Aprepitant: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
EMEND 125 mg/80 mg wird als Teil einer Kombinationstherapie angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (≥6 Monate, <12 Jahre).
EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird als Teil einer
Kombinationstherapie angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

Dosierung
Erwachsene
EMEND wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3- Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg oral einmal täglich eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg oral einmal täglich morgens.

Folgende Schemata werden bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogener Chemotherapie empfohlen:
Therapieschema bei hoch emetogener Chemotherapie:

Tag 1
Tag 2
Tag 3
Tag 4
EMEND
125 mg oral
80 mg oral
80 mg oral
--
Dexamethason
12 mg oral
8 mg oral
8 mg oral
8 mg oral
5-HT3-
Antagonist
5-HT3-Antagonist in
Standarddosierung.
Informationen zur
Dosierung siehe
Fachinformation des gewählten
5-HT3-
Antagonisten
--
--
--
Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 bis 4 morgens gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.
Therapieschema bei moderat emetogener Chemotherapie:

Tag 1
Tag 2
Tag 3
EMEND
125 mg oral
80 mg oral
80 mg oral
Dexamethason
12 mg oral
--
--
5-HT3-Antagonist
5-HT3-Antagonist in
Standarddosierung.
Informationen zur
Dosierung siehe
Fachinformation des gewählten 5-HT3-
Antagonisten
--
--
Dexamethason sollte 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.
Kinder und Jugendliche
Jugendliche (12 bis 17 Jahre)
EMEND wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas angewendet, das einen 5-HT3-Antagonisten enthält. Die empfohlene Dosis EMEND Kapseln beträgt 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg oral an den Tagen 2 und 3. EMEND wird eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an den Tagen 1, 2 und 3 verabreicht. Falls an den Tagen 2 und 3 keine Chemotherapie gegeben wird, sollte EMEND morgens angewendet werden. Die Empfehlungen zur Dosierung des ausgewählten 5-HT3-Antagonisten können der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) entnommen werden. Falls ein Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, gleichzeitig mit EMEND angewendet wird, sollten nur 50 % der üblichen Dosis des Kortikosteroids gegeben werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit der 80-mg- und 125-mg-Kapseln bei Kindern unter 12 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Entsprechende Dosierungsempfehlungen für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (≥6 Monate, <12 Jahre) entnehmen Sie bitte der Fachinformation zum Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Allgemein
Die Datenlage zur Wirksamkeit in Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3- Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung in Kombination mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.5). Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten.

Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten ( 65 Jahre)
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Geschlecht
Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder für Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine klinischen Daten zur Verfügung. Aprepitant sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden.
EMEND kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Suspension zum Einnehmen sollte nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet und dosiert werden.
Dosierung
Kinder und Jugendliche
Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (≥6 Monate, <12 Jahre, nicht unter 6 kg)
EMEND wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das einen 5-HT3-Antagonisten enthält, angewendet. Die empfohlene Dosis EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist abhängig vom Körpergewicht, wie in nachfolgender Tabelle dargestellt. An den Tagen 1, 2 und 3 wird EMEND eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie eingenommen. Falls an den Tagen 2 und 3 keine Chemotherapie gegeben wird, sollte EMEND morgens angewendet werden. Die Empfehlungen zur Dosierung des ausgewählten 5-HT3-Antagonisten können der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) entnommen werden. Falls ein Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason gleichzeitig mit EMEND angewendet wird, sollten nur 50 % der üblichen Dosis des Kortikosteroids gegeben werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Empfohlene Dosis der EMEND Suspension zum Einnehmen für pädiatrische Patienten im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (≥6 Monate, <12 Jahre) Tag 1 Tag 2 Tag 3 EMEND Suspension zum Einnehmen 25 mg/ml 3 mg/kg einnehmen Höchstdosis 125 mg 2 mg/kg einnehmen Höchstdosis 80 mg 2 mg/kg einnehmen Höchstdosis 80 mg Die Wirksamkeit des 125 mg Pulvers zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern ab 12 Jahren ist nicht erwiesen. Für Jugendliche von 12 bis 17 Jahren steht EMEND als Kapseln mit 80 mg oder 125 mg zur Verfügung.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Säuglingen unter 6 Monaten oder mit einem Körpergewicht von unter 6 kg sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Allgemein
Die Datenlage zur Wirksamkeit in Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3- Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung in Kombination mit Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.5). Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten.
Spezielle Patientengruppen
Geschlecht
Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder für Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine klinischen Daten zur Verfügung. Aprepitant sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Die Suspension zum Einnehmen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Einzelheiten für die Zubereitung und Anwendung der Suspension, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 6.500 Erwachsenen in mehr als 50 Studien sowie in 2 pivotalen pädiatrischen klinischen Studien an 184 Kindern und Jugendlichen untersucht.
Bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden: Schluckauf (4,6 % vs. 2,9 %), erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT) (2,8 % vs. 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % vs. 2,0 %), Obstipation (2,4 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0 % vs. 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % vs. 0,5 %). Die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten

