beginnen und bis zum Ende des Bestrahlungszeitraumes fortzusetzen.

Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2 Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.

In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie

Bei Patienten mit rezidivierendem und/oder metastasierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich wird Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie angewendet, gefolgt von Cetuximab als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung (siehe Abschnitt 5.1). Zwischen dem Ende der Cetuximab-Infusion und der Chemotherapie muss ein Mindestabstand von einer Stunde eingehalten werden.

Erbitux kann einmal wöchentlich oder einmal alle zwei Wochen verabreicht werden.

Wöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal wöchentlich verabreicht. Die Initialdosis beträgt 400 mg Cetuximab/m2 Körperoberfläche. Danach werden einmal wöchentlich 250 mg/m2 verabreicht.

Zweiwöchentliches Dosierungsschema
Erbitux wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Jede Dosis beträgt 500 mg Cetuximab/m2 Körperoberfläche.

Spezielle Patientengruppen

Cetuximab wurde bei Patienten mit vorbestehenden hämatologischen Erkrankungen nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, allerdings liegen Erfahrungen mit Patienten im Alter von ≥75 Jahren nur in beschränktem Umfang vor.

Bisher wurden Patienten mit leichter (CRCL ≥ 60 und < 90 ml/min) und mäßiger (CRCL ≥ 30 und < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung sowie leichter Leberfunktionsstörung gemäß den Kriterien der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) untersucht. Der Einfluss einer mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörung (gemäß NCI-ODWG-Kriterien) auf die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Cetuximab bei Patienten mit schwerer (CRCL ≥ 15 und < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wurde nicht evaluiert. Siehe Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Es gibt in den zugelassenen Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Cetuximab bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Erbitux 5 mg/ml wird intravenös entweder mit einer Infusionspumpe oder als Tropfinfusion oder mit einem Perfusor verabreicht (Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6).

Die Initialdosis sollte langsam gegeben werden, um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 120 Minuten. Bei nachfolgenden Gaben von Cetuximab darf die Infusionsgeschwindigkeit 10 mg/min nicht überschreiten. Wenn die Erstinfusion gut vertragen wird, beträgt die empfohlene Infusionsdauer beim wöchentlichen Dosierungsschema mit 250 mg/m2 60 Minuten und beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema mit 500 mg/m2 120 Minuten.

Erbitux ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab.

Die Kombination von Erbitux mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist kontraindiziert bei Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom mit RAS-Mutation oder unbekanntem RAS- Mutationsstatus (siehe auch Abschnitt 4.4).

Vor Beginn einer Kombinationsbehandlung sind die Gegenanzeigen für die gleichzeitig angewandten Chemotherapeutika oder für eine Strahlentherapie zu beachten.

Die wesentlichen Nebenwirkungen von Cetuximab sind Hautreaktionen (bei über 80 % der Patienten), Hypomagnesiämie (bei über 10 % der Patienten) und infusionsbedingte Reaktionen (mit leichten bis mittelschweren Symptomen bei über 10 % der Patienten, mit schweren Symptomen bei über 1 % der Patienten).

Die Sicherheit von Cetuximab in Kombination mit Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) (Dosierung gemäß Fachinformation) wurde im Rahmen der Phase-III-Studie ARRAY-818-302 an 216 Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem metastasierendem Kolorektalkarzinom untersucht. Die in dieser Population am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 25 %) waren:
Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, Akneiforme Dermatitis, Abdominalschmerz, Arthralgie/Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Appetit vermindert, Ausschlag und Erbrechen.
Die Abbruchrate aller Studienmedikamente aufgrund von Nebenwirkungen betrug 1,9 % bei Patienten, die mit Cetuximab in Kombination mit Encorafenib behandelt wurden.

