Artesunat: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Artesunate Amivas wird angewendet zur initialen Behandlung von schwerer Malaria bei Erwachsenen und Kindern (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antimalariamitteln sollten beachtet werden.

Artesunate Amivas sollte zur Behandlung von Patienten mit schwerer Malaria nur nach Rücksprache mit einem Arzt mit entsprechender Erfahrung in der Behandlung von Malaria angewendet werden.

Dosierung

Auf die anfängliche Behandlung von schwerer Malaria mit Artesunat sollte stets ein vollständiger Behandlungszyklus mit geeigneter oraler Antimalariabehandlung folgen.

Erwachsene und Kinder (Geburt bis unter 18 Jahren)
Die empfohlene Dosis beträgt 2,4 mg/kg (0,24 ml rekonstituierte Injektionslösung pro kg Körpergewicht) durch intravenöse Injektion nach 0, 12 und 24 Stunden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nach mindestens 24 Stunden (3 Dosen) Behandlung mit Artesunate Amivas können Patienten, die die orale Behandlung nicht vertragen, die intravenöse Behandlung mit 2,4 mg/kg einmal alle 24 Stunden (ab 48 Stunden nach Beginn der Behandlung) fortsetzen.

Die Behandlung mit Artesunate Amivas sollte abgesetzt werden, sobald die Patienten eine orale Behandlung vertragen. Nach Absetzen von Artesunate Amivas sollten alle Patienten einen vollständigen Behandlungszyklus mit einem geeigneten oralen Kombinationsregime zur Behandlung von Malaria erhalten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Eine Dosisanpassung aufgrund von Alter oder Gewicht wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Artesunate Amivas ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die rekonstituierte Lösung sollte als langsame Bolusinjektion über 1-2 Minuten verabreicht werden.

Artesunat Amivas muss vor der Anwendung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden.
Aufgrund der Instabilität von Artesunat in wässrigen Lösungen muss die rekonstituierte Lösung innerhalb von 1,5 Stunden nach der Zubereitung verwendet werden. Daher sollte die erforderliche Artesunatdosis berechnet werden (Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg x 2,4) und die Anzahl der benötigten Artesunatfläschchen sollte vor der Rekonstitution des Artesunatpulvers bestimmt werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Nach der Wiederherstellung sollte das Arzneimittel eine klare, farblose Lösung ohne sichtbare Partikel sein.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Artemisinin-haltige Antimalariamittel oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste in klinischen Studien berichtete Nebenwirkung war Anämie. Während Anämie sehr häufig bei Patienten mit schwerer Malaria als Folge der Krankheit und einer wirksamen Behandlung auftritt, wurde in klinisch-pharmakologischen Studien mit intravenösem Artesunat bei gesunden Probanden auch von nicht dosisabhängiger Anämie berichtet.

Nach erfolgreicher Behandlung von schwerer Malaria mit intravenösem Artesunat wurde bei Reisenden und Kindern sehr häufig über eine verzögerte Hämolyse nach Behandlung mit Artesunat (PADH) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Retikulozytopenie, die sich nach Abschluss der Behandlung mit intravenösem Artesunat zurückbildet, tritt häufig oder sehr häufig auf (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Unerwünschte Ereignisse, die zumindest als möglicherweise mit Artesunat im Zusammenhang stehend eingestuft werden, sind nachstehend nach Organsystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (1/100-1/10), gelegentlich (1/1.000-1/100) und unbekannt (Häufigkeit nicht bestimmt) (Tabelle 1).

Tabelle 1. Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Organsystem und

Organsysteme
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre
Erkrankungen

Rhinitis

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Anämie
Reduzierte
Retikulozytenzahl nach der
Behandlung
Verzögerte Hämolyse nach der Behandlung mit
Artesunat (PADH)

Immunhämolytische
Anämie
Erkrankungen des
Immunsystems

Anaphylaxie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörunge n

Anorexie

Erkrankungen des
Nervensystems

Schwindel,
Dysgeusie,
Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Bradykardie

Elektrokardiogramm
QT verlängert
Gefäßerkrankungen

Hypotonie, Phlebitis
Hitzegefühl/Gesic htsrötung

Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums

Husten

Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakt s

Bauchschmerzen,
Diarrhö, Erbrechen
Übelkeit,
Verstopfung

Leber- und
Gallenerkrankungen

Hyperbilirubinämie
Gelbsucht

Erkrankungen der haut und des unterhautzellgewebe s

Stevens-Johnson-
Syndrom,
Pruritus,
Hautausschlag,
Urtikaria

Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege

Hämoglobinurie
Akutes
Nierenversagen

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort

Fieber
Müdigkeit,
Schmerzen an der
Injektionsstelle

Untersuchungen

AKT erhöht,
AST erhöht

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überempfindlichkeit

Über allergische Reaktionen auf intravenöses Artesunat, einschließlich Anaphylaxie, wurde berichtet.
Andere berichtete allergische Reaktionen schließen Urtikaria, Hautausschlag und Pruritus ein (siehe Abschnitt 4.8).

