Brentuximab vedotin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Hodgkin-Lymphom

ADCETRIS wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem
CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) im Stadium III oder IV in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

ADCETRIS wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ HL im Stadium IIB mit Risikofaktoren, im Stadium III oder im Stadium IV in Kombination mit Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason (BrECADD) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

ADCETRIS wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ HL mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) (siehe Abschnitt 5.1).

ADCETRIS wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL):
1. nach einer ASCT, oder
2. nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder eine
Kombinationschemotherapie nicht als Behandlungsoption in Frage kommt.

Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom

ADCETRIS wird in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP) bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

ADCETRIS wird angewendet bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL.

Kutanes T-Zell-Lymphom

ADCETRIS wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit CD30+ kutanem
T-Zell-Lymphom (cutaneous t-cell lymphoma, CTCL) nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Behandlung (siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von ADCETRIS sollte unter der Aufsicht eines in der Anwendung von
Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosierung

Bislang unbehandeltes HL

ADCETRIS + AVD
Die empfohlene Dosis in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]) beträgt 1,2 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1. und 15. Tag jedes 28-Tage-Zyklus über 6 Zyklen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem HL, die eine Kombinationstherapie erhalten, wird ab der ersten Dosis eine Primärprophylaxe mit Wachstumsfaktoren (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) der
Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS zur Behandlung von bislang unbehandelten Patienten mit HL verabreicht werden.

BrECADD
Die empfohlene Dosis in Kombination mit einer Chemotherapie (Etoposid (E), Cyclophosphamid (C), Doxorubicin (A), Dacarbazin (D), Dexamethason (D) [BrECADD]) beträgt 1,8 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten und wird alle 3 Wochen über bis zu 6 Zyklen verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Primärprophylaxe mit Wachstumsfaktorunterstützung (G-CSF) muss ab dem 5. Tag jedes Zyklus bei allen erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem HL, die eine Kombinationstherapie erhalten, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Vorbehandlung mit Dexamethason über 4 Tage vor dem ersten Chemotherapiezyklus wird für Patienten > 40 Jahre oder nach Ermessen des Arztes empfohlen.

Während der gesamten Dauer der Chemotherapie muss dreimal wöchentlich eine
Antibiotikaprophylaxe erfolgen.

Empfehlungen zur Dosierung von Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS bei Patienten mit zuvor unbehandeltem HL verabreicht werden, siehe Tabelle 4.

HL mit erhöhtem Risiko für Rezidiv oder Progression

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht.

Die Behandlung mit ADCETRIS sollte gemäß klinischer Beurteilung nach der Erholung von der ASCT einsetzen. Die Patienten sollten bis zu 16 Zyklen erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Rezidiviertes oder refraktäres HL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird.

Die empfohlene Anfangsdosierung für die Wiederholungsbehandlung von Patienten, die zuvor schon auf die Behandlung mit ADCETRIS angesprochen haben, beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Alternativ kann die Behandlung mit der zuletzt tolerierten Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Zyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bislang unbehandeltes sALCL

Die empfohlene Dosis in Kombination mit einer Chemotherapie (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H] und Prednison [P]; [CHP]) beträgt 1,8 mg/kg und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für 6 bis 8 Zyklen verabreicht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem sALCL, die eine Kombinationstherapie erhalten, wird ab der ersten Dosis eine Primärprophylaxe mit G-CSF empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) der Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS zur Behandlung von bislang unbehandelten Patienten mit sALCL verabreicht werden.

Rezidiviertes oder refraktäres sALCL

Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird.

Die empfohlene Anfangsdosierung für die Wiederholungsbehandlung von Patienten, die zuvor schon auf die Behandlung mit ADCETRIS angesprochen hatten, beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Alternativ kann die Behandlung mit der zuletzt vertragenen Dosierung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Zyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

CTCL

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg, als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht.

Patienten mit CTCL sollten bis zu 16 Zyklen erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein

Wenn das Gewicht des Patienten mehr als 100 kg beträgt, sollte für die Dosisberechnung der Wert von 100 kg verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Vor der Verabreichung jeder Dosis dieses Arzneimittels sollte ein komplettes Blutbild durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten während und nach der Infusion (siehe Abschnitt 4.4) überwacht werden.

Anpassung der Dosierung

Neutropenie

Wenn sich während der Behandlung eine Neutropenie entwickelt, sollte die Gabe der nächsten Dosis verzögert werden oder bei nachfolgenden Zyklen eine Dosisanpassung vorgenommen werden. Siehe Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 für entsprechende Dosierungsempfehlungen für die Monotherapie bzw. Kombinationstherapie (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für die Monotherapie bei Neutropenie

Schweregrad der Neutropenie
(Anzeichen und Symptome
[verkürzte Beschreibung nach
CTCAEa])
Änderung des Dosierungsschemas
Grad 1 (< LLN - 1500/mm3
< LLN - 1,5 x 109/l) oder
Grad 2 (< 1500 - 1000/mm3
< 1,5 - 1,0 x 109/l)
Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
Grad 3 (< 1000 - 500/mm3
< 1,0 - 0,5 x 109/l) oder
Grad 4 (< 500/mm3
< 0,5 x 109/l)
Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen fortführenb. Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, können in den folgenden Zyklen G-CSF oder GM-CSF in Betracht gezogen werden.
a.
Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V3.0 des National Cancer Institute (NCI), siehe Neutrophile/Granulozyten; LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs (lower limit of normal).
b.
Bei Patienten, die eine Lymphopenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann die Behandlung ohne Unterbrechung fortgesetzt werden.

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei Neutropenie während einer
AVD/CHP-Kombinationstherapie

Schweregrad der Neutropenie
(Anzeichen und Symptome
[verkürzte Beschreibung nach
CTCAEa])
Änderung des Dosierungsschemas
Grad 1 (< LLN - 1500/mm3
< LLN - 1,5 x 109/l) oder
Grad 2 (< 1500 - 1000/mm3
< 1,5 - 1,0 x 109/l) oder
Grad 3 (< 1000 - 500/mm3
< 1,0 - 0,5 x 109/l) oder
Grad 4 (< 500/mm3
< 0,5 x 109/l)
Bei allen erwachsenen Patienten, die eine
Kombinationstherapie erhalten, wird ab der ersten Dosis eine
Primärprophylaxe mit G-CSF empfohlen. Dosis und
Behandlungsintervalle beibehalten.
a.
Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03 des National Cancer Institute (NCI), siehe Neutrophile/Granulozyten; LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs.

