Apixaban: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Erwachsene

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen.

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (bei hämodynamisch instabilen LE Patienten siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren.

Erwachsene

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (bei hämodynamisch instabilen LE Patienten siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren.

Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren.

Dosierung

Prophylaxe von VTE (VTEp) nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen bei Erwachsenen Die empfohlene orale Dosis Apixaban ist 2,5 mg, 2 x täglich. Die erste Gabe sollte 12 bis 24 Stunden nach der Operation erfolgen.

Ärzte sollten bei der Entscheidung über den Anwendungszeitpunkt innerhalb dieses Zeitfensters den möglichen Nutzen einer früheren Antikoagulation zur Prophylaxe venöser Thromboembolien gegen das Risiko post-operativer Blutungen abwägen.

Bei Patienten mit einer Hüftgelenksersatzoperation
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 32 bis 38 Tage.

Bei Patienten mit einer Kniegelenksersatzoperation
Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 10 bis 14 Tage.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) Die empfohlene orale Dosis Apixaban ist 5 mg, 2 x täglich eingenommen.

Dosisanpassung
Bei Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens 2 der folgenden Kriterien (Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l) ist die empfohlene orale Dosis von Apixaban 2,5 mg, 2 x täglich.

Die Behandlung sollte dauerhaft erfolgen.

Behandlung von TVT und Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Erwachsenen Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Behandlung einer akuten TVT und zur Behandlung von LE beträgt initial 2 x täglich 10 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen gefolgt von 2 x täglich 5 mg.
Entsprechend den verfügbaren medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mind.
3 Monate) nur bei Patienten mit transienten Risikofaktoren (z.B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) erwogen werden.

Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE beträgt 2 x täglich 2,5 mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE indiziert ist, sollte mit dieser Dosierung (2 x täglich 2,5 mg) erst nach Abschluss einer 6 monatigen Behandlung (mit entweder 2 x täglich Apixaban 5 mg, oder einem anderen Antikoagulans) begonnen werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlung (VTEt)

Dosierungsschema
Maximale Tagesdosis
Behandlung einer TVT oder LE
10 mg, 2 x täglich für die ersten 7 Tage
20 mg gefolgt von 5 mg, 2 x täglich
10 mg
Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nach Abschluss einer
6 monatigen Behandlung der TVT oder LE
2,5 mg, 2 x täglich
5 mg

Die Gesamt-Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten Die Behandlung mit Apixaban bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren sollte nach einer mindestens 5-tägigen initialen parenteralen Antikoagulationstherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einer nach Körpergewicht gestaffelten Dosierung. Die empfohlene Dosis von Apixaban bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg ist in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Dosisempfehlung für die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (nach initialer parenteraler Antikoagulation)

Tage 1 – 7
Ab Tag 8
Körpergewicht
(kg)
Dosierungsschema
Maximale
Tagesdosis
Dosierungsschema
Maximale
Tagesdosis
≥ 35
10 mg, 2 x täglich
20 mg
5 mg, 2 x täglich
10 mg

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von < 35 kg ist die Fachinformation zu Eliquis Granulat in Kapseln zum Öffnen und Eliquis überzogenes Granulat in Beuteln heranzuziehen.

Basierend auf den VTE-Behandlungsleitlinien für Kinder und Jugendliche sollte die Gesamt- Therapiedauer nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Einnahme bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Eine vergessene morgendliche Dosis sollte unverzüglich nach Feststellung des Versäumnisses eingenommen werden, und die Einnahme kann zusammen mit der abendlichen Dosis erfolgen. Eine vergessene abendliche Dosis darf nur am selben Abend eingenommen werden; der Patient sollte am nächsten Morgen nicht zwei Dosen einnehmen. Der Patient sollte die Einnahme der gewohnten Dosis zweimal täglich gemäß den Empfehlungen am Folgetag fortsetzen.

Umstellung
Die Umstellung der Behandlung von parenteralen Antikoagulanzien auf Eliquis (und umgekehrt) kann bei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig gegeben werden.

Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis
Bei Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis sollte die Therapie mit Warfarin oder anderen VKA beendet werden. Die Behandlung mit Eliquis kann beginnen, sobald der International Normalised Ratio-(INR-) Wert < 2 ist.

Umstellung von Eliquis auf VKA-Therapie
Bei Patienten, die von Eliquis auf VKA-Therapie umgestellt werden, sollte Eliquis mindestens für die ersten 2 Tage mit VKA gleichzeitig gegeben werden. Nach 2 Tagen gleichzeitiger Verabreichung von Eliquis und VKA sollte der INR-Wert vor der nächsten Eliquis-Einnahme bestimmt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Eliquis und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR-Wert ≥ 2 ist.

Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten vor.

Ältere Patienten
VTEp und VTEt - Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF - Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind (siehe Dosisanpassung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Erwachsene Patienten
Für erwachsene Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung gelten die folgenden Empfehlungen:

• in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von

rezidivierenden TVT und LE (VTEt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF ist bei Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, eine Dosisreduktion notwendig (siehe vorstehender Unterabschnitt bezüglich Dosisanpassung). Bei Abwesenheit weiterer Kriterien für eine Dosisreduktion (Alter, Körpergewicht) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für erwachsene Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2):

• in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden;

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sollten Patienten die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten.

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Basierend auf Daten zu Erwachsenen und limitierten Daten bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.2) ist bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Apixaban wird bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Eliquis ist bei erwachsenen Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) kann es mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal; ULN) oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Eliquis bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Eliquis sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Körpergewicht
VTEp und VTEt - Bei Erwachsenen keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF - Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind (siehe Dosisanpassung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Die Anwendung von Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einem nach Körpergewicht gestaffelten Behandlungsschema mit fester Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, die sich einer Katheter-Ablation unterziehen (NVAF)
Patienten können Apixaban während einer Katheter-Ablation weiter einnehmen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
Apixaban kann bei erwachsenen NVAF-Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, begonnen oder fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, sollte der Ausschluss eines linken Vorhofthrombus mit einem bildgesteuerten Ansatz (z.B. transösophageale Echokardiographie (TEE) oder Computertomographie (CT)) vor der Kardioversion in Betracht gezogen werden, in Übereinstimmung mit bestehenden medizinischen Richtlinien.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Apixaban behandelt wurden, sollten 5 mg zweimal täglich für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) vor der Kardioversion gegeben werden, um eine ausreichende Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitt 5.1). Das Dosisregime sollte reduziert werden auf 2,5 mg Apixaban zweimal täglich für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen), wenn der Patient für eine Dosisreduktion in Frage kommt (siehe hierzu die Abschnitte Dosisreduktion und Nierenfunktionsstörung oben).

Wenn eine Kardioversion erforderlich ist, bevor 5 Dosen Apixaban verabreicht werden können, sollte eine Aufsättigungsdosis von 10 mg eingenommen werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das Dosierungsschema sollte auf eine 5 mg-Aufsättigungsdosis gefolgt von 2,5 mg zweimal täglich reduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt (siehe oben, Abschnitte Dosisreduktion und Nierenfunktionsstörung). Die Gabe der Aufsättigungsdosis sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Für alle Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, sollte vor der Kardioversion eine Bestätigung verlangt werden, dass der Patient Apixaban wie verschrieben eingenommen hat. Bei Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulanzientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Patienten mit NVAF und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronar-Intervention (PCI) Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der Apixaban-Behandlung in der für NVAF-Patienten empfohlenen Dosierung vor, wenn Apixaban in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit ACS und/oder PCI nach Erreichen der Hämostase angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren ist für andere Indikationen als die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Neugeborenen und zu anderen Indikationen vor (siehe auch Abschnitt 5.1). Daher wird Eliquis für die Anwendung bei Neugeborenen nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren wird Eliquis für andere Indikationen als die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist für die Indikation der Primärprophylaxe von Thromboembolien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur

Primärprophylaxe von Thromboembolien werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine
Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Zum Einnehmen
Eliquis sollte mit Wasser und kann unabhängig von den Mahlzeiten geschluckt werden.

Falls Patienten keine ganzen Tabletten schlucken können, können Eliquis Tabletten zerstoßen und in Wasser, 5 % Glucose in Wasser oder Apfelsaft gelöst oder mit Apfelmus gemischt werden und sofort eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Alternativ können die Eliquis Tabletten auch zerstoßen und in 60 ml Wasser oder 5% Glucose in Wasser gelöst werden und sofort über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Zerstoßene Eliquis Tabletten sind in Wasser, 5% Glucose in Wasser, Apfelsaft und Apfelmus bis zu 4 Stunden stabil.

Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) Die empfohlene orale Dosis Apixaban ist 5 mg, 2 x täglich eingenommen.

Dosisanpassung
Bei Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens 2 der folgenden Kriterien (Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l) ist die empfohlene orale Dosis von Apixaban 2,5 mg, 2 x täglich.

