Atogepant: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

AQUIPTA wird angewendet zur:
• Akutbehandlung von Migräne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen
• Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro Monat.

Dosierung

Die maximale Tagesdosis beträgt 60 mg Atogepant.

Zur Akutbehandlung von Migräne nach Bedarf beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Atogepant.

Zur Migräneprophylaxe beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Atogepant einmal täglich.

Die Tabletten können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Versäumte Einnahme

Bei der Migräneprophylaxe ist eine versäumte Einnahme so schnell wie möglich nachzuholen. Wenn die Einnahme einen ganzen Tag lang versäumt wurde, ist die verpasste Dosis auszulassen und die nächste Dosis wie vorgesehen einzunehmen.

Dosisanpassungen

Die Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1: Dosisanpassungen bei Wechselwirkungen
Dosisanpassungen
Empfohlene
Dosis (einmal täglich)
Starke CYP3A4-Inhibitoren
10 mg
Starke OATP-Inhibitoren
10 mg

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Modellierungen deuten auf keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Personen hin. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15–29 ml/min) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) (CrCl < 15 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten mit ESRD, die eine intermittierende Dialyse erhalten, ist AQUIPTA vorzugsweise nach der Dialyse einzunehmen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Atogepant ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atogepant bei Kindern und Jugendlichen (Alter < 18 Jahre) ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

AQUIPTA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (s. Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit wurde bei 3 852 Patienten mit Migräne beurteilt, die im Rahmen von klinischen Studien mindestens eine Dosis Atogepant erhielten. Von diesen wurden 1 225 Patienten mindestens 6 Monate und 826 Patienten 12 Monate lang täglich zur Prophylaxe mit Atogepant behandelt.
895 Patienten erhielten über 24 Wochen bei Bedarf eine Behandlung für akute Migräneanfälle.

In 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien zur Prophylaxe erhielten 678 Patienten mindestens eine Dosis Atogepant 60 mg einmal täglich und 663 Patienten erhielten Placebo. In der placebokontrollierten klinischen Studie zur Akutbehandlung von Migräne erhielten 1 195 Patienten mindestens eine Dosis Atogepant 60 mg und 1 177 Patienten erhielten Placebo; die Patienten erhielten sowohl Atogepant als auch Placebo zur Behandlung einer klar definierten Migräneattacke.

In placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit (9 %), Verstopfung (8 %) und Fatigue/Somnolenz (5 %). Die meisten Reaktionen waren

leicht oder mäßig ausgeprägt. Die Nebenwirkung, die bei der Anwendung zur Prophylaxe am häufigsten zum Absetzen führte, war Übelkeit (0,4 %). Übelkeit (1,3 %) war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei der Akutbehandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die unter Atogepant festgestellt wurden
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Akutbehandlung von Migräne
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit
Untersuchungen
Gelegentlich
ALT/AST erhöht**
Prophylaxe von Migräne
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt
Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie,
Dyspnoe, Ausschlag, Juckreiz, Urtikaria,
Gesichtsödem)
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Häufig
Verminderter Appetit
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit
Verstopfung
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Fatigue/Somnolenz
Untersuchungen
Häufig
Gewichtsabnahme*

Gelegentlich
ALT/AST erhöht**
* Definiert in klinischen Studien als Gewichtsabnahme von mindestens 7 % zu einem beliebigen Zeitpunkt.
** In klinischen Studien wurden Fälle von ALT/AST-Erhöhungen (definiert als ≥ 3 × Obergrenze des Normalwerts) beobachtet, die zeitlich mit Atogepant assoziiert waren, einschließlich Fällen mit einer potenziell positiven Dechallenge-Anamnese, die innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels abklangen. Die Häufigkeit erhöhter Leberenzyme war in den Behandlungsarmen mit Atogepant und Placebo jedoch vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Dyspnoe, Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht und Gesichtsödem, wurden unter der Anwendung von AQUIPTA berichtet (s.
Abschnitt 4.8). Die meisten schwerwiegenden Reaktionen sind innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Anwendung aufgetreten; allerdings können einige Überempfindlichkeitsreaktionen erst Tage nach Anwendung auftreten. Patienten sollten vor Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion gewarnt werden. Bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion setzen Sie AQUIPTA ab und leiten Sie eine adäquate Therapie ein.

Leberinsuffizienz

Die Anwendung von Atogepant wird bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
AQUIPTA 10 mg Tabletten enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

AQUIPTA 60 mg Tabletten enthalten 31,5 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

CYP3A4-Inhibitoren

Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir) können zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant führen. Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant und Itraconazol führte bei gesunden Probanden zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant (Cmax um das 2,15-Fache und AUC um das 5,5-Fache) (siehe Abschnitt 4.2). Es sind keine klinisch signifikanten Veränderungen der Atogepant-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung schwacher oder mittelstarker CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten.

Transporterinhibitoren

Organo-Anion-Transporter-Polypeptide (OATP)-Inhibitoren (z. B. Rifampicin, Ciclosporin, Ritonavir) können zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant führen. Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant und einer Einzeldosis Rifampicin führte bei gesunden Probanden zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition gegenüber Atogepant (Cmax um das 2,23-Fache und AUC um das 2,85-Fache) (siehe Abschnitt 4.2).

