Bupropion / Naltrexone: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Mysimba ist - als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und verstärkter körperlicher Bewegung - angezeigt zum Gewichtsmanagement bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) mit einem anfänglichen Body Mass Index (BMI) von
- ≥ 30 kg/m2 (adipös), oder
- ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (übergewichtig) bei mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (z. B. Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie oder kontrollierte Hypertonie)

Die Behandlung mit Mysimba sollte nach 16 Wochen abgesetzt werden, wenn Patienten zu diesem Zeitpunkt ihr Ausgangsgewicht nicht um mindestens 5 % reduzieren konnten (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis wie folgt über einen Zeitraum von 4 Wochen gesteigert werden:

• Woche 1: Eine Tablette morgens
• Woche 2: Eine Tablette morgens und eine Tablette abends
• Woche 3: Zwei Tabletten morgens und eine Tablette abends
• Woche 4 und folgende: Zwei Tabletten morgens und zwei Tabletten abends

Die empfohlene Tageshöchstdosis von Mysimba beträgt zwei Tabletten zweimal täglich für eine Gesamtdosis von 32 mg Naltrexonhydrochlorid und 360 mg Bupropionhydrochlorid. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung sollte nach 16 Wochen (siehe Abschnitt 4.1) und danach jährlich neu beurteilt werden. Die kardiovaskulären Risiken von Mysimba bei einer Einnahmedauer von mehr als einem Jahr sind noch nicht vollständig geklärt. Die Behandlung mit Mysimba sollte nach einem Jahr abgebrochen werden, wenn die Patienten nicht mindestens 5 % ihres ursprünglichen Körpergewichts verloren haben (siehe Abschnitt 4.1). Eine jährliche Beurteilung sollte von einem Arzt in Absprache mit dem Patienten durchgeführt werden, wenn eine Fortsetzung der Behandlung in Betracht gezogen wird, um sicherzustellen, dass sich das kardiovaskuläre Risiko nicht nachteilig verändert (siehe Abschnitt 4.4) und der Gewichtsverlust gemäß der Definition in diesem Abschnitt beibehalten wird.

Vergessene Dosis
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten Patienten keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die verordnete nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten über 65 Jahren nur mit Vorsicht angewendet werden und wird für Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung beträgt die empfohlene maximale Tagesdosis für Naltrexon/Bupropion zwei Tabletten (eine Tablette am Morgen und eine Tablette am Abend) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2). Es wird empfohlen, dass Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung in der ersten Behandlungswoche die Behandlung mit einer Tablette am Morgen beginnen und ab Woche 2 zu einer Tablette am Morgen und einer Tablette am Abend eskalieren. Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Reduzierung der Dosis erforderlich. Bei Personen mit einem erhöhten Risiko für Nierenfunktionsstörungen und besonders bei Patienten mit Diabetes oder bei älteren Menschen sollte vor Beginn der Therapie mit Naltrexon/Bupropion die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.3). Naltrexon/Bupropion wird nicht empfohlen bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist die maximal empfohlene Tagesdosis für Naltrexon / Bupropion zwei Tabletten (eine Tablette am Morgen und eine Tablette am Abend) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Es wird empfohlen, dass Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion in der ersten Behandlungswoche die Behandlung mit einer Tablette am Morgen beginnen und ab Woche 2 zu einer Tablette am Morgen und einer Tablette am Abend eskalieren. Der Grad der Einschränkung der Leberfunktion sollte mit dem Child-Pugh-Score bewertet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naltrexon/Bupropion bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Daher soll Naltrexon/Bupropion bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten als Ganzes mit Flüssigkeit geschluckt werden. Die Tabletten sollten bevorzugt mit Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten dürfen nicht geteilt, gekaut oder zerstoßen werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)
- Patienten, die derzeit an Krampfanfällen leiden oder jemals in der Vergangenheit an Krampfanfällen gelitten haben (siehe Abschnitt 4.4)
- Patienten mit einem bekannten Tumor des zentralen Nervensystems
- Patienten im akuten Alkohol- oder Benzodiazepinentzug
- Patienten mit bipolarer Störung in der Vorgeschichte
- Patienten, die gleichzeitig mit einem anderen Bupropion- oder Naltrexon-haltigen Arzneimittel behandelt werden
- Patienten mit einer aktuellen oder früheren Diagnose einer Bulimie oder Anorexie
- Patienten mit derzeitiger Abhängigkeit von Opioiden, einschließlich opioidhaltiger Arzneimittel, Patienten, deren Opioidabhängigkeit mit Opioidagonisten behandelt wird (z. B.
Methadon, Buprenorphin) oder Patienten im akuten Opioidentzug (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
- Patienten, die gleichzeitig Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) erhalten. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit MAO-Hemmern und dem Beginn der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion müssen mindestens 14 Tage liegen (siehe Abschnitt 4.5).
- Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)
- Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien beendeten 23,8 % der mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden und 11,9 % der Probanden, die Placebo erhielten, die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen von Naltrexon/Bupropion sind Übelkeit (sehr häufig), Verstopfung (sehr häufig), Erbrechen (sehr häufig), Schwindel (häufig) und Mundtrockenheit (häufig). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch mit Naltrexon/Bupropion führten, waren Übelkeit (sehr häufig), Kopfschmerzen (sehr häufig), Schwindel (häufig) und Erbrechen (sehr häufig).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Das nachstehend in Tabelle 1 zusammengefasste Sicherheitsprofil von Naltrexon/Bupropion (NB) basiert auf klinischen Studien mit einer Fixdosiskombination (Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von mindestens 0,1 %, und doppelt so hoch wie Placebo) und/oder auf Daten aus der Überwachung nach der Markteinführung. Die Liste der Begriffe in Tabelle 2 bietet auch Informationen über die Nebenwirkungen der Einzelkomponenten Naltrexon (N) und Bupropion (B) aus ihren jeweiligen genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels für verschiedene Indikationen.
Die Häufigkeit der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wird unter Zugrundelegung folgender Kriterien definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100);
selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei Probanden, die Naltrexon/Bupropion als Festdosis-Kombination erhalten haben Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten Verminderter Hämatokritwert niedrige Lymphozytenwerte Nicht bekannt Lymphadenopathie Erkrankungen des Immunsystems** Gelegentlich Überempfindlichkeit Nesselsucht Selten Angioödem Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten Dehydratation Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angst Schlaflosigkeit Gelegentlich Ungewöhnliche Träume Agitiertheit Stimmungsschwankungen Nervosität Anspannung Dissoziation (sich „weggetreten“ fühlen) Selten Halluzinationen Nicht bekannt Panikattacken