Die Sicherheit von Cetuximab in Kombination mit Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) und FOLFOX wurde im Rahmen der Studie C4221015 – BREAKWATER an 259 Patienten mit BRAF- V600E-mutiertem metastasierendem Kolorektalkarzinom untersucht (im Folgenden als die gepoolte EC+FOLFOX-Population bezeichnet, d. h. alle Patienten, die in den verschiedenen Studienabschnitten Encorafenib und Cetuximab [EC]+FOLFOX erhielten). Die in dieser Population am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 25 %) waren: periphere Neuropathie, Neutropenie, Übelkeit, Fatigue, Anämie, Diarrhö, Erbrechen, Appetit vermindert, Ausschlag, Thrombozytopenie, Abdominalschmerz, Blutungen, Arthralgie/Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fieber, Obstipation, Schleimhautentzündung und Infektion.
Die Abbruchrate aller Studienmedikamente aufgrund von Nebenwirkungen betrug 3,5 % bei Patienten, die mit Cetuximab in Kombination mit Encorafenib und FOLFOX behandelt wurden.

Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die nachstehend verwendeten Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle:
Nebenwirkungen

Cetuximab
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib
(n = 216)
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib und
FOLFOX
(n = 259)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig

Neutropenie*
Anämie*
Thrombozytopenie*
Leukopenie*
Herzerkrankungen
Häufig

Tachykardie supraventrikulära
Tachykardie supraventrikulära
Augenerkrankungen
Häufig
Konjunktivitis

Gelegentlich Blepharitis
Keratitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig

Übelkeit
Erbrechen*
Obstipation
Abdominalschmerz*
Diarrhö
Übelkeit
Diarrhö*
Erbrechen*
Abdominalschmerz*
Obstipation
Schleimhautentzündung*
Häufig
Diarrhö
Übelkeit
Erbrechen

Gelegentlich
Pankreatitis*
Pankreatitis*

Cetuximab
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib
(n = 216)
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib und
FOLFOX
(n = 259)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktion
(siehe Abschnitt 4.4)
Mukositis, darunter einige schwere Fälle. Mukositis kann zu Epistaxis führen
Ermüdung*
Fieber*
Ermüdung*
Fieber*

Häufig
Schwere infusionsbedingte
Reaktion, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf (siehe
Abschnitt 4.4)
Fatigue

Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Anstieg der
Leberenzymwerte (ASAT,
ALAT, AP)

Erkrankungen des Immunsystems
Häufig

Überempfindlichkeitb

Sehr häufig

Überempfindlichkeitb
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig

Infektionen
Häufig

Infektion der oberen
Atemwege*
Sepsis*
Untersuchungen
Sehr häufig

Lipase erhöht*
Gewicht erniedrigt
Transaminase erhöht*
Häufig

Kreatinin im Blut erhöht*
Transaminase erhöht*
Kreatinin im Blut erhöht*
Amylase erhöht*
Gelegentlich
Amylase erhöht
Lipase erhöht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Hypomagnesiämie (siehe
Abschnitt 4.4).
Appetit vermindert
Appetit vermindert
Hypokaliämie
Hypomagnesiämie
Hypalbuminämie*
Häufig
Dehydratation, insbesondere infolge Diarrhö oder
Mukositis
Hypokalzämie (siehe
Abschnitt 4.4)
Anorexie, die zu
Gewichtsverlust führen kann

Cetuximab
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib
(n = 216)
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib und
FOLFOX
(n = 259)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig

Arthralgie/Schmerzen des
Muskel- und
Skelettsystems*
Myopathie/
Muskelerkrankung*
Schmerz in einer
Extremität
Rückenschmerzen
Arthralgie/Schmerzen des
Muskel- und
Skelettsystems*
Myopathie/
Muskelerkrankungd
Rückenschmerzen*
Häufig

Schmerz in einer
Extremität*
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
Sehr häufig

Melanozytischer Nävus

Häufig

cuSCCe
Papillom der Haut*
Neues primäres
Melanom*
Melanozytischer Nävus
Papillom der Haut*
Basalzellkarzinom cuSCCe
Gelegentlich
Basalzellkarzinom*
Neues primäres
Melanom*
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig

periphere Neuropathie*
Kopfschmerzen* periphere Neuropathief
Dysgeusie*
Kopfschmerzen*
Häufig
Kopfschmerzen
Schwindelgefühl*
Dysgeusie
Schwindelgefühl*
Nicht bekannt
Aseptische Meningitis

Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig

Schlaflosigkeit
Schlaflosigkeit*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig

Nierenversagen*
Nierenversagen*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich Lungenembolie
Interstitielle
Lungenerkrankung, die tödlich verlaufen kann (siehe
Abschnitt 4.4)

Cetuximab
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib
(n = 216)
Cetuximab in
Kombination mit
Encorafenib und
FOLFOX
(n = 259)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Hautreaktionen*
Akneiforme Dermatitis*
Ausschlag*
Trockene Haut*
Pruritus*
Ausschlag*
Hyperpigmentierung der
Haut*
Akneiforme Dermatitis*
Trockene Haut*
Alopezie
PPES
Pruritus
Häufig

Hyperpigmentierung der
Haut
PPES
Hyperkeratose*
Alopezie
Erythemg
Erythem
Hyperkeratose*
Exfoliation der Haut
Gelegentlich
Exfoliation der Hauth

Sehr selten
Stevens-Johnson-
Syndrom/Epidermolysis acuta toxica

Nicht bekannt
Superinfektion von
Hautläsionen

Gefäßerkrankungen
Gelegentlich Tiefe Venenthrombose

Sehr häufig

Blutungi
Blutungi
*Zusammengesetzte Begriffe, die mehrere bevorzugte Begriffe (Preferred Terms) enthalten a umfasst unter anderem Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhoftachykardie und Sinustachykardie b umfasst unter anderem Angioödem, anaphylaktische Reaktion, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis und Urtikaria c umfasst unter anderem Harnwegsinfektion, Gastroenteritis, Peritonitis, Zellulitis, abdominelle Infektion, gastrointestinale Infektion, Infektion, Infektion der unteren Atemwege, virale und bakterielle Pneumonie, Virusinfektion d umfasst unter anderem Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Muskelverletzung, Myopathie, Myositis e umfasst Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut f umfasst unter anderem Kälte-Dysästhesie, Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie g umfasst Erythem, generalisiertes Erythem und Plantarerythem h umfasst Dermatitis exfoliativa, Exfoliation der Haut und exfoliativen Hautausschlag i umfasst Blutungen an verschiedenen Stellen, darunter unter anderem Hirnblutung, intrakranielle Blutung, vaginale Blutung, starke Menstruationsblutung, Zwischenblutung, Hämatochezie, Epistaxis, Hämoptyse, Hämothorax, gastrointestinale Blutung und Hämaturie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hautreaktionen
Hautreaktionen können bei über 80 % der Patienten auftreten und äußern sich vor allem in akneartigem Hautausschlag und/oder weniger häufig in Pruritus, Hauttrockenheit, Hautabschuppung, Hypertrichose oder Nagelstörungen (z. B. Paronychie). Etwa 15 % der Hautreaktionen sind schwer, darunter einzelne Fälle von Hautnekrosen. Die meisten Hautreaktionen entwickeln sich innerhalb der ersten drei Behandlungswochen. In der Regel bilden sie sich nach Therapieende im Laufe der Zeit ohne Folgeerscheinungen zurück, sofern die empfohlenen Dosierungsanpassungen eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Superinfektion von Hautläsionen
Patienten mit durch Cetuximab hervorgerufenen Hautläsionen sind möglicherweise für Superinfektionen (z. B. mit S. aureus) prädisponiert, was Komplikationen wie Cellulitis, Erysipel oder - eventuell mit tödlichem Ausgang - staphylogenes Lyell-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome), nekrotisierende Fasziitis oder eine Sepsis nach sich ziehen kann.

Kombinationstherapie

Bei Anwendung von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapeutika sind auch deren Produktinformationen zu beachten.

In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigen platin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Ischämien (einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.