Die Behandlung sollte dauerhaft erfolgen.

Behandlung von TVT und Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Erwachsenen Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Behandlung einer akuten TVT und zur Behandlung von LE beträgt initial 2 x täglich 10 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen gefolgt von 2 x täglich 5 mg.
Entsprechend den verfügbaren medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mind.
3 Monate) nur bei Patienten mit transienten Risikofaktoren (z.B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) erwogen werden.

Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE beträgt 2 x täglich 2,5 mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE indiziert ist, sollte mit dieser Dosierung (2 x täglich 2,5 mg) erst nach Abschluss einer 6 monatigen Behandlung (mit entweder 2 x täglich Apixaban 5 mg, oder einem anderen Antikoagulans) begonnen werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlung (VTEt)

Dosierungsschema
Maximale
Tagesdosis
Behandlung einer TVT oder LE
10 mg, 2 x täglich für die ersten
7 Tage
20 mg gefolgt von 5 mg, 2 x täglich
10 mg
Prophylaxe von rezidivierenden TVT und
LE nach Abschluss einer 6 monatigen
Behandlung der TVT oder LE
2,5 mg, 2 x täglich
5 mg

Die Gesamt-Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten Die Behandlung mit Apixaban für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren sollte nach einer mindestens 5-tägigen initialen parenteralen Antikoagulationstherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einer nach Körpergewicht gestaffelten Dosierung. Die empfohlene Dosis von Apixaban bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg ist in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Dosisempfehlung für die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (nach initialer parenteraler Antikoagulation)

Tage 1 – 7
Ab Tag 8
Körpergewicht
(kg)
Dosierungsschema
Maximale
Tagesdosis
Dosierungsschema
Maximale
Tagesdosis
≥ 35
10 mg, 2 x täglich
20 mg
5 mg, 2 x täglich
10 mg

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von < 35 kg ist die Fachinformation zu Eliquis Granulat in Kapseln zum Öffnen und Eliquis überzogenes Granulat in Beuteln heranzuziehen.

Basierend auf den VTE-Behandlungsleitlinien für Kinder und Jugendliche sollte die Gesamt- Therapiedauer nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Einnahme bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Eine vergessene morgendliche Dosis sollte unverzüglich nach Feststellung des Versäumnisses eingenommen werden, und die Einnahme kann zusammen mit der abendlichen Dosis erfolgen. Eine

vergessene abendliche Dosis darf nur am selben Abend eingenommen werden; der Patient sollte am nächsten Morgen nicht zwei Dosen einnehmen. Der Patient sollte die Einnahme der gewohnten Dosis zweimal täglich gemäß den Empfehlungen am Folgetag fortsetzen.

Umstellung
Die Umstellung der Behandlung von parenteralen Antikoagulanzien auf Eliquis (und umgekehrt) kann bei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig gegeben werden.

Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis
Bei Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis sollte die Therapie mit Warfarin oder anderen VKA beendet werden. Die Behandlung mit Eliquis kann beginnen, sobald der International Normalised Ratio- (INR-) Wert < 2 ist.

Umstellung von Eliquis auf VKA-Therapie
Bei Patienten, die von Eliquis auf VKA-Therapie umgestellt werden, sollte Eliquis mindestens für die ersten 2 Tage mit VKA gleichzeitig gegeben werden. Nach 2 Tagen gleichzeitiger Verabreichung von Eliquis und VKA sollte der INR-Wert vor der nächsten Eliquis-Einnahme bestimmt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Eliquis und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR-Wert ≥ 2 ist.

Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten vor.

Ältere Patienten
VTEt - Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF - Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind (siehe Dosisanpassung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Erwachsene Patienten

Für erwachsene Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung gelten die folgenden Empfehlungen:

• für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF ist bei Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, eine Dosisreduktion notwendig (siehe vorstehender Unterabschnitt bezüglich Dosisanpassung). Bei Abwesenheit weiterer Kriterien für eine Dosisreduktion (Alter, Körpergewicht) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für erwachsene Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2):

• für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden.

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sollten Patienten die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten.

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Basierend auf Daten zu Erwachsenen und limitierten Daten bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.2) ist bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Apixaban wird bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Eliquis ist bei erwachsenen Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) kann es mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal; ULN) oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Eliquis bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Eliquis sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Körpergewicht
VTEt - Bei Erwachsenen keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
NVAF - Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind (siehe Dosisanpassung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Die Anwendung von Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einem nach Körpergewicht gestaffelten Behandlungsschema mit fester Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, die sich einer Katheter-Ablation unterziehen (NVAF)
Patienten können Apixaban während einer Katheter-Ablation weiter einnehmen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen
Apixaban kann bei erwachsenen NVAF-Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, begonnen oder fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, sollte der Ausschluss eines linken Vorhofthrombus mit einem bildgesteuerten Ansatz (z.B. transösophageale Echokardiographie (TEE) oder Computertomographie (CT)) vor der Kardioversion in Betracht gezogen werden, in Übereinstimmung mit bestehenden medizinischen Richtlinien.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Apixaban behandelt wurden, sollten 5 mg zweimal täglich für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) vor der Kardioversion gegeben werden, um eine ausreichende Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitt 5.1). Das Dosisregime sollte reduziert werden auf 2,5 mg Apixaban zweimal täglich für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen), wenn der Patient für eine

Dosisreduktion in Frage kommt (siehe hierzu die Abschnitte Dosisreduktion und
Nierenfunktionsstörung oben).

Wenn eine Kardioversion erforderlich ist, bevor 5 Dosen Apixaban verabreicht werden können, sollte eine Aufsättigungsdosis von 10 mg eingenommen werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das Dosierungsschema sollte auf eine 5 mg-Aufsättigungsdosis gefolgt von 2,5 mg zweimal täglich reduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt (siehe oben, Abschnitte Dosisreduktion und Nierenfunktionsstörung). Die Gabe der Aufsättigungsdosis sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Für alle Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, sollte vor der Kardioversion eine Bestätigung verlangt werden, dass der Patient Apixaban wie verschrieben eingenommen hat. Bei Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulanzientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Patienten mit NVAF und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronar-Intervention (PCI) Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der Apixaban-Behandlung in der für NVAF-Patienten empfohlenen Dosierung vor, wenn Apixaban in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern bei Patienten mit ACS und/oder PCI nach Erreichen der Hämostase angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren ist für andere Indikationen als die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Neugeborenen und zu anderen Indikationen vor (siehe auch Abschnitt 5.1). Daher wird Eliquis für die Anwendung bei Neugeborenen nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren wird Eliquis für andere Indikationen als die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist für die Indikation der Primärprophylaxe von Thromboembolien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur Primärprophylaxe von Thromboembolien werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Zum Einnehmen
Eliquis sollte mit Wasser und kann unabhängig von den Mahlzeiten geschluckt werden.

Falls Patienten keine ganzen Tabletten schlucken können, können Eliquis Tabletten zerstoßen und in Wasser, 5 % Glucose in Wasser oder Apfelsaft gelöst oder mit Apfelmus gemischt werden und sofort eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Alternativ können die Eliquis Tabletten auch zerstoßen und in 60 ml Wasser oder 5% Glucose in Wasser gelöst werden und sofort über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Zerstoßene Eliquis Tabletten sind in Wasser, 5% Glucose in Wasser, Apfelsaft und Apfelmus bis zu 4 Stunden stabil.

Dosierung

Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 4 kg bis < 5 kg Die Behandlung mit Apixaban für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren sollte nach einer mindestens 5-tägigen initialen parenteralen Antikoagulationstherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Apixaban-Dosis basiert auf dem Gewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Dosis sollte im Verlauf der Behandlung nach Körpergewicht gestaffelt angepasst werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg können Eliquis 2,5 mg und 5 mg Filmtabletten zweimal täglich verabreicht werden, wobei die Tageshöchstdosis nicht überschritten werden darf.
Anweisungen zur Dosierung sind der Fachinformation zu Eliquis 2,5 mg und 5 mg Filmtabletten zu entnehmen.

