Brexpiprazol: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

RXULTI wird angewendet zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis für Brexpiprazol beträgt 1 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4.
Abhängig vom Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit kann die Brexpiprazoldosis an Tag 5 bis Tag 7 auf 2 mg einmal täglich titriert werden und anschließend an Tag 8 auf 4 mg.
Der empfohlene Zieldosisbereich beträgt 2 mg bis 4 mg einmal täglich. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 4 mg.

Kinder und Jugendliche
Die empfohlene Anfangsdosis für Brexpiprazol beträgt 0,5 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 4.
Die Brexpiprazoldosis sollte an Tag 5 bis Tag 7 auf 1 mg einmal täglich titriert werden und anschließend an Tag 8 auf 2 mg. Wöchentliche Dosissteigerungen können schrittweise um jeweils 1 mg erfolgen, abhängig vom klinischen Ansprechen und von der Verträglichkeit.
Der empfohlene Zieldosisbereich beträgt 2 mg bis 4 mg einmal täglich. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 4 mg.

Umstellung von anderen Antipsychotika auf Brexpiprazol
Bei der Umstellung von anderen Antipsychotika auf Brexpiprazol ist eine sukzessive Kreuztitration in Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt und gleichzeitig die Behandlung mit Brexpiprazol eingeleitet wird.

Umstellung von Brexpiprazol auf andere Antipsychotika
Bei der Umstellung von Brexpiprazol auf andere Antipsychotika ist keine sukzessive Kreuztitration erforderlich. Die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum ist in der geringsten Dosis zu initiieren, während Brexpiprazol gleichzeitig abgesetzt wird. Es ist zu beachten, dass die Plasmakonzentration von Brexpiprazol sukzessive abnimmt und nach 1 bis 2 Wochen vollständig eliminiert sein wird.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol bei der Behandlung von Schizophrenie bei Patienten ab 65 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur niedrigsten wirksamen/sicheren Dosis bei dieser Patientengruppe ist keine Empfehlung möglich.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die empfohlene Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥ 7) ist die empfohlene Höchstdosis auf 3 mg einmal täglich zu verringern (siehe Abschnitt 5.2).

Langsame CYP2D6-Metabolisierer
Dosierungsanpassungen auf die Hälfte der empfohlenen Dosen sind erforderlich bei Patienten, die nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer sind. Bei Personen, die nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer sind und außerdem starke oder moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, sind weitere Dosierungsanpassungen auf ein Viertel der empfohlenen Dosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Dosisanpassungen aufgrund von Wechselwirkungen
Dosisanpassungen sind erforderlich bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren/- Induktoren oder starke CYP2D6-Inhibitoren einnehmen. Wird der CYP3A4-Inhibitor/-Induktor oder CYP2D6-Inhibitor abgesetzt, muss die Brexpiprazol-Dosis möglicherweise wieder auf die Dosis vor Beginn der gleichzeitigen Therapie angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5). Treten trotz der Dosisanpassungen von RXULTI Nebenwirkungen auf, ist die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung von RXULTI und CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren zu überdenken.

Tabelle 1: Dosisanpassungen von RXULTI bei Patienten, die langsame CYP2D6-
Metabolisierer sind, und bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Inhibitoren

Faktoren
Angepasste Dosis
Langsame CYP2D6-Metabolisierer
Nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer
Hälfte der empfohlenen Dosis geben
Nachweislich langsame CYP2D6-Metabolisierer, die starke/moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen Ein Viertel der empfohlenen Dosis geben Patienten, die CYP2D6-Inhibitoren und/oder CYP3A4-Inhibitoren einnehmen Starke CYP2D6-Inhibitoren Hälfte der empfohlenen Dosis geben Starke CYP3A4-Inhibitoren Hälfte der empfohlenen Dosis geben Starke/moderate CYP2D6-Inhibitoren und starke/moderate CYP3A4-Inhibitoren Ein Viertel der empfohlenen Dosis geben

Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen

Wird Brexpiprazol gemeinsam mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) angewendet, ist es bei einem mit Brexpiprazol eingestellten Patienten notwendig, die Brexpiprazol Tagesdosis im Verlauf von 1 bis 2 Wochen schrittweise bis zum doppelten der empfohlenen Dosis zu titrieren. Anschließend kann, wenn aufgrund des klinischen Ansprechens weitere Dosisanpassungen erforderlich sind, die Dosis bis maximal zum 3-Fachen der empfohlenen Tagesdosis erhöht werden. Die tägliche Dosis darf 12 mg nicht überschreiten, wenn Brexpiprazol zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird. Die Tagesdosis von Brexpiprazol sollte vorzugsweise auf zwei Teildosen aufgeteilt werden, da eine Tagesdosis als Einzelgabe zu hohen Schwankungen zwischen der Maximal- und Talkonzentration führt (siehe Abschnitt 4.5).
Die Wirkung von CYP3A4-Induktoren nimmt mit der Zeit zu, weshalb es nach Behandlungsbeginn mindestens 2 Wochen dauern kann, um die maximale Wirkung zu erreichen. Umgekehrt kann es nach dem Absetzen mindestens 2 Wochen dauern, bevor die Induktion von CYP3A4 nachlässt.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol bei Kindern und Jugendlichen unter 13 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Filmtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren bei Erwachsenen Akathisie (5,6 %) und Gewichtszunahme (3,9 %) und bei Kindern und Jugendlichen Übelkeit (6,4 %), Somnolenz (4,5 %) und Akathisie (3,6 %).

