Buprenorphin/Naloxon: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Suboxone wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opioidabhängigkeit/-sucht erfolgen.

Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie
Vor Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon oder Buprenorphin allein erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale [COWS] anzeigt, als Richtwert verwendet werden).
o
Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten muss die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung, angewendet werden.
o
Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der
Buprenorphin/Naloxon-Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin/Naloxon-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen.
Die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, angewendet werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Dosierung

Initialtherapie (Einleitung)
Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren beträgt 4 mg/1 mg.
Diese kann an Tag 1 mehrmals bis zu einer Höchstdosis von 12 mg/3 mg angewendet werden, um unerwünschte Entzugssymptome zu minimieren und damit der Patient die Behandlung beibehält.
Zu Beginn der Therapie wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Dosis richtig unter die Zunge gelegt wird und um die Therapieantwort des Patienten beobachten zu können, auf deren Grundlage eine effektive Dosistitration entsprechend der klinischen Wirkung erfolgt.

Dosisanpassung und Erhaltungstherapie
Nach Einleitung der Behandlung am ersten Tag muss der Patient durch schrittweise Dosisanpassung schnell stabil auf eine angemessene Erhaltungsdosis eingestellt werden, damit er die Behandlung beibehält und Opioidentzugserscheinungen unterdrückt werden; richtungweisend ist dabei eine Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten. Die maximale tägliche Einzeldosis darf 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten.

Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmäßigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.

Seltenere als einmal tägliche Gabe
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit von Suboxone auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhält. Zum Beispiel: Ein Patient, der auf eine Tagesdosis von 8 mg/2 mg stabil eingestellt ist, kann demnach an jedem zweiten Tag 16 mg/4 mg erhalten, wobei an den dazwischenliegenden Tagen keine Dosisgabe erfolgt. Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit von Suboxone bei manchen Patienten auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen; an den dazwischenliegenden Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Die an einem Tag gegebene Dosis darf jedoch 24 mg nicht überschreiten. Für Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von > 8 mg/Tag benötigen, ist dieses Behandlungsschema möglicherweise nicht geeignet.

Medizinischer Entzug
Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosis schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten günstigen Fällen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in Dosen von 2 mg/0,5 mg und 8 mg/2 mg ermöglichen ein Heruntertitrieren der Dosis. Bei Patienten, die eventuell eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benötigen, können Sublingualtabletten mit 0,4 mg Buprenorphin angewendet werden. Nach dem medizinischen Entzug sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Wechsel zwischen Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon
Bei sublingualer Anwendung haben Buprenorphin/Naloxon und Buprenorphin ähnliche klinische Wirkungen und sind austauschbar. Vor dem Wechsel zwischen Buprenorphin/Naloxon und Buprenorphin sollten sich der verordnende Arzt und der Patient über den Wechsel abstimmen und der Patient sollte überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird.

Wechsel zwischen Sublingualtablette und Sublingualfilm (soweit zutreffend)
Patienten, die zwischen der Anwendung von Suboxone Sublingualtabletten und Suboxone Sublingualfilm wechseln, sollten die Behandlung mit der gleichen Dosis wie bei dem zuvor angewendeten Arzneimittel beginnen. Beim Wechsel zwischen Arzneimitteln können jedoch Dosisanpassungen erforderlich werden. Aufgrund der potenziell größeren relativen Bioverfügbarkeit des Suboxone Sublingualfilms im Vergleich zu Suboxone Sublingualtabletten sollten Patienten, die von Sublingualtabletten auf den Sublingualfilm umgestellt werden, auf Überdosierung überwacht werden. Patienten, die vom Sublingualfilm zu Sublingualtabletten wechseln, sollten auf Entzugserscheinungen oder andere Anzeichen für eine Unterdosierung überwacht werden. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Suboxone Sublingualfilm nicht immer gleich war wie die der entsprechenden Dosisstärken von Suboxone Sublingualtabletten oder der Kombinationen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen Suboxone Sublingualfilm und Suboxone Sublingualtabletten sollte der Patient überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird. Die Kombination verschiedener Darreichungsformen oder die abwechselnde Anwendung von Sublingualfilm und Sublingualtabletten ist nicht ratsam.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen. Es können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Leberfunktionsstörung
Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verändert sein kann, werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen. Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ärzte müssen Ihre Patienten darüber aufklären, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung für dieses Arzneimittel ist (siehe Abschnitt 4.4). Die Tablette wird unter die Zunge gelegt und dort belassen, bis sie sich vollständig aufgelöst hat. Die Patienten sollen

nicht schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.

Eine Dosis kann aus mehreren Suboxone Tabletten unterschiedlicher Stärke zusammengesetzt sein.
Diese können entweder alle gleichzeitig oder aufgeteilt auf zwei Teildosierungen angewendet werden.
Die zweite Teildosis soll direkt nachdem sich der erste Teil der Dosis aufgelöst hat angewendet werden.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opioidabhängigkeit/-sucht erfolgen.

Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie
Vor Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon oder Buprenorphin allein erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B. kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale [COWS] anzeigt, als Richtwert verwendet werden).
- Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten muss die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung, angewendet werden.
- Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der
Buprenorphin/Naloxon-Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin/Naloxon-Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen.
Die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, angewendet werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Dosierung

Initialtherapie (Einleitung)
Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren beträgt 4 mg/1 mg.
Diese kann an Tag 1 mehrmals bis zu einer Höchstdosis von 12 mg/3 mg angewendet werden, um unerwünschte Entzugssymptome zu minimieren und damit der Patient die Behandlung beibehält.

Da die Naloxon-Exposition nach buccaler Anwendung etwas höher ist als nach sublingualer Anwendung, wird empfohlen, während der Therapieeinleitung die sublinguale Anwendung zu wählen, um die Naloxon-Exposition zu minimieren und das Risiko eines beschleunigten Entzugs zu verringern.

Zu Beginn der Therapie wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Dosis richtig unter die Zunge gelegt wird und um die Therapieantwort des Patienten beobachten zu können, auf deren Grundlage eine effektive Dosistitration entsprechend der klinischen Wirkung erfolgt.

Dosisanpassung und Erhaltungstherapie
Nach Einleitung der Behandlung am ersten Tag muss der Patient durch schrittweise Dosisanpassung schnell stabil auf eine angemessene Erhaltungsdosis eingestellt werden, damit er die Behandlung beibehält und Opioidentzugserscheinungen unterdrückt werden; richtungweisend ist dabei eine Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten. Die maximale tägliche Einzeldosis darf 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten.

Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmäßigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.

Seltenere als einmal tägliche Gabe
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit von Suboxone auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhält. Zum Beispiel: Ein Patient, der auf eine Tagesdosis von 8 mg/2 mg stabil eingestellt ist, kann demnach an jedem zweiten Tag 16 mg/4 mg erhalten, wobei an den dazwischenliegenden Tagen keine Dosisgabe erfolgt. Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit von Suboxone bei manchen Patienten auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen; an den dazwischenliegenden Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Die an einem Tag gegebene Dosis darf jedoch 24 mg nicht überschreiten. Für Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von >8 mg/Tag benötigen, ist dieses Behandlungsschema möglicherweise nicht geeignet.

Medizinischer Entzug
Nach Erreichen einer zufrieden stellenden Stabilisierung und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosis schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten günstigen Fällen kann die Therapie beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Sublingualfilme in Dosen von 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg und 8 mg/2 mg ermöglichen ein Heruntertitrieren der Dosis. Bei Patienten, die eventuell eine niedrigere Buprenorphin-Dosis benötigen, können Sublingualtabletten mit 0,4 mg Buprenorphin angewendet werden. Nach dem medizinischen Entzug sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Wechsel zwischen sublingualem und buccalem Anwendungsort
Die systemische Exposition von Buprenorphin ist nach buccaler und sublingualer Anwendung von Suboxone Sublingualfilm in etwa gleich (siehe Abschnitt 5.2). Daher können Patienten nach abgeschlossener Therapieeinleitung zwischen der buccalen und sublingualen Anwendung wechseln, ohne dass eine größere Gefahr für eine Unter- oder Überdosierung besteht.

