Bempedoinsäure: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie

Nilemdo wird angewendet bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, adjuvant zu einer Diät:
- in Kombination mit einem Statin oder einem Statin zusammen mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit der maximal verträglichen Statin-Dosis die Low-Density- Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Zielwerte nicht erreichen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4) oder
- als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist

Herzkreislauferkrankung

Nilemdo wird angewendet bei Erwachsenen mit nachgewiesenen atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für diese, um das kardiovaskuläre Risiko durch Senkung des LDL-C-Spiegels zu reduzieren und ergänzend zur Korrektur anderer Risikofaktoren:
- bei Patienten mit der maximal verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne Ezetimib oder
- als Monotherapie oder in Kombination mit Ezetimib bei Patienten, die eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist.
Zu Studienergebnissen bezüglich der Wirkung auf den LDL-C-Spiegel, kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe Abschnitt 5.1.

Dosierung

Die empfohlene Nilemdo-Dosis ist eine Filmtablette mit 180 mg einmal täglich.

Gleichzeitige Therapie mit Simvastatin
Wenn Nilemdo gleichzeitig mit Simvastatin angewendet wird, sollte die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich für Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, die ihre Behandlungsziele mit geringeren Dosen nicht erreicht haben, und wenn der Nutzen voraussichtlich gegenüber den potenziellen Risiken überwiegt) begrenzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein, wenn Nilemdo angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse C) liegen keine Daten vor. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilemdo bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Jede Filmtablette ist oral mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Die Tablette ist im Ganzen zu schlucken.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
• Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin > 40 mg täglich (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Schlüsselstudien im Zusammenhang mit Bempedoinsäure waren Hyperurikämie (3,8 %), Schmerzen in den Extremitäten (3,1 %), Anämie (2,5 %) und Gicht (1,4 %). Mehr Patienten unter Bempedoinsäure als unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in den Extremitäten (0,4 % versus 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichteten Nebenwirkungen auf Grundlage der Inzidenzraten der Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie und den expositionsbereinigten Inzidenzraten aus der Studie CLEAR Outcomes sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
(SOC)
Nebenwirkungen
Häufigkeitskategorien

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämiea
Häufig
Hämoglobin erniedrigt
Gelegentlich
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gicht
Häufig
Hyperurikämiea,b
Häufig
Gewichtsverlustc
Gelegentlich
Leber- und
Gallenerkrankungen
Aspartataminotransferase erhöht
Häufig
Alaninaminotransferase erhöht
Gelegentlich
Erhöhte Werte im
Leberfunktionstest
Gelegentlich
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Schmerzen in den
Extremitäten
Häufig
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Glomeruläre
Filtrationsrate vermindert
Häufig
Kreatinin im Blut erhöht
Gelegentlich
Blutharnstoff erhöht
Gelegentlich a.
Siehe Abschnitt 4.5 b.
Hyperurikämie beinhaltet Hyperurikämie und Harnsäure im Blut erhöht c.
(CLEAR-Outcomes-Studie) Eine Gewichtsabnahme wurde nur bei Patienten mit einem Baseline-Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2 beobachtet, mit einer mittleren Reduktion des Körpergewichts von -2,28 kg in Monat 36. Bei Patienten mit einem Baseline-BMI von 25 bis < 30 kg/m2 betrug die mittlere Abnahme des Körpergewichts ≤ 0,5 kg.
Bei Patienten mit einem Ausgangs-BMI von < 25 kg/m2 war Bempedoinsäure nicht mit einer mittleren Veränderung des Körpergewichts verbunden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Leberenzyme
Erhöhungen der Serumtransaminasen (AST und/oder ALT) wurden im Zusammenhang mit
Bempedoinsäure berichtet. In den Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie betrug die Inzidenz von Erhöhungen (≥ 3× ULN) der Konzentrationen der Lebertransaminasen 0,7 % bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,3 % bei Placebo. In der Studie CLEAR Outcomes kam es bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (1,6 %) ebenfalls häufiger zu Erhöhungen der Lebertransaminasewerte um ≥ 3 × ULN als bei mit Placebo behandelten Patienten (1,0 %). Diese Erhöhungen der Transaminasen waren nicht mit anderen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhter Harnsäurespiegel im Serum
Erhöhungen des Harnsäurespiegels im Serum wurden in klinischen Studien mit Bempedoinsäure beobachtet, und zwar möglicherweise im Zusammenhang mit einer Inhibition des renal-tubulären OAT2 (siehe Abschnitt 4.5). In den Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie wurde in Woche 12 ein mittlerer Anstieg der Harnsäure von 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) gegenüber dem Ausgangswert im Zusammenhang mit Bempedoinsäure beobachtet. Die Erhöhungen des Harnsäurespiegels im Serum traten in der Regel innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf, und die Werte gingen nach dem Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. In den Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie wurde bei 1,4 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten über Gicht berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In der Studie CLEAR