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die Inzidenzen der mit der Brexpiprazoltherapie assoziierten UAW sind nachfolgend tabellarisch zusammengefasst. Die Tabelle bezieht sich auf Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten, klinischen Phase-2 und -3-Kurzzeitstudien bei Erwachsenen mit relevanten therapeutischen Dosen (2 mg bis 4 mg) sowie in placebokontrollierten, klinischen Phase-3-Kurzzeitstudien bei Kindern und Jugendlichen mit relevanten therapeutischen Dosen (1 mg bis 4 mg) berichtet wurden.

Alle Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

SOC
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt

Erkrankungen des
Immunsystems

Ausschlag
Angioödem
Urtikaria
Anschwellen des
Gesichts

Stoffwechsel- und
Ernährungsstörung en

Gewichtszunahme

Psychiatrische
Erkrankungen

Suizidversuch
Suizidgedanken

Spielsucht-
Störung
Impulsives
Verhalten
Essattacken
Zwanghaftes
Kaufverhalten
Zwanghaftes
Sexualverhalten

SOC
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt

Erkrankungen des
Nervensystems

Akathisie
Schwindelgefühl
Tremor
Somnolenz1

Parkinsonismus
Krampfanfälle
Malignes neuroleptisches
Syndrom (MNS)
Herzerkrankungen

Elektrokardiogra mm QT verlängert

Gefäßerkrankunge n

Venöse
Thromboembolie
(einschließlich
Lungenembolie und tiefe
Venenthrombose)
Orthostasesyndrom

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten

Erkrankungen des
Gastrointestinaltra kts

Diarrhoe
Übelkeit
Schmerzen
Oberbauch

Karies
Flatulenz

Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankun gen

Rückenschmerzen
Schmerz in einer
Extremität

Myalgie
Rhabdomyolyse

Schwangerschaft,
Wochenbett und perinatale
Erkrankungen

Arzneimittelentzu gssyndrom des
Neugeborenen
(siehe
Abschnitt 4.6)

Untersuchungen

Prolaktin im
Blut erhöht2
Kreatinphosphoki nase im Blut erhöht
Blutdruck erhöht
Triglyzeride im
Blut erhöht
Leberenzyme erhöht

1 Umfasst auch Sedierung und Hypersomnie.
2 Die Kategorisierung vom im Blut erhöhten Prolaktin basiert auf PCR-Kriterien (potentially clinically relevant) von > 1 × Obere Grenze des Normbereichs (ONG).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erwachsene
Extrapyramidale Symptome (EPS)
In der Gruppe, die 2 mg Brexpiprazol/Tag bis 4 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, war Akathisie die am häufigsten berichtete UAW (5,6 %) unter den EPS im Vergleich zu Placebo (4,5 %), gefolgt von Tremor (2,7 %) im Vergleich zu Placebo (1,2 %). Die Inzidenzen anderer UAW, die zu den EPS

gezählt werden und in kontrollierten Kurzzeitstudien berichtet wurden, sind Dyskinesie (0,4 %), extrapyramidale Erkrankung (1,8 %) und Parkinsonismus (0,4 %). Siehe Abschnitt 4.4.

Akathisie
In Studien mit fixer Dosisgabe scheint Akathisie bei mit Brexpiprazol behandelten Patienten in Abhängigkeit von der Dosis aufzutreten, wobei die Häufigkeit bei höheren Dosen zunimmt. Die Inzidenz von Akathisie lag in den Gruppen, die mit 1 mg Brexpiprazol/Tag, 2 mg Brexpiprazol/Tag bzw. 4 mg Brexpiprazol/Tag behandelt wurden, bei 3,0 %, 4,6 % bzw. 6,5 %, während sie bei den Probanden der Placebogruppe 5,2 % betrug.

Die Inzidenz von Akathisie in den kontrollierten Kurzzeitstudien (5,4 %) war vergleichbar mit der Inzidenz in den unverblindeten Langzeitstudien (5,7 %).