unter Aprepitant-Therapie bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurde, war Abgeschlagenheit (1,4 % vs. 0,9 %).
Bei emetogener Chemotherapie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden, Schluckauf (3,3 % vs. 0,0 %) und Hitzegefühl (1,1 % vs. 0,0 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden in einer gepoolten Analyse von HEC- und MEC-Studien unter Aprepitant häufiger als unter Standardtherapie bei Erwachsenen oder bei Kindern und Jugendlichen oder nach Markteinführung beobachtet. Die in der Tabelle dargestellten Häufigkeitskategorien basieren auf den Studien an Erwachsenen; die in pädiatrischen Studien beobachteten Häufigkeiten waren ähnlich oder geringer, sofern in der Tabelle nicht anders angegeben. Einige bei Erwachsenen weniger häufige Nebenwirkungen wurden in den pädiatrischen Studien nicht beobachtet.
Häufigkeiten werden definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Candidiasis, Staphylokokkeninfektion selten
Erkrankungen des Blut- und des
Lymphsystems febrile Neutropenie, Anämie gelegentlich
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen nicht bekannt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen verminderter Appetit häufig Polydipsie selten Psychiatrische Erkrankungen Angstgefühl gelegentlich Orientierungsstörung, euphorische Stimmung selten Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen häufig Schwindelgefühl, Somnolenz gelegentlich kognitive Störung, Lethargie, Geschmacksstörung selten Augenerkrankungen Konjunktivitis selten Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitus selten Herzerkrankungen Palpitationen gelegentlich Bradykardie, kardiovaskuläre Erkrankungen selten Gefäßerkrankungen Hitzewallungen/Hitzegefühl gelegentlich Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Schluckauf häufig Schmerzen im Oropharynx, Niesen, Husten, postnasale Schleimbildung, Rachenreizung selten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation, Dyspepsie häufig Aufstoßen, Übelkeit†, Erbrechen†, gastroösophageale Refluxerkrankung, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz gelegentlich Ulcus duodeni mit Perforation, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, harter Stuhl, neutropenische Kolitis selten Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag, Akne gelegentlich Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hyperhidrosis, Seborrhö, Hautläsion, Hautausschlag mit Juckreiz, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse selten Pruritus, Urtikaria nicht bekannt Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Muskelschwäche, Muskelspasmen selten Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Dysurie gelegentlich Pollakisurie selten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Abgeschlagenheit häufig Asthenie, Unwohlsein gelegentlich Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Gangstörungen selten Untersuchungen erhöhte ALT-Werte häufig erhöhte AST-Werte, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Blut gelegentlich Erythrozyten im Urin nachweisbar, Natriumwerte im Blut erniedrigt, Gewichtsabnahme, erniedrigte Neutrophilenzahl, Glukose im Urin nachweisbar, vermehrte Urinausscheidung selten † Übelkeit und Erbrechen waren Wirksamkeitsparameter in den ersten 5 Tagen nach Chemotherapie und wurden erst danach als Nebenwirkungen berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungsprofile bei Erwachsenen entsprachen in der jeweiligen Studienverlängerung der HEC- und MEC-Studien bei bis zu 6 weiteren Therapiezyklen im Allgemeinen denen im 1. Therapiezyklus beobachteten.
In einer zusätzlichen klinischen Studie mit einem aktiven Kontrollregime mit 1.169 erwachsenen Patienten, die Aprepitant und HEC erhielten, war das Nebenwirkungsprofil mit dem in anderen HEC- Studien mit Aprepitant grundsätzlich vergleichbar.
Nicht-CINV Studien
Bei erwachsenen Patienten, die mit einer einmaligen 40 mg Dosis Aprepitant bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) behandelt wurden, sind weitere Nebenwirkungen mit größerer Häufigkeit als unter Ondansetron beobachtet worden: Schmerzen im Oberbauch, veränderte Darmgeräusche, Obstipation*, Dysarthrie, Dyspnoe, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, sensorische Störungen, Magenbeschwerden, Subileus*, reduzierte Sehschärfe, Giemen.
* Bei Patienten unter höherer Aprepitant-Dosis beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 6.500 Erwachsenen in mehr als 50 Studien sowie in 2 pivotalen pädiatrischen klinischen Studien an 184 Kindern und Jugendlichen untersucht.
Bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden: Schluckauf (4,6 % vs. 2,9 %), erhöhte Werte von Alaninaminotransferase (ALT) (2,8 % vs. 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % vs. 2,0 %), Obstipation (2,4 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0 % vs. 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % vs. 0,5 %). Die häufigste Nebenwirkung, die bei Erwachsenen unter Aprepitant-Therapie bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurde, war Abgeschlagenheit (1,4 % vs. 0,9 %).
Bei emetogener Chemotherapie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden, Schluckauf (3,3 % vs. 0,0 %) und Hitzegefühl (1,1 % vs. 0,0 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden in einer gepoolten Analyse von HEC- und MEC-Studien unter Aprepitant häufiger als unter Standardtherapie oder nach Markteinführung beobachtet. Die in der Tabelle dargestellten Häufigkeitskategorien basieren auf den Studien an Erwachsenen; die in pädiatrischen Studien beobachteten Häufigkeiten waren ähnlich oder geringer, sofern in der Tabelle nicht anders angegeben. Einige bei Erwachsenen weniger häufige Nebenwirkungen wurden in den pädiatrischen Studien nicht beobachtet.
Häufigkeiten werden definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit Infektionen und parasitäre Erkrankungen Candidiasis, Staphylokokkeninfektion selten Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems febrile Neutropenie, Anämie gelegentlich Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen nicht bekannt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen verminderter Appetit häufig Polydipsie selten Psychiatrische Erkrankungen Angstgefühl gelegentlich Orientierungsstörung, euphorische Stimmung selten Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen häufig Schwindelgefühl, Somnolenz gelegentlich