Nicht bekannt
Affektive Störungen
Aggression
Verwirrtheitszustände
Wahnvorstellungen
Depression
Desorientierung
Aufmerksamkeitsstörungen
Feindseligkeit
Libidoverlust
Alpträume
Paranoia
Psychose suizidale Gedanken*
Suizidversuch suizidales Verhalten
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen
Häufig
Schwindel
Tremor
Dysgeusie
Lethargie
Somnolenz
Gelegentlich
Intentionstremor
Gleichgewichtsstörungen
Amnesie
Selten
Bewusstseinsverlust
Parästhesie
Präsynkope
Krampfanfälle**
Synkope
Nicht bekannt
Dystonie
Gedächtnisstörung
Parkinsonismus
Unruhe
Serotoninsyndrom****
Augenerkrankungen
Nicht bekannt
Reizung der Augen
Augenschmerzen oder Asthenopie
Schwellung der Augen verstärkte Tränensekretion
Photophobie verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Häufig
Tinnitus
Vertigo
Gelegentlich
Reisekrankheit
Nicht bekannt
Ohrenbeschwerden
Ohrenschmerzen
Herzerkrankungen
Häufig
Palpitationen beschleunigter Herzschlag
Gelegentlich
Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig
Hitzewallungen
Hypertonie***** erhöhter Blutdruck
Nicht bekannt
Blutdruckschwankungen

Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt
Husten
Dysphonie
Dyspnoe verstopfte Nase nasale Beschwerden oropharyngeale Schmerzen
Rinorrhoe
Sinusstörungen
Niesen
Gähnen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit
Obstipation
Erbrechen
Häufig
Mundtrockenheit
Oberbauchschmerzen
Bauchschmerzen
Gelegentlich
Bauchbeschwerden
Dyspepsie
Eruktation
Selten
Hämatochezie
Hernie
Schwellung der Lippen
Unterbauchschmerzen
Zahnkaries
Zahnschmerzen
Nicht bekannt
Diarrhoe
Blähungen
Hämorrhoiden
Ulkus
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich
Cholezystitis erhöhte ALT erhöhte AST erhöhte Leberenzyme
Selten
Medikamenten-induzierte
Leberschädigung
Nicht bekannt
Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Häufig
Hyperhidrose
Pruritus
Alopezie
Hautausschlag
Nicht bekannt
Akne
Erythema multiforme und Stevens-
Johnson-Syndrom
Kutaner Lupus erythematodes
Verschlimmerung des systemischen
Lupus erythematodes
Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Selten
Kieferschmerzen
Nicht bekannt
Arthralgie
Leistenschmerzen
Myalgie
Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Gelegentlich
Erhöhte Kreatininwerte im Blut
Selten
Harndrang

Nicht bekannt
Dysurie
Pollakisurie
Änderungen in der Miktionsfrequenz und/oder Harnretention
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich
Erektile Dysfunktion
Selten
Unregelmäßige Menstruation vaginale Blutungen vulvovaginale Trockenheit
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Ermüdung
Gefühl der Zerfahrenheit
Reizbarkeit
Gelegentlich
Asthenie
Krankheitsgefühl
Hitzegefühl
Appetitzunahme
Durst
Selten
Brustschmerzen
Periphere Kälte
Pyrexie
Nicht bekannt
Schüttelfrost vermehrte Energie
*
Während der NB-Therapie wurden Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem
Verhalten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
**
Die Häufigkeit von Krampfanfällen liegt bei ca. 0,1 % (1/1.000). Der häufigste
Krampfanfallstyp ist der generalisierte tonisch-klonische Krampfanfall, ein
Krampfanfallstyp, der in einigen Fällen zu postiktaler Verwirrtheit oder
Gedächtnisstörungen führen kann (siehe Abschnitt 4.4).
***
Zahnschmerzen und Zahnkaries erfüllen zwar nicht die Kriterien für die Aufnahme in diese Tabelle, wurden aber trotzdem in die Liste aufgenommen, da in der Untergruppe von Patienten mit Mundtrockenheit in der bei mit NB behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von Zahnschmerzen und Karies beobachtet wurde.
****
Das Serotoninsyndrom kann infolge einer Wechselwirkung zwischen Bupropion und einem serotonergen Arzneimittel (z. B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Opioiden auftreten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)).
*****
Fälle einer hypertensiven Krise wurden nach der Markteinführung in der anfänglichen

Titrationsphase berichtet.

Da es sich bei NB um eine feste Kombination aus zwei Wirkstoffen handelt, können neben den in Tabelle 1 aufgeführten Begriffen potenziell zusätzliche Nebenwirkungen auftreten, die mit einem der Wirkstoffe beobachtet werden. Die zusätzlichen unerwünschten Wirkungen, die bei der Verwendung bei Nicht-Adipositas-Indikationen mit einer der beiden Einzelkomponenten (Bupropion oder Naltrexon) auftreten, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2. Nebenwirkungen der Einzelkomponenten Naltrexon und Bupropion, die in den jeweiligen genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels identifiziert wurden.
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Gelegentlich
Oraler Herpes (N), Tinea Pedis (N)
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Gelegentlich
Idiopathische thrombozytopenische Purpura
(N)

Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des
Immunsystems
Sehr selten
Schwerwiegendere
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem,
Dyspnoe/Bronchospasmen und anaphylaktischer Schock.
Es wurde über Arthralgie, Myalgie und
Fieber in Verbindung mit Hautausschlag und anderen Symptomen berichtet. Dies deutet auf eine verzögerte Hypersensitivität hin. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln. (B) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig verminderter Appetit (N) Gelegentlich Anorexie (B) Schwankungen des Blutzuckerwertes (B) Psychiatrische Erkrankungen Häufig Konzentrationsstörungen (B) Gelegentlich Wahnvorstellungen (B) Depersonalisation (B) Libidostörung (N) paranoide Gedanken (B) Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Ataxie (B) mangelnde Koordination (B) Augenerkrankungen Gelegentlich Verschwommenes Sehen (B) Herzerkrankungen Häufig Veränderungen im Elektrokardiogramm (N) Gefäßerkrankungen Gelegentlich Orthostatische Hypotonie (B) Vasodilatation (B) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Vermehrtes Sputum (N) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Geschmackstörungen (B) Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich Erhöhtes Bilirubin im Blut (N) Ikterus (B) Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Gelegentlich Verschlimmerung der Psoriasis (B) Seborrhö (N) Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse (B) Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (B) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Muskelzucken (B) Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig Verzögerte Ejakulation (N) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Gewichtszunahme (N)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Krampfanfälle
Die Häufigkeit von Krampfanfällen bei Naltrexon/Bupropion im Laufe des klinischen Programms lag bei 0,06 % (2/3.239 Probanden). In der Gruppe von Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, traten zwei Fälle von Krampfanfällen auf, die beide als schwerwiegend eingestuft wurden und zur Beendigung der Behandlung führten (siehe Abschnitt 4.4). In der Placebo-Gruppe kam es zu keinen Krampfanfällen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Die überwiegende Mehrheit der Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden und unter