Suizidales Verhalten
In kontrollierten Kurzzeitstudien wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE), die mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang standen, bei 8 Probanden (0,5 %, 2 schwerwiegende Ereignisse, 1 führte zum Studienabbruch) aus der Gruppe berichtet, die mit Brexpiprazol behandelt wurde, während es in der Placebogruppe 3 Probanden (0,4 %, keines schwerwiegend) waren. In unverblindeten Langzeitstudien wurden TEAE, die mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang standen, bei 23 Probanden (1,6 %) berichtet. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm von Brexpiprazol zur Behandlung von Schizophrenie kam es zu einem Todesfall infolge Suizids, der vom Prüfarzt jedoch nicht mit dem Arzneimittel in Verbindung gebracht wurde. Aus der Zeit nach Markteinführung liegen Spontanmeldungen, in denen über vollendeten Suizid sowie Suizidversuch berichtet wurde, vor. Siehe Abschnitt 4.4.

QT-Verlängerung
In den kontrollierten Kurzzeitstudien mit Brexpiprazol wurden in der mit 2 mg bis 4 mg behandelten Gruppe 3 TEAE, die mit einer QT-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurden berichtet (0,3 %), während es bei Probanden unter Placebo 3 TEAE (0,5 %) waren. Die Inzidenz von TEAE in Langzeitstudien war mit der in Kurzzeitstudien vergleichbar.
Die Wirkungen von Brexpiprazol auf das QT-Intervall bei Probanden mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung wurden in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und mit einer Positivkontrolle (Moxifloxacin) versehenen Parallelgruppenstudie mit therapeutischen (4 mg) und supratherapeutischen (12 mg) Dosen untersucht. Die Subgruppenanalysen dieser Studie deuteten darauf hin, dass die QTc-Verlängerung bei Probandinnen ausgeprägter war als bei den Männern (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Gewichtszunahme
Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um ≥ 7 % im Vergleich zum Ausgangswert) betrug in den kontrollierten Kurzzeitstudien 9,1 % in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol/Tag behandelt wurde, während er in der Placebogruppe bei 3,8 % lag.
Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um ≥ 7 %) betrug in der unverblindeten Langzeitstudie bei jedem Besuch 20,7 %, wobei 0,4 % der Probanden die Studie aufgrund der Gewichtszunahme abbrachen. Bei Probanden mit einer Gewichtszunahme um ≥ 7 % im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich das Gewicht mit der Zeit, wobei die mittlere Gewichtszunahme in Woche 52 bei bis zu 10,2 kg lag. In der unverblindeten Langzeitstudie betrug die mittlere Änderung des Körpergewichts insgesamt in der Gruppe, die Brexpiprazol erhalten hatte, 2,1 kg in Woche 52. Siehe Abschnitt 4.4.

Prolaktin
In kontrollierten Kurzzeitstudien betrug die Inzidenz von erhöhten Prolaktinwerten im Blut 0,9 % in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, während sie in der Placebogruppe bei 0,5 % lag. In Kurzzeitstudien wurde bei Frauen eine häufigere Erhöhung der Prolaktinwerte (1,5 % versus 0,60 %) beobachtet als bei Männern. Darüber hinaus betrug die Häufigkeit der Erhöhung der Prolaktinwerte > 1 × ONG in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, 13,7 % bei Frauen (6,4 % in der Placebogruppe), während sie bei Männern bei 11,1 % (10,3 % in der

Placebogruppe) lag. Siehe Abschnitt 4.4.

Malignes neuroleptisches Syndrom
In Zusammenhang mit Brexpiprazol wurde über einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der als malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) bezeichnet wird, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Übelkeit
Die Inzidenz von Übelkeit in kontrollierten Kurzzeitstudien betrug in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, insgesamt 2,3 %, während sie in der Placebogruppe bei 2,0 % lag. Die Inzidenz von Erbrechen betrug in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe 1,0 %, während sie in der Placebogruppe bei 1,2 % lag.
In Kurzzeitstudien wurden Unterschiede zwischen den Geschlechtern offensichtlich. Bei den mit Brexpiprazol behandelten Probanden wurden bei Frauen Übelkeit (4,8 %) und Erbrechen (4,6 %) häufiger beobachtet als bei Männern (2,8 % bzw. 1,4 %). Bei den Probanden, die Placebo erhielten, lag die Häufigkeit von Übelkeit bei Männern bei 2,8 % und bei Frauen bei 3,2 %, während die Häufigkeit von Erbrechen bei Männern bei 3,0 % lag und bei Frauen bei 2,6 % (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Jugendliche ab 13 Jahren mit Schizophrenie
Es wird davon ausgegangen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen sind.

Extrapyramidale Symptome (EPS)
In Kurzzeitstudien war in der Gruppe, die 1 mg Brexpiprazol/Tag bis 4 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, Akathisie die am häufigsten berichtete UAW unter den EPS (3,6 %) im Vergleich zu Placebo (2,9 %).
Die Inzidenzen anderer UAW, die zu den EPS gezählt werden und in kontrollierten Kurzzeitstudien bei Kindern und Jugendlichen berichtet wurden, waren Muskelsteifigkeit (0,9 %) Hypokinesie (0,9 %) und Tremor (0,9 %).