Für Körpergewichtswerte, die in der Dosierungstabelle nicht aufgeführt sind, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Tabelle 1: Dosisempfehlungen für die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten, nach Körpergewicht in kg (nach initialer parenteraler Antikoagulation)

Tage 1 – 7
Ab Tag 8
Darreichungs- formen
Körpergewicht
(kg)
Dosierungs- schema
Maximale
Tagesdosis
Dosierungs- schema
Maximale
Tagesdosis
Granulat in
Kapseln zum
Öffnen
0,15 mg
4 bis < 5
0,6 mg, 2 x täglich
1,2 mg
0,3 mg, 2 x täglich
0,6 mg
Überzogenes
Granulat im
Beutel
0,5 mg, 1,5 mg,
2,0 mg
5 bis < 6
1 mg, 2 x täglich
2 mg
0,5 mg, 2 x täglich
1 mg
6 bis < 9
2 mg, 2 x täglich
4 mg
1 mg, 2 x täglich
2 mg
9 bis < 12
3 mg, 2 x täglich
6 mg
1,5 mg, 2 x täglich
3 mg
12 bis < 18
4 mg, 2 x täglich
8 mg
2 mg, 2 x täglich
4 mg
18 bis < 25
6 mg, 2 x täglich
12 mg
3 mg, 2 x täglich
6 mg
25 bis < 35
8 mg, 2 x täglich
16 mg
4 mg, 2 x täglich
8 mg
Filmtabletten
2,5 mg und
5,0 mg
≥ 35
10 mg, 2 x täglich
20 mg
5 mg, 2 x täglich
10 mg

Basierend auf den VTE-Behandlungsleitlinien für Kinder und Jugendliche sollte die Gesamt- Therapiedauer nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Einnahme
Eine vergessene morgendliche Dosis sollte unverzüglich nach Feststellung des Versäumnisses eingenommen werden, und die Einnahme kann zusammen mit der abendlichen Dosis erfolgen. Eine vergessene abendliche Dosis darf nur am selben Abend eingenommen werden; der Patient sollte am nächsten Morgen nicht zwei Dosen einnehmen. Der Patient sollte die Einnahme der gewohnten Dosis zweimal täglich gemäß den Empfehlungen am Folgetag fortsetzen.

Umstellung
Die Umstellung der Behandlung von parenteralen Antikoagulanzien auf Eliquis (und umgekehrt) kann bei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig gegeben werden.

Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis
Bei Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis sollte die Therapie mit Warfarin oder anderen VKA beendet werden. Die Behandlung mit Eliquis kann beginnen, sobald der International Normalised Ratio(INR)-Wert < 2 ist.

Umstellung von Eliquis auf VKA-Therapie
Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten vor.
Bei Patienten, die von Eliquis auf VKA-Therapie umgestellt werden, sollte Eliquis mindestens für die ersten 2 Tage mit VKA gleichzeitig gegeben werden. Nach 2 Tagen gleichzeitiger Verabreichung von Eliquis und VKA sollte der INR-Wert vor der nächsten planmäßigen Eliquis-Einnahme bestimmt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Eliquis und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR-Wert ≥ 2 ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Erwachsene Patienten
Für erwachsene Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung gelten die folgenden Empfehlungen:

• in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF ist bei Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, eine Dosisreduktion notwendig (nähere Informationen finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Eliquis 2,5 mg Filmtabletten). Bei Abwesenheit weiterer Kriterien für eine Dosisreduktion (Alter, Körpergewicht) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für erwachsene Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2):

• in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden;

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sollten Patienten die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten.

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Basierend auf Daten zu Erwachsenen und limitierten Daten bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.2) ist bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Apixaban wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Eliquis ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) sollte es mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal; ULN) oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte

Eliquis bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Eliquis sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Körpergewicht
Die Anwendung von Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einem nach Körpergewicht gestaffelten Behandlungsschema mit fester Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren ist für andere Indikationen als die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Neugeborenen und zu anderen Indikationen vor (siehe auch Abschnitt 5.1). Daher wird Eliquis für die Anwendung bei Neugeborenen nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren wird Eliquis für andere Indikationen als die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist für die Indikation der Primärprophylaxe von Thromboembolien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur Primärprophylaxe von Thromboembolien werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen
Jede Kapsel zum Öffnen ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Die Kapsel zum Öffnen sollte NICHT geschluckt werden. Die Kapsel muss geöffnet und ihr gesamter Inhalt in Flüssigkeit gestreut und dann eingenommen werden. Eliquis Granulat sollte entweder mit Wasser oder Babynahrung gemischt werden, wie in der Gebrauchsanweisung beschrieben. Die flüssige Mischung sollte innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, kann die flüssige Mischung alternativ über eine Gastrostomiesonde oder eine Magensonde verabreicht werden.

Ausführliche Anweisungen zur Anwendung dieses Arzneimittels sind der Gebrauchsanweisung zu entnehmen.

Dosierung

Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 5 kg bis < 35 kg Die Behandlung mit Apixaban für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren sollte nach einer mindestens 5-tägigen initialen parenteralen Antikoagulationstherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Apixaban-Dosis basiert auf dem Gewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Dosis sollte im Verlauf der Behandlung nach Körpergewicht gestaffelt angepasst werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg können Eliquis 2,5 mg und 5 mg Filmtabletten zweimal täglich verabreicht werden, wobei die Tageshöchstdosis nicht überschritten werden darf.

Anweisungen zur Dosierung sind der Fachinformation zu Eliquis 2,5 mg und 5 mg Filmtabletten zu entnehmen.

Für Körpergewichtswerte, die in der Dosierungstabelle nicht aufgeführt wird, kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Tabelle 1: Dosisempfehlung für die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten, nach Körpergewicht in kg (nach initialer parenteraler Antikoagulation)

Tage 1 – 7
Ab Tag 8
Darreichungs- formen
Körpergewicht
(kg)
Dosierungs- schema
Maximale
Tagesdosis
Dosierungs- schema
Maximale
Tagesdosis
Granulat in
Kapseln zum
Öffnen
0,15 mg
4 bis < 5
0,6 mg, 2 x täglich
1,2 mg
0,3 mg, 2 x täglich
0,6 mg
Überzogenes
Granulat im
Beutel
0,5 mg,
1,5 mg, 2,0 mg
5 bis < 6
1 mg, 2 x täglich
2 mg
0,5 mg, 2 x täglich
1 mg
6 bis < 9
2 mg, 2 x täglich
4 mg
1 mg, 2 x täglich
2 mg
9 bis < 12
3 mg, 2 x täglich
6 mg
1,5 mg, 2 x täglich
3 mg
12 bis < 18
4 mg, 2 x täglich
8 mg
2 mg, 2 x täglich
4 mg
18 bis < 25
6 mg, 2 x täglich
12 mg
3 mg, 2 x täglich
6 mg
25 bis < 35
8 mg, 2 x täglich
16 mg
4 mg, 2 x täglich
8 mg
Filmtabletten
2,5 mg und
5,0 mg
≥ 35
10 mg, 2 x täglich
20 mg
5 mg, 2 x täglich
10 mg

Basierend auf den VTE-Behandlungsleitlinien für Kinder und Jugendliche sollte die Gesamt- Therapiedauer nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Einnahme
Eine vergessene morgendliche Dosis sollte unverzüglich nach Feststellung des Versäumnisses eingenommen werden, und die Einnahme kann zusammen mit der abendlichen Dosis erfolgen. Eine vergessene abendliche Dosis darf nur am selben Abend eingenommen werden; der Patient sollte am nächsten Morgen nicht zwei Dosen einnehmen. Der Patient sollte die Einnahme der gewohnten Dosis zweimal täglich gemäß den Empfehlungen am Folgetag fortsetzen.

Umstellung
Die Umstellung der Behandlung von parenteralen Antikoagulanzien auf Eliquis (und umgekehrt) kann bei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig gegeben werden.

Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis
Bei Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis sollte die Therapie mit Warfarin oder anderen VKA beendet werden. Die Behandlung mit Eliquis kann beginnen, sobald der International Normalised Ratio-(INR-) Wert < 2 ist.

Umstellung von Eliquis auf VKA-Therapie
Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten vor.
Bei Patienten, die von Eliquis auf VKA-Therapie umgestellt werden, sollte Eliquis mindestens für die ersten 2 Tage mit VKA gleichzeitig gegeben werden. Nach 2 Tagen gleichzeitiger Verabreichung von Eliquis und VKA sollte der INR-Wert vor der nächsten Eliquis-Einnahme bestimmt werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Eliquis und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR-Wert ≥ 2 ist.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Erwachsene Patienten
Für erwachsene Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung gelten die folgenden Empfehlungen:

• in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF ist bei Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, eine Dosisreduktion notwendig (nähere Informationen finden Sie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Eliquis 2,5 mg Filmtabletten). Bei Abwesenheit weiterer Kriterien für eine Dosisreduktion (Alter, Körpergewicht) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für erwachsene Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2):

• in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden;

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sollten Patienten die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten.