Tabelle 3: Dosierungsempfehlungen für Brentuximab vedotin bei Hämotoxizitäten während einer BrECADD-Kombinationstherapie

Schweregrad
(Anzeichen und Symptome [verkürzte
Beschreibung nach CTCAEa])
Änderung des Dosierungsschemas
Leukozyten
≥ 2500/mm3
≥ 2,5 x 109/l
ODER
Neutrophile
≥ 1500/mm3
≥ 1,5 x 109/l
UND
Thrombozyten ≥ 80 000/mm3
≥ 80x109/l
Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
Leukozyten
< 2000-1000/mm3
< 2,0-1,0 x 109/l ODER
Neutrophile
< 1000-500/mm3
< 1,0-0,5 x 109/l
UND
Thrombozyten < 50 000-25 000/mm3
< 50,0-25,0 x 109/l
Die Behandlung aussetzen bis die Toxizität wieder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist; wenn sich die Werte bis zum 28. Tag des Zyklus nicht erholen, kann eine Dosisverringerung von Brentuximab vedotin von 1,2 mg/kg bis zu einem Maximum von 120 mg alle 3 Wochen in Betracht gezogen werden.
Leukozyten
< 1000/mm3
< 1,0 x 109/l
ODER
Neutrophile
< 500/mm3
< 0,5 x 109/l
UND
Thrombozyten < 25 000/mm3
< 25,0 x 109/l)
Die Behandlung aussetzen bis die Toxizität wieder auf den Ausgangswert zurückgegangen ist, dann die Behandlung mit Brentuximab vedotin mit einer verringerten Dosis von 1,2 mg/kg bis zu einem Maximum von 120 mg alle 3 Wochen fortsetzen.
a.
Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.0 des National Cancer Institute (NCI), siehe Neutrophile/Granulozyten; LLN = unterer Grenzwert des Normbereichs.

Bei Patienten, die nach dem BrECADD-Schema behandelt werden, wird die Dosis bei Auftreten eines oder mehrerer Ereignisse in einem bestimmten Zyklus auf den unten angegebenen Wert gesenkt und über die nächsten Zyklen beibehalten.

Treten Ereignisse in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen auf, wird die Dosis auf den Ausgangswert gesenkt (siehe Tabelle 4). Zu den Ereignissen gehören Leukopenie über mehr als 4 Tage, Thrombozytopenie an einem oder mehreren Tagen, Infektion CTCAE Grad 4, andere CTCAE-Grad 4-Toxizitäten und eine Behandlungsverzögerung von mehr als 2 Wochen aufgrund einer unzureichenden Erholung der Blutwerte.

Tabelle 4: Anfangsdosierung und Dosisverringerungsstufen für das
BrECADD-Behandlungsschema

Dosis
Cyclophosphamid
(C)
Doxorubicin
(A)
Etoposid
(E)
Dacarbazin
(D)
Dexamethason
(D)
(Anfangs dosierung
)
1250 mg/m2
40 mg/m2
150 mg/m2
250 mg/m2
40 mg
1100 mg/m2
40 mg/m2
125 mg/m2
250 mg/m2
40 mg
950 mg/m2
40 mg/m2
100 mg/m2
250 mg/m2
40 mg
800 mg/m2
40 mg/m2
100 mg/m2
250 mg/m2
40 mg
Ausgangs wert
(niedrigst e Dosis)
650 mg/m2
35 mg/m2
100 mg/m2
250 mg/m2
40 mg

Periphere Neuropathie

Tabelle 5 bzw. Tabelle 6 enthalten Dosierungsempfehlungen für die Monotherapie bzw. die Kombinationstherapie für den Fall, dass sich während der Behandlung eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 5: Dosierungsempfehlungen für die Monotherapie für den Fall, dass sich eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert

Schweregrad der peripheren sensorischen oder motorischen
Neuropathie
(Anzeichen und Symptome
[verkürzte Beschreibung nach
CTCAEa])
Änderung der Dosis und des Zeitplans
Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne
Funktionsverlust)
Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
Grad 2 (Beeinträchtigung der
Funktion, jedoch keine
Beeinträchtigung der
Alltagsaktivitäten)
Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 1,2 mg/kg bis höchstens 120 mg alle 3 Wochen fortsetzen.
Grad 3 (Beeinträchtigung der
Alltagsaktivitäten)
Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 1,2 mg/kg bis höchstens 120 mg alle 3 Wochen fortsetzen.
Grad 4 (sensorische Neuropathie, die stark behindernd ist, oder motorische
Neuropathie, die lebensbedrohlich ist oder zu einer Lähmung führt)
Behandlung abbrechen.
a.
Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V3.0 des National Cancer Institute (NCI), siehe Neuropathie: motorisch; Neuropathie: sensorisch; und neuropathische Schmerzen.

Tabelle 6: Dosierungsempfehlungen für die Kombinationstherapie für den Fall, dass sich eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert

Kombinationstherapie mit
ADCETRIS + AVD
Kombinationstherapie mit ADCETRIS + CHP
Kombinationstherapie mit BrECADD
Schweregrad der peripheren sensorischen oder motorischen
Neuropathie
(Anzeichen und Symptome
[verkürzte Beschreibung nach CTCAEa])
Änderung der Dosis und des Zeitplans
Änderung der Dosis und des Zeitplans
Änderung der Dosis und des Zeitplans
Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte
Reflexe, ohne
Funktionsverlust)
Dosis und
Behandlungsintervalle beibehalten.
Dosis und
Behandlungsintervalle beibehalten.
Dosis und
Behandlungsintervalle beibehalten.
Grad 2 (Beeinträchtigung der
Funktion, jedoch keine
Beeinträchtigung der
Alltagsaktivitäten)
Dosis auf 0,9 mg/kg bis höchstens 90 mg alle
2 Wochen verringern.
Sensorische
Neuropathie:
Behandlung mit der gleichen Dosis fortsetzen.

Motorische Neuropathie:
Dosis auf 1,2 mg/kg bis höchstens 120 mg alle
3 Wochen verringern.
Die Behandlung aussetzen bis die
Symptome auf Werte
≤ Grad 1 oder den
Ausgangswert zurückgegangen sind, dann die Behandlung mit Brentuximab vedotin mit einer verringerten Dosis von 1,2 mg/kg bis zu einem Maximum von 120 mg alle 3 Wochen wieder aufnehmen.
Grad 3 (Beeinträchtigung der
Alltagsaktivitäten)
Behandlung mit
ADCETRIS aussetzen bis Toxizität ≤ Grad 2, dann Behandlung mit einer niedrigeren Dosis von 0,9 mg/kg bis höchstens 90 mg alle 2 Wochen wieder aufnehmen.
Sensorische
Neuropathie: Dosis auf
1,2 mg/kg bis höchstens
120 mg alle 3 Wochen verringern.