Wechsel zwischen Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon
Bei sublingualer Anwendung haben Buprenorphin/Naloxon und Buprenorphin ähnliche klinische Wirkungen und sind austauschbar. Vor dem Wechsel zwischen Buprenorphin/Naloxon und Buprenorphin sollten sich der verordnende Arzt und der Patient über den Wechsel abstimmen und der Patient sollte überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird.

Wechsel zwischen Sublingualtablette und Sublingualfilm (soweit zutreffend)
Patienten, die zwischen der Anwendung von Suboxone Sublingualtabletten und Suboxone Sublingualfilm wechseln, sollten die Behandlung mit der gleichen Dosis wie bei dem zuvor angewendeten Arzneimittel beginnen. Beim Wechsel zwischen Arzneimitteln können jedoch Dosisanpassungen erforderlich werden. Aufgrund der potenziell größeren relativen Bioverfügbarkeit des Suboxone Sublingualfilms im Vergleich zu Suboxone Sublingualtabletten sollten Patienten, die von Sublingualtabletten auf den Sublingualfilm umgestellt werden, auf Überdosierung überwacht werden. Patienten, die vom Sublingualfilm zu Sublingualtabletten wechseln, sollten auf Entzugserscheinungen oder andere Anzeichen für eine Unterdosierung überwacht werden. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Suboxone Sublingualfilm nicht immer gleich war wie die der entsprechenden Dosisstärken von Suboxone Sublingualtabletten oder der Kombinationen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen Suboxone Sublingualfilm und Suboxone Sublingualtabletten sollte der Patient überwacht werden, falls eine Dosisanpassung notwendig wird. Die Kombination verschiedener Darreichungsformen oder die abwechselnde Anwendung von Sublingualfilm und Sublingualtabletten ist nicht ratsam.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen. Es können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Leberfunktionsstörung
Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verändert sein kann, werden bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen. Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur sublingualen Anwendung und/oder buccalen Anwendung.

Zur Therapieeinleitung sollte Buprenorphin/Naloxon sublingual angewendet werden. Während der Erhaltungstherapie kann der Suboxone Film buccal und/oder sublingual angewendet werden.

Der Film darf nicht geschluckt werden. Der Film muss unter die Zunge platziert oder an die Innenseite einer Wange gelegt und dort belassen werden, bis er sich vollständig aufgelöst hat. Es ist ratsam, den Mund anzufeuchten, bevor der Film platziert wird. Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich der Film vollständig aufgelöst hat. Der Film sollte nach der Platzierung nicht mehr bewegt werden, und der Patient soll in die richtige Anwendungstechnik eingewiesen werden.

Zur buccalen Anwendung sollte ein Film an die Innenseite der rechten oder linken Wange gelegt werden. Wenn ein zusätzlicher Film erforderlich ist, um die verordnete Dosis zu erreichen, sollte ein zusätzlicher Film an die gegenüberliegende Wangenseite gelegt werden. Der Film muss an der Innenseite der Wange verbleiben, bis er sich vollständig aufgelöst hat. Falls ein dritter Film notwendig ist, um die verordnete Dosis zu erreichen, sollte dieser an die Innenseite der rechten oder linken Wange gelegt werden, nachdem sich die ersten beiden Filme aufgelöst haben.

Zur sublingualen Anwendung sollte ein Film unter die Zunge gelegt werden. Wenn ein zusätzlicher Film erforderlich ist, um die verordnete Dosis zu erreichen, sollte ein zusätzlicher Film auf der anderen Seite unter die Zunge gelegt werden. Der Film muss unter der Zunge verbleiben, bis er sich vollständig aufgelöst hat. Falls ein dritter Film notwendig ist, um die verordnete Dosis zu erreichen, sollte dieser unter die Zunge gelegt werden, nachdem sich die ersten beiden Filme aufgelöst haben.

Eine Tagesdosis kann aus mehreren Suboxone Filmen unterschiedlicher Stärke zusammengesetzt sein.
Diese können entweder alle gleichzeitig oder aufgeteilt auf zwei Teildosierungen angewendet werden.
Die zweite Teildosis sollte direkt nachdem sich der erste Teil der Dosis aufgelöst hat, sublingual und/oder buccal angewendet werden.

Es sollten nicht mehr als zwei Filme gleichzeitig angewendet werden. Es sollte sichergestellt werden, dass sich die Filme nicht überlappen.

Der Film ist nicht dazu bestimmt, geteilt oder in kleinere Dosen unterteilt zu werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Schwere respiratorische Insuffizienz, Schwere Leberfunktionsstörung, Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens, Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Schwere respiratorische Insuffizienz
• Schwere Leberfunktionsstörung
• Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens
• Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhoe und erhöhten

Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegend eingestuft.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der aus zulassungsrelevanten klinischen Prüfungen gemeldeten Nebenwirkungen, in denen 342 von 472 Patienten (72,5 %) Nebenwirkungen meldeten, sowie Nebenwirkungen, die während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden.

Die Häufigkeit möglicher Nebenwirkungen, die unten aufgeführt sind, wird gemäß folgender Konvention definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach
Markteinführung zu Buprenorphin/Naloxon berichtet wurden

Systemorgankl asse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Grippe,
Infektion,
Pharyngitis,
Rhinitis
Harnwegsinfektion
,
Vaginalinfektion

Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems

Anämie,
Leukozytose,
Leukopenie,
Lymphadenopathie
,
Thrombozytopenie

Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfindlichk eit
Anaphylaktische r Schock
Stoffwechsel- und
Ernährungsstör ungen

Verminderter
Appetit,
Hyperglykämie,
Hyperlipidämie,
Hypoglykämie

Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angst,
Depression,
Verminderte
Libido,
Nervosität,
Denken anomal
Abnorme Träume,
Agitiertheit,
Apathie,
Depersonalisation,
Arzneimittel-
/Drogenabhängigk eit,
Euphorische
Stimmung,
Feindseligkeit
Halluzinationen
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerz
Migräne,
Vertigo,
Hypertonie,
Parästhesie,
Somnolenz
Amnesie,
Hyperkinesie,
Krampfanfall,
Sprachstörung,
Tremor
Hepatische
Enzephalopathie
,
Synkope
Augenerkrankun gen

Amblyopie,
Erkrankung des
Tränenapparats
Konjunktivitis,
Miosis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo

Systemorgankl asse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt
Herzerkrankung en

Angina pectoris,
Bradykardie,
Myokardinfarkt,
Palpitationen,
Tachykardie

Gefäßerkrankun gen

Hypertonie,
Vasodilatation
Hypotonie
Orthostasesyndr om
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums

Husten
Asthma,
Dyspnoe,
Gähnen
Bronchospasmu s,
Atemdepression
Erkrankungen des
Gastrointestinal trakts
Obstipation,
Übelkeit
Abdominal- schmerz,
Diarrhoe,
Dyspepsie,
Flatulenz,
Erbrechen
Mundulzeration,
Zungenverfärbung
Karies
Leber- und
Gallenerkranku ngen

Hepatitis,
Akute Hepatitis,
Ikterus,
Lebernekrose,
Hepatorenales
Syndrom
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellge webes
Hyperhidrosis
Pruritus,
Ausschlag,
Urtikaria
Akne,
Alopezie,
Dermatitis exfoliativa,
Trockene Haut,
Raumforderung der Haut
Angioödem
Skelettmuskulatu r-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrank ungen

Rückenschmerze n,
Arthralgie,
Muskelspasmen,
Myalgie
Arthritis

Erkrankungen der Nieren und
Harnwege

Anomalie des
Urins
Albuminurie,
Dysurie,
Hämaturie,
Nephrolithiasis,
Harnretention

Erkrankungen der
Geschlechtsorga ne und der
Brustdrüse

Erektionsstörung
Amenorrhoe,
Ejakulationsstörun g,
Menorrhagie,
Metrorrhagie

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs ort
Arzneimittelentzu gssyndrom
Asthenie,
Brustkorbschmer z,
Schüttelfrost,
Fieber,
Unwohlsein,
Schmerz, periphere Ödeme
Hypothermie
Arzneimittelentz ugssyndrom des
Neugeborenen

Systemorgankl asse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Untersuchungen

anomale
Leberfunktionstes ts, verringertes
Gewicht
Kreatinin im Blut erhöht
Transaminasen erhöht
Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen

Verletzung
Hitzschlag

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In Fällen intravenösen Missbrauchs von Arzneimitteln sind einige Nebenwirkungen eher auf den Umstand des Missbrauchs als auf das Arzneimittel selbst zurückzuführen; dazu gehören lokale, manchmal septische Reaktionen(Abszess, Zellulitis). Eine potentiell schwerwiegende akute Hepatitis und andere akute Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelentzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhoe und erhöhten Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegend eingestuft.