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Basierend auf Daten zu Erwachsenen limitierter Daten Datenmenge bei pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.2) ist bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Apixaban wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion
Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Eliquis ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) kann es mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal; ULN) oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Eliquis bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Eliquis sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Körpergewicht
Die Anwendung von Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einem nach Körpergewicht gestaffelten Behandlungsschema mit fester Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren ist für andere Indikationen als die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Neugeborenen und zu anderen Indikationen vor (siehe auch Abschnitt 5.1). Daher wird Eliquis für die Anwendung bei Neugeborenen nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren wird Eliquis für andere Indikationen als die Behandlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist für die Indikation der Primärprophylaxe von Thromboembolien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur Primärprophylaxe von Thromboembolien werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Eliquis überzogenes Granulat sollte mit Wasser, Babynahrung, Apfelsaft oder Apfelmus gemischt werden, wie in der Gebrauchsanweisung beschrieben. Die flüssige Mischung sollte innerhalb von 2 Stunden verabreicht werden. Die Mischung in Apfelmus sollte unverzüglich verabreicht werden. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, kann die flüssige Mischung alternativ über eine Gastrostomiesonde oder eine Magensonde verabreicht werden.

Ausführliche Anweisungen zur Anwendung dieses Arzneimittels sind der Gebrauchsanweisung zu entnehmen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Akute, klinisch relevante Blutung.
• Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).
• Läsionen oder klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies umfasst akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder den Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien.
• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatranetexilat etc.) außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Akute, klinisch relevante Blutung.
• Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).
• Läsionen oder klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies umfasst akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder den Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete

Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien.
- Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktionierte Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatranetexilat etc.), außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Erwachsenen wurde die Sicherheit von Apixaban in 7 Phase III Studien mit mehr als 21 000 Patienten untersucht: über 5 000 Patienten in VTEp-Studien, über 11 000 Patienten in NVAF-Studien und über 4 000 Patienten in VTEt-Studien. Die mittlere Exposition betrug dabei 20 Tage (VTEp), 1,7 Jahre (NVAF) bzw. 221 Tage (VTEt) (siehe Abschnitt 5.1).

Häufige Nebenwirkungen waren Blutungen, Kontusion, Epistaxis und Hämatome (siehe Tabelle 3 für die Nebenwirkungsprofile und Häufigkeiten nach Indikation).

In den VTEp-Studien traten bei insgesamt 11 % der mit 2 x täglich 2,5 mg Apixaban behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, betrug 10 % in den Apixaban-Enoxaparin-Vergleichsstudien.

In den beiden NVAF-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 24,3 % (Studie Apixaban vs.
Warfarin) und 9,6 % (Studie Apixaban vs. Acetylsalicylsäure). In der
Apixaban-Warfarin-Vergleichsstudie betrug die Inzidenz schwerer (gem. ISTH-Kriterien) gastrointestinaler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und Rektalblutungen) 0,76 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe. Die Inzidenz schwerer (gem.
ISTH-Kriterien) Blutungen am Auge betrug 0,18 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe.

In den VTEt-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 15,6 % (Studie Apixaban vs.
Enoxaparin/Warfarin) und 13,3 % (Studie Apixaban vs. Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen unterteilt in Organsysteme und unter Angabe der Häufigkeit, definiert nach folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) bei Erwachsenen für VTEp, NVAF und VTEt sowie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren für VTEt und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE.

Die in Tabelle 3 für pädiatrische Patienten angegebenen Nebenwirkungen stammen aus der Studie CV185325, in der die Patienten Apixaban zur Behandlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE erhielten.

Tabelle 3: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperationen
(VTEp)
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von TVT und
LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter
18 Jahren
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Thrombozytopenie
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreak tionen, allergisches
Ödem, anaphylaktische
Reaktion
Selten
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig‡
Pruritus
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich*
Häufig
Angioödem
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Gehirnblutung†
Nicht bekannt
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Augenerkrankungen
Blutungen am Auge
(einschließlich
Bindehautblutung)
Selten
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen
Blutungen, Hämatome
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Hypotonie (einschließlich
Blutdruckabfall während des Eingriffs)
Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Häufig
Intraabdominalblutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Nicht bekannt
Nicht bekannt

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperationen
(VTEp)
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von TVT und
LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter
18 Jahren
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Hämoptyse
Selten
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung der Atemwege
Nicht bekannt
Selten
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Gastrointestinale Blutung
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Nicht bekannt
Hämorrhoidalblutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung im Mundraum
Nicht bekannt
Gelegentlich
Häufig
Nicht bekannt
Hämatochezie
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Rektalblutung,
Zahnfleischblutung
Selten
Häufig
Häufig
Häufig
Retroperitoneale Blutung
Nicht bekannt
Selten
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnormale
Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-
Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Erhöhte Gamma-Glutamyltrans- ferase Gelegentlich Häufig Häufig Nicht bekannt Erhöhte Alanin-Aminotransferase Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlag Nicht bekannt Gelegentlich Häufig Häufig Alopezie Selten Gelegentlich Gelegentlich Häufig Erythema multiforme Nicht bekannt Sehr selten Nicht bekannt Nicht bekannt Kutane Vaskulitis Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelblutung Selten Selten Gelegentlich Nicht bekannt Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Gelegentlich Häufig Häufig Häufig

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperationen
(VTEp)
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von TVT und
LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter
18 Jahren
Antikoagulanzien- assoziierte Nephropathie
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Abnormale vaginale
Blutung, urogenitale
Blutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Sehr häufig§
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an der
Applikationsstelle
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Untersuchungen
Okkultes Blut positiv
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Kontusion
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Postoperative Blutung
(einschließlich postoperatives Hämatom,
Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der
Kathetereinstichstelle),
Wundsekretion,
Blutungen an der
Inzisionsstelle
(einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Traumatische Blutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
* Generalisierter Pruritus trat in der Studie CV185057 (Langzeit-VTE-Prophylaxe) nicht auf.
† Der Begriff "Hirnblutung" umfasst alle intrakraniellen oder intraspinalen Blutungen (z.B. hämorrhagischer Schlaganfall oder Putamenblutungen, Kleinhirnblutungen, intraventrikuläre oder subdurale Blutungen).
‡ Umfasst anaphylaktische Reaktion, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.
§ Umfasst starke Menstruationsblutung, Zwischenblutung und vaginale Blutung.

Die Anwendung von Apixaban kann mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder sichtbare Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad können je nach Lokalisation, Stärke oder Ausmaß der Blutung variieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Apixaban wurde in 1 klinischen Phase I- und 3 klinischen Phase II/III-Studien untersucht, an denen 970 Patienten teilnahmen. Von diesen Patienten erhielten 568 Patienten

mindestens eine Dosis Apixaban bei einer durschnittlichen Gesamt-Expositionsdauer von 1, 24, 331 bzw. 80 Tagen (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten nach Körpergewicht angepasste Dosen einer altersangemessenen Formulierung von Apixaban.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Apixaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren mit dem von Erwachsenen vergleichbar und im Allgemeinen über die verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen hinweg konsistent.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten waren Epistaxis und abnormale vaginale Blutung (siehe Tabelle 3 für das Nebenwirkungsprofil und die Häufigkeiten nach Indikation).

Bei pädiatrischen Patienten wurden Epistaxis (sehr häufig), abnormale vaginale Blutung (sehr häufig), Überempfindlichkeit und Anaphylaxie (häufig), Pruritus (häufig), Hypotonie (häufig), Hämatochezie (häufig), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (häufig), Alopezie (häufig) und postoperative Blutung (häufig) häufiger berichtet als bei mit Apixaban behandelten Erwachsenen, jedoch in derselben Häufigkeitskategorie wie bei den pädiatrischen Patienten im Standardbehandlungs(Standard of Care, SOC)-Arm; die einzige Ausnahme war abnormale vaginale Blutung, die im SOC-Arm als „häufig“ berichtet wurde. In allen Fällen außer einem wurden bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie für eine maligne Grunderkrankung erhielten, Erhöhungen der Lebertransaminasen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Erwachsenen wurde die Sicherheit von Apixaban in 7 Phase III Studien mit mehr als 21 000 Patienten untersucht: über 5 000 Patienten in VTEp-Studien, über 11 000 Patienten in NVAF-Studien und über 4 000 Patienten in VTEt-Studien. Die mittlere Exposition betrug dabei 20 Tage (VTEp), 1,7 Jahre (NVAF) bzw. 221 Tage (VTEt) (siehe Abschnitt 5.1).

Häufige Nebenwirkungen waren Blutungen, Kontusion, Epistaxis und Hämatome (siehe Tabelle 3 für die Nebenwirkungsprofile und Häufigkeiten nach Indikation).

In den beiden NVAF-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 24,3 % (Studie Apixaban vs.
Warfarin) und 9,6 % (Studie Apixaban vs. Acetylsalicylsäure). In der
Apixaban-Warfarin-Vergleichsstudie betrug die Inzidenz schwerer (gem. ISTH-Kriterien) gastrointestinaler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und Rektalblutungen) 0,76 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe. Die Inzidenz schwerer (gem.
ISTH-Kriterien) Blutungen am Auge betrug 0,18 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe.