Übelkeit litten, berichtete über diese Nebenwirkung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung. Die Nebenwirkungen waren in der Regel selbstlimitierend; die meisten Nebenwirkungen klangen innerhalb von 4 Wochen ab und fast alle waren in Woche 24 verschwunden. Die meisten Fälle von Obstipation bei Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, traten ebenfalls während der Eskalationsphase auf. Die Zeit bis zum Abklingen der Obstipation war ähnlich zwischen mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden und denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden.
Etwa die Hälfte der Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden und unter Erbrechen litten, berichtete während der Dosis-Eskalationsphase über diese Nebenwirkung. Das Erbrechen klang in der Regel rasch ab (innerhalb einer Woche) und fast alle Ereignisse waren innerhalb von 4 Wochen abgeklungen. Die Inzidenz dieser häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen unter Naltrexon/Bupropion im Vergleich zu Placebo betrug: Übelkeit (31,8 % vs. 6,7 %), Obstipation (18,1 % vs. 7,2 %) und Erbrechen (9,9 % vs. 2,9 %). Die Häufigkeit von schwerer Übelkeit, schwerer Obstipation und schwerem Erbrechen war gering, aber sie war bei Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, höher im Vergleich zu denjenigen, die mit Placebo behandelt wurden (schwere Übelkeit: Naltrexon/Bupropion (1,9 %), Placebo (<0,1 %); schwere Obstipation:
Naltrexon/Bupropion (0,6 %), Placebo (0,1 %); schweres Erbrechen: Naltrexon/Bupropion (0,7 %), Placebo (0,3 %)). Keiner der Fälle von Übelkeit, Obstipation oder Erbrechen wurde als schwerwiegend eingestuft.

Andere häufigen Nebenwirkungen
Die Mehrheit der Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, berichtete Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit oder Mundtrockenheit, und zwar erstmals während der Dosis- Eskalationsphase. Mundtrockenheit steht möglicherweise in Zusammenhang mit Zahnschmerzen und Karies; in der Untergruppe von Patienten mit Mundtrockenheit wurde eine höhere Inzidenz von Zahnschmerzen und Karies bei Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, beobachtet als bei Probanden, die mit Placebo behandelt wurden. Die Häufigkeit von starken Kopfschmerzen, starkem Schwindel und starker Schlaflosigkeit war gering, aber sie war höher bei Probanden, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, als bei Probanden, die mit Placebo behandelt wurden: (starke Kopfschmerzen: Naltrexon/Bupropion (1,1 %), Placebo (0, 3 %); starker Schwindel: Naltrexon/Bupropion (0,6 %), Placebo (0, 2 %); starke Schlaflosigkeit:
Naltrexon/Bupropion (0,4 %), Placebo (< 0,1 %)). Keiner der Fälle von Schwindel, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen oder Schlaflosigkeit der mit Naltrexon/Bupropion behandelten Probanden wurde als schwerwiegend eingestuft.

Ältere Patienten
Ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf Nebenwirkungen von
Naltrexon/Bupropion im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem (primär Schwindel und Tremor). Es gibt eine erhöhte Inzidenz von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts in den höheren Altersgruppen. Häufige Ereignisse, die bei älteren Patienten zu einem Studienabbruch führten, waren Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Obstipation.

Diabetes mellitus Typ 2
Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden, zeigten eine höhere Inzidenz von gastrointestinalen Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, als Personen ohne Diabetes. Patienten mit Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sind möglicherweise anfälliger für diese Ereignisse aufgrund ihrer Begleitmedikation (z. B. Metformin) oder haben möglicherweise häufiger gastrointestinale Grunderkrankungen (z. B. Gastroparese), die das Auftreten von gastrointestinalen Symptomen begünstigen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung hatten eine höhere Inzidenz an gastrointestinalen Nebenwirkungen und solchen, die in Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem stehen. Diese Patienten hatten in der Regel bei einer Tagesgesamtdosis von 32 mg Naltrexonhydrochlorid/360 mg Bupropionhydrochlorid eine geringere Verträglichkeit von Naltrexon/Bupropion, was vermutlich auf die höheren Plasmakonzentrationen der aktiven Metaboliten zurückzuführen ist. Die Ereignistypen im Zusammenhang mit Verträglichkeit waren ähnlich den Ereignissen, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, und 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Naltrexon/Bupropion sollte regelmäßig beurteilt werden.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn es Bedenken zur Sicherheit oder Verträglichkeit der laufenden Behandlung, einschließlich Bedenken bezüglich erhöhten Blutdrucks gibt (siehe Abschnitt4.8).

Suizid und suizidales Verhalten

Naltrexon/Bupropion enthält Bupropion. Bupropion ist in einigen Ländern für die Behandlung von Depressionen indiziert. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Obwohl in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Naltrexon/Bupropion zur Behandlung von Adipositas bei erwachsenen Probanden in Studien mit bis zu 56 Wochen Dauer unter Naltrexon/Bupropion keine Suizide oder Suizidversuche berichtet wurden, wurden suizidale Ereignisse (einschließlich suizidaler Gedanken) bei Patienten jeden Alters berichtet, die nach der Markteinführung mit Naltrexon/Bupropion behandelt wurden.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem von solchen mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Krampfanfälle

Bupropion ist mit einem dosisabhängigen Risiko von Krampfanfällen verbunden. Die Häufigkeit des Auftretens von Krampfanfällen bei Bupropion Retardtabletten liegt bei Dosierungen bis zu 300 mg/Tag bei ca. 0,1 %. Plasmaspiegel von Bupropion und seinen Metaboliten nach Einnahme einer Einzeldosis von 180 mg Bupropion als Naltrexon/Bupropion-Tabletten sind vergleichbar mit Konzentrationen, die nach Einnahme einer Einzeldosis von 150 mg Bupropion Retardtabletten beobachtet wurden; es wurden jedoch keine Studien durchgeführt, in der die Konzentrationen von Bupropion und seinen Metaboliten nach wiederholter Einnahme von Naltrexon/Bupropion-Tabletten im Vergleich zu Bupropion Retardtabletten ermittelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko für Krampfanfälle unter Bupropion auf Bupropion oder einen seiner Metaboliten zurückzuführen ist; es liegen auch keine Daten vor zur Vergleichbarkeit von Plasmakonzentrationen nach wiederholter Gabe.
Es besteht Unklarheit darüber, ob die wiederholte Gabe von Naltrexon/Bupropion mit einer ähnlichen Rate von Krampfanfällen einhergeht wie bei 300 mg Bupropion Retardtabletten. Die Inzidenz von Krampfanfällen bei Probanden, die in klinischen Studien Naltrexon/Bupropion erhielten, lag bei rund 0,06 % (2/3.239 Probanden) gegenüber 0,0 % (0/1.515 Probanden) unter Placebo. Die Inzidenz von Krampfanfällen, zusammen mit der Inzidenz von Krampfanfällen bei Probanden, die Naltrexon/Bupropion in einer großen kardiovaskulären Studie (cardiovascular outcomes trial, CVOT) erhielten, war nicht höher als die Anfallshäufigkeit unter Bupropion als Monotherapie in zugelassenen Dosierungen.