Outcomes wurde bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten in Monat 3 ein mittlerer Anstieg der Harnsäure um 47,6 Mikromol/l (0,8 mg/dl) im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet, und auch Gicht wurde bei den mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (3,1 %) häufiger beobachtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (2,1 %). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten, die über Gicht berichteten, mit höherer Wahrscheinlichkeit Gicht in der Anamnese und/oder Ausgangs- Harnsäurespiegel über der ULN. Bei gleichzeitig mit Bempedoinsäure und einem Fibrat behandelten Patienten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Hyperurikämie beobachtet. In der CLEAR Outcomes Studie wurde Hyperurikämie bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten, die zu Studienbeginn ein Fibrat einnahmen (19,5 %), häufiger berichtet als bei Patienten, die kein Fibrat einnahmen (10,4 %), siehe Abschnitt 4.5. Im Vergleich zu Patienten, die kein Fibrat einnahmen (3,2 %), gab es bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten, die zu Studienbeginn ein Fibrat einnahmen (1,1 %) keinen Anstieg der Inzidenz von Gicht.

Auswirkungen auf den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum Es wurde gezeigt, dass Bempedoinsäure den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum erhöht. In den Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie wurden in Woche 12 ein mittlerer Anstieg des Kreatininspiegels im Serum von 4,4 Mikromol/l (0,05 mg/dl) und ein mittlerer Anstieg des BUN-Spiegels im Serum von 0,61 mmol/l (1,7 mg/dl) verglichen mit dem Ausgangswert im Zusammenhang mit Bempedoinsäure beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten in der Regel innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf; danach blieben die Werte stabil und gingen nach einem Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Ein ähnlicher mittlerer Anstieg des Kreatininspiegels im Serum (5,8 Mikromol/l [0,066 mg/dl]) und des BUN-Spiegels im Serum (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) wurde in der Studie CLEAR Outcomes mit Bempedoinsäure beobachtet.

Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt 4.5), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratwechselwirkung darstellt und nicht auf eine sich verschlechternde Nierenfunktion hinzuweisen scheint. Dieser Effekt ist zu berücksichtigen, wenn Veränderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance bei Patienten unter Nilemdo-Therapie interpretiert werden, und zwar insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.

Erniedrigtes Hämoglobin
In klinischen Studien mit Bempedoinsäure wurden Verminderungen des Hämoglobins beobachtet. In den Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie wurde eine Verminderung des Hämoglobins gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 20 g/l und auf < untere Normgrenze (Lower Limit of Normal, LLN) bei 4,6 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Verminderungen des Hämoglobins um mehr als 50 g/l und auf < LLN wurden in den Bempedoinsäure- und Placebogruppen mit ähnlicher Inzidenz berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Verminderungen des Hämoglobins traten in der Regel innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf, und die Werte normalisierten sich nach einem Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte. Unter Patienten, die zum Studienbeginn normale Hämoglobinwerte aufwiesen, traten bei 1,4 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebogruppe während der Behandlung Hämoglobinwerte unterhalb der LLN auf. In den Phase-3- Studien zu primärer Hyperlipidämie wurde bei 2,5 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und bei 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten Anämie berichtet. In der Studie CLEAR Outcomes wurde eine ähnliche Verminderung des Hämoglobins beobachtet, und auch Anämie wurde bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten (4,7 %) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (3,9 %) häufiger berichtet. Bei gleichzeitig mit Bempedoinsäure und einem Fibrat behandelten Patienten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Anämie beobachtet. In der CLEAR Outcomes Studie wurde Anämie bei Patienten, die mit Bempedoinsäure behandelt wurden und zu Studienbeginn ein Fibrat einnahmen (9,6 %), häufiger berichtet als bei Patienten, die kein Fibrat einnahmen (4,5 %).