In Kombination mit Encorafenib und FOLFOX oder mit Encorafenib wurden keine neuen Nebenwirkungen beobachtet, die nicht bereits unter Cetuximab, Encorafenib oder FOLFOX bekannt sind. Es gab keine relevante Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrades bekannter Nebenwirkungen. Bitte die Produktinformationen zu Encorafenib und den einzelnen Bestandteilen von FOLFOX beachten.

In Verbindung mit einer lokalen Bestrahlung des Kopf- und Halsbereiches traten zusätzlich die für eine Strahlentherapie typischen Nebenwirkungen auf (wie Mukositis, Strahlendermatitis, Dysphagie oder Leukopenie, hauptsächlich in Form einer Lymphozytopenie). In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie an 424 Patienten traten eine schwere akute Strahlendermatitis und Mukositis sowie verzögerte bestrahlungsbedingte Nebenwirkungen etwas häufiger bei Patienten auf, die eine Bestrahlung in Kombination mit Cetuximab erhielten, als bei Patienten, die nur eine Strahlentherapie erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen

Häufig können schwere infusionsbedingte Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen auftreten, die in einigen Fällen zum Tode führen. Das Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion macht den sofortigen und dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Cetuximab erforderlich.
Gegebenenfalls sind Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Einige dieser Reaktionen können anaphylaktischer oder anaphylaktoider Natur sein oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) darstellen. Die Symptome können während der ersten Infusion und auch noch mehrere Stunden danach oder bei nachfolgenden Infusionen auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten über die Möglichkeit eines derartig verspäteten Einsetzens aufzuklären und ihnen nahezulegen, bei Symptomen oder Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen ihren Arzt zu kontaktieren. Die Symptome können Bronchospasmen, Urtikaria, Blutdruckanstieg oder -abfall, Bewusstlosigkeit oder Schock umfassen. In seltenen Fällen wurden Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzstillstand beobachtet.

Anaphylaktische Reaktionen können bereits innerhalb weniger Minuten während der ersten Infusion auftreten, z. B. wenn es zu einer Kreuzreaktion zwischen bereits gebildeten IgE-Antikörpern und Cetuximab kommt. Diese Reaktionen gehen häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher und können trotz Gabe einer Prämedikation auftreten.
Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen ist stark erhöht bei Patienten mit einer bekannten Allergie gegen rotes Fleisch oder Zeckenbisse oder positiven Ergebnissen bei Tests auf IgE-Antikörper gegen Cetuximab (α-1-3-Galactose). Bei diesen Patienten sollte Cetuximab nur verabreicht werden nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einschließlich alternativer Behandlungen und nur unter engmaschiger Überwachung durch gut geschultes Personal mit Zugang zu einsatzbereiter Ausrüstung zur Durchführung von Reanimationen.

Die erste Dosis sollte langsam gegeben werden. Dabei müssen alle Vitalparameter mindestens zwei Stunden lang engmaschig kontrolliert werden. Wenn bei der ersten Infusion innerhalb der ersten 15 Minuten eine infusionsbedingte Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgebrochen werden. Vor einer erneuten Infusion sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses unter Berücksichtigung möglicher, beim Patienten bereits gebildeter, IgE-Antikörper erfolgen.

Kommt es im späteren Verlauf der Infusion oder bei einer nachfolgenden Infusion zu einer infusionsbedingten Reaktion, ist die weitere Behandlung von der Schwere der Reaktion abhängig:

a) Grad 1
Langsame Infusion unter engmaschiger Überwachung fortsetzen

b) Grad 2
Langsame Infusion fortsetzen und unverzüglich die Symptome behandeln

c) Grad 3 und 4
Infusion sofort abbrechen und Symptome intensiv behandeln. Die weitere
Anwendung von Cetuximab ist kontraindiziert.

Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) tritt typischerweise innerhalb einer Stunde nach Infusion auf und geht weniger häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria einher. Ein CRS ist normalerweise im Rahmen der ersten Infusion am stärksten ausgeprägt.