Das Risiko von Krampfanfällen ist auch abhängig von Patientenfaktoren, klinischen Situationen und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die bei der Auswahl der mit Naltrexon/Bupropion behandelten Patienten berücksichtigt werden müssen. Die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion von Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall hatten, sollte beendet und nicht von neuem begonnen werden. Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von Naltrexon/Bupropion an Patienten mit prädisponierenden Faktoren, die möglicherweise das Risiko von Krampfanfällen erhöhen können, z. B.
- Schädeltrauma in der Vorgeschichte,
- übermäßige Anwendung von Alkohol oder Abhängigkeit von Kokain oder Stimulanzien,
- bei Patienten mit Diabetes, wo eine Behandlung mit Naltrexon/Bupropion zu niedrigen Blutzuckerwerten führen kann, sollte die Dosis von Insulin und/oder oralen Antidiabetika überprüft werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, die Patienten zu Krampfanfällen prädisponieren können,
- bei gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen können, einschließlich Antipsychotika, Antidepressiva, Malariamittel, Tramadol, Theophyllin, systemischen Steroiden, Chinolone und sedierenden Antihistaminika.

Der Konsum von Alkohol während der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion sollte reduziert oder vermieden werden.

Patienten, die Opioide erhalten

Patienten müssen vor der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden während der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion gewarnt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Naltrexon/Bupropion darf nicht bei Patienten mit derzeitiger Abhängigkeit von Opioiden, einschließlich opioidhaltiger Arzneimittel, Patienten, deren Opioidabhängigkeit mit Opioidagonisten behandelt wird (z. B. Methadon, Buprenorphin) oder Patienten im akuten Opioidentzug angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Naltrexon/Bupropion muss mit Vorsicht angewendet werden, nachdem der Opioidgebrauch für mindestens 7 bis 10 Tage beendet wurde, um Entzugssymptome zu verhindern. Bei Verdacht auf Opioidgebrauch kann ein Test durchgeführt werden, um die Clearance der Opioidmedikation sicherzustellen, bevor die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion begonnen wird. Wenn nach Beginn der Behandlung eine Opioidtherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion abgebrochen werden. Nach gleichzeitiger Anwendung von Naltrexon/Bupropion mit Opioiden wurden schwerwiegende lebensbedrohliche Reaktionen wie Krampfanfälle und Serotoninsyndrom

beobachtet. Es wurde über unzureichende intra-/postoperative Opioidanalgesie unter der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion berichtet.
Bei Patienten, bei denen zeitweilig eine Behandlung mit Opioiden erforderlich ist (z. B. aufgrund eines chirurgischen Eingriffs), sollte die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion mindestens 3 Tage vorher abgesetzt werden und die Opioiddosis sollte die übliche Dosis nicht überschreiten. Während klinischer Studien mit Naltrexon/Bupropion war die gleichzeitige Anwendung von Opioiden oder Opioidderivaten (einschließlich Analgetika oder Antitussiva) ausgeschlossen. Von den an den Naltrexon/Bupropion-Studien teilnehmenden Probanden nahmen allerdings etwa 12 % gleichzeitig Opioide oder Opioidderivate, von denen die Mehrheit die Studienbehandlung mit der Naltrexon/Bupropion-Dosis ohne unerwünschte Wirkungen fortsetzen konnte.

Die durch Naltrexon/Buproprion bewirkte Blockade der Opioidrezeptoren sollte nicht durch die Anwendung großer Dosen exogener Opioide kompensiert werden, da dies zu einer tödlichen Überdosierung oder lebensgefährlichen Opioidvergiftung (z. B. Atemstillstand, Kreislaufkollaps) führen kann.

Nach der Behandlung mit Naltrexon/Buproprion sprechen Patienten aufgrund der verminderten Toleranz möglicherweise empfindlicher auf Opioide an, so dass geringere Dosen erforderlich sein können.

Allergische Reaktionen

Anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen, charakterisiert durch Symptome wie Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Dyspnoe, die eine ärztliche Behandlung erforderlich machten, wurden in klinischen Studien mit Bupropion berichtet. Darüber hinaus gab es in Verbindung mit Bupropion nach der Markteinführung seltene spontane Berichte über Erythema multiforme und anaphylaktischen Schock.
Patienten sollten die Einnahme von Naltrexon/Bupropion sofort abbrechen und einen Arzt aufsuchen, wenn während der Behandlung allergische oder anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen (z. B.
Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Schmerzen in der Brust, Ödeme und Kurzatmigkeit) auftreten.

Arthralgie, Myalgie und Fieber mit Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine verzögerte Überempfindlichkeit hindeuten, wurden in Zusammenhang mit Bupropion berichtet. Diese Symptome können der Serumkrankheit ähneln. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, bei Auftreten dieser Symptome ihren behandelnden Arzt zu informieren. Bei Verdacht auf Serumkrankheit ist die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion zu beenden.

Schwerwiegende Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit bupropionhaltigen Arzneimitteln, einschließlich Naltrexon/Bupropion (siehe Abschnitt 4.8), berichtet.
Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen aufgeklärt werden und beim Auftreten dieser sofort Rat bei ihrem Arzt einholen. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Naltrexon/Bupropion sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Erwägung gezogen werden (soweit zutreffend). Wenn der Patient unter der Anwendung von Naltrexon/Bupropion eine schwerwiegende Hautreaktion wie SJS, TEN, AGEP oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Naltrexon/Bupropion bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wiederaufgenommen werden.