Ältere Population

Von den 3621 Patienten, die in den Phase-3-Studien zu primärer Hyperlipidämie mit Bempedoinsäure behandelt wurden, waren 2098 (58 %) > 65 Jahre alt. In der Studie CLEAR Outcomes waren 4141 (59 %) der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt und 1066 (15 %) der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Zwischen der älteren und der jüngeren Population wurde insgesamt kein Unterschied im Hinblick auf die Sicherheit beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Potenzielles Risiko einer Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen

Bempedoinsäure erhöht die Plasmakonzentrationen von Statinen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die Nilemdo als adjuvante Therapie zu einem Statin erhalten, sind auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hoher Statin-Dosen zu überwachen. Statine verursachen gelegentlich eine Myopathie. In seltenen Fällen kann die Myopathie die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als sekundärer Effekt einer Myoglobinurie annehmen und zum Tod führen.

Alle Patienten, die Nilemdo zusätzlich zu einem Statin erhalten, sind auf das potenziell erhöhte Risiko einer Myopathie hinzuweisen und sind anzuweisen, alle ungeklärten Muskelschmerzen, jede Muskelempfindlichkeit bzw. jede Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Wenn diese Symptome

auftreten, während ein Patient die Behandlung mit Nilemdo und einem Statin erhält, sind eine geringere Maximaldosis desselben Statins oder ein alternatives Statin bzw. das Absetzen von Nilemdo und die Einleitung einer alternativen lipidsenkenden Therapie unter engmaschiger Überwachung der Lipidspiegel und der Nebenwirkungen in Erwägung zu ziehen. Wenn eine Myopathie anhand eines Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegels > 10 × obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) bestätigt wird, sind Nilemdo und alle Statine, die der Patient gleichzeitig einnimmt, unverzüglich abzusetzen.

Myositis mit einem CPK-Spiegel > 10 × ULN wurde im Zusammenhang mit Bempedoinsäure und einer Hintergrundtherapie mit 40 mg Simvastatin in seltenen Fällen berichtet. Simvastatin-Dosen von > 40 mg dürfen in Kombination mit Nilemdo nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Fibraten

Bei einigen Patienten in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung führte die gleichzeitige Verabreichung von Fibraten und Bempedoinsäure zu erhöhten Triglyzeridwerten und erniedrigten Werten des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C). Die Werte des High-Density- Lipoprotein-Cholesterins und die Triglyzeridwerte sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Erhöhter Harnsäurespiegel im Serum

Bempedoinsäure kann den Harnsäurespiegel im Serum aufgrund einer Hemmung des renal-tubulären OAT2 erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern sowie zu einer Verschlimmerung von Gicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Prädisposition für Gicht führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn Hyperurikämie zusammen mit Gichtsymptomen auftritt.

Erhöhte Leberenzyme

In klinischen Prüfungen wurden Erhöhungen der Leberenzyme Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) auf > 3× ULN im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichtet.
Diese Erhöhungen waren bisher asymptomatisch und nicht mit Erhöhungen des Bilirubins auf ≥ 2× ULN oder einer Cholestase assoziiert und haben sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie wieder auf den Ausgangswert normalisiert. Bei Einleitung der Therapie sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn eine Erhöhung der Transaminasen auf > 3× ULN persistiert (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Bempedoinsäure bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (definiert als eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich sein, wenn Nilemdo angewendet wird.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen.

Maßnahmen zur Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine angemessene Beratung zu wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung erfolgen und eine wirksame Empfängnisverhütung begonnen werden.
Patientinnen, die östrogenbasierte orale Kontrazeptiva einnehmen, müssen über den möglichen Verlust der Wirksamkeit aufgrund von Diarrhö und/oder Erbrechen aufgeklärt werden. Die Patientinnen

müssen angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt zu kontaktieren und die Behandlung zu beenden, wenn sie schwanger sind oder planen, schwanger zu werden (siehe Abschnitt 4.6.).

Sonstige Bestandteile

Nilemdo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 180 mg Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Bempedoinsäure

Transportervermittelte Wechselwirkungen
In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen legen nahe, dass Bempedoinsäure, ebenso wie ihr aktiver Metabolit und ihre Glucuronidform, keine Substrate allgemein beschriebener Arzneimitteltransporter sind, mit Ausnahme von Bempedoinsäure-Glucuronid, bei dem es sich um ein OAT3-Substrat handelt.