Sehr häufig sind leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen mit Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Schwindel oder Atemnot, die in engem zeitlichem Zusammenhang vor allem zur ersten Infusion von Cetuximab stehen. Wenn beim Patienten leichte oder mittelschwere infusionsbedingte Reaktionen auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden. Es wird empfohlen, auch alle nachfolgenden Infusionen mit der langsameren Infusionsgeschwindigkeit durchzuführen.

Eine engmaschige Beobachtung der Patienten ist erforderlich, vor allem während der ersten Anwendung. Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bestehenden Herz-Lungen- Erkrankungen ist besondere Vorsicht angezeigt.

Erkrankungen der Atemwege

Es traten Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), auch mit tödlichem Ausgang, auf, wobei die meisten Patienten japanischer Herkunft waren.
Bei den tödlich verlaufenen Fällen lagen häufig Stör- oder Einflussfaktoren vor, z. B. eine gleichzeitige Chemotherapie, die bekanntlich mit ILD assoziiert ist, oder vorbestehende Lungenerkrankungen. Solche Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Im Falle von Symptomen (wie z. B. Atemnot, Husten oder Fieber) oder radiologischen Befunden, die auf eine ILD hindeuten, sollte umgehend eine diagnostische Abklärung erfolgen.
Wenn eine interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Cetuximab abgebrochen und der Patient angemessen behandelt werden.

Hautreaktionen

Nebenwirkungen von Cetuximab sind vorwiegend Hautreaktionen, die insbesondere in Kombination mit einer Chemotherapie einen schweren Verlauf nehmen können. Das Risiko von Sekundärinfektionen (hauptsächlich bakteriell) ist erhöht und es wurden Fälle von staphylogenem Lyell-Syndrom, nekrotisierender Fasziitis und Sepsis, in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Hautreaktionen sind sehr häufig und können unter Umständen eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung erfordern. Entsprechend den klinischen Praxisleitlinien sollte die prophylaktische Gabe von oralen Tetrazyklinen (6-8 Wochen) und die topische Anwendung einer feuchtigkeitsspendenden 1%igen Hydrocortisoncreme erwogen werden. Zur Behandlung von Hautreaktionen wurden mäßig bis stark wirksame topische Kortikosteroide oder orale Tetrazykline eingesetzt.

Beim Auftreten von nicht tolerierbaren oder schweren Hautreaktionen (≥Grad 3; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) muss die Behandlung mit Cetuximab unterbrochen werden. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die Hautreaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat.

Ist diese schwere Hautreaktion zum ersten Mal aufgetreten, kann die Behandlung ohne Dosisanpassung wieder aufgenommen werden.

Treten die schweren Hautreaktionen ein zweites oder drittes Mal auf, muss die Cetuximabtherapie erneut abgebrochen werden.
Wenn sich die Reaktion auf Grad 2 zurückgebildet hat, darf die Behandlung nach dem zweiten Auftreten nur mit einer um 20 % niedrigeren Dosis (200 mg/m2 Körperoberfläche beim wöchentlichen Dosierungsschema, 400 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) und nach dem dritten Auftreten nur mit einer um 40 % niedrigeren Dosis (150 mg/m2 Körperoberfläche beim wöchentlichen Dosierungsschema, 300 mg/m2 Körperoberfläche beim zweiwöchentlichen Dosierungsschema) wieder aufgenommen werden.

Wenn eine schwere Hautreaktion zum vierten Mal auftritt oder sich während der
Therapieunterbrechung nicht auf Grad 2 zurückbildet, muss die Behandlung mit Cetuximab endgültig abgebrochen werden.

Elektrolytstörungen

Häufig tritt ein fortschreitender Abfall des Magnesium-Serumspiegels auf, der zu schwerer Hypomagnesiämie führen kann. Die Hypomagnesiämie ist nach Absetzen von Cetuximab reversibel.
Zusätzlich kann es infolge einer Diarrhö zu einer Hypokaliämie kommen. Eine Hypokalzämie kann ebenfalls auftreten; vor allem in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren Hypokalzämie erhöht sein.

Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Cetuximab wird eine Bestimmung der Elektrolytwerte im Serum empfohlen. Falls erforderlich wird ein Elektrolytersatz empfohlen.

Neutropenie und damit verbundene infektiöse Komplikationen

Für Patienten, die Cetuximab in Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie, die zu nachfolgenden infektiösen Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis führen kann. Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, insbesondere jene, die Hautläsionen, Mukositis oder eine Diarrhö entwickeln (was möglicherweise das Auftreten von Infektionen erleichtert) (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Bei der Behandlung von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereichs und Kolorektalkarzinomen wurde eine erhöhte Häufigkeit schwerer und gelegentlich tödlich verlaufender kardiovaskulärer Ereignisse und behandlungsbedingter Todesfälle beobachtet. In manchen Studien wurde eine Assoziation mit einem Alter ≥ 65 Jahren oder dem Allgemeinzustand beobachtet. Bei der Verschreibung von Cetuximab sollte der kardiovaskuläre Status und der Allgemeinzustand der Patienten und eine begleitende Verabreichung kardiotoxischer Substanzen wie z. B. Fluoropyrimidine berücksichtigt werden.

Augenerkrankungen

Patienten, bei denen Anzeichen und Symptome vorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, wie akute oder sich verschlechternde Entzündung des Auges, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Schmerzen im Auge und/oder gerötete Augen, sollten umgehend einen Augenarzt aufsuchen.

Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Cetuximab unterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzen und die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden.

Cetuximab sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerer Form eines trockenen Auges mit Vorsicht angewendet werden. Die Verwendung von Kontaktlinsen ist auch ein Risikofaktor für Keratitis und Ulzeration.

Patienten mit RAS-mutiertem Kolorektalkarzinom

Cetuximab sollte bei Patienten mit Kolorektalkarzinom, deren Tumoren RAS-Mutationen aufweisen oder bei denen der RAS-Tumorstatus unbekannt ist, nicht angewendet werden. Ergebnisse klinischer Studien zeigen für Tumoren mit RAS-Mutationen ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis.
Insbesondere zeigte sich bei diesen Patienten bei Verwendung von Cetuximab als Zusatzbehandlung zu FOLFOX4 ein negativer Effekt auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die Gesamtüberlebenszeit (OS) (siehe Abschnitt 5.1).

Ähnliche Befunde wurden auch von der Gabe von Cetuximab als Zusatzbehandlung zu XELOX in Kombination mit Bevacizumab (CAIRO2) berichtet. In dieser Studie gelang es jedoch auch nicht, positive Effekte auf die PFS oder OS bei Patienten mit K-RAS-Wildtyp-Tumoren zu zeigen.

Spezielle Patientengruppen

Es liegen keine Erfahrungen mit Cetuximab bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden Laborwerte vor:
- Hämoglobin < 9 g/dl
- Leukozyten < 3 000/mm³
- absolute Neutrophilen < 1 500/mm³
- Thrombozyten < 100 000/mm³

Erfahrungen mit dem Einsatz von Cetuximab in Kombination mit Bestrahlung zur Behandlung von Kolorektalkarzinomen liegen nur in beschränktem Umfang vor.

Bisher wurden Patienten mit leichter (CRCL ≥ 60 und < 90 ml/min) und mäßiger (CRCL ≥ 30 und < 60 ml/min) Nierenfunktionsstörung sowie leichter Leberfunktionsstörung gemäß den NCI-ODWG-Kriterien untersucht. Der Einfluss einer mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörung (gemäß NCI-ODWG-Kriterien) auf die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Cetuximab bei Patienten mit schwerer (CRCL ≥ 15 und < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wurde nicht evaluiert. Siehe Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Cetuximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Aus einer Phase-I-Studie gingen keine neuen sicherheitsrelevanten Hinweise bei Kindern und Jugendlichen hervor.