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit kognitive Störung, Lethargie,
Geschmacksstörung selten
Augenerkrankungen
Konjunktivitis selten
Erkrankungen des Ohrs und des
Labyrinths
Tinnitus selten
Herzerkrankungen
Palpitationen gelegentlich
Bradykardie, kardiovaskuläre Erkrankungen selten
Gefäßerkrankungen
Hitzewallungen/Hitzegefühl gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des
Mediastinums
Schluckauf häufig
Schmerzen im Oropharynx, Niesen, Husten, postnasale Schleimbildung, Rachenreizung selten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation, Dyspepsie häufig Aufstoßen, Übelkeit†, Erbrechen†, gastroösophageale Refluxerkrankung, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz gelegentlich Ulcus duodeni mit Perforation, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, harter Stuhl, neutropenische Kolitis selten Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag, Akne gelegentlich Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hyperhidrosis, Seborrhö, Hautläsion, Hautausschlag mit Juckreiz, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse selten Pruritus, Urtikaria nicht bekannt Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen Muskelschwäche, Muskelspasmen selten Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Dysurie gelegentlich Pollakisurie selten Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Abgeschlagenheit häufig Asthenie, Unwohlsein gelegentlich Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Gangstörungen selten Untersuchungen erhöhte ALT-Werte häufig erhöhte AST-Werte, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Blut gelegentlich Erythrozyten im Urin nachweisbar, Natriumwerte im Blut erniedrigt, Gewichtsabnahme, erniedrigte Neutrophilenzahl, Glukose im Urin nachweisbar, vermehrte Urinausscheidung selten † Übelkeit und Erbrechen waren Wirksamkeitsparameter in den ersten 5 Tagen nach Chemotherapie und wurden erst danach als Nebenwirkungen berichtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungsprofile bei Erwachsenen entsprachen in der jeweiligen Studienverlängerung der HEC- und MEC-Studien bei bis zu 6 weiteren Therapiezyklen im Allgemeinen denen im 1. Therapiezyklus beobachteten.
In einer zusätzlichen klinischen Studie mit einem aktiven Kontrollregime mit 1.169 Patienten, die Aprepitant und HEC erhielten, war das Nebenwirkungsprofil mit dem in anderen HEC-Studien mit Aprepitant grundsätzlich vergleichbar.