Verzögerte Hämolyse nach der Behandlung mit Artesunat

Die verzögerte Hämolyse nach der Behandlung mit Artesunat (post-artesunate delayed haemolysis, PADH) ist gekennzeichnet durch eine Abnahme des Hämoglobins und entsprechender Hämolyseparameter (wie vermindertes Haptoglobin und erhöhte Lactatdehydrogenase) und tritt mindestens 7 Tage und manchmal mehrere Wochen nach Beginn der Behandlung mit Artesunat auf.
Es wurde berichtet, dass eine PADH sehr häufig bei zurückkehrenden Reisenden, die wegen einer schweren Malaria initial mit intravenösen Artesunat behandelt wurden, auftrat. Das Risiko einer PADH ist möglicherweise bei Patienten mit Hyperparasitämie und bei jüngeren Kindern am höchsten.
Die Patienten sollten nach Anwendung von Artesunat i.v. 4 Wochen lang auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie überwacht werden. Normalerweise tritt innerhalb weniger Wochen eine spontane Erholung von der PADH ein. Es wurde jedoch über Fälle von hämolytischer Anämie nach Artesunat-Therapie berichtet, die so schwer waren, dass eine Transfusion erforderlich war. Da eine Untergruppe von Patienten mit verzögerter Hämolyse nach Artesunat-Therapie Anzeichen einer immunhämolytischen Anämie aufweist, sollte die Durchführung eines direkten Antiglobulintests erwogen werden, um festzustellen, ob eine Therapie, mit z. B. Kortikosteroiden, erforderlich ist. Siehe Abschnitt 4.8.

Retikulozytopenie

Artemisinine haben in vitro eine direkte hemmende Wirkung auf menschliche Erythroidvorläufer gezeigt und hemmen in Tiermodellen die Reaktionen des Knochenmarks (insbesondere die Vorläufer von roten Blutkörperchen). Präklinische und humane Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass eine reversible Retikulozytopenie zumindest häufig im Zusammenhang mit einer intravenösen Behandlung mit Artesunat auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Die Retikulozytenzahl erholt sich nach Absetzen der Behandlung.

Malaria aufgrund von Plasmodium vivax, Plasmodium malariae oder Plasmodium ovale

Artesunate Amivas wurde nicht zur Behandlung von schwerer Malaria aufgrund von Plasmodium vivax, Plasmodium malariae oder Plasmodium ovale untersucht. Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass es gegen alle Plasmodium-Arten wirksam ist (siehe Abschnitt 5.1). Es ist nicht wirksam gegen die Hypnozoiten-Leberstadien-Form von Plasmodium und wird daher Malariaschübe aufgrund von Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale nicht verhindern. Patienten, die aufgrund von P. vivax oder P. ovale zunächst mit Artesunat gegen schwere Malaria behandelt werden, sollten ein Antimalariamittel erhalten, das gegen Hypnozoiten, die Form des Leberstadiums, von Plasmodium wirksam ist.

Die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Artesunat mit starken Inhibitoren der UGT-Enzyme (z. B. Axitinib, Vandetanib, Imatinib, Diclofenac) kann die Plasmaspiegel von DHA erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung sollte, wenn möglich, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Artesunat Amivas mit UGT-Induktoren (z. B. Nevirapin, Ritonavir, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) kann die DHA-Spiegel senken, was zu einer Verringerung oder zum Verlust der Wirksamkeit führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Die Anwendung von Artesunat Amivas im ersten Trimester wird nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus (siehe Abschnitt 4.6).

Säuglinge im Alter von unter 6 Monaten

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Artesunate Amivas bei Säuglingen unter 6 Monaten nachzuweisen. Aus pharmakokinetischen Modellen und Simulationen geht hervor, dass die Dihydroartemisinin (DHA)-Plasmaexposition bei Säuglingen unter 6 Monaten nach intravenöser Gabe von 2,4 mg/kg Artesunat wahrscheinlich höher ist als bei älteren Säuglingen und Kindern (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem Artesunat bei Patienten ab 65 Jahren mit schwerer Malaria nachzuweisen (siehe Abschnitt 5.2).