In den VTEt-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 15,6 % (Studie Apixaban vs.
Enoxaparin/Warfarin) und 13,3 % (Studie Apixaban vs. Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen unterteilt in Organsysteme und unter Angabe der Häufigkeit, definiert nach folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) bei Erwachsenen für NVAF und VTEt sowie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren für VTEt und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE.

Die in Tabelle 3 für pädiatrische Patienten angegebenen Nebenwirkungen stammen aus der Studie CV185325, in der die Patienten Apixaban zur Behandlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE erhielten.

Tabelle 3: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen
Patienten mit NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren (NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem
Alter von 28 Tagen bis unter
18 Jahren.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Häufig
Häufig
Häufig
Thrombozytopenie
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsrea ktionen, allergisches
Ödem, anaphylaktische
Reaktion
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig‡
Pruritus
Gelegentlich
Gelegentlich*
Häufig
Angioödem
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Gehirnblutung†
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Augenerkrankungen
Blutungen am Auge
(einschließlich
Bindehautblutung)
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen
Patienten mit NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren (NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem
Alter von 28 Tagen bis unter
18 Jahren.
Gefäßerkrankungen
Blutungen, Hämatome
Häufig
Häufig
Häufig
Hypotonie (einschließlich
Blutdruckabfall während des Eingriffs)
Häufig
Gelegentlich
Häufig
Intraabdominalblutung
Gelegentlich
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Hämoptyse
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung der Atemwege
Selten
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Häufig
Häufig
Häufig
Gastrointestinale Blutung
Häufig
Häufig
Nicht bekannt
Hämorrhoidalblutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung im Mundraum
Gelegentlich
Häufig
Nicht bekannt
Hämatochezie
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Rektalblutung,
Zahnfleischblutung
Häufig
Häufig
Häufig
Retroperitoneale Blutung
Selten
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Leber- und
Gallenerkrankungen

Abnormale
Leberfunktionstests, erhöhte
Aspartat-Aminotransfera se, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin Gelegentlich Gelegentlich Häufig Erhöhte Gamma-Glutamyltransfer ase Häufig Häufig Nicht bekannt Erhöhte Alanin-Aminotransferase Gelegentlich Häufig Häufig Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlag Gelegentlich Häufig Häufig Alopezie Gelegentlich Gelegentlich Häufig Erythema multiforme Sehr selten Nicht bekannt Nicht bekannt Kutane Vaskulitis Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen
Patienten mit NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren (NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem
Alter von 28 Tagen bis unter
18 Jahren.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelblutung
Selten
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Hämaturie
Häufig
Häufig
Häufig
Antikoagulanzien- assoziierte Nephropathie
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Abnormale vaginale
Blutung, urogenitale
Blutung
Gelegentlich
Häufig
Sehr häufig§
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an der
Applikationsstelle
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Untersuchungen
Okkultes Blut positiv
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Kontusion
Häufig
Häufig
Häufig
Postoperative Blutung
(einschließlich postoperatives Hämatom,
Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der
Kathetereinstichstelle),
Wundsekretion,
Blutungen an der
Inzisionsstelle
(einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Traumatische Blutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
* Generalisierter Pruritus trat in der Studie CV185057 (Langzeit-VTE-Prophylaxe) nicht auf.
† Der Begriff "Hirnblutung" umfasst alle intrakraniellen oder intraspinalen Blutungen (z.B. hämorrhagischer Schlaganfall oder Putamenblutungen, Kleinhirnblutungen, intraventrikuläre oder subdurale Blutungen).
‡ Umfasst anaphylaktische Reaktion, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.
§ Umfasst starke Menstruationsblutung, Zwischenblutung und vaginale Blutung.

Die Anwendung von Apixaban kann mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder sichtbare Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad können je nach Lokalisation, Stärke oder Ausmaß der Blutung variieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Apixaban wurde in 1 klinischen Phase I- und 3 klinischen Phase II/III-Studien untersucht, an denen 970 Patienten teilnahmen. Von diesen Patienten erhielten 568 Patienten mindestens eine Dosis Apixaban bei einer durschnittlichen Gesamt-Expositionsdauer von 1, 24, 331 bzw. 80 Tagen (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten nach Körpergewicht angepasste Dosen einer altersangemessenen Formulierung von Apixaban.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Apixaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren mit dem von Erwachsenen vergleichbar und im Allgemeinen über die verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen hinweg konsistent.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten waren Epistaxis und abnormale vaginale Blutung (siehe Tabelle 3 für das Nebenwirkungsprofil und die Häufigkeiten nach Indikation).

Bei pädiatrischen Patienten wurden Epistaxis (sehr häufig), abnormale vaginale Blutung (sehr häufig), Überempfindlichkeit und Anaphylaxie (häufig), Pruritus (häufig), Hypotonie (häufig), Hämatochezie (häufig), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (häufig), Alopezie (häufig) und postoperative Blutung (häufig) häufiger berichtet als bei mit Apixaban behandelten Erwachsenen, jedoch in derselben Häufigkeitskategorie wie bei den pädiatrischen Patienten im Standardbehandlungs(Standard of Care, SOC)-Arm; die einzige Ausnahme war abnormale vaginale Blutung, die im SOC-Arm als „häufig“ berichtet wurde. In allen Fällen außer einem wurden bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie für eine maligne Grunderkrankung erhielten, Erhöhungen der Lebertransaminasen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene Population
Die Sicherheit von Apixaban wurde in 7 Phase III Studien mit mehr als 21 000 Patienten untersucht:
über 5 000 Patienten in VTEp-Studien, über 11 000 Patienten in NVAF-Studien und über 4 000 Patienten in VTEt-Studien. Die mittlere Gesamtexposition betrug dabei 20 Tage (VTEp), 1,7 Jahre (NVAF) bzw. 221 Tage (VTEt) (siehe Abschnitt 5.1).

Häufige Nebenwirkungen waren Blutungen, Kontusion, Epistaxis und Hämatome (siehe Tabelle 2 für die Nebenwirkungsprofile und Häufigkeiten nach Indikation).

In den VTEp-Studien traten bei insgesamt 11 % der mit 2 x täglich 2,5 mg Apixaban behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, betrug 10 % in den Apixaban-Enoxaparin-Vergleichsstudien.

In den NVAF-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 24,3 % (Studie Apixaban vs.
Warfarin) und 9,6 % (Studie Apixaban vs. Acetylsalicylsäure). In der
Apixaban-Warfarin-Vergleichsstudie betrug die Inzidenz schwerer (gem. ISTH-Kriterien) gastrointestinaler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und Rektalblutungen) 0,76 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe. Die Inzidenz schwerer (gem.
ISTH-Kriterien) Blutungen am Auge betrug 0,18 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe.

In den VTEt-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 15,6 % (Studie Apixaban vs.
Enoxaparin/Warfarin) und 13,3 % (Studie Apixaban vs. Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen unterteilt in Organsysteme und unter Angabe der Häufigkeit, definiert nach folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) bei Erwachsenen für VTEp, NVAF und VTEt sowie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren für VTEt und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE.

Die in Tabelle 2 für pädiatrische Patienten angegebenen Nebenwirkungen stammen aus der Studie CV185325, in der die Patienten Apixaban zur Behandlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE erhielten.

Tabelle 2: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperationen
(VTEp)
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem Alter von
28 Tagen bis unter 18 Jahren
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Thrombozytopenie
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsre- aktionen, allergisches
Ödem, anaphylaktische
Reaktion
Selten
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig‡
Pruritus
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich*
Häufig
Angioödem
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Gehirnblutung†
Nicht bekannt
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Augenerkrankungen
Blutungen am Auge
(einschließlich
Bindehautblutung)
Selten
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen
Blutungen, Hämatome
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Hypotonie (einschließlich
Blutdruckabfall während des Eingriffs)
Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Häufig
Intraabdominalblutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Hämoptyse
Selten
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung der Atemwege
Nicht bekannt
Selten
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Gastrointestinale Blutung
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Nicht bekannt
Hämorrhoidalblutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung im Mundraum
Nicht bekannt
Gelegentlich
Häufig
Nicht bekannt
Hämatochezie
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Rektalblutung,
Zahnfleischblutung
Selten
Häufig
Häufig
Häufig
Retroperitoneale Blutung
Nicht bekannt
Selten
Nicht bekannt
Nicht bekannt