Probenecid
Probenecid, ein Inhibitor der Glucuronidkonjugation, wurde untersucht, um die potenzielle Wirkung dieser Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure zu bewerten. Die Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg zusammen mit Probenecid im Steady-State führte zu einem 1,7-fachen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) von Bempedoinsäure und zu einem 1,9-fachen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Bempedoinsäure (ESP15228). Ein solcher Anstieg ist klinisch nicht bedeutsam und hat keine Auswirkungen auf die Dosierungsempfehlungen.

Auswirkungen von Bempedoinsäure auf andere Arzneimittel

Statine
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Bempedoinsäure 180 mg und
Simvastatin 40 mg, Atorvastatin 80 mg, Pravastatin 80 mg und Rosuvastatin 40 mg wurden in klinischen Prüfungen untersucht. Die Anwendung einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte zu einem 2-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bempedoinsäure 180 mg wurde ein 1,4- bis 1,5- facher Anstieg der AUC von Atorvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin (gegeben als Einzeldosen) und/oder ihrer Hauptmetaboliten beobachtet. Ein höherer Anstieg wurde beobachtet, wenn diese Statine gleichzeitig mit einer supratherapeutischen Dosis von 240 mg Bempedoinsäure angewendet wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Transportervermittelte Wechselwirkungen
Bempedoinsäure und sein Glucuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OATP1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (d. h.
Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir und Statine wie Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin [siehe Abschnitt 4.4]), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen.

Bempedoinsäure inhibiert OAT2 in vitro, wobei es sich möglicherweise um den Mechanismus handelt, der für geringfügige Erhöhungen des Serumkreatinins und der Harnsäure verantwortlich ist (siehe Abschnitt 4.8). Die Inhibition von OAT2 durch Bempedoinsäure kann außerdem potenziell die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OAT2 sind. Bempedoinsäure kann ferner in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OAT3 führen.

Ezetimib
Die AUC und maximale Serumkonzentration (Cmax) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und seiner Glucuronidform) und Ezetimib-Glucuronid stiegen um den Faktor 1,6 bzw. 1,8 an, wenn eine Ezetimib-Einzeldosis zusammen mit Bempedoinsäure im Steady-State eingenommen wurde. Diese Erhöhung ist wahrscheinlich auf eine Inhibition von OATP1B1 durch Bempedoinsäure zurückzuführen, die zu einer geringeren Aufnahme in der Leber und somit zu einer verminderten Elimination von Ezetimib-Glucuronid führt. Die Erhöhungen der AUC und Cmax von Ezetimib betrugen weniger als 20 %. Diese Anstiege sind klinisch nicht bedeutsam und haben keinen Einfluss auf die Dosierungsempfehlungen.

Fibrate
Bei einigen Patienten in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung führte die gleichzeitige Verabreichung von Fibraten und Bempedoinsäure zu erhöhten Triglyzeridwerten und erniedrigten HDL-Cholesterinwerten. Nach Absetzen der Behandlung mit Bempedoinsäure oder Fibraten wurde eine Normalisierung der erhöhten Triglyzeridwerte und der erniedrigten HDL-C-Werte beobachtet.

Die HDL-C- und Triglyzeridwerte sollten nach vier Wochen und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden, wenn Bempedoinsäure zusammen mit einem Fibrat angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn klinisch relevante erhöhte Triglyzeridwerte oder erniedrigte HDL-C-Werte festgestellt werden, sollte die Behandlung mit Bempedoinsäure bzw. mit Fibraten nach klinischer Beurteilung abgesetzt werden. Die Triglyzerid- und HDL-C-Werte sollten überwacht werden, bis sie wieder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bempedoinsäure und Fibraten wurde bei Patienten eine erhöhte Inzidenz von Anämie und Hyperurikämie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Andere untersuchte Wechselwirkungen
Bempedoinsäure hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Metformin oder auf die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums Norethindron/Ethinylestradiol.

Schwangerschaft

Nilemdo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Bempedoinsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Bempedoinsäure haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Da Bempedoinsäure die Cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer Cholesterinderivate, die für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden, vermindert, kann Nilemdo bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. Nilemdo ist vor der Konzeption bzw. sobald eine Schwangerschaft geplant oder festgestellt wird, abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Bempedoinsäure sowie ihr aktiver Metabolit gehen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über (die mittlere relative Säuglingsdosis (RID, relative infant dose) von Bempedoinsäure beträgt ca.