Informationen über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 193 mg Natrium pro empfohlener Einzeldosis für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 60 kg, was 9,6 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht. Da die erste und die zweite Dosis im Abstand von 12 Stunden empfohlen werden, würde die Dosis an Tagen, an denen zwei Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden angewendet werden, 386 mg Natrium pro Tag betragen, was 19,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium für einen Erwachsenen entspricht.

Es wurden keine klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Artesunate Amivas durchgeführt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Artesunat und/oder Dihydroartemisinin (DHA)

Nach intravenöser Anwendung wird Artesunat durch Esterasen und durch CYP2A6 in DHA umgewandelt. DHA wird hauptsächlich durch UGT1A9 in inaktive Glucuronidkonjugate umgewandelt.

Die gleichzeitige Anwendung von intravenösem Artesunat mit starken Inhibitoren von UGT-Enzymen (z. B. Axitinib, Vandetanib, Imatinib, Diclofenac) kann die DHA-Exposition im Plasma erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Artesunate Amivas mit UGT-Induktoren (z. B. Nevirapin, Ritonavir, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) kann die DHA-Exposition verringern und zu einer Verringerung oder einem Verlust der Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von Artesunat und/oder DHA auf andere Arzneimittel

Begrenzte Daten aus In-vitro-Studien und klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit oralem Artesunat und/oder oralem DHA weisen darauf hin, dass DHA CYP3A induziert und CYP1A2 hemmt. Bei gleichzeitiger Anwendung von intravenösem Artesunat mit Substraten von CYP3A4 oder CYP1A2, die ein geringes therapeutisches Fenster aufweisen, ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Artesunate Amivas im ersten Trimenon der Schwangerschaft vor. Ein Risiko für den Fötus kann nicht ausgeschlossen werden.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Artesunate Amivas im ersten Trimenon wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fötus.

Eine geringe Anzahl an klinischen Daten über schwangere Frauen (zwischen 300-
1 000 Schwangerschaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fötale/neonatale Toxizität von Artesunat hin, wenn es im zweiten oder dritten Trimenon intravenös verabreicht wird.
Aus Vorsichtsgründen wird empfohlen, die Anwendung von Artesunate Amivas während des zweiten oder dritten Schwangerschaftsdrittels zu vermeiden.

Schwangerschaftsregister
Es wurde ein Schwangerschaftsregister zur Überwachung aller Schwangerschaften und ihrer Folgen nach der Behandlung mit Artesunate Amivas eingerichtet.

Stillzeit

DHA, ein Metabolit von Artesunat, liegt in der Muttermilch vor. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Artesunat oder DHA auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Der Nutzen des Stillens für Mutter und Kind sollte gegen das potenzielle Risiko einer DHA-Exposition des Kindes über die Muttermilch abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane gezeigt, Studien an weiblichen Ratten zeigen jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Schwindel ist eine häufige unerwünschte Wirkung von Artesunate Amivas, die die Fähigkeit einer Person, Auto zu fahren und Maschinen zu bedienen, mäßig beeinträchtigen kann. Patienten sind anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindelig fühlen.

Bei Verdacht auf Überdosierung ist gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiprotozoika, Artemisinin und Derivate, ATC-Code: P01BE03.

Wirkmechanismus

Es wird allgemein angenommen, dass die Antimalaria-Aktivität von Artesunat von einer Aktivierung abhängig ist, die eine eisenvermittelte Spaltung der Endoperoxidbrücke von DHA zur Erzeugung eines instabilen freien organischen Radikals gefolgt von Alkylierung beinhaltet, wobei das freie Radikal an Proteine des Malariaerregers bindet, was letztendlich zu einer Schädigung der parasitären Membranen führt.

In-vitro Aktivität

Die verfügbaren In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die 50%ige Hemmkonzentrationen (IC50- Werte) von Artesunat gegen P. falciparum und die anderen Plasmodium-Arten, die beim Menschen Malaria verursachen, weitgehend vergleichbar sind (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).

Artemisininresistenz

Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Artesunat und anderen Artemisininen, die sich klinisch als verzögerte Parasitenclearance manifestiert, ist mit einer Mutation im K13-Gen assoziiert, das das Kelch Propeller-Protein Kelch13 des Parasiten kodiert.