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der sublingualen oder buccalen Anwendung von Buprenorphin/Naloxon waren eine orale Hypästhesie und eine Rötung der Mundschleimhaut. Weitere behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die von mehr als einem Patienten berichtet wurden, waren Obstipation, Glossodynie und Erbrechen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden, sind ebenfalls einbezogen.

Die Häufigkeit möglicher Nebenwirkungen, die unten aufgeführt sind, wird gemäß folgender Konvention definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach
Markteinführung zu Buprenorphin/Naloxon berichtet wurden

Systemorganklasse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Grippe,
Infektion,
Pharyngitis,
Rhinitis
Harnwegsinfektion
,
Vaginalinfektion

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems

Anämie,
Leukozytose,
Leukopenie,
Lymphadenopathie
,
Thrombozytopenie

Erkrankungen des
Immunsystems

Überempfindlichk eit
Anaphylaktische r Schock
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörunge n

Verminderter
Appetit,
Hyperglykämie,
Hyperlipidämie,
Hypoglykämie

Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angst,
Depression,
Verminderte
Libido,
Nervosität,
Denken anomal
Abnorme Träume,
Agitiertheit,
Apathie,
Depersonalisation,
Arzneimittel-
/Drogenabhängigk eit,
Euphorische
Stimmung,
Feindseligkeit
Halluzinationen

Systemorganklasse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerz
Migräne,
Vertigo,
Hypertonie,
Parästhesie,
Somnolenz
Amnesie,
Aufmerksamkeitss törungen,
Hyperkinesie,
Krampfanfall,
Sprachstörung,
Tremor
Hepatische
Enzephalopathie
,
Synkope
Augenerkrankungen

Amblyopie,
Erkrankung des
Tränenapparats
Konjunktivitis,
Miosis, verschwommenes
Sehen

Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths

Vertigo
Herzerkrankungen

Angina pectoris,
Bradykardie,
Myokardinfarkt,
Palpitationen,
Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hypertonie,
Vasodilatation
Hypotonie
Orthostasesyndr om
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten
Asthma,
Dyspnoe,
Gähnen
Bronchospasmu s,
Atemdepression
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak ts
Obstipation,
Übelkeit
Abdominalschme rz,
Diarrhoe,
Dyspepsie,
Flatulenz,
Rötung der
Mundschleimhaut
,
Erbrechen
Orale
Hypoästhesie ,
Glossodynie,
Mundulzeration,
Ödeme im Mund,
Mundschmerzen, orale Parästhesie,
Zungenverfärbung
Glossitis,
Stomatitis,
Karies
Leber- und
Gallenerkrankungen

Leberfunktion anomal

Hepatitis,
Akute Hepatitis,
Ikterus,
Lebernekrose,
Hepatorenales
Syndrom
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgeweb es
Hyperhidrosis
Pruritus,
Ausschlag,
Urtikaria
Akne,
Alopezie,
Dermatitis exfoliativa,
Trockene Haut,
Raumforderung der Haut
Angioödem
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankung en

Rückenschmerze n,
Arthralgie,
Muskelspasmen,
Myalgie
Arthritis

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Anomalie des
Urins
Albuminurie,
Dysurie,
Hämaturie,

Systemorganklasse
Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt
Nephrolithiasis,
Harnretention
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erektionsstörung
Amenorrhoe,
Ejakulationsstörun g,
Menorrhagie,
Metrorrhagie

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Arzneimittelen tzugssyndrom
Asthenie,
Brustkorbschmer z,
Schüttelfrost,
Fieber,
Unwohlsein,
Schmerz, periphere Ödeme

Hypothermie
Arzneimittelentz ugssyndrom des
Neugeborenen
Untersuchungen

anomale
Leberfunktionstes ts , verringertes
Gewicht
Kreatinin im Blut erhöht
Transaminasen erhöht
Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen

Verletzung
Hitzschlag,
Vergiftung
(Intoxikation)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In Fällen intravenösen Missbrauchs von Arzneimitteln sind einige Nebenwirkungen eher auf den Umstand des Missbrauchs als auf das Arzneimittel selbst zurückzuführen; dazu gehören lokale, manchmal septische Reaktionen(Abszess, Zellulitis). Eine potentiell schwerwiegende akute Hepatitis und andere akute Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelentzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Abzweigung zum illegalen Gebrauch Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, wie zum Beispiel Benzodiazepinen, reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Missbrauchs und des Abzweigens zum illegalen Gebrauch zu minimieren, sollten bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wie z. B. zu Behandlungsbeginn nicht mehrere Dosen gleichzeitig verordnen und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung durchführen.

Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Suboxone sollen ein nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch von Buprenorphin vermieden werden. Da der Naloxon-Bestandteil in diesem Arzneimittel das Auftreten von Entzugssymptomen bei von Heroin, Methadon oder sonstigen Opioid-Agonisten abhängigen Personen beschleunigen kann, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Suboxone missbräuchlich intravenös oder intranasal angewendet wird, voraussichtlich geringer als bei der alleinigen Gabe von Buprenorphin.

Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Atemdepression
Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z. B.
Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet. Bei Anwendung von Buprenorphin bei einigen nicht opioidabhängigen Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B.
chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkter Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehender Atemdepression oder Kyphoskoliose [Verkrümmung der Wirbelsäule mit daraus potentiell resultierender Atemnot]) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Die Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, sie nie im Voraus zu öffnen, dieses Arzneimittel für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unzugänglich aufzubewahren und es nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

ZNS-dämpfende Wirkung
Buprenorphin/Naloxon kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (z. B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin/Naloxon und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung mit solchen Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, denen keine anderen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wenn entschieden wird, Buprenorphin/Naloxon zusammen mit Sedativa zu verordnen, sollte die niedrigste wirksame Dosis der Sedativa angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte möglichst kurz sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen darüber zu informieren, dass sie auf diese Symptome achten müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO- Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Abhängigkeit
Buprenorphin wirkt am µ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch und eine Dauertherapie führt zur Abhängigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin zur Abhängigkeit führen kann, wobei diese Abhängigkeit jedoch nicht so stark ausgeprägt ist wie bei einem vollen Agonisten, wie z. B. Morphin.

Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse
In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten von Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung, Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung eines anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimittels) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin/Naloxon und während der Therapie müssen diese zugrundeliegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Abklärung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenmissbrauch zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom
Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon muss sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein, und dass es bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen kann, insbesondere wenn es früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem anderen kurzwirksamen Opioid oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet wird. Die Patienten sollten in der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Buprenorphin/Naloxon genau beobachtet werden, da über Entzugssymptome berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen eines Entzugs vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung verbunden sein.

Leberfunktionsstörung
Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurde in einer Anwendungsbeobachtungsstudie untersucht. Sowohl Buprenorphin als auch Naloxon werden extensiv in der Leber metabolisiert, und bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wurden erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon im Vergleich zu gesunden Personen festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines beschleunigten Opioid-Entzugs oder einer durch erhöhte Naloxon- und/oder Buprenorphin-Spiegel verursachten Toxizität oder Überdosierung überwacht werden.

Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Leberfunktionstests zur Ermittlung der Ausgangswerte durchzuführen und den Virushepatitis-Status zu dokumentieren. Patienten, die positiv auf eine Virushepatitis getestet werden, Begleitmedikation erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung leiden, haben ein größeres Risiko für einen Leberschaden. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin/Naloxon sollten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Die Anwendung von Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung
Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der angewendeten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP3A4-Hemmer
Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationen führen. Eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis kann erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin/Naloxon vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine geringere Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Klasseneffekte
Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethral- stenose angewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B.
Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Anwendung von Opioiden bei älteren oder geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Jugendlichen (15 - < 18 Jahre)
Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15 - < 18 Jahre) sollten Patienten dieser Altersgruppe während der Therapie engmaschiger überwacht werden.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Abzweigung zum illegalen Gebrauch

Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Anwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, wie zum Beispiel Benzodiazepinen, reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Missbrauchs und des Abzweigens zum illegalen Gebrauch zu minimieren, sollten bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, wie z. B. zu Behandlungsbeginn nicht mehrere Dosen gleichzeitig verordnen und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung durchführen.

Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Suboxone sollen ein nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch von Buprenorphin vermieden werden. Da der Naloxon-Bestandteil in diesem Arzneimittel das Auftreten von Entzugssymptomen bei von Heroin, Methadon oder sonstigen Opioid-Agonisten abhängigen Personen beschleunigen kann, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Suboxone missbräuchlich intravenös oder intranasal angewendet wird, voraussichtlich geringer als bei der alleinigen Gabe von Buprenorphin.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.

Atemdepression

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z. B.
Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet. Bei Anwendung von Buprenorphin bei einigen nicht

opioidabhängigen Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B.
chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkter Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehender Atemdepression oder Kyphoskoliose [Verkrümmung der Wirbelsäule mit daraus potentiell resultierender Atemnot]) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Die Patienten müssen ermahnt werden, den Beutel an einem sicheren Ort aufzubewahren, ihn nie im Voraus zu öffnen, dieses Arzneimittel für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unzugänglich aufzubewahren und es nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

ZNS-dämpfende Wirkung

Buprenorphin/Naloxon kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (z. B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Risiken bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin/Naloxon und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung mit solchen Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, denen keine anderen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wenn entschieden wird, Buprenorphin/Naloxon zusammen mit Sedativa zu verordnen, sollte die niedrigste wirksame Dosis der Sedativa angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte möglichst kurz sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Diesbezüglich wird dringend empfohlen, Patienten und deren Betreuungspersonen darüber zu informieren, dass sie auf diese Symptome achten müssen (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO- Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Abhängigkeit

Buprenorphin wirkt am µ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch und eine Dauertherapie führt zur Abhängigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin zur Abhängigkeit führen kann, wobei diese Abhängigkeit jedoch nicht so stark ausgeprägt ist wie bei einem vollen Agonisten, wie z. B. Morphin.

Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten von Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung, Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin/Naloxon und während der Therapie müssen diese zugrundeliegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Abklärung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenmissbrauch zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom

Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon muss sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein, und dass es bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen kann, insbesondere wenn es früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder einem anderen kurzwirksamen Opioid oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet wird. Die Patienten sollten in der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Buprenorphin/Naloxon genau beobachtet werden, da über Entzugssymptome berichtet wurde. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen eines Entzugs vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung verbunden sein.

Leberfunktionsstörung

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurde in einer Anwendungsbeobachtungsstudie untersucht. Sowohl Buprenorphin als auch Naloxon werden extensiv in der Leber metabolisiert, und bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wurden erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon im Vergleich zu gesunden Personen festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines beschleunigten Opioid-Entzugs oder einer durch erhöhte Naloxon- und/oder Buprenorphin-Spiegel verursachten Toxizität oder Überdosierung überwacht werden.

Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Leberfunktionstests zur Ermittlung der Ausgangswerte durchzuführen und den Virushepatitis-Status zu dokumentieren. Patienten, die positiv auf eine Virushepatitis getestet werden, Begleitmedikation erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung leiden, haben ein größeres Risiko für einen Leberschaden. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin/Naloxon sollten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Die Anwendung von Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der angewendeten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP3A4-Hemmer

Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationen führen. Eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis kann erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin/Naloxon vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine geringere Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Klasseneffekte

Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethral- stenose angewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B.
Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Anwendung von Opioiden bei älteren oder geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Maltitol-Lösung. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose- Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält Gelborange S (E 110). Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Film, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Jugendlichen (15 - < 18 Jahre)
Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15 - < 18 Jahre) sollten Patienten dieser Altersgruppe während der Therapie engmaschiger überwacht werden.

Buprenorphin/Naloxon sollte nicht zusammen angewendet werden mit:

• Alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Suboxone zusammen mit:
- Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln.
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht wegen einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung das Risiko

von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Dosis und Dauer der Anwendung begleitender Sedativa sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4).

• Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

• Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen: Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

• Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn bei Patienten, die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist angewendet wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden, oder wenn die Buprenorphin- Plasmaspiegel sinken.

- Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-
Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

• Naltrexon und Nalmefen. Dies sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Die gleichzeitige Anwendung während einer Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

- CYP3A4-Hemmern: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad auch für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Suboxone erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Protease- Hemmern wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B.
Ketoconazol oder Itraconazol, Makrolidantibiotika) möglicherweise einer Dosisreduzierung.

- CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin/Naloxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B.
Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen.
Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

• Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen.

Buprenorphin/Naloxon sollte nicht zusammen angewendet werden mit:

• Alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Buprenorphin/Naloxon zusammen mit:
- Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln.
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht wegen einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Dosis und Dauer der Anwendung begleitender Sedativa sind zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4).

• Die gleichzeitige Anwendung von Suboxone und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).

• Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen: Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

• Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn bei Patienten, die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist angewendet wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden, oder wenn die Buprenorphin- Plasmaspiegel sinken.

- Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-
Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

• Naltrexon und Nalmefen. Dies sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Die gleichzeitige Anwendung während einer Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

- CYP3A4-Hemmern: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad auch für Norbuprenorphin gemessen. Patienten, die Suboxone erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. Protease- Hemmern wie Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B.
Ketoconazol oder Itraconazol, Makrolidantibiotika) möglicherweise einer Dosisreduzierung.

- CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin/Naloxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B.
Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen.
Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.

• Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von
Buprenorphin/Naloxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine
Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zum Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krampfanfälle).
Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem sollte die Anwendung von Buprenorphin/Naloxon während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältig überprüft werden. Buprenorphin/Naloxon sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen soll während der Behandlung mit Suboxone unterbrochen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Abnahme der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von 24 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten) (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Buprenorphin/Naloxon hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es bei opioidabhängigen Patienten angewendet wird.
Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindelgefühl oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Arzneimitteln angewendet wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen, da Buprenorphin/Naloxon ihre diesbezüglichen Fähigkeiten beeinträchtigen kann.

Symptome

Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Anzeichen einer Überdosierung können unter anderem Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen sein.

Behandlung
Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem- und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mit kompletter Reanimationsausrüstung zu überweisen.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin empfohlen.

Wird Naloxon angewendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin

ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann.
Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein. Die intravenösen Infusionsraten sind dem Ansprechen des Patienten gemäß anzupassen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen;
ATC-Code: N07BC51.

Wirkmechanismus
Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ- und κ- (Kappa)- Opioidrezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie mit Opioiden beruht auf seiner Fähigkeit, langsam reversibel an die μ-Opioidrezeptoren zu binden, wodurch das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen über einen längeren Zeitraum minimiert werden kann.

Opioidagonistische Ceiling-Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei Opioidabhängigen beschrieben.