Blutdruckerhöhung

In klinischen Studien der Phase III mit Naltrexon/Bupropion wurde eine frühe, vorübergehende mittlere Erhöhung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bis zu 1 mmHg im Vergleich zu

Baseline beobachtet. In einer kardiovaskulären Studie (cardiovascular outcomes trial, CVOT) mit Patienten, für die ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Ereignisse bestand, wurde auch eine mittlere Erhöhung des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline von etwa 1 mmHg im Vergleich zu Placebo beobachtet. In der klinischen Praxis wurde mit anderen Bupropion-haltigen Arzneimitteln über Hypertonie berichtet, in einigen Fällen war diese schwer und erforderte eine akute Behandlung. Des Weiteren wurden nach der Markeinführung Fälle einer hypertensiven Krise während der anfänglichen Titrationsphase mit Naltrexon/Bupropion berichtet.

Vor Beginn der Therapie mit Naltrexon/Bupropion sollten Blutdruck und Puls gemessen und im weiteren Verlauf in regelmäßigen Abständen überprüft werden, in Einklang mit der üblichen klinischen Praxis. Wenn es bei Patienten als Folge der Therapie mit Naltrexon/Bupropion zu einem klinisch relevanten und anhaltenden Anstieg des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz kommt, sollte die Behandlung beendet werden.

Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie mit Vorsicht angewendet werden und darf bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kardiovaskuläre Erkrankung

Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Sicherheit von Naltrexon/Bupropion bei Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt in der Anamnese, instabiler Herzerkrankung oder einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder IV. Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten mit aktiver koronarer Herzkrankheit (z. B. derzeitige Angina pectoris oder mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt in der Anamnese) oder zerebrovaskulärer Erkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden.

Brugada-Syndrom

Bupropion kann das Brugada-Syndrom, eine seltene Erbkrankheit des kardialen Natriumkanals mit charakteristischen EKG-Änderungen (Rechtsschenkelblock und ST-Streckenhebung in der rechten Brustwandableitung), demaskieren, welches zum Herzstillstand und plötzlichen Tod führen kann. Bei Patienten mit dem Brugada-Syndrom oder einer familiären Vorgeschichte mit Herzstillstand oder plötzlichem Tod ist Vorsicht geboten.

Hepatotoxizität

In abgeschlossenen klinischen Studien zu Naltrexon/Bupropion, bei denen die Tagesdosen von Naltrexonhydrochlorid zwischen 16 mg bis 48 mg lagen, wurde von Medikamenten-induzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI) berichtet. Außerdem gab es Fälle von Leberenzymerhöhungen in Berichten nach der Markteinführung. Patienten mit einer vermuteten DILI sollten die Einnahme von Naltrexon/Bupropion beenden.

Ältere Patienten

Da klinische Studien zu Naltrexon/Bupropion keine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter ab 65 Jahren einschlossen, konnte nicht bestimmt werden, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Ältere Patienten reagieren möglicherweise empfindlicher auf die ZNS-Nebenwirkungen von Naltrexon/Bupropion. Naltrexon und Bupropion werden bekanntermaßen hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden; das Nebenwirkungsrisiko von Naltrexon/Bupropion kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher erhöht sein. Eine eingeschränkte Nierenfunktion findet man bei älteren Personen häufiger; daher sollte Naltrexon/Bupropion bei Patienten über 65 Jahren nur mit Vorsicht angewendet werden und wird für Patienten über 75 Jahren nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Naltrexon/Bupropion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht umfassend untersucht. Naltrexon/Bupropion ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz kontraindiziert.
Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion sollte die empfohlene maximale Tagesdosis für Naltrexon/Bupropion verringert werden, da die Konzentration des Medikaments bei diesen Patienten höher sein kann, was vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2). Für Patienten mit erhöhtem Risiko für eingeschränkte Nierenfunktion, insbesondere solche mit Diabetes oder ältere Personen, sollte vor Beginn der Therapie mit Naltrexon/Bupropion die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) überprüft werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Naltrexon/Bupropion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht umfassend untersucht. Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion sollte die maximal empfohlene Tagesdosis für Naltrexon / Bupropion reduziert werden, da diese Patienten möglicherweise höhere Medikamentenkonzentrationen aufweisen, was zu einer Zunahme der Nebenwirkungen führen kann.
(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Serotoninsyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, bei gleichzeitiger Einnahme von Naltrexon/Bupropion mit einem serotonergen Präparat, wie etwa selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Opioiden (z. B. Tramadol, Methadon) berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Präparaten klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten, insbesondere bei Einleitung der Behandlung und Dosissteigerungen, angeraten.

Das Serotoninsyndrom geht unter anderem einher mit Veränderungen des mentalen Status (z. B.
Agitation, Halluzinationen, Koma), autonomer Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskulären Abnormitäten (z. B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit, Rigidität) und/oder gastrointestinalen Symptomen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Bei Verdacht auf ein Serotoninsyndrom sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Neuropsychiatrische Symptome und Aktivierung einer Manie

Aktivierung einer Manie und Hypomanie wurde bei Patienten mit affektiven Störungen berichtet, die andere ähnliche Arzneimittel zur Behandlung einer Major Depression erhielten. In den klinischen Studien zur Bewertung von Naltrexon/Bupropion bei übergewichtigen Probanden (unter Ausschluss von Probanden, die Antidepressiva erhielten), wurde keine Aktivierung einer Manie oder Hypomanie berichtet. Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Manie/Hypomanie nur mit Vorsicht angewendet werden.
Panikattacken wurden, insbesondere bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte, unter Naltrexon/Bupropion berichtet. Die meisten Fälle traten während der anfänglichen Titrationsphase und nach Dosisanpassungen auf. Naltrexon/Bupropion sollte bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.

Daten aus tierexperimentellen Studien deuten auf ein Missbrauchspotential von Bupropion hin.
Studien zum Missbrauchspotenzial beim Menschen und umfangreiche klinische Erfahrung zeigen jedoch, dass Bupropion ein geringes Missbrauchspotenzial hat.

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion wurde mit Somnolenz und Episoden von
Bewusstseinsverlust, in einigen Fällen verursacht durch Krampfanfälle, assoziiert. Während der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion und insbesondere zu Beginn der Behandlung oder während der Titrationsphase ist den Patienten anzuraten, beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen. Patienten, bei denen es zu Schwindel, Somnolenz, Bewusstseinsverlust oder Krampfanfällen kommt, ist anzuraten, das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen so lange zu vermeiden, bis diese unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Alternativ könnte auch eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schulungsmaterial

Alle Ärzte, die beabsichtigen, Mysimba zu verschreiben, müssen sicherstellen, dass sie das Schulungsmaterial für Ärzte erhalten haben und damit vertraut sind. Ärzte müssen den Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Mysimba mit dem Patienten besprechen und erläutern, wie in der Fachinformation und der Checkliste zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken für Ärzte vorgesehen.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Patientenkarte, die jeder Packung von Mysimba beiliegt, immer bei sich zu tragen.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Da Monoaminooxidase A- und B-Hemmer auch die katecholaminergen Stoffwechselwege verstärken, jedoch über einen anderen Mechanismus als Bupropion, dürfen Naltrexon/Bupropion und MAO- Hemmer nicht gleichzeitig angewendet werden.