Motorische Neuropathie:
Behandlung abbrechen.
Grad 4 (sensorische
Neuropathie, die stark behindernd ist, oder motorische
Neuropathie, die lebensbedrohlich ist oder zu einer
Lähmung führt)
Behandlung abbrechen.
Behandlung abbrechen.
Behandlung abbrechen.
a.
Die Einteilung basiert auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03 des National Cancer Institute (NCI), siehe Neuropathie: motorisch; Neuropathie: sensorisch; und neuropathische Schmerzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Beeinträchtigung der Leber oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Kombinationstherapie

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Es gibt keine Erfahrungswerte aus klinischen Studien mit ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen das Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dl und/oder die Kreatinin-Clearance oder die errechnete

Kreatinin-Clearance ≤ 40 ml/min beträgt. Der Einsatz von ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung, die ADCETRIS in Kombination mit AVD erhalten, beträgt 0,9 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen verabreicht wird. Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung, die ADCETRIS in Kombination mit CHP erhalten, beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Es gibt keine Erfahrungswerte aus klinischen Studien mit ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, bei denen der Bilirubinwert die Obere Normalgrenze (ON) > 1,5-fach übersteigt (ausgenommen sind Patienten mit Gilbert Syndrom), oder wenn der Alanin-Aminotransferase(ALT)- oder der Aspartat-Aminotransferase(AST)-Wert die ON > 3-fach übersteigt, oder > 5-fach, wenn es gute Gründe gibt, diese Erhöhung auf Leber-lokalisiertes HL zurückzuführen. Der Einsatz von ADCETRIS in Kombination mit einer Chemotherapie sollte bei Patienten mit mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung vermieden werden.

Monotherapie

Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Startdosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beträgt 1,2 mg/kg, die als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Die Dosierungsempfehlungen für Patienten ab 65 Jahren sind dieselben wie bei Erwachsenen. Die derzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADCETRIS als Teil des BrECADD-Schemas bei Patienten ab 60 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADCETRIS bei Kindern (unter 18 Jahren) sind nicht erwiesen.
Die derzeit verfügbaren Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis ADCETRIS wird über 30 Minuten infundiert.

Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

ADCETRIS darf nicht als intravenöse Stoßtherapie oder als Bolus verabreicht werden. ADCETRIS muss durch eine dafür reservierte intravenöse Leitung verabreicht werden und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe Abschnitt 6.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die kombinierte Anwendung von Bleomycin und ADCETRIS verursacht pulmonale Toxizität (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS basiert auf den verfügbaren Daten klinischer Studien, dem Named Patient Programm (NPP) und bisherigen Erfahrungen nach der Markteinführung. Die Häufigkeiten der unten und in Tabelle 7 beschriebenen Nebenwirkungen wurden auf Basis der Daten von klinischen Studien bestimmt.

Monotherapie

Im gepoolten Datensatz von ADCETRIS als Monotherapie in den HL-, sALCL- und CTCL-Studien (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 und C25007, siehe Abschnitt 5.1) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Diarrhö, Fieber, Neutropenie, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, Ausschlag, Husten, Erbrechen, Pruritus, periphere motorische Neuropathie, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, Obstipation, Dyspnoe, Myalgie, erniedrigtes Gewicht und Abdominalschmerz.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12 % der Patienten auf. Die Häufigkeit von einmaligen, schwerwiegenden Nebenwirkungen lag bei ≤ 1 %.

Unerwünschte Ereignisse führten bei 24 % der Patienten, die ADCETRIS erhielten, zum Abbruch der Behandlung.

Die Sicherheitsdaten bei Patienten, die erneut mit ADCETRIS (SGN35-006, siehe Abschnitt 5.1) behandelt wurden, entsprachen denen, die in den kombinierten Phase-2-Zulassungsstudien beobachtet wurden, mit Ausnahme der peripheren motorischen Neuropathie, die eine höhere Inzidenz aufwies (28 % gegenüber 9 % in den Phase-2-Zulassungsstudien) und hauptsächlich Grad 2 war. Patienten hatten auch eine höhere Inzidenz von Arthralgie, Anämie Grad 3 und Rückenschmerzen im Vergleich zu den in den kombinierten Phase-2-Zulassungsstudien beobachteten Patienten.

Die Sicherheitsdaten bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL ohne vorausgegangene Stammzelltransplantation und mit einer Behandlung in der empfohlenen Dosierung von 1,8 mg/kg alle drei Wochen in einer einarmigen Phase-4-Studie (n = 60), in der Phase 1 in Dosis-Eskalations- und klinisch-pharmakologischen Studien (n = 15 Patienten) sowie bei dem NPP (n = 26 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1) entsprachen dem Sicherheitsprofil der zulassungsrelevanten klinischen Studien.

Kombinationstherapie (AVD/CHP)

Informationen zur Sicherheit von Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS (Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) oder Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP)) verabreicht werden, finden sich in der jeweiligen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

In den Studien zu ADCETRIS als Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem, bislang unbehandeltem HL (C25003) und 223 Patienten mit bislang unbehandeltem CD30+ Peripheres T-Zell-Lymphom ohne weitere Spezifizierung (PTCL) (SGN35-014), waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %): Infektionen, Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Diarrhö, Ermüdung, Fieber, Alopezie, Anämie, erniedrigtes Gewicht, Stomatitis, febrile Neutropenie, Abdominalschmerz, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Knochenschmerzen, Ausschlag, Husten, Dyspnoe, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere motorische Neuropathie, Infektionen der oberen Atemwege und Schwindelgefühl.

Bei Patienten, die eine ADCETRIS-Kombinationstherapie erhielten, traten bei 34 % der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 3 % der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (15 %), Fieber (5 %) und Neutropenie (3 %).