Klinische Wirksamkeit

In der SEAQUAMAT-Studie (South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial), einer offenen, multizentrischen Studie, die in Bangladesch, Indien, Indonesien und Myanmar durchgeführt wurde, wurden 1.461 Patienten (1.259 Erwachsene und 202 Kinder < 15 Jahre) mit schwerer Falciparum- Malaria auf eine initiale intravenöse Behandlung mit Artesunat oder Chinin randomisiert, bis orale Medikamente toleriert werden konnten. Artesunat wurde mit 2,4 mg/kg intravenös 0, 12 und 24 Stunden und dann alle 24 Stunden verabreicht. Chinin wurde intravenös in einer Dosis von 20 mg/kg über 4 Stunden verabreicht, gefolgt von 10 mg/kg dreimal täglich über 2-8 Stunden. Die Mortalität in der Intent-to-Treat-Population betrug 14,7 % (107 von 730) in der Artesunat-Gruppe im Vergleich zu 22,4 % (164 von 731) in der Chinin-Gruppe, die Wahrscheinlichkeit zu sterben, angepasst nach Studienzentrum reduzierte sich um 40 % (95 % KI: 21 %, 55 %; p < 0,0002). Die Mortalität bei Patienten mit schwerer Malaria in der Artesunatgruppe betrug 19,8 % (101 von 509) im Vergleich zu 28,1 % (152 von 541), die Wahrscheinlichkeit zu sterben, angepasst nach Studienzentrum reduzierte sich um 35 % (95 % KI: 13 %, 52 %; p < 0,003).

AQUAMAT (African Chinine Artesunate Malaria Trial) war eine offene, multizentrische Studie, in der Kinder im Alter von < 15 Jahren (n=5.425) mit schwerer Falciparum-Malaria in der gleichen Dosierung wie in SEAQUAMAT zu parenteralem Artesunat oder parenteralem Chinin randomisiert wurden. Die Mortalität in der Intent-to-Treat-Population betrug 8,5 % (230 von 2.712) in der Artesunat-Gruppe im Vergleich zu 10,9 % (297 von 2.713) in der Chinin-Gruppe, die Wahrscheinlichkeit zu sterben, angepasst nach Studienzentrum reduzierte sich um 25 % (95 % KI:
10 %, 37 %; p < 0,0022). Die Mortalität bei Kindern mit schwerer Malaria betrug in der

Resorption

Die Pharmakokinetik von Artesunat und Dihydroartemisinin (DHA) im Plasma nach intravenöser Anwendung von Artesunat als Bolusinjektion ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit schwerer Malaria

Parameter
Artesunat
DHA
Cmax (ng/ml)
1.020-3.260
2.060-3.140
V (L/kg)
1,3
0,75 (Medianwert)
CL (L/kg/h)
3,4
1,1 t½ (min)
AUC (ng*h/ml)
727-750
2.017-3.492

Verteilung

Artesunat und DHA verteilen sich in die extrazelluläre Körperflüssigkeit. DHA ist bei Patienten mit unkomplizierter Malariainfektion zu etwa 93 % proteingebunden. Es wurde berichtet, dass mit Plasmodien infizierte Erythrozyten im Vergleich zu Plasmaspiegeln sehr hohe DHA-Konzentrationen aufweisen (z. B. 300-fach vs. mittlere Plasmakonzentrationen).

Biotransformation

Artesunat wird durch Cytochrom 2A6 und Blutesterasen in DHA umgewandelt. Wurde DHA in menschlichen Lebermikrosomen inkubiert, war DHA-Glucuronid der einzige Metabolit, der gefunden wurde. Im Urin von Patienten wurden α-DHA-β-Glucuronid (α-DHA-G) und eine variable Menge des Tetrahydrofuranisomers von α-DHA-G identifiziert. DHA selbst war nur in sehr geringen Mengen vorhanden.

Elimination

Artesunat wird sehr schnell (innerhalb weniger Minuten) über die Umwandlung in DHA aus dem Blut eliminiert. DHA wird innerhalb weniger Stunden nach einer intravenösen Dosis, hauptsächlich über die Urinausscheidung von Glucuroniden, aus dem Blut eliminiert.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Gabe von Artesunat bei Patienten ab 65 Jahren mit schwerer Malaria vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit schwerer Malaria und begleitender Nierenfunktionsstörung zu Beginn der Behandlung weisen darauf hin, dass keine Dosisanpassungen erforderlich sind.