Opioide

Naltrexon/Bupropion ist kontraindiziert bei Patienten mit derzeitiger Abhängigkeit von Opioiden, einschließlich opioidhaltiger Arzneimittel, Patienten, deren Opioidabhängigkeit mit Opioidagonisten behandelt wird, (z. B. Methadon, Buprenorphin) oder Patienten im akuten Opioidentzug (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Durch die antagonistische Wirkung von Naltrexon auf den Opioidrezeptor kann sich bei Patienten, die mit Naltrexon/Bupropion behandelt werden, die Wirkung von Opioid- haltigen Arzneimitteln wie Husten- und Erkältungsmitteln, Antidiarrhoika und Opioidanalgetika nicht voll entfalten.

Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 (CYP) Enzyme metabolisiert werden

Bupropion wird zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion, vor allem über das Cytochrom-P450 2B6 (CYP 2B6), metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP2B6 induzieren oder hemmen, besteht daher ein Potenzial für Wechselwirkungen. Bupropion und sein Hauptmetabolit Hydroxybupropion werden zwar nicht von dem Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, doch hemmen sie den durch CYP2D6 vermittelten Metabolismus und es besteht so das Potenzial einer Wirkung auf Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

CYP2D6-Substrate

In einer klinischen Studie wurde Naltrexon/Bupropion (32 mg Naltrexonhydrochlorid / 360 mg Bupropionhydrochlorid täglich) zusammen mit einer 50-mg-Dosis Metoprolol (ein CYP2D6- Substrat) angewendet. Naltrexon/Bupropion erhöht Cmax und AUC von Metoprolol um etwa das 4- Fache bzw. 2-Fache im Vergleich zu Metoprolol allein. Ähnliche klinische Arzneimittel- Wechselwirkungen, die zu einer Erhöhung der pharmakokinetischen Exposition des CYP2D6- Substrats führen, sind auch bei Bupropion als Monotherapie zusammen mit Desipramin und Venlafaxin beobachtet worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Bupropion mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6-Isoenzym metabolisiert werden, einschließlich bestimmter Antidepressiva (SSRI und eine Reihe trizyklischer Antidepressiva, z. B. Desipramin, Imipramin, Paroxetin), Antipsychotika (z. B.
Haloperidol, Risperidon und Thioridazin), Beta-Blocker (z. B. Metoprolol) und Antiarrhythmika der Klasse Ic (z. B. Propafenon und Flecainid) sollte mit Vorsicht erfolgen und sollte am unteren Ende des Dosisbereichs des entsprechenden Arzneimittels eingeleitet werden. Citalopram wird zwar nicht primär von CYP2D6 metabolisiert, doch führte Bupropion in einer Studie zu einer Steigerung des Cmax-Wertes von Citalopram um 30 % und des AUC-Wertes um 40 %.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, bei gleichzeitiger Einnahme von Naltrexon/Bupropion mit einem serotonergen Präparat, wie etwa selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Opioiden (z. B. Tramadol, Methadon), berichtet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Arzneimittel, die eine metabolische Aktivierung durch das CYP2D6 benötigen, um wirksam zu sein (z. B. Tamoxifen), können bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2D6-Hemmern wie Bupropion eine reduzierte Wirksamkeit haben. Wenn Naltrexon/Bupropion dem Behandlungsschema eines Patienten hinzugefügt wird, der bereits ein Arzneimittel erhält, das durch CYP2D6 metabolisiert wird, sollte eine Dosisreduzierung des ursprünglichen Arzneimittels in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite. Wenn möglich, sollte für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, wie trizyklische Antidepressiva, die Anwendung des therapeutischen Drug-Monitorings in Erwägung gezogen werden.

Induktoren, Inhibitoren und Substrate von CYP2B6
Bupropion wird zu seinem aktiven Hauptmetaboliten Hydroxybupropion, vor allem über das Isoenzym CYP2B6, metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die das Isoenzym CYP2B6 induzieren oder die Substrate des Isoenzyms CYP2B6 sind, besteht ein Potenzial für Arzneimittel-Wechselwirkungen.

Da Bupropion größtenteils metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Naltrexon/Bupropion und Arzneimitteln, die bekanntermaßen CYP2B6 induzieren (z. B.
Carbamazepin, Phenytoin, Ritonavir, Efavirenz), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimittel die klinische Wirksamkeit von Naltrexon/Bupropion beeinflussen können. Im Rahmen einer Reihe von Studien mit gesunden Freiwilligen führten Ritonavir (100 mg zweimal täglich oder 600 mg zweimal täglich) oder Ritonavir 100 mg plus Lopinavir 400 mg zweimal täglich zu einer dosisabhängigen Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion und dessen Hauptmetaboliten um 20 bis 80 %. Ebenso führte Efavirenz (600 mg einmal täglich über zwei Wochen) bei gesunden Freiwilligen zu einer Verminderung der Exposition gegenüber Bupropion um etwa 55 %.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Bupropion über das CYP2B6 Isoenzym hemmen können (z. B. CYP2B6 Substrate: Cyclophosphamid, Ifosfamid, und CYP2B6-Inhibitoren: Orphenadrin, Ticlopidin, Clopidogrel) können zu erhöhten Bupropionplasmaspiegeln und niedrigeren Spiegeln des aktiven Metaboliten Hydroxybupropion führen. Die klinischen Folgen der Hemmung des Bupropion-Metabolismus über das CYP2B6 Isoenzym und die daraus folgenden Änderungen im Verhältnis Bupropion zu

Hydroxybupropion sind derzeit nicht bekannt, können aber potenziell zu einer reduzierten Wirksamkeit von Naltrexon/Bupropion führen.

OCT2-Substrate

Bupropion und seine Metaboliten hemmen kompetitiv den OCT2 in der basolateralen Membran des Nierenröhrchens, das für die Kreatinin-Sekretion verantwortlich ist, ähnlich dem OCT2-Substrat Cimetidin. Geringe Kreatininerhöhungen, die nach Langzeitanwendung von Naltrexon/Bupropion beobachtet wurden, sind daher eher auf die Hemmung von OCT2 zurückzuführen und kein Hinweis auf eine Veränderung der Kreatinin-Clearance. Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion mit anderen OCT2-Substraten (z. B. Metformin) in klinischen Studien zeigte keine Notwendigkeit für eine Dosisanpassung oder andere Vorsichtsmaßnahmen.