Unerwünschte Ereignisse führten bei 10 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung. Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei ≥ 2 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, gehörten periphere sensorische Neuropathie und periphere Neuropathie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von ADCETRIS sind gemäß MedDRA-System nach Organklassen und dem bevorzugten Terminus aufgelistet (siehe Tabelle 7). Innerhalb der Systemorganklassen wird die Häufigkeit der Nebenwirkungen wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 7: Nebenwirkungen von ADCETRIS

Organklasse
Nebenwirkungen
(Monotherapie)
Nebenwirkungen
(Kombinationstherapie)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektiona, Infektion der oberen
Atemwege
Infektiona, Infektion der oberen
Atemwege
Häufig
Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, orale Candidose
Pneumonie, orale Candidose, Sepsis/ septischer Schock, Herpes zoster

Organklasse
Nebenwirkungen
(Monotherapie)
Nebenwirkungen
(Kombinationstherapie)
Gelegentlich
Pneumocystis jirovecii-Pneumonie,
Staphylokokken-Bakteriämie,
Zytomegalovirusinfektion oder
Reaktivierung dieser Infektion,
Sepsis/septischer Schock
Herpes simplex, Pneumocystis jirovecii-
Pneumonie
Nicht bekannt
Progressive multifokale
Leukoenzephalopathie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Neutropenie
Neutropeniea, Anaemie, febrile
Neutropenie
Häufig
Anämie, Thrombozytopenie
Thrombozytopenie
Gelegentlich
Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Anaphylaktische Reaktionen
Anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig

Appetit vermindert
Häufig
Hyperglykämie
Hyperglykämie
Gelegentlich
Tumorlyse-Syndrom
Tumorlyse-Syndrom
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig

Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Periphere sensorische Neuropathie, periphere motorische Neuropathie
Periphere sensorische Neuropathiea, periphere motorische Neuropathiea,
Schwindelgefühl
Häufig
Schwindelgefühl

Gelegentlich
Demyelinisierende Polyneuropathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr häufig
Husten, Dyspnoe
Husten, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen,
Obstipation, Abdominalschmerz
Übelkeit, Obstipation, Erbrechen,
Diarrhö, Abdominalschmerz, Stomatitis
Gelegentlich
Akute Pankreatitis
Akute Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig
Erhöhte Alanin-
Aminotransferase/Aspartat-
Aminotransferase (ALT/AST)
Erhöhte Alanin-
Aminotransferase/Aspartat-
Aminotransferase (ALT/AST)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig
Ausschlaga, Pruritus
Alopezie, Ausschlaga
Häufig
Alopezie
Pruritus
Gelegentlich
Stevens-Johnson-Syndrom/
Epidermolysis acuta toxica
Stevens-Johnson-Syndromb
Nicht bekannt
Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Organklasse
Nebenwirkungen
(Monotherapie)
Nebenwirkungen
(Kombinationstherapie)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig
Arthralgie, Myalgie
Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie,
Rückenschmerzen
Häufig
Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ermüdung/Fatigue, Fieber, Reaktion im
Zusammenhang mit einer Infusiona
Ermüdung/Fatigue, Fieber
Häufig
Schüttelfrost
Reaktion im Zusammenhang mit einer
Infusion a, Schüttelfrost
Nicht bekannt
Extravasation an der Infusionsstellec

Untersuchungen
Sehr häufig
Gewicht erniedrigt
Gewicht erniedrigt a.
Entspricht der Zusammenfassung der bevorzugten Begriffe.
b.
Epidermolysis acuta toxica wurde im Bereich der Kombinationstherapie nicht berichtet.
c.
Ein Paravasat kann zu Hautrötung, Schmerzen, Schwellung, Blasenbildung, Exfoliation und Zellulitis an der bzw. um die Infusionsstelle herumführen.

Kombinationstherapie (BrECADD-Schema)

Für Informationen zur Sicherheit von Chemotherapeutika, die in Kombination mit ADCETRIS (Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason [BrECADD]) verabreicht werden, wird auf die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformationen) verwiesen.

In der HD21-Studie erhielten 747 Patienten BrECADD und 741 Patienten eBEACOPP (eskaliertes Regime aus Bleomycin [B], Etoposid [E], Doxorubicin [A], Cyclophosphamid [C], Vincristin [O], Procarbazin [P] und Prednison [P]). Das Sicherheitsprofil von ADCETRIS bei Patienten, die BrECADD erhielten, entsprach dem anderer Kombinationstherapien (AVD/CHP).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 39,4 % der mit BrECADD behandelten Patienten auf sowie bei 36,4 % der Patienten, die eBEACOPP erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die BrECADD erhielten (> 3 %), waren febrile Neutropenie (19,3 %), Fieber (3,9 %) und Neutropenie (3,2 %).

Schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen traten bei 2,7 % der Patienten, die BrECADD erhielten, und bei 1,1 % der Patienten, die eBEACOPP erhielten, auf. Die häufigste schwerwiegende kardiale Nebenwirkung bei Patienten, die BrECADD erhielten (> 0,5 %), war Tachykardie (0,9 %).

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse führten bei 2 % der Patienten in den BrECADD- und eBEACOPP-Armen zum Abbruch der Behandlung. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die im BrECADD-Arm zum Abbruch führten, waren febrile Neutropenie (0,3 %) und Herzinsuffizienz (0,3 %).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie und febrile Neutropenie

Monotherapie

Neutropenie führte in klinischen Studien bei 13 % der Patienten zu Dosisverzögerungen. Neutropenie vom Grad 3 wurde bei 13 % und Neutropenie vom Grad 4 bei 5 % der Patienten berichtet. Bei einem Patienten musste wegen Neutropenie die Dosis verringert und bei einem weiteren Patienten die Behandlung aufgrund von Neutropenie abgebrochen werden.

Unter dieser Behandlung kann sich eine schwere und länger anhaltende (≥ 1 Woche) Neutropenie entwickeln, wodurch sich das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöhen kann.
Febrile Neutropenie wurde bei weniger als 1 % der Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten in den Phase-2-Zulassungsstudien (SG035-0003 und SG035-0004) war die mittlere Dauer der Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie beschränkt (1 Woche); 2 % der Patienten hatten eine Grad 4-Neutropenie, die ≥ 7 Tage dauerte. Weniger als die Hälfte der Patienten in der pivotalen Phase-2-Population mit Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie wies zeitlich assoziierte Infektionen auf und die Mehrheit der zeitlich assoziierten Infektionen hatte einen Schweregrad von 1 oder 2.

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien C25003 (ADCETRIS + AVD) und SGN35-014 (ADCETRIS + CHP) mit ADCETRIS als Kombinationstherapie führte Neutropenie bei 19 % der Patienten zum Aussetzen der Behandlung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 17 % und eine Neutropenie Grad 4 bei 41 % der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisverringerung und < 1 % setzten eines oder mehrere der Studienarzneimittel aufgrund von Neutropenie ab.

Eine febrile Neutropenie wurde bei 20 % der Patienten gemeldet, die vorab keine Prophylaxe mit G-CSF erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2). Die Häufigkeit febriler Neutropenie betrug bei den Patienten, die vorab eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten hatten, 13 %.