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperationen
(VTEp)
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem Alter von
28 Tagen bis unter 18 Jahren
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnormale
Leberfunktionstests, erhöhte
Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig Erhöhte Gamma-Glutamyltrans- ferase Gelegentlich Häufig Häufig Nicht bekannt Erhöhte Alanin-Aminotransferase Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlag Nicht bekannt Gelegentlich Häufig Häufig Alopezie Selten Gelegentlich Gelegentlich Häufig Erythema multiforme Nicht bekannt Sehr selten Nicht bekannt Nicht bekannt Kutane Vaskulitis Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelblutung Selten Selten Gelegentlich Nicht bekannt Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturie Gelegentlich Häufig Häufig Häufig Antikoagulanzien- assoziierte Nephropathie Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung Gelegentlich Gelegentlich Häufig Sehr häufig§ Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Blutung an der Applikationsstelle Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt Untersuchungen Okkultes Blut positiv Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperationen
(VTEp)
Zur Prophylaxe von
Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und
Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem Alter von
28 Tagen bis unter 18 Jahren
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Kontusion
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Postoperative Blutung
(einschließlich postoperatives Hämatom,
Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der
Kathetereinstichstelle),
Wundsekretion,
Blutungen an der
Inzisionsstelle
(einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Traumatische Blutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
* Generalisierter Pruritus trat in der Studie CV185057 (Langzeit-VTE-Prophylaxe) nicht auf.
† Der Begriff "Hirnblutung" umfasst alle intrakraniellen oder intraspinalen Blutungen (z.B. hämorrhagischer Schlaganfall oder Putamenblutungen, Kleinhirnblutungen, intraventrikuläre oder subdurale Blutungen).
‡ Dies umfasst anaphylaktische Reaktion, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.
§ Umfasst starke Menstruationsblutung, Zwischenblutung und vaginale Blutung.

Die Anwendung von Apixaban kann mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder sichtbare Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad können je nach Lokalisation, Stärke oder Ausmaß der Blutung variieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Apixaban wurde in 1 klinischen Phase I- und 3 klinischen Phase II/III-Studien untersucht, an denen 970 Patienten teilnahmen. Von diesen Patienten erhielten 568 Patienten mindestens eine Dosis Apixaban bei einer durschnittlichen Gesamt-Expositionsdauer von 1, 24, 331 bzw. 80 Tagen (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten nach Körpergewicht angepasste Dosen einer altersangemessenen Formulierung von Apixaban.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Apixaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren mit dem von Erwachsenen vergleichbar und im Allgemeinen über die verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen hinweg konsistent.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten waren Epistaxis und abnormale vaginale Blutung (siehe Tabelle 2 für das Nebenwirkungsprofil und die Häufigkeiten nach Indikation).

Bei pädiatrischen Patienten wurden Epistaxis (sehr häufig), abnormale vaginale Blutung (sehr häufig), Überempfindlichkeit und Anaphylaxie (häufig), Pruritus (häufig), Hypotonie (häufig), Hämatochezie (häufig), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (häufig), Alopezie (häufig) und postoperative Blutung

(häufig) häufiger berichtet als bei mit Apixaban behandelten Erwachsenen, jedoch in derselben Häufigkeitskategorie wie bei den pädiatrischen Patienten im Standardbehandlungs (Standard of Care, SOC)-Arm; die einzige Ausnahme war abnormale vaginale Blutung, die im SOC-Arm als „häufig“ berichtet wurde. In allen Fällen außer einem wurden bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie für eine maligne Grunderkrankung erhielten, Erhöhungen der Lebertransaminasen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene
Die Sicherheit von Apixaban wurde in 7 Phase III Studien mit mehr als 21 000 Patienten untersucht:
über 5 000 Patienten in VTEp-Studien, über 11 000 Patienten in NVAF-Studien und über 4 000 Patienten in VTEt-Studien. Die mittlere Gesamtexposition betrug dabei 20 Tage (VTEp), 1,7 Jahre (NVAF) bzw. 221 Tage (VTEt) (siehe Abschnitt 5.1).

Häufige Nebenwirkungen waren Blutungen, Kontusion, Epistaxis und Hämatome (siehe Tabelle 2 für die Nebenwirkungsprofile und Häufigkeiten nach Indikation).

In den VTEp-Studien traten bei insgesamt 11 % der mit 2 x täglich 2,5 mg Apixaban behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, betrug 10 % in den Apixaban-Enoxaparin-Vergleichsstudien.

In den beiden NVAF-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 24,3 % (Studie Apixaban vs.
Warfarin) und 9,6 % (Studie Apixaban vs. Acetylsalicylsäure). In der
Apixaban-Warfarin-Vergleichsstudie betrug die Inzidenz schwerer (gem. ISTH-Kriterien) gastrointestinaler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltrakts und Rektalblutungen) 0,76 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe. Die Inzidenz schwerer (gem.
ISTH-Kriterien) Blutungen am Auge betrug 0,18 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe.

In den VTEt-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 15,6 % (Studie Apixaban vs.
Enoxaparin/Warfarin) und 13,3 % (Studie Apixaban vs. Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen unterteilt in Organsysteme und unter Angabe der Häufigkeit, definiert nach folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) bei Erwachsenen für VTEp,

NVAF und VTEt sowie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren für VTEt und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE.

Die in Tabelle 2 für pädiatrische Patienten angegebenen Nebenwirkungen stammen aus der Studie CV185325, in der die Patienten Apixaban zur Behandlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE erhielten:

Tabelle 2: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperation en (VTEp)
Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem
Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Thrombozytopenie
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsre- aktionen, allergisches
Ödem, anaphylaktische
Reaktion
Selten
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig‡
Pruritus
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich*
Häufig
Angioödem
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Gehirnblutung†
Nicht bekannt
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Augenerkrankungen
Blutungen am Auge
(einschließlich
Bindehautblutung)
Selten
Häufig
Gelegentlich
Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen
Blutungen, Hämatome
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Hypotonie
(einschließlich
Blutdruckabfall während des Eingriffs)
Gelegentlich
Häufig
Gelegentlich
Häufig
Intraabdominalblutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Epistaxis
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Sehr häufig
Hämoptyse
Selten
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung der Atemwege
Nicht bekannt
Selten
Selten
Nicht bekannt

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperation en (VTEp)
Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem
Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Gastrointestinale
Blutung
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Nicht bekannt
Hämorrhoidalblutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Blutung im Mundraum
Nicht bekannt
Gelegentlich
Häufig
Nicht bekannt
Hämatochezie
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Rektalblutung,
Zahnfleischblutung
Selten
Häufig
Häufig
Häufig
Retroperitoneale
Blutung
Nicht bekannt
Selten
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen
Abnormale
Leberfunktionstests, erhöhte
Aspartat-Amino- transferase, erhöhte
Blutwerte für alkalische
Phosphatase, erhöhte
Blutwerte für Bilirubin
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Erhöhte
Gamma-Glutamyltrans- ferase
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Nicht bekannt
Erhöhte
Alanin-Aminotrans- ferase
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag
Nicht bekannt
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Alopezie
Selten
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Erythema multiforme
Nicht bekannt
Sehr selten
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Kutane Vaskulitis
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelblutung
Selten
Selten
Gelegentlich
Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Hämaturie
Gelegentlich
Häufig
Häufig
Häufig
Antikoagulanzien- assoziierte Nephropathie
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Abnormale vaginale
Blutung, urogenitale
Blutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Sehr häufig§

Systemorganklasse
Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen
Patienten nach elektiven
Hüft- oder
Kniegelenks- ersatzoperation en (VTEp)
Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen
Patienten mit
NVAF und einem oder mehreren
Risikofaktoren
(NVAF)
Behandlung von
TVT und LE und Prophylaxe von rezidivierenden
TVT und LE
(VTEt) bei erwachsenen
Patienten
Behandlung von
VTE und
Prophylaxe von rezidivierenden
VTE bei pädiatrischen
Patienten ab einem
Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Blutung an der
Applikationsstelle
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Untersuchungen
Okkultes Blut positiv
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Kontusion
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Postoperative Blutung
(einschließlich postoperatives
Hämatom,
Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der
Kathetereinstichstelle),
Wundsekretion,
Blutungen an der
Inzisionsstelle
(einschließlich
Hämatom an der
Inzisionsstelle), intraoperative Blutung
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Häufig
Traumatische Blutung
Nicht bekannt
Gelegentlich
Gelegentlich
Nicht bekannt
* Generalisierter Pruritus trat in der Studie CV185057 (Langzeit-VTE-Prophylaxe) nicht auf.
† Der Begriff "Hirnblutung" umfasst alle intrakraniellen oder intraspinalen Blutungen (z.B. hämorrhagischer Schlaganfall oder Putamenblutungen, Kleinhirnblutungen, intraventrikuläre oder subdurale Blutungen).
‡ Dies umfasst anaphylaktische Reaktion, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.
§ Umfasst starke Menstruationsblutung, Zwischenblutung und vaginale Blutung.