Akathisie
Die Inzidenz von Akathisie bei Kindern und Jugendlichen, die in einer randomisierten, doppelblinden Kurzzeitstudie mit Brexpiprazol behandelt wurden, lag bei 3,6 %, während sie bei den mit Placebo behandelten Probanden 2,9 % betrug.
Die Inzidenz von Akathisie in der unverblindeten Langzeitstudie lag bei 5,1 %. Siehe Abschnitt 4.4.

Suizidales Verhalten
In einer kontrollierten Kurzzeitstudie wurde ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE), das mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang stand, bei einem Probanden (0,9 %, ein nicht schwerwiegendes Ereignis) aus der Gruppe berichtet, die mit Brexpiprazol behandelt wurde, und bei keinem Probanden in der Placebogruppe. In einer unverblindeten Langzeitstudie wurden TEAE, die mit suizidalem Verhalten in Zusammenhang standen, bei 9 Probanden (3,1 %) berichtet. Siehe Abschnitt 4.4

QT-Verlängerung
In den Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden keine TEAE, die mit einer QT- Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurden, berichtet. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil gilt als mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Gewichtszunahme
Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um ≥ 7 % im Vergleich zum Ausgangswert) betrug in einer kontrollierten Kurzzeitstudie 8,2 % in der Gruppe, die mit Brexpiprazol behandelt wurde, während er in der Placebogruppe bei 4,9 % lag. Die mittlere Gewichtszunahme vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch betrug 0,8 kg bei Probanden, die mit Brexpiprazol behandelt wurden, und 0,0 kg bei Probanden, die mit Placebo behandelt wurden.
Zur Berücksichtigung des normalen Wachstums wurden z-Scores abgeleitet (gemessen in

Standardabweichungen [SD]), die um das natürliche Wachstum von Kindern und Jugendlichen durch den Vergleich zu alters- und geschlechtsbezogenen Bevölkerungsstandards bereinigen. Eine z-Score- Veränderung von < 0,5 SD wird als klinisch nicht signifikant betrachtet. In dieser Studie wurde weder bei der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe noch bei der mit Placebo behandelten Gruppe eine Veränderung des z-Scores vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch beobachtet. 4,5 % der Probanden unter Brexpiprazol und 3,9 % der Probanden unter Placebo wiesen beim Körpergewicht eine alters- und geschlechtsbereinigte Zunahme des z-Scores von mindestens 0,5 SD im Vergleich zum Ausgangswert auf. TEAE in Form einer Gewichtszunahme wurden bei 1,7 % aller Patienten in der Brexpiprazol-Gruppe im Vergleich zu 3,4 % in der Placebo-Gruppe berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.

Der Anteil der Probanden mit klinisch signifikanter Gewichtszunahme (Zunahme des Körpergewichts um ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert) bei irgendeinem Besuch betrug in der unverblindeten Langzeitstudie 47,3 % in der mit Brexpiprazol behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung des z- Scores vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch betrug 0,00 SD beim Körpergewicht, während 21,8 % der Patienten beim Körpergewicht eine alters- und geschlechtsbereinigte Zunahme des z- Scores von mindestens 0,5 SD gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. TEAE in Form von Gewichtszunahme wurden bei 10,9 % der Probanden beobachtet, während TEAE in Form einer Appetitsteigerung, eines Anstiegs des BMI bzw. eines vergrößerten Taillenumfangs jeweils bei zwei, einem, bzw. einem Probanden berichtet wurden.

Prolaktin
In der Kurzzeitstudie wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, die in Zusammenhang mit erhöhtem Prolaktin standen, berichtet. Die Häufigkeit der Erhöhung der Prolaktinwerte > 1 × ONG in der Gruppe, die mit 2 mg bis 4 mg Brexpiprazol behandelt wurde, betrug 26,8 % bei Frauen (6,3 % in der Placebogruppe), während sie bei Männern bei 24,5 % (6 % in der Placebogruppe) lag. In der Langzeitstudie berichteten 2,0 % der Probanden TEAE mit erhöhtem Prolaktinspiegel im Blut und 0,7 % der Probanden TEAE in Form von Hyperprolaktinämie. Siehe Abschnitt 4.4.

Malignes neuroleptisches Syndrom
In den Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden keine TEAE in Zusammenhang mit MNS berichtet. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil gilt als mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Übelkeit
In den Schizophrenie-Studien bei Kindern und Jugendlichen wurden TEAE in Bezug auf Übelkeit berichtet. Das bei Kindern und Jugendlichen beobachtete Sicherheitsprofil gilt als mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Somnolenz einschließlich Sedierung und Hypersomnie
In der Kurzzeitstudie betrug die Inzidenz von Somnolenz-TEAE (Sedierung, Somnolenz, Hypersomnie) in der Gruppe, die mit Brexpiprazol 2-4 mg behandelt wurde, 7,3 % im Vergleich zu 6,7 % in der Placebo-Gruppe. In einer offenen Langzeitstudie betrug die Inzidenz von Somnolenz- TEAE (Sedierung, Somnolenz, Hypersomnie) 12,6 %. Diese TEAE waren leicht bis mittelschwer.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten in dieser Zeit durchgängig engmaschig überwacht werden.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und affektiven Störungen und wurde in einigen Fällen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechsel einer antipsychotischen Behandlung berichtet, einschließlich der Behandlung mit Brexpiprazol (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die antipsychotische Behandlung von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen
Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt/ischämischer Herzerkrankung oder klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen wurde Brexpiprazol nicht untersucht, da diese Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen waren.