Häufig gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant und oralen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten, Paracetamol, Naproxen, Sumatriptan, oder Ubrogepant führte nicht zu

signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen für Atogepant oder die gleichzeitig angewendeten Arzneimittel. Die gleichzeitige Anwendung mit Famotidin oder Esomeprazol führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Atogepant-Exposition.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Atogepant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atogepant während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Pharmakokinetische Daten nach einmaliger Gabe zeigten einen minimalen Übergang von Atogepant in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Atogepant auf das gestillte Kind oder den Auswirkungen von Atogepant auf die Milchproduktion vor.

Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten ebenso berücksichtigt werden, wie der klinische Bedarf der Mutter an Atogepant und die möglichen unerwünschten Wirkungen durch Atogepant oder durch die mütterliche Grunderkrankung auf das gestillte Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Atogepant auf die Fertilität beim Menschen vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität unter einer Behandlung mit Atogepant (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Atogepant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten kann es jedoch zu Somnolenz führen.
Patienten sollten vor dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, bis sie hinreichend sicher sind, dass Atogepant die Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

In klinischen Studien wurde Atogepant als Einzeldosis bis zu 300 mg und als Mehrfachdosis bis zu 170 mg einmal täglich angewendet. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen bei niedrigeren Dosen, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten festgestellt. Es gibt kein bekanntes Gegenmittel gegen Atogepant. Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemein unterstützenden Maßnahmen bestehen, u. a. der Überwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)- Antagonisten, ATC-Code: N02CD07

Wirkmechanismus

Nicht-klinische Rezeptorbindungsstudien und In-vitro-Funktionsstudien weisen hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen von Atogepant auf die Beteiligung von mehr als einem Rezeptortyp hin. Atogepant zeigt Affinität zu mehreren Rezeptoren der Calcitonin-/CGRP-Rezeptorfamilie. Im Hinblick auf die klinisch relevante freie Plasmakonzentration von Atogepant (Cmax > 20 nM bei einer 60 mg Dosis) und der Tatsache, dass CGRP und Amylin-1-Rezeptoren als in die Pathophysiologie der Migräne involviert angesehen werden, könnten hemmende Wirkungen von Atogepant an diesen Rezeptoren (Ki-Wert 26 pM bzw. 2,4 nM) klinisch relevant sein. Der genaue Wirkmechanismus von Atogepant bei der Prophylaxe oder der Behandlung von Migräne ist noch nicht bekannt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Akutbehandlung von Migräne

Die Wirksamkeit von AQUIPTA zur Akutbehandlung von Migräne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ECLIPSE) untersucht. In der 16-wöchigen verblindeten Behandlungsphase wurden 1 328 Teilnehmende randomisiert einer von 4 Sequenzgruppen zugewiesen; behandelt wurden 4 klar definierte Migräneattacken mit mittelstarker oder starker Kopfschmerzintensität entweder mit Atogepant 60 mg (3 Anfälle) oder Placebo (1 Anfall) in einer vorgegebenen Reihenfolge. Teilnehmende, die die verblindete Phase der Studie abgeschlossen hatten, behandelten bis zum Ende von Woche 24 nachfolgende Anfälle offen mit Atogepant 60 mg. Etwa 22 % der Teilnehmenden wendeten begleitend Arzneimittel zur Migräneprophylaxe (z. B. Topiramat, Amitriptylin, Propranolol) an. Eine Notfallmedikation war ab 2 Stunden nach Einnahme des Studienmedikaments erlaubt. Die Anwendung eines begleitenden Arzneimittels, das auf den CGRP-Weg wirkt, war weder zur Akutbehandlung noch zur Prophylaxe von Migräne gestattet.

Während der doppelblinden Studienphase behandelten 1 037 Teilnehmende 4 klar definierte Migräneattacken. Die mittlere Migränehäufigkeit betrug etwa 4 mittelschwere bis schwere Migräneanfälle pro Monat in den 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie.

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Atogepant resorbiert und erreicht nach etwa 1 bis 2 Stunden die maximale Plasmakonzentration. Nach einmal täglicher Dosierung zeigt Atogepant bis zu 170 mg (etwa das 3-Fache der höchsten empfohlenen Dosis) eine dosisabhängige Pharmakokinetik ohne Akkumulation.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Bei Einnahme von AQUIPTA zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden AUC und Cmax um ca.
18 % bzw. 22 % verringert, ohne Auswirkung auf die mediane Dauer bis zur maximalen Atogepant- Konzentration im Plasma. In klinischen Studien zur Wirksamkeit wurde AQUIPTA unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Atogepant war im Bereich von 0,1 bis 10 μM nicht konzentrationsabhängig; der ungebundene Anteil von Atogepant betrug im Humanplasma etwa 4,7 %.
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Atogepant (Vz/F) nach oraler Anwendung beträgt etwa 292 l.

Biotransformation

Atogepant wird hauptsächlich über Metabolisierung eliminiert, vorrangig durch CYP3A4. Die Muttersubstanz (Atogepant) und ein Glucuronidkonjugatmetabolit (M23) waren die häufigsten zirkulierenden Bestandteile im Humanplasma.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, im Steady State führte bei gesunden Probanden zu einem signifikanten Rückgang der Exposition gegenüber Atogepant (Cmax um 30 % und AUC um 60 %).

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant mit Topiramat, einem schwachen CYP3A4-Induktor, im Steady State führte bei gesunden Probanden zu einem Rückgang der Exposition gegenüber Atogepant (Cmax um 24 % und AUC um 25 %).

In vitro ist Atogepant in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A oder UGT1A1. Atogepant ist in klinisch relevanten Konzentrationen zudem kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Elimination