In Kombination mit einer platin-basierten Chemotherapie kann die Häufigkeit einer schweren Leukopenie oder einer schweren Neutropenie erhöht sein. Dies führt - im Vergleich zu einer alleinigen platin-basierten Chemotherapie - möglicherweise zu einer höheren Inzidenz infektiöser Komplikationen wie febriler Neutropenie, Pneumonie oder Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Kombinationstherapie mit Fluoropyrimidinen traten häufiger kardiovaskuläre Ischämien (einschließlich Herzinfarkt und kongestive Herzinsuffizienz) sowie häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie) auf als unter Gabe von Fluoropyrimidinen.

In Kombination mit Capecitabin und Oxaliplatin (XELOX) kann die Häufigkeit einer schweren Diarrhö erhöht sein.

In einer formalen Wechselwirkungsstudie blieben die pharmakokinetischen Parameter von Cetuximab nach gleichzeitiger Verabreichung einer Einzeldosis Irinotecan (350 mg/m² Körperoberfläche) unverändert. Ebenso blieb auch die Pharmakokinetik von Irinotecan bei gleichzeitiger Applikation von Cetuximab unbeeinflusst.

Mit Cetuximab wurden beim Menschen bisher keine weiteren formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft

EGFR ist an der fetalen Entwicklung beteiligt. Begrenzte Beobachtungen an Tieren deuten darauf hin, dass Cetuximab die Plazenta passiert, und auch von anderen IgG1-Antikörpern ist bekannt, dass sie plazentagängig sind. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Es kam jedoch zu einem dosisabhängigen Anstieg der Abortrate (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine ausreichenden Daten von schwangeren Frauen oder stillenden Müttern vor.

Es wird dringend empfohlen, Erbitux bei Schwangeren sowie bei allen Frauen, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung betreiben, nur dann anzuwenden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Cetuximab in die Muttermilch übergeht, wird empfohlen, während der Therapie und mindestens bis zu zwei Monate nach der letzten Gabe nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Cetuximab auf die Fertilität beim Menschen vor. Die Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht im Rahmen formaler Tierstudien beurteilt worden (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Kommt es bei Patienten behandlungsbedingt zu Symptomen, die das Konzentrations- und Reaktionsvermögen beeinträchtigen, empfiehlt es sich, bis zum Abklingen solcher Wirkungen vom Führen eines Kraftfahrzeugs bzw. vom Bedienen von Maschinen abzusehen.

Zur Anwendung von wöchentlichen Dosen über 250 mg/m² Körperoberfläche oder zweiwöchentlichen Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In klinischen Studien mit Dosen von bis zu 700 mg/m² alle zwei Wochen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen überein.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01FE01

Wirkmechanismus

Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist.

EGFR-Signalwege sind an der Steuerung der Überlebensfähigkeit von Zellen, des Ablaufs des Zellzyklus, der Angiogenese, Zellmigration sowie der zellulären Invasion bzw. Metastasierung beteiligt.

Cetuximab bindet an den EGFR mit einer ungefähr 5- bis 10fach höheren Affinität als endogene Liganden. Cetuximab blockiert die Bindung endogener EGFR-Liganden und hemmt dadurch die Funktion des Rezeptors. Es induziert die Internalisierung des EGFR und kann somit zu dessen Downregulierung führen. Außerdem kann Cetuximab gezielt zytotoxische Effektorzellen des Immunsystems auf die EGFR-exprimierenden Tumorzellen lenken und auf diese Weise die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) vermitteln.

Cetuximab bindet nicht an andere Rezeptoren der HER-Familie.

Das vom Protoonkogen RAS (Rat Sarcoma) codierte Protein spielt eine zentrale, nachgeschaltete Rolle in der Signaltransduktionskette von EGFR. In Tumoren trägt die Aktivierung von RAS durch EGFR zur EGFR-vermittelten gesteigerten Proliferation, zum Zellüberleben sowie zur Produktion angiogenesefördernder Faktoren bei.

RAS ist eine der am häufigsten aktivierten Onkogenfamilien bei Krebserkrankungen des Menschen.
Mutationen der RAS-Gene an bestimmten „Hotspots“ auf den Exons 2, 3 und 4 bewirken die konstitutive Aktivierung der RAS-Proteine, unabhängig von einer Signalwirkung durch EGFR.