Brexpiprazol sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt oder ischämischer Herzerkrankung, kardialem Versagen oder Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen, Bedingungen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln) oder Hypertonie (einschließlich akzelerierter oder maligner Form) mit Vorsicht angewendet werden.

QT-Verlängerung
Bei mit Antipsychotika behandelten Patienten kann sich eine QT-Verlängerung entwickeln. In klinischen Studien wurden lediglich einige wenige nicht schwerwiegende QT-Verlängerungen unter Brexpiprazol berichtet. Bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, QT- Verlängerung in der Familienanamnese, Elektrolytungleichgewicht oder bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen könnten, sollte bei der

Verschreibung von Brexpiprazol erhöhte Vorsicht gelten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Venöse Thromboembolie
In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Brexpiprazol identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Orthostasesyndrom und Synkope
Mit einem Orthostasesyndrom einhergehende Nebenwirkungen können unter anderem
Schwindelgefühl, Schwindel und Tachykardie sein. Am häufigsten kommen diese Risiken üblicherweise zu Behandlungsbeginn mit Antipsychotika und während der Erhöhung der Dosis vor.
Zu den Patienten mit einem erhöhten Risiko für diese Nebenwirkungen (z. B. ältere Patienten) oder mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Komplikationen aufgrund von Hypotonie zählen solche mit Dehydratation, Hypovolämie, Behandlung mit Antihypertensiva, kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. kardiales Versagen, Myokardinfarkt, Ischämie oder Überleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie Patienten, die noch nicht mit Antipsychotika behandelt wurden. Bei diesen Patienten ist eine niedrigere Anfangsdosis und langsamere Titration zu erwägen sowie die Überwachung orthostatischer Vitalparameter (siehe Abschnitt 4.2).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
Beim malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) handelt es sich um einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol in Zusammenhang gebracht wird (siehe Abschnitt 4.8). Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Diaphorese und Herzrhythmusstörungen). Weitere Anzeichen können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Anzeichen und Symptome, die auf ein MNS hindeuten, oder hohes Fieber mit ungeklärter Ursache ohne die weiteren klinischen Manifestationen eines MNS, muss Brexpiprazol sofort abgesetzt werden.

Extrapyramidale Symptome (EPS)
Extrapyramidale Symptome (einschließlich akuter Dystonie) sind unter Antipsychotika auftretende bekannte Klasseneffekte. Brexpiprazol ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, bei denen bekannt ist, dass bereits früher EPS auftraten.

Tardive Dyskinesie
Bei mit Antipsychotika behandelten Patienten kann ein Syndrom mit potenziell irreversiblen, unwillkürlichen, dyskinetischen Bewegungen auftreten. Auch wenn die Prävalenz des Syndroms bei älteren Patienten am höchsten zu sein scheint, insbesondere bei älteren Frauen, ist es nicht möglich, sich zu Beginn der Behandlung mit Antipsychotika auf Prävalenzschätzungen zu verlassen, wenn abgeschätzt werden soll, bei welchen Patienten das Syndrom möglicherweise auftritt. Wenn bei einem mit Brexpiprazol behandelten Patienten Anzeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Dosis zu verringern oder die Behandlung abzubrechen. Nach Abbruch der Behandlung können sich diese Symptome kurzzeitig verschlechtern oder sogar erst auftreten.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen
In placebokontrollierten Studien wurde im Vergleich mit Probanden, die Placebo erhielten, bei mit einigen Antipsychotika behandelten älteren Patienten mit Demenz eine höhere Inzidenz von zerebrovaskulären Nebenwirkungen (Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken), einschließlich Todesfälle, beobachtet.

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose
Brexpiprazol wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung von älteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalitätsrisikos nicht empfohlen.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und assoziiert mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden.
Risikofaktoren, die Patienten für schwere Komplikationen prädisponieren können, beinhalten Adipositas und Diabetes in der Familienanamnese.
Patienten, die mit Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, behandelt werden, sind auf Anzeichen und Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) zu beobachten. Die Plasmaglukose im Nüchternzustand ist vor oder kurz nach Beginn der Behandlung mit Antipsychotika zu untersuchen. Während einer Langzeitbehandlung sind die Plasmaglukosespiegel regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle zu überwachen.