Naloxon wirkt antagonistisch an den μ-Opioidrezeptoren. Bei oraler oder sublingualer Gabe in den üblichen Dosierungen weist Naloxon bei Patienten unter Opioidentzug aufgrund seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Anwendung bei Opioidabhängigen führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone jedoch zu ausgeprägten opioidantagonistischen Wirkungen und zu Opioidentzugssymptomen, was einen intravenösen Missbrauch verhindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Buprenorphin/Naloxon, Buprenorphin und Placebo und im Anschluss daran eine 48-wöchige Studie zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 heroinabhängige Patienten randomisiert einer Behandlung mit entweder Buprenorphin/Naloxon 16 mg täglich oder Buprenorphin 16 mg täglich oder einem Placebo zugewiesen. Patienten, die einer der Verumgruppen zugewiesen wurden, erhielten zu Beginn der Therapie 8 mg Buprenorphin an Tag 1, danach 16 mg (zwei 8-mg-Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die der Buprenorphin/Naloxon-Gruppe zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt.
Die Patienten kamen zur Ausgabe der Dosis und zur Beurteilung der Wirksamkeit täglich in die Klinik (Montag bis Freitag). Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen ausgegeben. Primärer Vergleichswert der Studie war die Beurteilung der individuellen Wirksamkeit von Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon versus Placebo. Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war sowohl für Buprenorphin/Naloxon versus Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p < 0,0001) statistisch signifikant höher.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen;
ATC-Code: N07BC51.

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die µ- und κ- (Kappa)- Opioidrezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie mit Opioiden beruht auf seiner Fähigkeit, langsam reversibel an die µ-Opioidrezeptoren zu binden, wodurch das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen über einen längeren Zeitraum minimiert werden kann.

Opioidagonistische Ceiling-Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei Opioidabhängigen beschrieben.

Naloxon wirkt antagonistisch an den µ-Opioidrezeptoren. Bei oraler oder sublingualer Gabe in den üblichen Dosierungen weist Naloxon bei Patienten unter Opioidentzug aufgrund seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei intravenöser Anwendung bei Opioidabhängigen führt der Naloxon-Bestandteil in Suboxone jedoch zu ausgeprägten opioidantagonistischen Wirkungen und zu Opioidentzugssymptomen, was einen intravenösen Missbrauch verhindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen randomisierten doppelblinden Vergleich von Buprenorphin/Naloxon, Buprenorphin und Placebo und im Anschluss daran eine 48-wöchige Studie zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 heroinabhängige Patienten randomisiert einer Behandlung mit entweder Buprenorphin/Naloxon 16 mg täglich oder Buprenorphin 16 mg täglich oder einem Placebo zugewiesen. Patienten, die einer der Verumgruppen zugewiesen wurden, erhielten zu Beginn der Therapie 8 mg Buprenorphin an Tag 1, danach 16 mg

(zwei 8-mg-Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die der Buprenorphin/Naloxon-Gruppe zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt.
Die Patienten kamen zur Ausgabe der Dosis und zur Beurteilung der Wirksamkeit täglich in die Klinik (Montag bis Freitag). Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen ausgegeben. Primärer Vergleichswert der Studie war die Beurteilung der individuellen Wirksamkeit von Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon versus Placebo. Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war sowohl für Buprenorphin/Naloxon versus Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p < 0,0001) statistisch signifikant höher.

Buprenorphin

Resorption
Buprenorphin unterliegt bei oraler Anwendung einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N- Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Eine orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.

Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht.
Die Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit ansteigender sublingual angewendeter Dosis Buprenorphin/Naloxon an. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Buprenorphin stiegen mit ansteigender Dosis (im Bereich von 4-16 mg) an, wobei der Anstieg geringer als dosisproportional ausfiel.

Tabelle 2: Durchschnittliche pharmakokinetische Parameter von Buprenorphin

Pharmakokinetische
Parameter

Suboxone
4 mg
Suboxone 8 mg
Suboxone 16 mg
Cmax ng/ml

1,84 (39)
3,0 (51)
5,95 (38)
AUC0-48
Stunde ng/ml
12,52 (35)
20,22 (43)
34,89 (33)

Tabelle 3: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter bei sublingual oder buccal angewendetem Suboxone Sublingualfilm im Vergleich zur Suboxone Sublingualtablette

Dosierung
Pharmako kinetische
Parameter
Anstieg bei Buprenorphin
Pharmak okinetisc he
Paramete r
Anstieg bei Naloxon
Sublingual angewendete r Film im
Vergleich zur
Sublingualta blette
Buccal angewen deter
Film im
Vergleich zur
Sublingu altablette
Buccal angewendet er Film im
Vergleich zum sublingual angewandte n Film
Sublingua l angewend eter Film im
Vergleich zur
Sublingua ltablette
Buccal angew endete r Film im
Vergle ich zur
Sublin gualta blette
Buccal angew endete r Film im
Vergle ich zum sublin gual angew endete n Film
1 × 2 mg/0,5 mg
Cmax
22 %
25 %
- Cmax
- AUC0-last
- 19 %
- AUC0-last
- 2 × 2 mg/0,5 mg
Cmax
- 21 %
21 %
Cmax
- 17 %
21 %
AUC0-last
- 23 %
16 %
AUC0-last
- 22 %
24 %
1 × 8 mg/2 mg
Cmax
28 %
34 %
- Cmax
41 %
54 %
- AUC0-last
20 %
25 %
- AUC0-last
30 %
43 %

1 × 12 mg/3 m g
Cmax
37 %
47 %
- Cmax
57 %
72 %
9 %
AUC0-last
21 %
29 %
- AUC0-last
45 %
57 %
- 1 × 8 mg/2 mg plus
2 × 2 mg/0,5 mg
Cmax
- 27 %
13 %
Cmax
17 %
38 %

Buprenorphin

Resorption
Buprenorphin unterliegt bei oraler Anwendung einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N- Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Eine orale Anwendung ist für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.

Die Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit ansteigender sublingual angewendeter Dosis Buprenorphin/Naloxon an. Die Buprenorphin-Plasmaspiegel wiesen eine große Variabilität zwischen den Patienten auf, aber bezogen auf den einzelnen Patienten war die Variabilität gering.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) von Buprenorphin und Naloxon nach sublingualer Anwendung von Suboxone Sublingualfilm

Pharmakokinetische
Parameter
Suboxone Sublingualfilm-Dosis (mg)
2 mg/0,5 mg
4 mg/1 mg*
8 mg/2 mg
12 mg/3 mg
Buprenorphin
Cmax (ng/ml)
0,947 ± 0,374
1,40 ± 0,687
3,37 ± 1,80
4,55 ± 2,50 tmax (h) Median, (Min.-
Max.)
1,53 (0,75 - 4,0)
1,50 (0,5; 3,0)
1,25 (0,75 - 4,0)
1,50 (0,5; 3,0)
AUCinf (ng×h/ml)
8,654 ± 2,854
13,71 ± 5,875
30,45 ± 13,03
42,06 ± 14,64 t½ (h)
33,41 ± 13,01
24,30 ± 11,03
32,82 ± 9,81
34,66 ± 9,16
Norbuprenorphin
Cmax (ng/ml)
0,312 ± 0,140
0,617 ± 0,311
1,40 ± 1,08
2,37 ± 1,87 tmax (h) Median, (Min.-
Max.)
1,38 (0,5 - 8,0)
1,25 (0,5; 48,0)
1,25
(0,75 - 12,0)
1,25 (0,75; 8,0)
AUCinf (ng×h/ml)
14,52 ± 5,776
23,73 ± 10,60
54,91 ± 36,01
71,77 ± 29,38 t½ (h)
56,09 ± 31,14
45,96 ± 40,13
41,96 ± 17,92
34,36 ± 7,92
Naloxon
Cmax (ng/ml)
0,054 ± 0,023
0,0698 ± 0,0378
0,193 ± 0,091
0,238 ± 0,144 tmax (h) Median, (Min.-
Max.)
0,75 (0,5 - 2,0)
0,75 (0,5; 1,5)
0,75 (0,5 - 1,25)
0,75 (0,50; 1,25)
AUCinf (ng×h/ml)
0,137 ± 0,043
0,204 ± 0,108
0,481 ± 0,201
0,653 ± 0,309 t½ (h)
5,00 ± 5,52
3,91 ± 3,37
6,25 ± 3,14
11,91 ± 13,80
*Es liegen keine Daten für den Sublingualfilm der Stärke 4 mg/1 mg vor; seine Zusammensetzung ist proportional zum Sublingualfilm der Stärke 2 mg/0,5 mg und er hat die gleiche Größe wie 2 Sublingualfilme der Stärke 2 mg/0,5 mg.

Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen. Mit dem Naloxon-Bestandteil soll ein intravenöser Missbrauch verhindert werden. Zubsolv ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren angezeigt, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opioidabhängigkeit/-sucht erfolgen.

Zubsolv ist nicht mit anderen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln austauschbar, da unterschiedliche Buprenorphin-haltige Arzneimittel eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit haben. Aus diesem Grund kann sich die in mg angegebene Dosis je nach Arzneimittel unterscheiden. Sobald die angemessene Dosis mit einem bestimmten Buprenorphin-haltigen Arzneimittel für einen Patienten bestimmt wurde, sollte dieses Arzneimittel nicht durch ein anderes ersetzt werden.

Wenn ein Patient zwischen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln oder Buprenorphin- und Naloxon- haltigen Arzneimitteln wechselt, sind eventuelle Dosisanpassungen aufgrund der potenziellen Unterschiede in der Bioverfügbarkeit notwendig (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Es wird nicht empfohlen, ein Vielfaches der drei niedrigsten Zubsolv-Dosen als Ersatz für eine der drei höheren Dosierungen anzuwenden (z. B. in Fällen, wenn die höhere Dosierung vorübergehend nicht verfügbar ist) (siehe Abschnitt 5.2).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen vor Einleitung der Therapie

Vor der Einleitung der Therapie sollten die Art der Opioidabhängigkeit (d. h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Einleitung mit Buprenorphin/Naloxon oder Buprenorphin erst dann erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen (z. B.
kann eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS anzeigt, als Richtwert verwendet werden).
- Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opioiden abhängigen Patienten muss die erste Dosis

Buprenorphin/Naloxon bei den ersten Anzeichen von Entzug, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Opioidanwendung angewendet werden.
- Bei Patienten unter Methadon muss die Methadon-Dosis vor Beginn der Buprenorphin/Naloxon- Therapie auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Bei Einleitung einer Buprenorphin/Naloxon- Therapie ist die lange Halbwertszeit von Methadon zu berücksichtigen. Die erste Dosis Buprenorphin/Naloxon sollte erst beim Auftreten von Entzugserscheinungen, frühestens jedoch 24 Stunden, nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat, angewendet werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten das Auftreten von Entzugssymptomen beschleunigen.

Dosierung

Initialtherapie (Einleitung)
Die empfohlene Initialdosis bei Erwachsenen und Jugendlichen über 15 Jahren beträgt 1,4 mg/0,36 mg oder 2,9 mg/0,71 mg täglich. In Abhängigkeit vom individuellen Bedarf des Patienten kann am ersten Tag zusätzlich eine Sublingualtablette Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg oder 2,9 mg/0,71 mg angewendet werden.

Zu Beginn der Therapie wird eine tägliche Überwachung der Dosierung empfohlen, um sicherzustellen, dass die Tablette korrekt unter die Zunge gelegt wird und um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie beobachten zu können, auf dessen Grundlage eine effektive Dosistitration entsprechend der klinischen Wirkung erfolgt.

Dosisstabilisierung und Erhaltungstherapie
Nach Einleitung der Behandlung an Tag 1 muss der Patient schnell stabil auf eine angemessene Erhaltungsdosis eingestellt werden, indem die Dosis so titriert wird, dass er die Behandlung beibehält und Opioidentzugserscheinungen unterdrückt werden; maßgebend ist dabei die Neubewertung des klinischen und psychologischen Zustands des Patienten. Die maximale tägliche Einzeldosis von 17,2 mg Buprenorphin (beispielsweise angewendet als 11,4 mg + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg oder 3 x 5,7 mg) sollte nicht überschritten werden.

Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmäßigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.

Die Stärke 0,7 mg/0,18 mg soll zur Feineinstellung der Dosis bei Patienten verwendet werden, insbesondere während des Ausschleichens der Behandlung oder im Fall von Verträglichkeitsproblemen während der Titration.

Ärzte sind aufgefordert, möglichst ein Dosierungsschema mit nur einer Tablette einmal täglich zu verordnen, um das Risiko der Abzweigung zum illegalen Gebrauch zu minimieren.

Seltenere als einmal tägliche Gabe
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit von Zubsolv auf ein 2- Tagesintervall herabgesetzt werden, wobei der Patient die doppelte individuell titrierte Tagesdosis erhält. In bestimmten Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (z. B. montags, mittwochs und freitags. Die Montags- und die Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis. Die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen. An den übrigen Tagen erfolgen keine Dosisgaben.) Die an einem Tag gegebene Dosis sollte jedoch 17,2 mg Buprenorphin nicht übersteigen. Für Patienten, die eine titrierte Tagesdosis von > 5,7 mg Buprenorphin/Tag benötigen, ist dieses Behandlungsschema möglicherweise nicht geeignet.

Medizinischer Entzug
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung und bei Einverständnis des Patienten kann die Dosis allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden. In bestimmten günstigen Fällen kann die Therapie beendet werden. Die Verfügbarkeit von sechs verschiedenen Tablettenstärken unterstützt die individuelle Dosistitration und das individuelle Ausschleichen. Nach dem medizinischen Entzug sind die Patienten zu überwachen, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten über 65 Jahren vor. Es können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Leberfunktionsstörung
Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin/Naloxon bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verändert sein kann, werden bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen und eine vorsichtige Dosistitration empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Buprenorphin/Naloxon ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Änderung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin/Naloxon bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung dieses Arzneimittels darstellt (siehe Abschnitt 4.4). Die Tablette muss bis zur vollständigen Auflösung unter der Zunge gehalten werden. Die Patienten dürfen nicht schlucken und keine Speisen oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Tablette vollständig aufgelöst hat.

Zubsolv zerfällt normalerweise innerhalb von 40 Sekunden. Es kann aber 5 bis 10 Minuten dauern, bis der Patient das Gefühl hat, dass die Tablette vollständig aus dem Mund verschwunden ist.

Wenn mehr als eine Tablette erforderlich ist, können alle gleichzeitig oder auf zwei Portionen aufgeteilt angewendet werden. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere respiratorische Insuffizienz.
Schwere Leberfunktionsstörung.
Akuter Alkoholismus oder Delirium tremens.
Gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Naltrexon, Nalmefen) zur Behandlung von Alkohol- oder Opioidabhängigkeit.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden, waren Obstipation und Symptome, die im Allgemeinen mit Entzugssymptomen assoziiert sind (d. h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Bestimmte berichtete Fälle von Krampfanfällen, Erbrechen, Diarrhö und erhöhten Leberfunktionswerten wurden als schwerwiegend beurteilt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien, in denen 342 von 472 Patienten (72,5 %) Nebenwirkungen berichteten, sowie die Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, zusammengefasst.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach
Markteinführung zu Buprenorphin/Naloxon berichtet wurden

Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Grippe
Infektion
Pharyngitis
Rhinitis
Harnwegsinfektion
Vaginalinfektion
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Leukozytose
Leukopenie
Lymphadenopathie
Thrombozytopenie
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichke it
Anaphylaktischer
Schock
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörunge n
Verminderter
Appetit
Hyperglykämie
Hyperlipidämie
Hypoglykämie

Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angstgefühl
Depression
Verminderte
Libido
Nervosität
Abnormes
Denken
Abnorme Träume
Agitiertheit
Apathie
Depersonalisation
Arzneimittelabhäng igkeit
Euphorie
Feindseligkeit
Halluzinationen
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Migräne
Schwindel
Hypertonie
Parästhesie
Somnolenz
Amnesie
Hyperkinesie
Krampfanfall
Sprachstörung
Tremor
Hepatische
Enzephalopathie
Synkope
Erkrankungen des
Auges
Amblyopie
Tränenflussstörun g
Konjunktivitis
Miosis
Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
Vertigo
Herzerkrankungen
Angina pectoris
Bradykardie
Myokardinfarkt
Palpitationen
Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
Vasodilatation
Hypotonie
Orthostatische
Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten
Asthma
Dyspnoe
Gähnen
Bronchospasmus
Atemdepression
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakt s
Obstipation
Übelkeit
Abdominalschmer z
Diarrhö
Dyspepsie
Flatulenz
Erbrechen
Mundulzerationen
Verfärbung der
Zunge
Karies