In der klinischen Studie HD21 (BrECADD) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie führte Neutropenie bei 0,5 % der Patienten zu einer Verzögerung der Behandlung. Neutropenie von Grad 3 wurde bei 0,5 % und Neutropenie von Grad 4 bei 9 % der Patienten gemeldet. Bei 1,1 % der Patienten war eine Dosisverringerung erforderlich; es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund einer schweren Neutropenie. Alle Patienten erhielten eine Primärprophylaxe mit G-CSF (siehe Abschnitt 4.2). Die Häufigkeit von febriler Neutropenie betrug 26,5 % bei Patienten, die BrECADD erhielten.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Monotherapie

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen traten in klinischen Studien bei 10 % der Patienten auf, Sepsis und septischer Schock traten bei < 1 % der Patienten auf. Die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen waren Herpes zoster und Herpes simplex.

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien (C25003 [ADCETRIS + AVD] und SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie traten bei 15 % der Patienten schwerwiegende Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen auf; Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie traten bei 4 % der Patienten auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren Herpesvirusinfektionen.

In der klinischen Studie (HD21 [BrECADD]) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie traten bei 14,3 % der Patienten schwere Infektionen und parasitäre Erkrankungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse waren Infektionen (2 %), Lungenentzündung (1,7 %) und neutropenische Infektionen (1,2 %).

Periphere Neuropathie

Monotherapie

In klinischen Studien trat bei 57 % der Patienten eine behandlungsbedingte Neuropathie auf, eine periphere motorische Neuropathie trat bei 13 % der Patienten auf. Die periphere Neuropathie führte bei 15 % zu einem Abbruch der Behandlung, bei 15 % zu einer Dosisverringerung und bei 16 % zu

Dosisverzögerungen. Bei Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 12 Wochen. Die mediane Dauer der Behandlung von Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, betrug 11 Zyklen.

Bei denjenigen Patienten, bei denen in den Phase-2-Zulassungsstudien (SG035-0003 und SG035-0004) und in den randomisierten Phase-3-Monotherapiestudien (SGN35-005 und C25001) eine periphere Neuropathie auftrat, reichte die mediane Nachverfolgungszeit ab dem Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung von 48,9 bis zu 98 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (82 – 85 %), bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert.
Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der peripheren Neuropathiesymptome 16 bis 23,4 Wochen.

Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem HL oder sALCL, die erneut mit ADCETRIS (SGN35-006) behandelt wurden, zeigte sich bei einem Großteil der Patienten (80 %) zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung ebenfalls eine Verbesserung bzw. ein völliges Abklingen der Symptome der peripheren Neuropathie.

Kombinationstherapie

In der klinischen Studie zu ADCETRIS als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67 % der Patienten eine behandlungsbedingte Neuropathie auf; eine periphere motorische Neuropathie trat bei 11 % der Patienten auf. Die periphere Neuropathie führte bei 7 % zu einem Abbruch der Behandlung, bei 21 % zu einer Dosisverringerung und bei 1 % der Patienten zu einem Aussetzen der Behandlung.
Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, erhielten im Median 8 Dosen ADCETRIS + AVD bevor die Behandlung mit einem oder mehreren Wirkstoffen abgebrochen wurde.

Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, lag die mediane Nachverfolgungszeit vom Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung bei ca. 286 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (86 %), bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert.
Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der Symptome einer peripheren Neuropathie17 Wochen (Bereich von 0 Wochen bis 283 Wochen).

In der klinischen Studie mit ADCETRIS als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52 % der Patienten eine behandlungsbedingte Neuropathie auf; eine periphere motorische Neuropathie trat bei 9 % der Patienten auf. Eine periphere Neuropathie führte bei 1 % zu einem Abbruch der Behandlung, bei 7 % zu einer Dosisverringerung und bei < 1 % der Patienten zu einem Aussetzen der Behandlung.
Bei den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 9,1 Wochen. Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, erhielten im Median 5 Dosen A+CHP, bevor die Behandlung mit einem oder mehreren Wirkstoffen abgebrochen wurde.

Bei denjenigen Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie auftrat, lag die mediane Nachverfolgungszeit vom Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung bei ca. 177 Wochen.
Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei 64 % der Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie abgeklungen bzw. hatten sich gebessert. Insgesamt betrug die mediane Dauer bis zum Abklingen bzw. bis zur Verbesserung der peripheren Neuropathiesymptome 19 Wochen (Bereich von 0 Wochen bis 205 Wochen).

In der klinischen Studie (HD21 [BrECADD]) zu ADCETRIS als Kombinationstherapie trat bei 38,8 % der Patienten eine behandlungsbedingte periphere sensorische Neuropathie auf; eine periphere motorische Neuropathie trat bei 3,6 % der Patienten auf. Periphere sensorische Neuropathie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis führte bei keinem Patienten zum Abbruch der Behandlung,

bei 4,7 % zu einer Dosisverringerung und bei 1,5 % zu einer Verzögerung der Behandlung. Periphere motorische Neuropathie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis führte bei keinem Patienten zum Abbruch der Behandlung, bei 0,7 % zu einer Dosisreduktion und bei 0,1 % zu einer Verzögerung der Behandlung.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR)

Monotherapie

IRR wie Kopfschmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Atemnot, Pruritus und Husten wurden von 12 % der Patienten berichtet. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.

Kombinationstherapie

In den klinischen Studien (C25003 [ADCETRIS + AVD] und SGN35-014 [ADCETRIS + CHP]), IRRs, wie Kopfschmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Pruritus, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Fieber wurden bei 8 % der Patienten berichtet. Anaphylaktische Reaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus sein.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden die Patienten in regelmäßigen Abständen mit einem empfindlichen elektrochemisch lumineszierenden Immunoassay auf Antikörper gegen Brentuximab vedotin untersucht. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab vedotin wurde eine höhere Inzidenz von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion beobachtet als bei Patienten, die als temporär positiv oder negativ getestet wurden.

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Brentuximab vedotin korrelierte nicht mit einem klinisch relevanten Rückgang der Brentuximab vedotin Serumspiegel und führte nicht zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Brentuximab vedotin. Obwohl das Vorhandensein von Antikörpern gegen Brentuximab vedotin nicht zwangsläufig die Entwicklung einer IRR prognostiziert, gab es eine höhere Inzidenz von IRR bei Patienten, die anhaltend Anti-Wirkstoff-Antikörper-positiv (antidrug antibody, ADA) waren im Vergleich zu Patienten, die temporär ADA-positiv bzw. niemals ADA-positiv waren.

Monotherapie-Studie C25002

Bei den pädiatrischen Patienten, die als ADA-positiv bestätigt wurden, gab es einen Trend zu einer erhöhten Brentuximab-vedotin-Clearance. Es wurden keine Patienten im Alter unter 12 Jahren (0 von 11) und 2 Patienten im Alter ab 12 Jahren (2 von 23) anhaltend ADA-positiv.