Pharmakodynamische Wirkungen

Sowohl in vitro als auch in vivo hemmt Cetuximab die Proliferation und induziert die Apoptose EGFR-exprimierender humaner Tumorzellen. In vitro hemmt Cetuximab die Produktion von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und blockiert die endotheliale Zellmigration. In vivo hemmt Cetuximab die Exprimierung von Angiogenesefaktoren durch Tumorzellen und reduziert die Neuvaskularisierung und Metastasierung von Tumoren.

Beim BRAF-mutierten Kolorektalkarzinom wurde die Induktion der EGFR-vermittelten MAPK-Signalwegaktivierung als Resistenzmechanismus gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert.
Kombinationen eines BRAF-Inhibitors mit EGFR-gerichteten Wirkstoffen zeigten in präklinischen Modellen eine verbesserte Antitumorwirkung.

Immunogenität

Die Bildung humaner antichimärer Antikörper (HACA) ist eine klassenspezifische Wirkung monoklonaler chimärer Antikörper. Derzeit liegen nur begrenzt Daten zur Entwicklung von HACAs vor. Insgesamt wurden bei 3,4 % der untersuchten Patienten messbare HACA-Titer festgestellt. Die Inzidenz variierte in den Zielindikationsstudien zwischen 0 % und 9,6 %. Zur neutralisierenden Wirkung von HACAs auf Cetuximab liegen bislang keine aussagekräftigen Erkenntnisse vor. Das Auftreten von HACA korrelierte nicht mit dem Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen oder einer anderen Nebenwirkung von Cetuximab.

Die Pharmakokinetik von Cetuximab wurde im Rahmen klinischer Prüfungen sowohl bei monotherapeutischer Anwendung als auch bei Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie untersucht. Dabei zeigte Cetuximab bei einmal wöchentlicher intravenöser Infusion in Dosierungen von 5 - 500 mg/m² Körperoberfläche eine dosisabhängige Kinetik.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einer Initialdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche entsprach das mittlere Verteilungsvolumen in etwa dem Intravasalraum (2,9 l/m², Streubereich 1,5 - 6,2 l/m²).
Die Cmax lag im Mittel (± Standardabweichung) bei 185±55 Mikrogramm pro ml. Die mittlere Clearance betrug 0,022 l/h pro m² Körperoberfläche. Cetuximab hat eine lange Eliminationshalbwertszeit von 70 - 100 Stunden.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einem wöchentlichen Dosierungsschema (400 mg/m² Aufsättigungsdosis gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich) wurden Steady-State-Serumkonzentrationen nach dreiwöchiger Cetuximab-Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 3. Woche bei durchschnittlich 155,8 Mikrogramm pro ml und in der 8. Woche bei 151,6 Mikrogramm pro ml, während die entsprechenden Cmin-Werte 41,3 bzw. 55,4 Mikrogramm pro ml betrugen. In einer Studie, in der Cetuximab in Kombination mit Irinotecan geprüft wurde, lag der mittlere Talspiegel von Cetuximab in der 12. Woche bei 50,0 Mikrogramm pro ml und in der 36. Woche bei 49,4 Mikrogramm pro ml.

Bei Verabreichung von Cetuximab in einem zweiwöchentlichen Dosierungsschema (500 mg/m² alle zwei Wochen) wurden Steady-State-Serumkonzentrationen nach fünfwöchiger Cetuximab- Monotherapie erreicht. Die Cmax lag in der 5. Woche bei durchschnittlich 297 Mikrogramm pro ml, der entsprechende Cmin-Wert betrug 31,0 Mikrogramm pro ml.

Es wurden verschiedene Stoffwechselwege beschrieben, die an der Metabolisierung von Antikörpern beteiligt sein können. Allen gemein ist der Abbau des Antikörpers im Organismus in kleinere Moleküle, also in kleine Peptide oder Aminosäuren.