Leber- und
Gallenerkrankungen
Hepatitis
Akute Hepatitis
Gelbsucht
Hepatische Nekrose
Hepatorenales
Syndrom
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzellgewebe s
Hyperhidrosis
Pruritus
Hautausschlag
Urtikaria
Akne
Alopezie
Dermatitis exfoliativa
Trockene Haut
Raumforderung der
Haut
Angioödem
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankung en
Rückenschmerzen
Arthralgie
Muskelspasmen
Myalgie
Arthritis
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
Anomalie des
Urins
Albuminurie
Dysurie
Hämaturie
Nephrolithiasis
Harnretention
Erkrankungen der
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Erektionsstörunge n
Amenorrhoe
Ejakulationsstörung
Menorrhagie
Metrorrhagie
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Arzneimittelentz ugssyndrom
Asthenie
Brustkorbschmerz
Schüttelfrost
Fieber
Unwohlsein
Schmerz
Periphere Ödeme
Hypothermie
Arzneimittelentzugs syndrom des
Neugeborenen
Untersuchungen abnormer
Leberfunktionstes t
Gewichtsabnahme
Erhöhter
Kreatininwert im
Blut
Erhöhte
Transaminasen
Verletzungen,
Blutvergiftung und verfahrenstechnische
Komplikationen
Verletzungen
Hitzschlag

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In Fällen intravenösen Missbrauchs von Arzneimitteln wurden einige Nebenwirkungen eher dem Umstand des Missbrauchs als dem Arzneimittel selbst zugeschrieben, dazu gehören lokale, in manchen Fällen septische Reaktionen (Abszess, Cellulitis), und potenziell schwerwiegende akute Hepatitis sowie andere Infektionen wie Pneumonie und Endokarditis wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit kann die initiale Gabe von Buprenorphin zu einem Arzneimittelentzugssyndrom führen, das dem für Naloxon beschriebenen Entzugssyndrom ähnlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Abzweigung zum illegalen Gebrauch

Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewendet werden. Risiken einer missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z.B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin/Naloxon erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen,

reagieren.

Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, Missbrauchs und des Abzweigens zum illegalen Gebrauch zu minimieren, sollten bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.

Durch die Kombination von Buprenorphin mit Naloxon in Zubsolv sollen nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch und Missbrauch von Buprenorphin vermieden werden. Da der Naloxon-Bestandteil in Zubsolv das Auftreten von Entzugssymptomen bei von Heroin, Methadon oder sonstigen Opioid- Agonisten abhängigen Personen beschleunigen kann, ist die Wahrscheinlichkeit, dass Zubsolv missbräuchlich intravenös oder intranasal appliziert wird, voraussichtlich geringer als bei der alleinigen Gabe von Buprenorphin.

Schlafbezogene Atemstörungen

Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Atemdepression

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Buprenorphin nicht gemäß der Fachinformation angewandt wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, z. B. Alkohol und anderen Opioiden, berichtet.

Bei Anwendung von Buprenorphin bei nicht opioidabhängigen Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atemdepression auftreten.

Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehender Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht angewendet werden.

Buprenorphin/Naloxon kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen.
Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unzugänglich aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

Das Zentrale Nervensystem (ZNS) dämpfende Wirkung

Buprenorphin/Naloxon kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln (z. B. Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Zubsolv und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verordnung von

Zubsolv zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Zubsolv mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Abhängigkeit

Buprenorphin wirkt am µ (my)-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zur Abhängigkeit vom Opioidtyp. Tierexperimentelle Studien und die klinische Erfahrung haben gezeigt, dass Buprenorphin zur Abhängigkeit führen kann, wobei diese Abhängigkeit jedoch nicht so stark ausgeprägt ist wie bei einem vollen Agonisten, z. B. Morphin.

Ein plötzliches Absetzen des Arzneimittels wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom mit verzögertem Eintritt führen kann, das möglicherweise auch verzögert eintritt.

Hepatitis und hepatische Ereignisse

In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu Berichten von Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom, hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbestehende mitochondriale Störungen (genetische Erkrankung, Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, die gleichzeitige Anwendung von anderen potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln) oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Verordnung von Buprenorphin/Naloxon und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden.

Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.

Beschleunigt einsetzendes Opioidentzugssyndrom

Zu Beginn der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon muss sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Buprenorphin kann bei opioidabhängigen Patienten zum beschleunigten Eintreten von Entzugssymptomen führen, insbesondere wenn es dem Patienten früher als 6 Stunden nach der letzten Anwendung von Heroin oder eines anderen kurzwirksamen Opioids oder früher als 24 Stunden nach der letzten Methadon- Dosis verabreicht wird. Die Patienten sollten in der Umstellungsphase von Buprenorphin oder Methadon auf Buprenorphin/Naloxon genau beobachtet werden, da über Entzugssymptome berichtet wurde.

Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon erfolgen, wenn objektive Anzeichen von Entzug vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.

Leberfunktionsstörung

Der Einfluss einer beeinträchtigten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin und Naloxon wurde in einer Anwendungsbeobachtung untersucht. Da Buprenorphin und Naloxon extensiv in der Leber metabolisiert werden, wurden bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Personen nach einer Einzeldosisgabe erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon festgestellt. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von ausgeprägten Opioidentzugserscheinungen und einer durch erhöhte Buprenorphin- und/oder Naloxonkonzentration verursachten Toxizität oder Überdosierung überwacht werden.

Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn Leberfunktionstests zur Ermittlung der Ausgangswerte durch- zuführen und den Virushepatitis-Status zu dokumentieren. Patienten, die positiv auf eine Virushepatitis getestet werden, Begleitmedikation erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder an einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung leiden, haben ein größeres Risiko für einen Leberschaden. Es wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Zubsolv Sublingualtabletten sollten bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Buprenorphin/Naloxon sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung

Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30 % der applizierten Dosis renal eliminiert werden.
Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

CYP3A-Hemmer

Arzneimittel, die das Enzym CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Buprenorphin-Konzentrationen führen.
Daher kann eine Reduzierung der Buprenorphin/Naloxon-Dosis erforderlich sein. Bei Patienten, die bereits mit CYP3A4-Hemmern behandelt werden, sollte die Dosistitration von Buprenorphin/Naloxon vorsichtig erfolgen, da bei diesen Patienten eine geringere Dosis ausreichend sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Klasseneffekte

Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, sodass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder bei Patienten mit Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenose angewendet werden.

Eine durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.

Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Bei der Anwendung von Opioiden bei älteren oder geschwächten Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel zwischen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln

Die in mg angegebene Dosis kann sich zwischen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln unterscheiden, und die Arzneimittel sind nicht direkt untereinander austauschbar. Daher sollten die Patienten beim Wechsel auf unterschiedliche Buprenorphin-haltige Arzneimittel überwacht werden, da Unterschiede in der Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitt 5.2) in einigen individuellen Fällen bemerkbar sein können. Aus diesem Grund könnten Dosisanpassungen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Jugendlichen (Alter 15 bis < 18 Jahre)

Aufgrund mangelnder Daten für Jugendliche (Alter 15 bis < 18 Jahre) sollten Patienten dieser Altersgruppe während der Therapie engmaschiger überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Zubsolv sollte nicht zusammen angewendet werden mit:
- Alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimitteln, da Alkohol die sedierende Wirkung von Buprenorphin verstärkt (siehe Abschnitt 4.7).

Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung von Zubsolv zusammen mit:
- Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln,
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimittel sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4)..
Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4).
- Die gleichzeitige Anwendung von Zubsolv und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.4).
- Anderen zentral dämpfenden Mitteln, anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmten Antidepressiva, sedativen H1-Rezeptorantagonisten, Barbituraten, anderen Anxiolytika als Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clonidin und verwandten Substanzen: Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.
- Zudem kann es schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn bei Patienten, die Buprenorphin/Naloxon erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Daher besteht die Möglichkeit der Überdosierung mit einem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
- Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe

Abschnitt 4.4).
- Naltrexon und Nalmefen. Dies sind Opioid-Antagonisten, die die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren können. Die gleichzeitige Anwendung während einer Behandlung mit Buprenorphin/Naloxon ist wegen der potenziell gefährlichen Wechselwirkung, die ein plötzliches Auftreten von anhaltenden und starken Symptomen eines Opioidentzugs auslösen kann, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
- CYP3A4-Hemmern: In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen.
Patienten, die Zubsolv erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern (z. B. den Protease- Hemmern Ritonavir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ketoconazol oder Itraconazol, Makrolidantibiotika) möglicherweise einer Dosisreduzierung.
- CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin/Naloxon zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4- Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
- Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kann, ausgehend von der Erfahrung mit Morphin, zu einer Verstärkung der Wirkung von Opioiden führen.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Buprenorphin/Naloxon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Buprenorphin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu einem Entzugssyndrom beim Neugeborenen führen (z. B.
Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte das ungeborene Kind gegen Ende der Schwangerschaft mehrere Tage lang überwacht werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Zudem sollte der Einsatz von Buprenorphin/Naloxon während der Schwangerschaft durch den Arzt sorgfältig überprüft werden. Buprenorphin/Naloxon sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naloxon beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Buprenorphin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Das Stillen sollte deshalb während der Behandlung mit Zubsolv unterbrochen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von 17,2 mg Buprenorphin, basierend auf den AUC-Werten) (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Buprenorphin/Naloxon hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten verabreicht wird. Das Arzneimittel kann Benommenheit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Alkohol oder Arzneimitteln angewendet wird, die eine dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Patienten sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen, da Buprenorphin/Naloxon ihre diesbezüglichen Fähigkeiten beeinträchtigen kann.

Symptome

Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atemdepression in Folge einer Depression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Zeichen einer Überdosierung können unter anderem Somnolenz, Amblyopie, Miosis, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen sein.

Behandlung

Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem- und Herzfunktionen des Patienten. Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmaßnahmen sind einzuleiten. Freie Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sichergestellt werden. Der Patient ist in eine Einrichtung mit kompletter Reanimationsausrüstung zu überweisen.

Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommt.

Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon) wird trotz des im Vergleich zur Wirkung bei Opioid-Vollagonisten möglicherweise mäßigen Effekts bei der Behebung der Atemsymptome durch Buprenorphin empfohlen.

Wird Naloxon angewendet, ist bei der Festlegung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Auswirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen. Naloxon kann schneller als Buprenorphin ausgeschieden werden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann.

Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Anwendung erforderlich sein. Die intravenösen Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäß anzupassen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, ATC-Code: N07BC51.

Wirkmechanismus

Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist/Antagonist, der an die μ und κ (Kappa)- Opioidrezeptoren des Gehirns bindet. Seine Wirksamkeit in der Erhaltungstherapie mit Opioiden beruht auf seiner Fähigkeit, langsam reversibel an die μ-Opioidrezeptoren zu binden, wodurch das Bedürfnis des abhängigen Patienten nach Drogen über einen längeren Zeitraum minimiert werden kann.

Opioid-agonistische Ceiling-Effekte wurden im Rahmen klinisch-pharmakologischer Studien bei opioidabhängigen Patienten beschrieben.

Naloxon wirkt antagonistisch an den μ-Opioidrezeptoren. Bei oraler oder sublingualer Gabe in den üblichen Dosierungen weist Naloxon bei Patienten unter Opioidentzug aufgrund seines nahezu vollständigen First-Pass-Metabolismus eine geringe oder keine pharmakologische Wirkung auf. Bei

intravenöser Anwendung bei opioidabhängigen Patienten führt der Naloxon-Bestandteil in Zubsolv jedoch zu ausgeprägten opioid-antagonistischen Wirkungen und Opioidentzugwas einen intravenösen Missbrauch verhindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon stammen hauptsächlich aus einer einjährigen klinischen Studie, die einen 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Vergleich von Buprenorphin/Naloxon, Buprenorphin und einem Placebo und im Anschluss daran eine 48- wöchige Studie zur Sicherheit von Buprenorphin/Naloxon beinhaltete. In dieser Studie wurden 326 heroinabhängige Patienten randomisiert und erhielten entweder Buprenorphin/Naloxon 16 mg täglich oder Buprenorphin 16 mg täglich oder Placebo. Patienten, die einer der Verumgruppen zugewiesen wurden, erhielten zu Beginn der Therapie 8 mg Buprenorphin an Tag 1, danach 16 mg (zwei 8-mg- Tabletten) Buprenorphin an Tag 2. An Tag 3 wurden die Patienten, die der Buprenorphin/Naloxon- Gruppe zugewiesen worden waren, auf die Kombinationstablette umgestellt. Die Patienten kamen zur Ausgabe der Dosis und zur Beurteilung der Wirksamkeit täglich in die Klinik (Montag bis Freitag).
Für die Wochenenden wurden Take-Home-Dosen ausgegeben. Primärer Vergleichswert der Studie war die Beurteilung der individuellen Wirksamkeit von Buprenorphin und Buprenorphin/Naloxon versus Placebo. Der prozentuale Anteil der dreimal wöchentlich entnommenen Urinproben, die im Hinblick auf Nicht-Studien-Opioide negativ waren, war sowohl für Buprenorphin/Naloxon versus Placebo (p < 0,0001) als auch für Buprenorphin versus Placebo (p < 0,0001) statistisch höher.

Zubsolv zerfällt normalerweise innerhalb von 40 Sekunden. Es kann aber 5 bis 10 Minuten dauern, bis der Patient das Gefühl hat, dass die Tablette vollständig aus dem Mund verschwunden ist.

Zubsolv Sublingualtabletten haben eine höhere Bioverfügbarkeit als konventionelle Sublingualtabletten. Aus diesem Grund kann sich die in mg angegebene Dosis je nach Arzneimittel unterscheiden. Zubsolv ist nicht mit anderen Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln austauschbar.

In Vergleichsstudien zur Bioverfügbarkeit zeigte Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg eine äquivalente Buprenorphin-Exposition wie 16 mg/4 mg (2x8/2 mg) Buprenorphin/Naloxon, die als herkömmliche Sublingualtabletten angewendet wurden. Jedoch zeigte Zubsolv 2x1,4/0,36 mg eine 20 % niedrigere Buprenorphin-Exposition als 2 x 2/0,5 mg Buprenorphin/Naloxon, das als herkömmliche Sublingualtabletten angewendet wurde. Die Naloxon-Exposition unter Zubsolv war in keiner der geprüften Dosierungen höher.

Buprenorphin
Resorption
Buprenorphin unterliegt bei oraler Anwendung einem First-Pass-Metabolismus, wobei es zu einer N- Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Eine orale Anwendung ist

für dieses Arzneimittel daher ungeeignet.

Für die drei niedrigeren Stärken (2,9/0,71, 1,4/0,36, and 0,7/0,18 mg) gibt es im Vergleich zu den drei höheren Stärken geringe Abweichungen in den Expositionsparametern der Buprenorphin Dosisproportionalität sowie Abweichungen von der strikten Proportionalität der Zusammensetzung.
Daher dürfen keine Vielfachen der niedrigen Dosisstärken verwendet werden, um eine der höheren Dosistärken zu ersetzen.

Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden ungefähr 90 Minuten nach der sublingualen Applikation erreicht. Die Buprenorphin-Plasmaspiegel stiegen mit steigender sublingual applizierter Dosis von Buprenorphin/Naloxon an. Sowohl die Cmax-Werte als auch die AUC von Buprenorphin stiegen mit Erhöhung der Dosis. Der Anstieg war allerdings nicht dosisproportional, sondern fiel geringer aus.