Die Anwendung von Apixaban kann mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder sichtbare Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad können je nach Lokalisation, Stärke oder Ausmaß der Blutung variieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Apixaban wurde in 1 klinischen Phase I- und 3 klinischen Phase II/III-Studien untersucht, an denen 970 Patienten teilnahmen. Von diesen Patienten erhielten 568 Patienten mindestens eine Dosis Apixaban bei einer durschnittlichen Gesamt-Expositionsdauer von 1, 24, 331 bzw. 80 Tagen (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten nach Körpergewicht angepasste Dosen einer altersangemessenen Formulierung von Apixaban.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Apixaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren mit dem von Erwachsenen vergleichbar und im Allgemeinen über die verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen hinweg konsistent.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten waren Epistaxis und abnormale vaginale Blutung (siehe Tabelle 2 für das Nebenwirkungsprofil und die Häufigkeiten nach Indikation).

Bei pädiatrischen Patienten wurden Epistaxis (sehr häufig), abnormale vaginale Blutung (sehr häufig), Überempfindlichkeit und Anaphylaxie (häufig), Pruritus (häufig), Hypotonie (häufig), Hämatochezie (häufig), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (häufig), Alopezie (häufig) und postoperative Blutung (häufig) häufiger berichtet als bei mit Apixaban behandelten Erwachsenen, jedoch in derselben Häufigkeitskategorie wie bei den pädiatrischen Patienten im Standardbehandlungs(Standard of Care, SOC)-Arm; die einzige Ausnahme war abnormale vaginale Blutung, die im SOC-Arm als „häufig“ berichtet wurde. In allen Fällen außer einem wurden bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie für eine maligne Grunderkrankung erhielten, Erhöhungen der Lebertransaminasen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien müssen Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten einer schweren Blutung sollte die Behandlung mit Apixaban abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).

Für Erwachsene ist ein spezifisches Arzneimittel zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban (Andexanet alfa) erhältlich. Seine Sicherheit und Wirksamkeit ist jedoch bei pädiatrischen Patienten nicht erwiesen (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.

Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die Apixaban erhalten haben, vor.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Auf Grund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Einnahme von Apixaban und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Nach einem chirurgischen Eingriff wird die Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, für die eine einfache oder duale Plättchenhemmung angezeigt ist, sollte vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

In einer klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung von ASS das Risiko einer größeren Blutung unter Apixaban von 1,8 % pro Jahr auf 3,4 % pro Jahr und das Blutungsrisiko unter Warfarin von 2,7 % pro Jahr auf 4,6 % pro Jahr. In dieser Studie war nur eine begrenzte Anzahl von Patienten (2,1 %) unter gleichzeitiger dualer Plättchenhemmung (siehe Abschnitt 5.1).

In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern und ACS und/oder PCI und einer geplanten Behandlungsdauer mit einem P2Y12-Inhibitor, mit oder ohne ASS, und einem oralen Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) für 6 Monate eingeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von ASS erhöhte das Risiko für ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) schwere oder CRNM-Blutungen (klinisch relevant, nicht schwer) bei mit Apixaban behandelten Patienten von 16,4 % pro Jahr auf 33,1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit hohem Risiko nach akutem Koronarsyndrom ohne Vorhofflimmern (gekennzeichnet durch mehrere kardiale und nicht-kardiale Komorbiditäten), die ASS oder ASS+Clopidogrel erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg des Risikos für schwere Blutungen (gemäß ISTH-Klassifikation) für Apixaban (5,13 % pro Jahr) vs. Placebo (2,04 % pro Jahr) beobachtet.

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls bei Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, vor (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban wurden nicht bei Patienten mit künstlichen Herzklappen untersucht, weder mit noch ohne Vorhofflimmern. Daher wird die Behandlung mit Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher wird die Anwendung von Apixaban hier nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) einschließlich Apixaban werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Operationen und invasive Eingriffe

Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die ein klinisch relevantes Blutungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann oder für die ein Blutungsrisiko nicht akzeptabel ist.

Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren ist.

Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.

Die Therapie mit Apixaban sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und ausreichender Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich wieder aufgenommen werden (zu Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einer Katheter-Ablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Apixaban nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie

Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Apixaban, wegen aktiver Blutungen, geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen erhöht das Thrombose-Risiko der Patienten. Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Wenn die Therapie mit Apixaban begründet unterbrochen werden muss, sollte sie schnellstmöglich wieder aufgenommen werden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder Spinal-/ Epiduralpunktion besteht bei Patienten unter Behandlung mit Antithrombotika zur Prophylaxe gegen thromboembolische Komplikationen ein Risiko für ein Epidural- oder Spinalhämatom, das eine langfristige oder dauerhafte Lähmung zur Folge haben kann. Das Risiko für solche Ereignisse kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder die gleichzeitige Anwendung von anderen, auf die Hämostase wirkenden Arzneimitteln erhöht werden. Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter müssen mindestens 5 Stunden vor der ersten Dosis von Apixaban entfernt werden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktion erhöht werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff sollte der

Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder Patienten, die Antikoagulanzien zur Thromboseprophylaxe erhalten sollen, den potentiellen Nutzen gegen das Risiko abwägen.

Es gibt keine klinische Erfahrung bei der Anwendung von Apixaban mit intrathekalen oder epiduralen Verweilkathetern. Falls eine Notwendigkeit besteht, sollte basierend auf den pharmakokinetischen Daten von Apixaban, zwischen der letzten Dosis Apixaban und der Katheterentfernung ein Zeitraum von 20-30 Stunden (d.h. 2 x Halbwertszeit) liegen und es sollte mindestens eine Dosis vor der Katheterentfernung ausgelassen werden. Die nächste Einnahme von Apixaban kann frühestens 5 Stunden nach der Entfernung des Katheters erfolgen. Wie bei allen neuen Antikoagulanzien ist die Erfahrung mit neuraxialer Anästhesie begrenzt und daher ist äußerste Vorsicht bei der Verwendung von Apixaban bei einer neuraxialen Anästhesie geboten.

Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung eines neuroaxialen Katheters bei pädiatrischen Patienten unter Apixaban vor. In solchen Fällen ist Apixaban abzusetzen und ein kurz wirksames parenterales Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Apixaban wird bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit aktiver Krebserkrankung

Patienten mit aktiver Krebserkrankung können ein hohes Risiko sowohl für venöse Thromboembolien als auch für Blutungen haben. Wenn Apixaban zur Behandlung von TVT oder LE bei Krebspatienten in Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Erwachsene Patienten
Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Apixaban bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) erhöht ist, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Daher sollte Eliquis in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF, sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) und Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Pädiatrische Patienten
Pädiatrische Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht und sollten Apixaban daher nicht erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Patienten

Höheres Alter kann mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Auch die Kombination von Apixaban mit ASS sollte bei älteren Patienten aufgrund eines potentiell höheren Blutungsrisikos nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Körpergewicht

Bei Erwachsenen kann ein geringes Körpergewicht (< 60 kg) mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Apixaban ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST > 2 x ULN oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Apixaban bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Apixaban sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Wechselwirkung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein (P-gp)

Die Anwendung von Apixaban wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp erhalten, wie Azol- Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease- Inhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Apixaban-Exposition in Anwesenheit von zusätzlichen Faktoren, die die Apixaban-Exposition erhöhen (z.B. schwere Nierenfunktionsstörung) um das 2-Fache oder stärker erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z.B.
Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Reduktion der Apixaban-Exposition um ca. 50 % führen. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Vorhofflimmern wurden eine verringerte Wirksamkeit und ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten, die Apixaban gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur Apixaban erhielten, beobachtet.

Für Patienten, die gleichzeitig mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitt 4.5):

• in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in

der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden;

• für die Behandlung von TVT und die Behandlung von LE sollte Apixaban nicht eingesetzt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann.

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Induktoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen nach Hüftfraktur

Apixaban wurde nicht in klinischen Studien zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit an Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht. Daher wird die Anwendung von Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Laborparameter

Gerinnungstests [z.B. Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)] werden wie erwartet durch den Wirkmechanismus von Apixaban beeinflusst. Die bei diesen Gerinnungstests beobachteten Veränderungen bei der erwarteten therapeutischen Dosis sind gering und zeigen einen hohen Grad an Variabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Informationen über sonstige Bestandteile

Eliquis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei,“.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien müssen Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten einer schweren Blutung sollte die Behandlung mit Apixaban abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).

Für Erwachsene ist ein spezifisches Arzneimittel zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban (Andexanet alfa) erhältlich. Seine Sicherheit und Wirksamkeit ist jedoch bei pädiatrischen Patienten nicht erwiesen (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.
Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die Apixaban erhalten haben, vor.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Auf Grund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Einnahme von Apixaban und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Nach einem chirurgischen Eingriff wird die Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, für die eine einfache oder duale Plättchenhemmung angezeigt ist, sollte vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Eliquis eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

In einer klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte die gleichzeitige Anwendung von ASS das Risiko einer größeren Blutung unter Apixaban von 1,8 % pro Jahr auf 3,4 % pro Jahr und das Blutungsrisiko unter Warfarin von 2,7 % pro Jahr auf 4,6 % pro Jahr. In dieser Studie war nur eine begrenzte Anzahl von Patienten (2,1 %) unter gleichzeitiger dualer Plättchenhemmung (siehe Abschnitt 5.1).