0,5 %); bei therapeutischen Dosen von Nilemdo sind daher keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Nilemdo während der Stillzeit kann in Erwägung gezogen werden; dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Frau abzuwägen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Nilemdo auf die Fertilität beim Menschen vor.
Basierend auf tierexperimentellen Studien werden keine Auswirkungen auf die Reproduktion oder die Fertilität im Zusammenhang mit Nilemdo erwartet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Nilemdo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

In klinischen Prüfungen wurden Dosen von bis zu 240 mg/Tag (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) ohne Anzeichen einer dosislimitierenden Toxizität angewendet.

In tierexperimentellen Studien wurden bei Expositionen von bis zu dem 14-Fachen der Expositionen bei Patienten, die mit 180 mg Bempedoinsäure einmal täglich behandelt wurden, keine unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Nilemdo-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, und es sind unterstützende Maßnahmen nach Bedarf einzuleiten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX15

Wirkmechanismus

Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der das LDL-C senkt, indem die Cholesterinsynthese in der Leber gehemmt wird. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3- Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase vorgelagertes Enzym im Cholesterin- Biosyntheseweg. Bempedoinsäure erfordert eine Coenzym A (CoA)-Aktivierung durch ACSVL1 (Very long-chain acyl-CoA-synthetase 1) zu ETC-1002-CoA. ACSVL1 wird primär in der Leber und nicht in der Skelettmuskulatur exprimiert. Die Hemmung von ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer verminderten Cholesterinsynthese in der Leber und reduziert das LDL-C im Blut durch die Hochregulierung der Rezeptoren für Lipoprotein geringer Dichte. Zusätzlich führt die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA zu einer gleichzeitigen Suppression der Biosynthese von Fettsäuren in der Leber.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Anwendung von Bempedoinsäure allein und in Kombination mit anderen lipidmodifizierenden Arzneimitteln reduziert LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non-HDL-C), Apolipoprotein B (Apo B), Gesamtcholesterin (Total Cholesterol, TC) und C-reaktives Protein (CRP) bei Patienten mit Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie.

Da Diabetespatienten ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen haben, wurden in die klinischen Prüfungen zu Bempedoinsäure auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. Im Teilkollektiv der Patienten mit Diabetes wurden geringere Hämoglobin-A1c (HbA1c)-Konzentrationen beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurden keine Unterschiede bei den HbA1c-Konzentrationen zwischen Bempedoinsäure und Placebo beobachtet, und es gab keine Unterschiede bei den Inzidenzen von Hypoglykämie.

Elektrophysiologie des Herzens
Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) verlängert Bempedoinsäure das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmaß.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Resorption

Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass Bempedoinsäure mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentration von 3,5 Stunden resorbiert wird, wenn sie als Nilemdo 180 mg Tabletten verabreicht wird. Sofern nicht anders angegeben, werden die pharmakokinetischen Parameter von Bempedoinsäure als der Mittelwert (Standardabweichung [Standard Deviation, SD]) dargestellt.
Bempedoinsäure kann als Prodrug angesehen werden, das intrazellulär durch ACSVL1 zu ETC-1002- CoA aktiviert wird. Die Cmax und AUC im Steady-State nach Anwendung mehrerer Dosen bei Patienten mit Hypercholesterinämie lagen bei 24,8 (6,9) Mikrogramm/ml bzw.
348 (120) Mikrogramm h/ml. Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure im Steady-State war im Allgemeinen über einen Bereich von 120 mg bis 220 mg hinweg linear. Es gab keine zeitabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik von Bempedoinsäure nach wiederholter Anwendung bei der empfohlenen Dosis, und der Steady-State von Bempedoinsäure wurde nach 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Bempedoinsäure betrug ca. 2,3.

Die gleichzeitige Gabe von Nahrung hatte keine Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure, wenn diese als Nilemdo 180 mg Tabletten angewendet wurde. Nahrung verringert die Resorptionsgeschwindigkeit von Bempedoinsäure; die Konstante der Resorptionsrate in Kombination mit Nahrung beträgt 0,32/h.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Bempedoinsäure betrug 18 l. Die
Plasmaproteinbindung von Bempedoinsäure, ihrem Glucuronid und ihrem aktiven Metaboliten, ESP15228, betrug 99,3 %, 98,8 % bzw. 99,2 %. Es findet keine Verteilung von Bempedoinsäure in rote Blutkörperchen statt.