Studie zur kombinierten Anwendung C25004

Der Anteil an ADA-Positivität war in der Studie C25004 gering; 4 Patienten (im Alter von ≥ 12 Jahren) von 59 Patienten wurden vorübergehend ADA-positiv, und kein Patient wurde anhaltend ADA-positiv. Aufgrund der geringen Anzahl von vorübergehend ADA-positiven Patienten ist die Auswirkung von ADA auf die Wirksamkeit uneindeutig.

Kinder und Jugendliche

Monotherapie-Studie C25002

Die Sicherheit wurde in einer Phase-1/2-Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 7-17 Jahren (n = 36) mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL und sALCL untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Im Rahmen dieser Studie an 36 Patienten wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gemeldet.

Studie zur kombinierten Anwendung C25004

Die Sicherheit wurde in einer offenen, multizentrischen Studie an 59 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit zuvor unbehandelter klassischer CD30+ HL-Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitsbedenken gemeldet. Die in dieser Studie am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war febrile Neutropenie (17 %). Eine G-CSF-Prophylaxe wurde in das Ermessen des Arztes gestellt. In dieser Studie wurden bei 24 % der pädiatrischen Patienten Periphere Neuropathie-Ereignisse (gemäß standardisierter MedDRA-Abfrage) gemeldet.

Ältere Patienten

Monotherapie

Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entspricht im Wesentlichen dem von erwachsenen Patienten. Allerdings sind ältere Patienten möglicherweise anfälliger für Ereignisse wie Pneumonie, Neutropenie und febrile Neutropenie.

Kombinationstherapie

Bei älteren Patienten aus den Studien C25003 (ADCETRIS + AVD) und SGN35-014
(ADCETRIS + CHP) (≥ 60 Jahre; n = 186 [21 %]) war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse in allen Behandlungsarmen ähnlich. Bei älteren Patienten wurden mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Dosisveränderungen (einschließlich Aussetzen der Verabreichung, Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüche) im Vergleich zur Gesamtpopulation der Studie berichtet. Das fortgeschrittene Alter stellte bei den Patienten in beiden Armen einen Risikofaktor für febrile Neutropenie dar. Bei älteren Patienten, die eine G-CSF-Primärprophylaxe erhalten hatten, lag die Inzidenz von Neutropenie und febriler Neutropenie unter der derjenigen, die keine G-CSF-Primärprophylaxe erhalten hatten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei mit ADCETRIS behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.

Die Patienten sollten genau auf neue oder sich verschlechternde neurologische und kognitive Anzeichen oder Symptome für Verhaltensveränderungen, die möglicherweise auf eine PML hinweisen, überwacht werden. Die Verabreichung von ADCETRIS sollte bei jedem Verdacht auf PML unterbrochen werden. Möglichkeiten zur Abklärung des PML-Verdachts schließen neurologische Untersuchung, Gadolinium-Kontrast-MRT des Gehirns und Liquor-PCR-Untersuchung auf JCV-DNA oder Gehirn-Biopsie mit Nachweis von JCV ein. Eine negative JCV-PCR schließt PML nicht aus. Zusätzliche Nachuntersuchungen können gerechtfertigt sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann. Die Verabreichung von ADCETRIS Dosen muss dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose von PML bestätigt wird.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, und die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome).

Pankreatitis

Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, wurde akute Pankreatitis beobachtet. Über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

Patienten sollen engmaschig hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Schmerzen im Abdomen kontrolliert werden. Diese Schmerzen könnten auf eine akute Pankreatitis hindeuten. Für die Abklärung am Patienten sollten körperliche Untersuchungen, Laboruntersuchungen auf Serumamylase und Serumlipase, und bildgebende Verfahren des Abdomens, solche wie Ultraschall und andere geeignete Untersuchungsmethoden, herangezogen werden. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte die Gabe von ADCETRIS ausgesetzt werden. Wenn sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, muss ADCETRIS abgesetzt werden.

Pulmonale Toxizität

Es wurden Fälle von pulmonaler Toxizität, einschließlich Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnot-Syndrom (acute respiratory distress syndrome, ARDS), einige mit tödlichem Verlauf, bei Patienten berichtet, die mit ADCETRIS behandelt wurden. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit ADCETRIS nicht gesichert ist, kann das Risiko für eine pulmonale Toxizität nicht

ausgeschlossen werden. Im Fall von neu auftretenden oder sich verstärkenden pulmonalen Symptomen (z. B. Husten, Dyspnoe), sollte umgehend eine diagnostische Einschätzung vorgenommen sowie eine angemessene Behandlung von Patienten eingeleitet werden. Es sollte erwogen werden die Dosierung von ADCETRIS während der Auswertung und bis zur symptomatischen Verbesserung beizubehalten.

Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen

Bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, wurden schwere Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock (inklusive tödlichen Ausgängen), Herpes zoster und Zytomegalovirus (CMV) (Reaktivierung) sowie opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jiroverci Pneumonie und orale Candidose berichtet. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig dahingehend überwacht werden, ob sich eine mögliche schwere und opportunistische Infektion entwickelt.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Es wurden Fälle von Sofort und Spät-Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion- related reactions (IRR)) sowie anaphylaktische Reaktionen berichtet.

Die Patienten sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Wenn eine anaphylaktische Reaktion auftritt, muss die Gabe von ADCETRIS sofort und endgültig abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Wenn eine IRR auftritt, muss die Infusion unterbrochen werden und geeignete medizinische Maßnahmen eingeleitet werden. Die Infusion kann nach Abklingen der Symptome wieder mit einer langsameren Geschwindigkeit begonnen werden. Patienten, bei denen bereits eine IRR aufgetreten war, sollten für die nachfolgenden Infusionen entsprechend prämediziert werden. Die Prämedikation kann Paracetamol, ein Antihistaminikum und ein Corticosteroid enthalten.

Bei Patienten mit Antikörper gegen Brentuximab vedotin treten IRR häufiger und in schwererer Ausprägung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlyse-Syndrom

Unter Behandlung mit ADCETRIS wurden Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Bei Patienten mit rasch proliferierenden Tumoren und hoher Tumorlast besteht das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden. Die Behandlung von TLS kann eine forcierte Hydrierung, Überwachung der Nierenfunktion, Korrektur von Elektrolytstörungen, anti-hyperurikämische Therapie und eine unterstützende Behandlung umfassen.