Nicht-CINV Studien
Bei erwachsenen Patienten, die mit einer einmaligen 40 mg Dosis Aprepitant bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) behandelt wurden, sind weitere Nebenwirkungen mit größerer Häufigkeit als unter Ondansetron beobachtet worden: Schmerzen im Oberbauch, veränderte Darmgeräusche, Obstipation*, Dysarthrie, Dyspnoe, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, sensorische Störungen, Magenbeschwerden, Subileus*, reduzierte Sehschärfe, Giemen.
* Bei Patienten unter höherer Aprepitant-Dosis beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung
Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine Daten zur Verfügung. EMEND sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
CYP3A4-Interaktionen
EMEND darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit oral verabreichten Wirkstoffen behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Mutterkornalkaloid-Derivaten, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus muss eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.
Gleichzeitige Anwendung mit Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)
Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin müssen während der Therapie mit EMEND und innerhalb von 14 Tagen nach jeder 3-Tages-Therapie mit EMEND hinsichtlich der International Normalized Ratio (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von EMEND vermindert sein. Daher sollten während der Behandlung mit EMEND sowie noch 2 Monate im Anschluss an die letzte EMEND Dosis alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile
EMEND Kapseln enthalten Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung
Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine Daten zur Verfügung. EMEND sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A4-Interaktionen
EMEND darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit oral verabreichten Wirkstoffen behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Mutterkornalkaloid-Derivaten, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus muss eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.
Gleichzeitige Anwendung mit Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)
Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin müssen während der Therapie mit EMEND und innerhalb von 14 Tagen nach jeder 3-Tages-Therapie mit EMEND hinsichtlich der International Normalized Ratio (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von EMEND vermindert sein. Daher sollten während der Behandlung mit EMEND sowie noch 2 Monate im Anschluss an die letzte EMEND Dosis alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile
EMEND Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält Sucrose und Lactose.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose- oder Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose- Malabsorption, völligem Lactase-Mangel oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Aprepitant (125 mg/80 mg) ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4.
Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Während der Therapie mit EMEND wird CYP3A4 gehemmt. Nach Beendigung der Therapie verursacht EMEND vorübergehend eine leichte Induktion von CYP2C9, CYP3A4 sowie der Glukuronidierung. Eine Wechselwirkung zwischen Aprepitant und dem P-Glykoprotein-Transporter ist, in Anbetracht der fehlenden Wechselwirkung zwischen Aprepitant und Digoxin, nicht anzunehmen.
Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
CYP3A4-Hemmung
Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant (125 mg/80 mg) die Plasmakonzentrationen anderer, über CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Wirkstoffe erhöhen. Die Gesamtexposition oral verabreichter CYP3A4-Substrate kann während der 3-Tages-Therapie mit EMEND bis etwa zum 3-Fachen ansteigen; bei intravenös verabreichten CYP3A4-Substraten ist eine geringere Wirkung von Aprepitant auf die Plasmakonzentrationen zu erwarten. EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen. Bei gleichzeitiger Anwendung von EMEND und oral verabreichten Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kortikosteroide
Dexamethason: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit EMEND im 125-mg/80-mg-Therapieschema um ca. 50 % verringert werden. Die Dexamethasondosen in klinischen Studien zu Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie (CINV) wurden unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen des Wirkstoffs ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2). EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1 und EMEND in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2 bis 5 führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der AUC von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, um das 2,2-Fache.
Methylprednisolon: Bei einer Kombination mit EMEND im 125-mg/80-mg-Therapieschema sollte die übliche intravenös verabreichte Dosis von Methylprednisolon um ca. 25 % und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50 % verringert werden. EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat, um das 1,3-Fache an Tag 1 und das 2,5-Fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon gleichzeitig intravenös in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und 3 verabreicht wurde.
Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen nach Beginn der Einnahme von EMEND aufgrund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral verabreichtem Methylprednisolon ausgeprägter sein.