Andere Wechselwirkungen

Obwohl klinische Daten eine pharmakokinetische Wechselwirkung von Bupropion und Alkohol nicht erkennen lassen, gab es seltene Berichte über neuropsychiatrische Nebenwirkungen oder eine verminderte Alkoholtoleranz bei Patienten, die während der Behandlung mit Bupropion Alkohol zu sich nahmen. Wechselwirkungen zwischen Naltrexon und Alkohol sind nicht bekannt. Der Konsum von Alkohol sollte während der Behandlung mit Naltrexon/Bupropion reduziert oder vermieden werden.

Vorsicht ist geboten bei der Verordnung von Naltrexon/Bupropion an Patienten mit prädisponierenden Faktoren, die möglicherweise das Risiko von Krampfanfällen erhöhen können, z. B.:
- da bei Patienten mit Diabetes eine Behandlung mit Naltrexon/Bupropion zu niedrigen Blutzuckerwerten führen kann, sollte die Dosis von Insulin und/oder oralen Antidiabetika überprüft werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren, die Patienten zu Krampfanfällen prädisponieren könnte,
- bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen können, einschließlich Antipsychotika, Antidepressiva, Malariamitteln, Tramadol, Theophyllin, systemischen Steroiden, Chinolonen und sedierenden Antihistaminika.

Naltrexon/Bupropion ist bei Patienten, die gleichzeitig mit MAO-Hemmern, Bupropion oder Naltrexon behandelt werden, Patienten, die einen akuten Alkohol-, Opioid- oder Benzodiazepin-Entzug durchmachen bzw. bei Patienten, die derzeit von Opioiden abhängig sind, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion bei Patienten, die gleichzeitig Levodopa oder Amantadin erhalten, muss mit Vorsicht erfolgen. Begrenzte klinische Daten lassen auf eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen schließen (z. B. Übelkeit, Erbrechen und neuropsychiatrische Nebenwirkungen – siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten, die Bupropion gleichzeitig mit Levodopa oder Amantadin erhalten.

Die Anwendung von Naltrexon/Bupropion mit Inhibitoren oder Induktoren von UGT (1A2 und 2B7) sollte mit Vorsicht erfolgen, da diese die Exposition von Naltrexon verändern können.

Die gleichzeitige Gabe von Naltrexon/Bupropion und Digoxin kann den Digoxinplasmaspiegel verringern. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Naltrexon/Bupropion und Digoxin behandelt werden, ist der Digoxinplasmaspiegel zu überwachen. Kliniker werden darauf hingewiesen, dass sich der Digoxinspiegel beim Absetzen von Naltrexon/Bupropion erhöhen kann und die Patienten auf eine mögliche Digoxintoxizität überwacht werden sollten.

Die gleichzeitige Anwendung von Naltrexon/Bupropion zusammen mit Alphablockern oder Clonidin wurde nicht untersucht.

Da Bupropion größtenteils metabolisiert wird, ist bei gleichzeitiger Anwendung von

Naltrexon/Bupropion und Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Metabolisierung hemmen (z. B.
Valproat), besondere Vorsicht angezeigt, da diese Arzneimittel die klinische Wirksamkeit von Naltrexon/Bupropion beeinflussen können.

Naltrexon/Bupropion sollte bevorzugt mit Nahrung eingenommen werden, da bekannt ist, dass die Plasmakonzentrationen von Naltrexon und Bupropion sich bei gleichzeitiger Einnahme mit Nahrung erhöhen. Die Daten aus klinischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit basieren auf der Einnahme zusammen mit Nahrung.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Naltrexon/Bupropion bei Schwangeren vor. Die Kombination wurde nicht in Studien zur Reproduktionstoxizität geprüft.
Studien mit Naltrexon an Ratten haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Tierexperimentelle Studien mit Bupropion ergaben keine eindeutigen Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Reproduktion. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Naltrexon/Bupropion sollte während der Schwangerschaft oder von Frauen, die aktuell versuchen schwanger zu werden, nicht angewendet werden.

Stillzeit

Naltrexon und Bupropion und deren Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Da nur begrenzte Informationen über die systemische Exposition von gestillten
Neugeborenen/Säuglingen gegenüber Naltrexon und Bupropion vorliegen, kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Naltrexon/Bupropion sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Zu den Auswirkungen der kombinierten Anwendung von Naltrexon und Bupropion auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Studien zur Reproduktionstoxizität mit Bupropion ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. Naltrexon oral verabreicht an Ratten erzeugte bei weiblichen Ratten eine signifikante Zunahme von Pseudoschwangerschaften und eine Abnahme der Trächtigkeitsrate, bei Naltrexon-Dosen, die etwa 30-mal höher waren als die Naltrexon/Bupropion-Dosis. Die Relevanz dieser Beobachtungen für die menschliche Fertilität ist nicht bekannt.

Maschinen

Naltrexon/Bupropion hat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel, Somnolenz, Bewusstseinsverlust und Krampfanfälle auftreten können.

Patienten sollten im Hinblick auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von gefährlichen Maschinen für den Fall, dass Naltrexon/Bupropion einen Einfluss auf die Fähigkeit für das Betreiben solcher Aktivitäten haben kann, zur Vorsicht geraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Erfahrung zur Überdosierung beim Menschen

Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosis bei der kombinierten Anwendung von Bupropion und Naltrexon. Die maximale Tagesdosis bei der kombinierten Anwendung von Bupropion und Naltrexon in klinischen Studien bestand aus 50 mg Naltrexonhydrochlorid und 400 mg Bupropionhydrochlorid. Die schwerwiegendsten klinischen Auswirkungen einer Überdosierung als Folge einer kombinierten Anwendung von Bupropion und Naltrexon stehen wahrscheinlich in Zusammenhang mit Bupropion.

Bupropion
Es wurde über akute Überdosierungen, die die therapeutische Höchstdosis von Bupropion um das 10- Fache (entspricht etwa mehr als dem 8-Fachen der empfohlenen Tagesdosis von Naltrexon/Bupropion) überschritten, berichtet. Krampfanfälle wurden in etwa einem Drittel dieser Fälle von Überdosierung berichtet. Andere berichtete, schwerwiegende Reaktionen bei Überdosierungen von Bupropion als Monotherapie umfassten Halluzinationen, Bewusstseinsverlust, Sinus-Tachykardie und EKG- Veränderungen wie Überleitungsstörungen (einschließlich QRS-Verlängerung) oder Arrhythmien.
Fieber, Muskelrigidität, Rhabdomyolyse, Hypotonie, Stupor, Koma und Atemstillstand wurden berichtet, vor allem, wenn Bupropion Teil einer Überdosierung mit mehreren Arzneimitteln war.