Periphere Neuropathie

ADCETRIS kann sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie verursachen. Eine durch ADCETRIS ausgelöste periphere Neuropathie ist typischerweise eine Folge kumulativer Exposition zu diesem Arzneimittel und ist in den meisten Fällen reversibel. In den klinischen Studien zeigte sich bei einem Großteil der Patienten ein vollständiges Abklingen oder eine Verbesserung der Symptome (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Neuropathie, wie Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, ein brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie kann ein Aufschub der Verabreichung und eine Dosisreduktion von ADCETRIS oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologische Toxizität

Unter ADCETRIS können Grad 3 oder Grad 4 Anämie, Thrombozytopenie und anhaltende (≥ 1 Woche) Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie auftreten. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Wenn sich eine Grad 3 oder Grad 4 Neutropenie entwickelt, siehe Abschnitt 4.2.

Febrile Neutropenie

Unter Behandlung mit ADCETRIS wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit < 1,0 x 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥ 38,5 °C; Ref. CTCAE v3) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden.

Bei einer Kombinationsbehandlung mit AVD, CHP oder als BrECADD-Schema war ein fortgeschrittenes Alter ein Risikofaktor für febrile Neutropenie.

Wenn ADCETRIS in Kombination mit AVD oder CHP gegeben wird, wird bei allen erwachsenen Patienten unabhängig von deren Alter ab der ersten Dosis eine vorhergehende Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.

Wenn ADCETRIS in Kombination als Teil des BrECADD-Schemas gegeben wird, muss allen erwachsenen Patienten unabhängig von deren Alter ab dem 5. Tag jedes Zyklus eine Primärprophylaxe mit G-CSF verabreicht werden.

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Unter Behandlung mit ADCETRIS wurden Fälle schwerer Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Epidermolysis acuta toxica (TEN) sowie Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) gemeldet. Über tödliche Ausgänge von SJS und TEN wurde berichtet. Wenn ein SJS, TEN oder DRESS auftritt, muss ADCETRIS abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Gastrointestinale Komplikationen

Gastrointestinale (GI) Komplikationen einschließlich gastrointestinaler Obstruktion, Ileus, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosionen, Geschwüre, Perforationen und Hämorrhagie, einige mit Todesfolge, wurden bei Patienten, die mit ADCETRIS behandelt wurden, berichtet. Bei dem Auftreten von neuen oder sich verschlechternden GI-Symptomen sollte umgehend eine diagnostische Auswertung und eine entsprechende Behandlung durchgeführt werden.

Hepatotoxizität

Im Zusammenhang mit ADCETRIS wurde von einer Hepatotoxizität in Form von erhöhten Alanin-Aminotransferase- (ALT) und Aspartat-Aminotransferase- (AST) Werten berichtet. Es sind auch schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität, einschließlich Todesfällen, aufgetreten.
Vorbestehende Lebererkrankungen, Komorbiditäten und begleitende medikamentöse Behandlung können das Risiko ebenfalls erhöhen. Die Leberfunktion sollte vor dem Beginn einer Behandlung untersucht und bei Patienten, die ADCETRIS erhalten, regelmäßig überprüft werden. Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftritt, benötigen eventuell eine Verzögerung der Behandlung, eine Änderung der Dosierung oder einen Abbruch der Behandlung mit ADCETRIS.

Hyperglykämie

In klinischen Studien wurde bei Patienten mit erhöhtem Body Mass Index (BMI) mit oder ohne Diabetes mellitus in der Anamnese über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Allerdings sollten bei jedem Patienten, bei dem ein hyperglykämisches Ereignis auftritt, die Glukosewerte im Serum eng überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine antidiabetische Behandlung verabreicht werden.

Paravasation an der Infusionsstelle

Es ist zu einem Paravasat während intravenösen Infusionen gekommen. Angesichts der Möglichkeit eines Paravasats wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimittelverabreichung genau auf eine mögliche Infiltration zu überwachen.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion vor.
Verfügbare Daten ergeben, dass die MMAE-Clearance möglicherweise bei schweren
Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und durch niedrige
Serum-Albumin-Konzentrationen beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 5.2).

CD30+ CTCL

Das Ausmaß der Behandlungsauswirkungen bei anderen CD30+ CTCL-Subtypen außer Mycosis fungoides (MF) und primär kutanem anaplastischem großzelligem Lymphom (pcALCL) ist aufgrund fehlender belastbarer Nachweise nicht klar. In zwei einarmigen Phase-2-Studien mit ADCETRIS konnte die Krankheitsaktivität in den Subtypen Sézary-Syndrom (SS), lymphomatoide Papulose (LyP) und gemischte CTCL-Histologie nachgewiesen werden. Diese Daten legen nahe, dass die Wirksamkeit und Sicherheit auf andere CTCL CD30+ -Subtypen extrapoliert werden können.
Dennoch sollte ADCETRIS erst nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen
Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Einzelfall und mit Vorsicht bei anderen CD30+ CTCL-Patienten eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Natriumgehalt der sonstigen Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 13,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Polysorbatgehalt der sonstigen Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 2 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche entsprechend 0,2 mg/ml.
Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über den CYP3A4-Stoffwechselweg
(CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren) metabolisiert werden

Die gleichzeitige Gabe von Brentuximab vedotin mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor, erhöhte die Exposition von dem Antimikrotubuli-Wirkstoff MMAE um rund 73 % und beeinflusste die Plasma-Exposition von Brentuximab vedotin nicht. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, siehe Tabelle 1 und Tabelle 2 für Dosierungsempfehlungen bei Neutropenie (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Gabe von Brentuximab vedotin mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, veränderte die Plasma-Exposition von Brentuximab vedotin nicht. Obwohl die PK-Daten nur begrenzt

sind, scheint die gleichzeitige Gabe von Rifampicin zu einer reduzierten Plasma-Konzentration von nachweisbaren MMAE-Metaboliten zu führen.

Die gleichzeitige Gabe von Midazolam, einem CYP3A4-Substrat, zusammen mit Brentuximab vedotin beeinflusste den Metabolismus von Midazolam nicht. Daher ist nicht zu erwarten, dass Brentuximab vedotin die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden, beeinflusst.

Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (antibody drug conjugate, ADC) und von MMAE im Serum bzw. Plasma nach einer Verabreichung von Brentuximab vedotin in Kombination mit AVD ähnelten denen bei der Monotherapie.

Die gleichzeitige Anwendung von Brentuximab vedotin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von AVD.

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP)

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des ADC und von MMAE im Serum bzw. Plasma nach einer Verabreichung von Brentuximab vedotin in Kombination mit CHP ähnelten denen der Monotherapie.

Es wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Brentuximab vedotin Einfluss auf die Exposition von CHP hat.