Chemotherapeutika
In pharmakokinetischen Studien hatte EMEND, im Therapieschema mit 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 intravenös verabreichtem Docetaxel oder von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös verabreichtem Vinorelbin. Da die Wirkung von EMEND auf die Pharmakokinetik oral verabreichter CYP3A4- Substrate größer ist als auf die intravenös verabreichter CYP3A4-Substrate, kann eine Interaktion mit oral verabreichten Chemotherapeutika, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Etoposid, Vinorelbin), nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die ganz oder teilweise über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel erhalten, wird zur Vorsicht geraten und eine zusätzliche Überwachung kann angebracht sein (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden Fälle von Neurotoxizität, einer potentiellen Nebenwirkung von Ifosfamid, nach gleichzeitiger Verabreichung von Aprepitant und Ifosfamid berichtet.
Immunsuppressiva
Während des 3-Tages-CINV-Therapieschemas wird ein vorübergehend moderater Anstieg gefolgt von einem leichten Abfall der Exposition von Immunsuppressiva, die über CYP3A4 (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus) metabolisiert werden, erwartet. In Anbetracht der kurzen Dauer des 3-Tages-Therapieschemas und den zeitabhängig begrenzten Änderungen der Exposition wird eine Dosisreduktion der Immunsuppressiva während der 3 Tage gemeinsamen Verabreichens mit EMEND nicht empfohlen.
Midazolam
Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von EMEND (125 mg/80 mg) mit diesen Arzneimitteln zu berücksichtigen.
EMEND vergrößerte die AUC von Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, um das 2,3-Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5, wenn Midazolam in einer oralen Einzeldosis von je 2 mg an Tag 1 und 5 im Rahmen eines Therapieschemas mit EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2-5 verabreicht wurde.
In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht und 2 mg Midazolam wurden intravenös vor der 3-Tages-Therapie sowie an den Tagen 4, 8 und 15 verabreicht. EMEND vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von Midazolam um 19 % an Tag 8 und um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
In einer dritten Studie mit intravenöser und oraler Anwendung von Midazolam wurde EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, zusammen mit Ondansetron in einer Dosis von 32 mg an Tag 1 und mit Dexamethason in einer Dosis von 12 mg an Tag 1 und 8 mg an den Tagen 2-4. Diese Kombination (d. h. EMEND, Ondansetron und Dexamethason) verringerte die AUC von oralem Midazolam um 16 % an Tag 6, um 9 % an Tag 8, um 7 % an Tag 15 und um 17 % an Tag 22. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant erachtet.
Eine weitere Studie wurde mit intravenös verabreichtem Midazolam und EMEND abgeschlossen: Eine Stunde nach oraler Gabe einer 125-mg-Einzeldosis EMEND wurden 2 mg Midazolam intravenös verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam wurde 1,5fach erhöht. Dieser Effekt wurde als nicht klinisch relevant erachtet.
Induktion
Aprepitant kann als leichter Induktor von CYP2C9, CYP3A4 und der Glukuronidierung für zwei Wochen nach Therapiebeginn die Plasmakonzentrationen der Substrate, die über diese Stoffwechselwege eliminiert werden, verringern. Dieser Effekt ist möglicherweise erst nach Ende der 3-tägigen Therapie mit EMEND bemerkbar. Bei CYP2C9- und CYP3A4-Substraten ist die Induktion vorübergehend. Sie erreicht ihren maximalen Effekt 3-5 Tage nach Ende der 3-Tages-Therapie mit EMEND. Der Effekt hält einige Tage an, nimmt danach langsam ab und ist 2 Wochen nach Ende der EMEND Therapie klinisch unbedeutend. Eine leichte Induktion der Glukuronidierung wird nach