Gewichtszunahme und Dyslipidämie
Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, sind mit metabolischen Veränderungen einschließlich Gewichtszunahme und Dyslipidämie assoziiert. Mit zunehmender Behandlungsdauer wurde beobachtet, dass es unter Brexpiprazol häufiger zu einer Gewichtszunahme kam (siehe Abschnitt 4.8).
Zu Behandlungsbeginn sollte das Lipidprofil untersucht werden. Zu Beginn und während der Behandlung wird die klinische Überwachung des Gewichts und Lipidprofils empfohlen.

Krampfanfälle
Wie bei anderen Antipsychotika sollte Brexpiprazol bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder mit Zuständen, die die Krampfschwelle herabsetzen können, mit Vorsicht angewendet werden. Während der Anwendung von Brexpiprazol wurde über Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Regulierung der Körpertemperatur
Die Fähigkeit des Körpers, die Körperkerntemperatur zu senken, scheint durch Antipsychotika behindert zu werden. Eine angemessene Betreuung wird empfohlen, wenn Brexpiprazol Patienten verschrieben wird, die sich Umständen ausgesetzt sehen werden, die zur Erhöhung der Körperkerntemperatur führen können, z. B. anstrengendes Training, großer Hitze ausgesetzt sein, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder bei Dehydratation.

Dysphagie
Motilitätsstörungen der Speiseröhre und Aspiration sind mit antipsychotischer Behandlung assoziiert worden. Brexpiprazol sollte bei Patienten mit einem Risiko für Aspirationspneumonie mit Vorsicht angewendet werden.

Störungen der Impulskontrolle
Bei Patienten, die mit Brexpiprazol behandelt wurden, wurde über Störungen der Impulskontrolle einschließlich Spielsucht-Störung berichtet. Bei Patienten, die Brexpiprazol einnehmen, kann gesteigertes Verlangen insbesondere nach Glücksspiel, sowie die Unfähigkeit dieses zu kontrollieren, auftreten. Andere Zwänge, über die berichtet wurde, beinhalten zwanghaftes Sexualverhalten, zwanghaftes Kaufverhalten, Essattacken oder zwanghaftes Essen und andere impulsive und zwanghafte Verhaltensweisen. Bei Patienten mit Störungen der Impulskontrolle in der Vorgeschichte kann das Risiko dafür erhöht sein, weshalb sie sorgfältig zu überwachen sind. Da Patienten diese Verhaltensweisen möglicherweise nicht als anormal erkennen, ist es für verschreibende Ärzte wichtig, Patienten die mit Brexpiprazol behandelt werden oder deren Betreuungspersonen gezielt nach dem Auftreten von neuen oder gesteigerten Störungen der Impulskontrolle oder anderen zwanghaften Verhaltensweisen zu befragen. Es ist zu beachten, dass Symptome einer Störung der Impulskontrolle auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden könnten; in einigen Fällen wurde jedoch berichtet, dass das Verlangen aufgehört hatte, als die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt wurde.
Zwanghaftes Verhalten kann dem Patienten und anderen Personen Schaden zufügen, wenn es nicht erkannt wird. Ziehen Sie eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Arzneimittels in Betracht, wenn ein Patient während der Einnahme von Brexpiprazol solche Zwänge entwickelt (siehe Abschnitt 4.8).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose
Während der Behandlung mit Antipsychotika wurden Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

(einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet. Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie/Neutropenie sind u.a. eine bereits bestehende niedrige Anzahl weißer Blutzellen (WBC) und arzneimittelinduzierte Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte. Während der ersten Therapiemonate sollte bei Patienten mit einer bereits bestehenden niedrigen WBC oder arzneimittelinduzierten Leukopenie/Neutropenie in der Vorgeschichte das große Blutbild regelmäßig untersucht werden, und Brexpiprazol ist beim ersten Anzeichen einer Abnahme der WBC abzusetzen, sofern andere Ursachen auszuschließen sind. Patienten mit Neutropenie sind sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion zu überwachen und beim Auftreten solcher Symptome oder Anzeichen unverzüglich zu behandeln. Brexpiprazol ist bei Patienten mit schwerer Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 000/mm3) abzusetzen und deren WBC bis zur Wiederherstellung zu beobachten.

Prolaktin
Brexpiprazol kann den Prolaktinspiegel erhöhen. Auch wenn die mit der Brexpiprazolbehandlung einhergehenden Anstiege normalerweise nur gering sind und während der Anwendung wieder abfallen können, kann die Wirkung in Einzelfällen während der Anwendung bestehen bleiben (siehe Abschnitt 4.8).

Lactose
RXULTI Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Brexpiprazol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Brexpiprazol

CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich über 7 Tage), einem starken CYP3A4-Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 2 mg Brexpiprazol erhöhte die AUC von Brexpiprazol um 97 %, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax. Bezogen auf die Ergebnisse von Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wird bei einer gemeinsamen Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir und Clarithromycin) eine Dosisanpassung von Brexpiprazol auf die Hälfte empfohlen.

CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (600 mg zweimal täglich über 12 Tage), einem starken CYP3A4-Induktor, mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Brexpiprazol führte zu einer Abnahme der Cmax bzw. AUC von Brexpiprazol von ungefähr 31 % bzw. 73 %. Wird Brexpiprazol gemeinsam mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut), muss die benötigte Gesamttagesdosis von Brexpiprazol auf etwa das Dreifache der empfohlenen Tagesdosis erhöht werden. Die einmal tägliche Gabe von Brexpiprazol führt bei gemeinsamer Anwendung mit CYP3A4-Induktoren zu hohen Schwankungen zwischen der Maximal- und Talkonzentration (siehe Abschnitt 4.2).

CYP2D6-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg Brexpiprazol mit Chinidin (324 mg/Tag über 7 Tage), einem starken CYP2D6-Inhibitor, erhöhte die AUC von Brexpiprazol um 94 %, führte aber zu keiner Veränderung der Cmax. Bezogen auf die Ergebnisse von Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wird bei einer gemeinsamen Anwendung mit starken CYP2D6- Inhibitoren (Chinidin, Paroxetin und Fluoxetin) eine Dosisanpassung von Brexpiprazol auf die Hälfte empfohlen.

Bezogen auf Schätzungen pharmakokinetischer Populationsanalysen wird erwartet, dass es bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern, die sowohl CYP3A4- als auch CYP2D6-Inhibitoren erhalten,

oder langsamen CYP2D6-Metabolisierern, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, zu einem Anstieg der Brexpiprazolkonzentrationen um das etwa 4- bis 5-Fache kommt, weshalb bei diesen Patienten eine Dosisanpassung auf ein Viertel der Dosis empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Möglicher Einfluss von Brexpiprazol auf andere Arzneimittel

Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass es unwahrscheinlich ist, dass Brexpiprazol klinisch bedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450- Enzyme metabolisiert werden, verursacht. Brexpiprazol hat keinen Einfluss auf die Resorption von Arzneimitteln, die Substrate des Brustkrebs-Resistenz-Protein-Transporters (BCRP) und des P-Glykoprotein Transporters (P-gp) sind.

Eine gemeinsame Anwendung von Brexpiprazol zusammen mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung (z. B. Moxifloxacin) oder ein Elektrolytungleichgewicht (z. B.
Diuretika wie Furosemid, Bendroflumethiazid) verursachen, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Wird Brexpiprazol zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Aktivität der Kreatinphosphokinase (CPK) erhöhen (z. B. Statine wie Simvastatin), angewendet, ist die mögliche additive Wirkung durch Erhöhung der CPK-Aktivität, die durch Brexpiprazol hervorgerufen wird, zu berücksichtigen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Derzeit sind keine Informationen zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen von Brexpiprazol verfügbar. Bei der gleichzeitigen Verschreibung anderer Arzneimittel ist Vorsicht geboten. Aufgrund der primären Wirkungen von Brexpiprazol auf das zentrale Nervensystem (ZNS) sollte Brexpiprazol in Kombination mit Alkohol oder anderen auf das ZNS wirkenden Arzneimitteln mit überlappenden Nebenwirkungen, z. B. Opiate wie Codein oder Morphin, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Brexpiprazol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Brexpiprazol während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika, einschließlich Brexpiprazol, exponiert waren, besteht das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen, die in Bezug auf ihren Schweregrad und ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten Muskeltonus, erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot und Probleme bei der Nahrungsaufnahme. Neugeborene sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brexpiprazol/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Brexpiprazol/Metabolite bei Ratten in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Brexpiprazol verzichtet werden soll/die Behandlung mit Brexpiprazol zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Brexpiprazol auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.
Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Brexpiprazol hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da mögliche Wirkungen auf das Nervensystem wie Sedierung und Schwindelgefühl, die häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind, auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Unmittelbar nach einer Überdosierung können eine Magenspülung und die Gabe eines Emetikums nützlich sein. Bei einer Überdosierung sollte ein Elektrokardiogramm vorgenommen werden. Wird dabei eine Verlängerung des QT-Intervalls offensichtlich, ist eine kardiale Überwachung

vorzunehmen.

Ansonsten sollte sich die Behandlung einer Überdosierung auf unterstützende Maßnahmen, Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung sowie auf eine symptomatische Behandlung konzentrieren. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist solange angezeigt, bis sich der Patient erholt hat.

Eine Stunde nach der oralen Einnahme von 2 mg Brexpiprazol senkten oral verabreichte Aktivkohle und Sorbitol (50 g/240 ml) die Cmax von Brexpiprazol um ungefähr 5 % auf 23 % und die AUC von Brexpiprazol um etwa 31 % auf 39 %. Zum therapeutischen Potenzial von Aktivkohle bei der Behandlung einer Überdosierung mit Brexpiprazol stehen jedoch nur unzureichende Informationen zur Verfügung.