Obwohl die meisten Probanden sich ohne Folgeerscheinungen erholten, wurden Todesfälle in Verbindung mit der Einnahme von Bupropion alleine in hoher Überdosierung berichtet bei Probanden, die hohe Dosen des Arzneimittels eingenommen hatten. Es wurde auch über das Auftreten eines Serotoninsyndroms berichtet.

Naltrexon
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei Menschen mit einer Überdosierung von Naltrexon als Monotherapie. In einer Studie erhielten Probanden täglich 800 mg Naltrexonhydrochlorid (entspricht dem 25-Fachen der empfohlenen Tagesdosis von Naltrexon/Bupropion) bis zu einer Woche und zeigten keine Anzeichen von Toxizität.

Behandlung bei Überdosierung

Freie Atemwege, eine ausreichende Oxigenierung und eine adäquate Ventilation sind zu gewährleisten. Herzrhythmus und Vitalparameter sollten überwacht werden. In den ersten 48 Stunden nach Einnahme wird die Überwachung per EEG empfohlen. Allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen werden ebenfalls empfohlen. Das Auslösen einer Emesis wird nicht empfohlen.

Aktivkohle sollte verabreicht werden. Es gibt keine Erfahrung mit der Anwendung von forcierter Diurese, Dialyse, Hämoperfusion oder Blutaustauschtransfusion bei der Behandlung einer Überdosierung von kombiniertem Bupropion und Naltrexon. Für die kombinierte Anwendung von Bupropion und Naltrexon ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Aufgrund des dosisabhängigen Risikos von Krampfanfällen mit Bupropion sollte bei Verdacht einer Überdosierung eine Krankenhauseinweisung in Betracht gezogen werden. Basierend auf

tierexperimentellen Studien wird empfohlen, Krampfanfälle mit intravenösem Benzodiazepin und gegebenenfalls anderen unterstützenden Maßnahmen zu behandeln.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadiposita, exkl. Diätetika, Zentral wirkende Antiadiposita, ATC-Code: A08AA62.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Wirkungen

Die genauen neurochemischen appetitunterdrückenden Effekte von Naltrexon/Bupropion sind nicht vollständig geklärt. Das Arzneimittel besteht aus zwei Komponenten: Naltrexon, ein μ- Opioidrezeptor-Antagonist, und Bupropion, ein schwacher Inhibitor der neuronalen Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. Diese Komponenten wirken auf zwei Hauptbereiche des Gehirns, speziell des Nucleus arcuatus des Hypothalamus und des mesolimbischen dopaminergen Belohnungssystems.

Im Nucleus arcuatus des Hypothalamus stimuliert Bupropion Proopiomelanocortin (POMC)- Neuronen, die alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) freisetzen, dies wiederum bindet an und stimuliert den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R). Wenn α-MSH freigesetzt wird, setzen die POMC-Neuronen gleichzeitig β-Endorphin frei, ein endogener Agonist des μ-Opioidrezeptors.
Bindung des β-Endorphins an den µ-Opioid-Rezeptoren in POMC-Neuronen führt zu einer negativen Rückkopplung auf POMC-Neuronen und zu einem Rückgang der Freisetzung von α-MSH. Es wird angenommen, dass die Blockierung dieser hemmenden Rückkopplung mit Naltrexon zu einer stärkeren und länger anhaltenden Aktivierung von POMC-Neuronen führt und so die Effekte von Bupropion auf die Energiebilanz verstärkt. Präklinische Daten legen nahe, dass Naltrexon und Bupropion in diesem Bereich zur Verringerung der Nahrungsaufnahme einen mehr als additiven Effekt haben, wenn sie zusammen verabreicht werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirkungen von Naltrexon/Bupropion auf Gewichtsabnahme, Beibehaltung des Gewichts, Taillenumfang, Körperzusammensetzung, Adipositas-bedingte Marker für kardiovaskuläre und metabolische Parameter und von Patienten berichteten Beurteilungen wurden untersucht in doppelblinden, Placebo-kontrollierten Adipositas-Studien der Phase II und III (BMI Bereich 27- 45 kg/m2) mit einer Studiendauer von 16 bis 56 Wochen, bei der Probanden auf Naltrexonhydrochlorid (16 bis 50 mg/Tag) und/oder Bupropionhydrochlorid (300 bis 400 mg/Tag) oder Placebo randomisiert wurden.

Auswirkungen auf Gewichtsabnahme und Beibehaltung des Gewichts

Die Ergebnisse einer Einzeldosisstudie zur relativen Bioverfügbarkeit an gesunden Probanden zeigten, dass Naltrexon/Bupropion, wenn Dosis-angepasst, basierend auf der mittleren AUC0-∞ und einem 90 %-Konfidenzintervall, bioäquivalent sind zu Naltrexon-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreigabe oder Bupropion-Retardtabletten als Monotherapie.

Resorption

Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von Naltrexon/Bupropion-Tabletten bei gesunden Probanden kam es nach etwa 2 bzw. 3 Stunden zu Peak-Konzentrationen von Naltrexon bzw.
Bupropion. Es gab keine Unterschiede in der Bioverfügbarkeit, wie gemessen anhand der AUC, von Naltrexon oder Bupropion, wenn diese in Kombination angewendet wurden, im Vergleich zur Anwendung als Monotherapie. Angesichts der längeren Zeit bis zur Wirkstofffreisetzung von Naltrexon/Bupropion, war Cmax für Naltrexon deutlich reduziert im Vergleich zur Gabe von 50 mg Naltrexonhydrochlorid mit sofortiger Wirkstofffreigabe als Monotherapie (etwa 2-fache Differenz nach Dosisanpassung). Die Bupropion Cmax von Naltrexon/Bupropion (180 mg Bupropionhydrochlorid) entsprach der Cmax von Bupropion Retardtabletten (150 mg Bupropionhydrochlorid), was darauf hindeutet, dass die mit Naltrexon/Bupropion (360 mg Bupropionhydrochlorid/Tag) erzielte Bupropion Cmax vergleichbar ist mit der von handelsüblichen Bupropion Retardtabletten (300 mg Bupropionhydrochlorid/Tag ist), die als Monotherapie angewendet wurden.

Naltrexon und Bupropion werden gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (> 90 % resorbiert), Naltrexon hat jedoch einen signifikanten „First-pass“-Mechanismus, wodurch die systemische Bioverfügbarkeit limitiert wird und nur 5-6 % den systemischen Kreislauf intakt erreichen.
Einfluss von Nahrung