Bleomycin

Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Brentuximab vedotin und Bleomycin (B) durchgeführt. In einer Phase-1-Dosisfindungs- und Sicherheitsstudie (SGN35-009) wurde bei 11 von 25 Patienten (44 %), die mit Brentuximab vedotin plus ABVD behandelt wurden, eine nicht akzeptable pulmonale Toxizität (einschließlich 2 tödlicher Ereignisse) festgestellt. Bei Brentuximab vedotin + AVD wurden keine pulmonale Toxizität oder tödliche Ereignisse gemeldet.
Deshalb ist die gleichzeitige Anwendung von ADCETRIS und Bleomycin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason (BrECADD-Schema)

Die Pharmakokinetik von ADC und MMAE wurde im Rahmen von BrECADD nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass die Exposition gegenüber Brentuximab vedotin und die gleichzeitige Chemotherapie im BrECADD-Schema beeinträchtigt werden.

Frauen in gebärfähigem Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit ADCETRIS zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ADCETRIS bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

ADCETRIS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Wenn eine schwangere Frau behandelt werden muss, muss sie deutlich über das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Der Abschnitt Fertilität weiter unten enthält Hinweise zur Beratung von Frauen, deren männliche Partner mit ADCETRIS behandelt werden.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Brentuximab vedotin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl das potentielle Risiko des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit Brentuximab vedotin Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Es hat sich gezeigt, dass MMAE aneugenische Eigenschaften besitzt (siehe Abschnitt 5.3). Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen.
Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Maschinen

ADCETRIS kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (z.B. Schwindelgefühl) haben, siehe Abschnitt 4.8.

Es gibt kein bekanntes Antidot bei einer Überdosierung mit ADCETRIS. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf Nebenwirkungen, vor allem Neutropenie, überwacht werden und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel; monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate; ATC-Code: L01FX05

Wirkmechanismus

Brentuximab vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das ein Zytostatikum freisetzt, und selektiv bei CD30-tragenden Tumorzellen eine Apoptose auslöst. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die biologische Aktivität von Brentuximab vedotin auf einem mehrstufigen Prozess beruht. Durch Bindung des ADC an CD30 auf der Zellenoberfläche wird die Internalisierung des ADC-CD30-Komplexes ausgelöst, der dann in das lysosomale Kompartiment eingeschleust wird.
Innerhalb der Zelle wird durch eine proteolytische Spaltung ein klar definierter aktiver Bestandteil, MMAE, freigesetzt. Die Bindung von MMAE an Tubulin stört das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle, wodurch der Zellzyklus unterbrochen und ein programmierter Zelltod der CD30-exprimierenden Tumorzelle ausgelöst wird.

Bei klassischem HL, sALCL und CTCL-Subtypen (einschließlich MF und pcALCL) ist CD30 als Antigen auf der Oberfläche der malignen Zellen exprimiert. Diese Expression ist unabhängig vom Krankheitsstadium, der Therapielinie oder dem Transplantationsstatus. Diese Eigenschaften machen aus CD30 ein Ziel für eine therapeutische Intervention. Durch den auf CD30 gerichteten Wirkmechanismus ist Brentuximab vedotin in der Lage, Chemotherapie-Resistenzen zu überwinden, da CD30 gleichbleibend bei Patienten exprimiert wird, die refraktär auf Kombinationschemotherapien sind, ungeachtet dem vorherigen Transplantationsstatus. Der auf CD30 gerichtete Wirkmechanismus von Brentuximab vedotin, die fortgesetzte Expression von CD30 im Verlauf einer klassischen HL-, sALCL- bzw. CD30+ CTCL-Erkrankung und bei unterschiedlichen Vortherapien sowie die klinische Evidenz für eine Wirkung in CD30-positiven malignen Erkrankungen nach verschiedenen vorausgegangenen Therapielinien bilden eine biologische Begründung für die Verwendung bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem klassischem HL und sALCL mit und ohne vorausgegangener autologen Stammzelltransplantation und CD30+ CTCL nach mindestens 1 vorangegangenen systemischen Behandlung.

Die Beteiligung von anderen Antikörper-assoziierten Funktionen am Wirkmechanismus wurde nicht ausgeschlossen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie

Von 52 Patienten, die alle 3 Wochen 1,8 mg/kg Brentuximab vedotin in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-1-Studie zur kardiologischen Verträglichkeit erhielten, waren 46 Patienten mit CD30-exprimierenden malignen hämatologischen Erkrankungen auswertbar. Das primäre Ziel bestand darin, die Wirkung von Brentuximab vedotin auf die kardiale ventrikuläre Repolarisation zu beurteilen. Die vorher festgelegte primäre Analyse war die QTc-Veränderung vom Ausgangswert gemessen zu mehreren Zeitpunkten in Zyklus 1.

Monotherapie

Die Pharmakokinetik von Brentuximab vedotin wurde in Phase-1-Studien und in einer populations-pharmakokinetischen Analyse von 314 Patientendaten untersucht. In allen klinischen Studien wurde Brentuximab vedotin als intravenöse Infusion verabreicht.

Maximale Konzentrationen des Brentuximab vedotin Antikörper-Wirkstoff-Konjugates (ADC) wurden in der Regel am Ende der Infusion oder zu dem Zeitpunkt der Probennahme, der dem Ende der Infusion am nächsten lag, beobachtet. Es wurde ein multiexponentieller Abfall der ADC-Serumkonzentration mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen beobachtet. Die Exposition war in etwa proportional zur Dosis. Bei der Verabreichung von mehreren 3-wöchigen Dosen wurde in Übereinstimmung mit der geschätzten Halbwertszeit nur eine minimale bis keine Akkumulation von ADC beobachtet. Typische Cmax- und AUC(0-∞) -Werte von ADC nach Gabe einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg in einer Phase-1-Studie betrugen ca. 31,98 μg/ml bzw.
79,41 μg/ml x Tag.

MMAE ist der Hauptmetabolit von Brentuximab vedotin. Die mittleren Werte für Cmax, AUC (0-∞) und Tmax von MMAE nach Gabe einer einzelnen Dosis von 1,8 mg/kg ADC in einer Phase-1-Studie betrugen ca. 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x Tag bzw. 2,09 Tage. Die MMAE-Exposition nahm nach mehreren Dosen von Brentuximab vedotin ab, dabei wurden bei nachfolgenden Dosen etwa 50 % bis 80 % der Exposition nach der ersten Dosis beobachtet. MMAE wird weiter zu einem gleichermaßen wirksamen Metaboliten umgewandelt. Die Exposition des Metaboliten ist jedoch um eine Größenordnung geringer als die von MMAE. Daher ist es unwahrscheinlich, dass er einen wesentlichen Einfluss auf den systemischen Effekt von MMAE hat.

Im ersten Zyklus wurde eine höhere MMAE Exposition von einem Rückgang der absoluten Neutrophilenanzahl begleitet.

Kombinationstherapie