Zwar liegen keine Informationen über die Wirksamkeit einer Hämodialyse bei der Behandlung einer Überdosierung mit Brexpiprazol vor, doch ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist, da Brexpiprazol eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code N05AX16

Wirkmechanismus

Brexpiprazol ist ein atypisches Antipsychotikum. Man geht davon aus, dass die Pharmakologie von Brexpiprazol auf der modulatorischen Aktivität auf die Serotonin- und Dopaminsysteme beruht und über eine Kombination einer partiell agonistischen Aktivität am 5-HT1A-Serotoninrezeptor und D2-Dopaminrezeptor und einer antagonistische Aktivität am 5-HT2A-Serotoninrezeptor vermittelt wird, mit ähnlich hohen Affinitäten an all diesen Rezeptoren (Ki: 0,1 nM bis 0,5 nM). Brexpiprazol weist auch eine antagonistische Aktivität an noradrenergen α1B/2C-Rezeptoren auf, wobei die Affinität im gleichen subnanomolaren Ki-Bereich liegt (Ki: 0,2 nM bis 0,6 nM).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Auswirkungen der genetischen Variation auf das pharmakodynamische Ansprechen gegenüber Brexpiprazol wurden nicht untersucht.

Auswirkung auf QT
Die Auswirkungen von Brexpiprazol auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung untersucht. Die Gesamtanalyse ergab, dass Brexpiprazol das QTc- Intervall nach therapeutischen und supratherapeutischen Dosen (4 mg/Tag, n = 62 bzw. 12 mg/Tag, n = 53) in keinem klinisch relevanten Ausmaß verlängerte. Eine Korrelation zwischen Brexpiprazolkonzentrationen und QTc-Verlängerung war nicht zu beobachten.

Die Subgruppenanalysen der umfassenden QTc-Studie deuteten darauf hin, dass die QTc-Verlängerung bei Probandinnen ausgeprägter war als bei den Männern. In der Gruppe, die 4 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, betrug die maximale placebobereinigte mittlere Änderung des QTcI-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert 6 Stunden nach Dosisgabe 5,2 ms (90 %-KI: 1,5, 8,9) bei Männern (n = 48) und 15,0 ms (90 %-KI: 7,7, 22,3) bei Frauen (n = 14). In der Gruppe, die 12 mg Brexpiprazol/Tag erhielt, betrug die maximale placebobereinigte mittlere Änderung des QTcI-Intervalls im Vergleich zum Ausgangswert 12 Stunden nach Dosisgabe 2,9 ms (90 %-KI: −1,2, 6,9) bei Männern (n = 40) und 24 Stunden nach Dosisgabe 10,4 ms (90 %-KI: 2,7, 18,2) bei Frauen (n = 13). Da weniger Frauen als Männer in die Studie aufgenommen worden waren, sind endgültige Schlussfolgerungen nicht möglich.

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene:
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brexpiprazol bei der Behandlung von Erwachsenen mit Schizophrenie wurde in zwei multinationalen und einer regionalen (Japan), 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, klinischen Studie mit fixer Dosisgabe (Studien 1 bis 3), einer multinationalen, 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten und mit aktiver Referenz (Quetiapin) kontrollierten klinischen Studie mit flexibler Dosisgabe (Studie 4) sowie einer multinationalen, placebokontrollierten, 52-wöchigen Erhaltungsstudie (Studie 5) untersucht. Es wurden 2 690 Patienten im Alter von 18 Jahren bis 65 Jahren in die Studien aufgenommen.

Resorption

Brexpiprazol wird nach Gabe der Tablette resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen nach Anwendung einer Einzeldosis innerhalb von 4,0 Stunden erreicht werden. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 95,1 %. Die Steady-state-Konzentrationen von Brexpiprazol werden innerhalb von 10 Anwendungstagen bis 12 Anwendungstagen erreicht. Die Anwendung einer Tablette mit 4 mg Brexpiprazol mit einer normalen fettreichen Mahlzeit führte zu keiner signifikanten Beeinflussung der Cmax oder AUC von Brexpiprazol. Nach der Anwendung einzelner und mehrerer Tageseinzeldosen erhöht sich die Brexpiprazolexposition (Cmax und AUC) proportional zur angewendeten Dosis. In-vivo-Studien zeigen, dass Brexpiprazol weder ein Substrat noch ein Inhibitor von Efflux-Transportern wie dem Multidrug-Resistance-Protein (MDR) 1 (P-gp) und BCRP ist.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Brexpiprazol nach intravenöser Anwendung ist hoch
(1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), was auf eine extravaskuläre Verteilung hindeutet. Brexpiprazol weist eine starke Plasmaproteinbindung (mehr als 99 %) an Serumalbumin und das saure α1-Glykoprotein auf, wobei seine Proteinbindung durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt wird.
Ergebnisse von In-vitro-Studien zeigen, dass die Proteinbindung von Brexpiprazol weder durch

Warfarin, Diazepam noch Digitoxin beeinträchtigt wird.

Biotransformation