7-tägiger Einnahme von 80 mg Aprepitant oral ebenfalls beobachtet. Hinsichtlich der Wirkungen auf CYP2C8 und CYP2C19 sind keine Daten vorhanden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Warfarin, Acenocoumarol, Tolbutamid, Phenytoin oder andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen über CYP2C9 metabolisiert werden, in diesem Zeitraum angewendet werden.
Warfarin
Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss während der Therapie mit EMEND und innerhalb 2 Wochen nach jeder 3-Tages-Therapie mit EMEND bei Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, eine Einzeldosis EMEND von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 erhielten, wurde an Tag 3 keine Wirkung von EMEND auf die AUC von R(+)- oder S(-)-Warfarin festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzentration von S(-)-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Behandlung mit EMEND um 34 % ab, begleitet von einer Verringerung der INR um 14 %.
Tolbutamid
EMEND, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 gegeben, verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9-Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28 % an Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tages-Therapie mit EMEND und an den Tagen 4, 8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral verabreicht wurde.
Hormonale Kontrazeptiva
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach einer Therapie mit EMEND vermindert sein. Alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit EMEND und während der 2 Monate nach der letzten Dosis EMEND ergriffen werden.
In einer klinischen Studie wurde an den Tagen 1 bis 21 je eine Einzeldosis eines aus Ethinylestradiol und Norethindron bestehenden oralen Kontrazeptivums zusammen mit EMEND, in einem Therapieschema mit 125 mg an Tag 8 und 80 mg/Tag an den Tagen 9 und 10 sowie Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 8 und Dexamethason oral 12 mg an Tag 8 und 8 mg/Tag an den Tagen 9, 10 und 11, verabreicht. In dieser Studie sanken an den Tagen 9 bis 21 die Ethinylestradiol- Minimalkonzentrationen um 64 % und die Norethindron-Minimalkonzentrationen um 60 %.
5-HT3-Antagonisten
In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (aktiver Metabolit von Dolasetron).
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Bei gleichzeitiger Anwendung von EMEND mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität inhibieren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Proteaseinhibitoren) sollte man Vorsicht walten lassen, da durch die Kombination um das Mehrfache erhöhte Plasmakonzentrationen von Aprepitant zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität stark induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte vermieden werden, da die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt und damit möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von EMEND. Eine gleichzeitige Einnahme von EMEND mit pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, wird nicht empfohlen.
Ketoconazol
Die Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 5 eines 10-tägigen Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4-Inhibitor) vergrößerte die AUC von Aprepitant um das ca. 5-Fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3-Fache.

Rifampicin
Die Anwendung einer 375-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 9 eines 14-tägigen Therapieschemas von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4-Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant um 91 % und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68 %.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kontrazeption bei Männern und Frauen
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach Einnahme von EMEND vermindert sein. Alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit EMEND und während der 2 Monate nach der letzten Dosis EMEND ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Schwangerschaft
Für Aprepitant liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Das reproduktionstoxische Potential von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel als beim Menschen unter therapeutischer Exposition einer Dosis von 125 mg/80 mg erreicht werden konnten. Diese Studien zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Potentielle Auswirkungen der Veränderungen der Neurokininregulation auf die Reproduktion sind unbekannt. EMEND darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.
Stillzeit
Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit EMEND Stillen nicht empfohlen.
Fertilität
Das Potential für Auswirkungen von Aprepitant auf die Fertilität konnte nicht vollständig bestimmt werden, da in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen unter therapeutischer Exposition. Diese Fertilitätsstudien zeigten keinen direkt oder indirekt schädlichen Effekt bezüglich Paarungsverhalten, Fertilität, embryonaler/fetaler Entwicklung oder Anzahl und Beweglichkeit der Spermien (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
EMEND kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Schwindel und Abgeschlagenheit können nach der Einnahme von EMEND auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle einer Überdosierung sollten EMEND abgesetzt und die üblichen unterstützenden Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis möglicherweise nicht erfolgreich.
Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, ATC-Code: A04AD12 Aprepitant ist ein selektiver, hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor- Antagonist.
3-Tages-Therapieschema mit Aprepitant bei Erwachsenen
In 2 randomisierten doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 erwachsenen Patienten unter Chemotherapie einschließlich Cisplatin  70 mg/m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Placebo plus Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2-mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen. Obwohl in den klinischen Studien Ondansetron in einer Dosis von 32 mg intravenös angewendet wurde, stellt dies nicht mehr die empfohlene Dosierung dar. Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten für eine geeignete Dosierungsempfehlung.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.

Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungsgruppe und -phase) – 1. Zyklus ZUSAMMENGESETZTE MESSPARAMETER Aprepitant- Therapie- schema (N = 521)† % Standard- therapie (N = 524)† % Differenzen* % (95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) Gesamt (0-120 Stunden) 0-24 Stunden 25-120 Stunden 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1)

EINZELNE MESSPARAMETER
Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher antiemetischer Notfallmedikation) Gesamt (0-120 Stunden) 0-24 Stunden 25–120 Stunden 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm) Gesamt (0-120 Stunden) 25-120 Stunden 72,1 74,0 64,9 66,9 7,2 7,1 (1,6; 12,8) (1,5; 12,6) * Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitender Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen („odds ratios“ und logistische Regressionsmodelle) mit einbezogen.
† Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen; für einen Patienten unter Standardtherapie liegen nur Daten der verzögerten Phase vor, er wurde von der Gesamtanalyse und der Analyse der akuten Phase ausgeschlossen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, ATC-Code: A04AD12 Aprepitant ist ein selektiver, hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor- Antagonist.
3-Tages-Therapieschema mit Aprepitant bei Erwachsenen
In 2 randomisierten doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 erwachsenen Patienten unter Chemotherapie einschließlich Cisplatin  70 mg/m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Placebo plus Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2-mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen. Obwohl in den klinischen Studien Ondansetron in einer Dosis von 32 mg intravenös angewendet wurde, stellt dies nicht mehr die empfohlene Dosierung dar. Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten für eine geeignete Dosierungsempfehlung.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1
Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungsgruppe und -phase) – 1. Zyklus ZUSAMMENGESETZTE MESSPARAMETER Aprepitant- Therapie- schema (N = 521)† % Standard- therapie (N = 524)† % Differenzen* % (95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) Gesamt (0-120 Stunden) 0-24 Stunden 25–120 Stunden 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1)

EINZELNE MESSPARAMETER
Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher antiemetischer Notfallmedikation) Gesamt (0-120 Stunden) 0-24 Stunden 25–120 Stunden 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm) Gesamt (0-120 Stunden) 25-120 Stunden 72,1 74,0 64,9 66,9 7,2 7,1 (1,6; 12,8) (1,5; 12,6) * Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitender Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen („odds ratios“ und logistische Regressionsmodelle) mit einbezogen.
† Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen; für einen Patienten unter Standardtherapie liegen nur Daten der verzögerten Phase vor, er wurde von der Gesamtanalyse und der Analyse der akuten Phase ausgeschlossen.

Aprepitant zeigt eine nichtlineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.
Resorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Kapsel und 59 % für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (tmax) auf. Die orale Anwendung einer Kapsel in Verbindung mit einem standardisierten 800 Kcal Frühstück führte zu einer Zunahme von bis zu 40 % der AUC von Aprepitant. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nichtlinear. Bei jungen gesunden Erwachsenen stieg die AUC0- zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26 % mehr als dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis EMEND an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 betrug die AUC0-24 h (Mittelwert  SD) 19,6  2,5 µg•h/ml an Tag 1 und 21,2  6,3 µg•h/ml an Tag 3. Die Cmax betrug 1,6  0,36 µg/ml an Tag 1 und 1,4  0,22 µg/ml an Tag 3.
Verteilung
Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Biotransformation

Aprepitant zeigt eine nichtlineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.
Resorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Kapsel und 59 % für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (tmax) auf. Die orale Anwendung einer Kapsel in Verbindung mit einem standardisierten 800 Kcal Frühstück führte zu einer Zunahme von bis zu 40 % der AUC von Aprepitant. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nichtlinear. Bei jungen gesunden Erwachsenen stieg die AUC0- zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26 % mehr als dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis EMEND an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 betrug die AUC0-24 h (Mittelwert  SD) 19,6  2,5 µg•h/ml an Tag 1 und 21,2  6,3 µg•h/ml an Tag 3. Die Cmax betrug 1,6  0,36 µg/ml an Tag 1 und 1,4  0,22 µg/ml an Tag 3.
Verteilung
Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Standardtherapie (N = 150)
% Patienten
Aprepitant-Therapieschema (N = 152)
Zeit (Stunden) seit Beginn der Chemotherapie

Biotransformation