In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern und ACS und/oder PCI und einer geplanten Behandlungsdauer mit einem P2Y12-Inhibitor, mit oder ohne ASS, und einem oralen Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) für 6 Monate eingeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von ASS erhöhte das Risiko für ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) schwere oder CRNM-Blutungen (klinisch relevant, nicht schwer) bei mit Apixaban behandelten Patienten von 16,4 % pro Jahr auf 33,1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit hohem Risiko nach akutem Koronarsyndrom ohne Vorhofflimmern (gekennzeichnet durch mehrere kardiale und nicht-kardiale Komorbiditäten), die ASS oder ASS+Clopidogrel erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg des Risikos für schwere Blutungen (gemäß ISTH-Klassifikation) für Apixaban (5,13 % pro Jahr) vs. Placebo (2,04 % pro Jahr) beobachtet.

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls bei Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, vor (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban wurden nicht bei Patienten mit künstlichen Herzklappen untersucht, weder mit noch ohne Vorhofflimmern. Daher wird die Behandlung mit Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher wird die Anwendung von Apixaban hier nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) einschließlich Apixaban werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus- Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K- Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Operationen und invasive Eingriffe

Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die ein klinisch relevantes Blutungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann oder für die ein Blutungsrisiko nicht akzeptabel ist.

Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche

Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren ist.

Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.

Die Therapie mit Apixaban sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und ausreichender Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich wieder aufgenommen werden (zu Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einer Katheter-Ablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Apixaban nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie

Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Apixaban, wegen aktiver Blutungen, geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen erhöht das Thrombose-Risiko der Patienten. Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Wenn die Therapie mit Apixaban begründet unterbrochen werden muss, sollte sie schnellstmöglich wieder aufgenommen werden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder Spinal-/ Epiduralpunktion besteht bei Patienten unter Behandlung mit Antithrombotika zur Prophylaxe gegen thromboembolische Komplikationen ein Risiko für ein Epidural- oder Spinalhämatom, das eine langfristige oder dauerhafte Lähmung zur Folge haben kann. Das Risiko für solche Ereignisse kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder die gleichzeitige Anwendung von anderen, auf die Hämostase wirkenden Arzneimitteln erhöht werden. Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter müssen mindestens 5 Stunden vor der ersten Dosis von Apixaban entfernt werden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktion erhöht werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder Patienten, die Antikoagulanzien zur Thromboseprophylaxe erhalten sollen, den möglichen Nutzen gegen das Risiko abwägen.

Es gibt keine klinische Erfahrung bei der Anwendung von Apixaban mit intrathekalen oder epiduralen Verweilkathetern. Falls eine Notwendigkeit besteht, sollte basierend auf den pharmakokinetischen Daten von Apixaban zwischen der letzten Dosis Apixaban und der Katheterentfernung ein Zeitraum von 20–30 Stunden (d.h. 2 x Halbwertszeit) liegen und es sollte mindestens eine Dosis vor der Katheterentfernung ausgelassen werden. Die nächste Einnahme von Apixaban kann frühestens 5 Stunden nach der Entfernung des Katheters erfolgen. Wie bei allen neuen Antikoagulanzien ist die Erfahrung mit neuraxialer Anästhesie begrenzt und daher ist äußerste Vorsicht bei der Verwendung von Apixaban bei einer neuraxialen Anästhesie geboten.

Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung eines neuroaxialen Katheters bei pädiatrischen Patienten unter Apixaban vor. In solchen Fällen ist Apixaban abzusetzen und ein kurz wirksames parenterales Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Apixaban wird bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alternative zu

unfraktioniertem Heparin empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit aktiver Krebserkrankung

Patienten mit aktiver Krebserkrankung können ein hohes Risiko sowohl für venöse Thromboembolien als auch für Blutungen haben. Wenn Apixaban zur Behandlung von TVT oder LE bei Krebspatienten in Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Erwachsene Patienten
Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Apixaban bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) erhöht ist, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Daher sollte Eliquis für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF, sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) und Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Pädiatrische Patienten
Pädiatrische Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht und sollten Apixaban daher nicht erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Patienten

Höheres Alter kann mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).
Auch die Kombination von Apixaban mit ASS sollte bei älteren Patienten aufgrund eines potentiell höheren Blutungsrisikos nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Körpergewicht

Bei Erwachsenen kann ein geringes Körpergewicht (< 60 kg) mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Apixaban ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST > 2 x ULN oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Apixaban bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Apixaban sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Wechselwirkung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein (P-gp)

Die Anwendung von Apixaban wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp erhalten, wie Azol- Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease- Inhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Apixaban-Exposition in Anwesenheit von zusätzlichen Faktoren, die die Apixaban-Exposition erhöhen (z.B. schwere Nierenfunktionsstörung) um das 2-Fache oder stärker erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z.B.
Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Reduktion der Apixaban-Exposition um ca. 50 % führen. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Vorhofflimmern wurden eine verringerte Wirksamkeit und ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten, die Apixaban gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur Apixaban erhielten, beobachtet.

Für Patienten, die gleichzeitig mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitt 4.5):

• in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden;

• für die Behandlung von TVT und die Behandlung von LE sollte Apixaban nicht eingesetzt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann.

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Induktoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Laborparameter

Gerinnungstests [z.B. Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)] werden wie erwartet durch den Wirkmechanismus von Apixaban beeinflusst. Die bei diesen Gerinnungstests beobachteten Veränderungen bei der erwarteten therapeutischen Dosis sind gering und zeigen einen hohen Grad an Variabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Informationen über sonstige Bestandteile

Eliquis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei".

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien müssen Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten einer schweren Blutung sollte die Behandlung mit Apixaban abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer anti-Faktor Xa-Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).

Für Erwachsene ist ein spezifisches Arzneimittel zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban (Andexanet alfa) erhältlich. Seine Sicherheit und Wirksamkeit ist jedoch bei pädiatrischen Patienten nicht erwiesen (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann auch eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden. Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die Apixaban erhalten haben, vor.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Auf Grund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Einnahme von Apixaban und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Nach einem chirurgischen Eingriff wird die Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, für die eine einfache oder duale Plättchenhemmung angezeigt ist, sollte vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher wird die Anwendung von Apixaban hier nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) einschließlich Apixaban werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Operationen und invasive Eingriffe

Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die ein klinisch relevantes Blutungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann oder für die ein Blutungsrisiko nicht akzeptabel ist.

Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren ist.

Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.

Die Therapie mit Apixaban sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und ausreichender Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich wieder aufgenommen werden (zu Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einer Katheter-Ablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Apixaban nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie

Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Apixaban, wegen aktiver Blutungen, geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen erhöht das Thrombose-Risiko der Patienten. Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Wenn die Therapie mit Apixaban begründet unterbrochen werden muss, sollte sie schnellstmöglich wieder aufgenommen werden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung eines neuroaxialen Katheters bei pädiatrischen Patienten unter Apixaban vor. In solchen Fällen ist Apixaban abzusetzen und ein kurz wirksames parenterales Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder Spinal-/ Epiduralpunktion besteht bei Patienten unter Behandlung mit Antithrombotika zur Prophylaxe gegen thromboembolische Komplikationen ein Risiko für ein Epidural- oder Spinalhämatom, das eine langfristige oder dauerhafte Lähmung zur Folge haben kann. Das Risiko für solche Ereignisse kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder die gleichzeitige Anwendung von anderen, auf die Hämostase wirkenden Arzneimitteln erhöht werden. Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter müssen mindestens 5 Stunden vor der ersten Dosis von Apixaban entfernt werden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktion erhöht werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine

Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder Patienten, die Antikoagulanzien zur Thromboseprophylaxe erhalten sollen, den potentiellen Nutzen gegen das Risiko abwägen.

Es gibt keine klinische Erfahrung bei der Anwendung von Apixaban mit intrathekalen oder epiduralen Verweilkathetern. Falls eine Notwendigkeit besteht, sollte basierend auf den pharmakokinetischen Daten von Apixaban, zwischen der letzten Dosis Apixaban und der Katheterentfernung ein Zeitraum von 20–30 Stunden (d.h. 2 x Halbwertszeit) liegen und es sollte mindestens eine Dosis vor der Katheterentfernung ausgelassen werden. Die nächste Einnahme von Apixaban kann frühestens 5 Stunden nach der Entfernung des Katheters erfolgen. Wie bei allen neuen Antikoagulanzien ist die Erfahrung mit neuraxialer Anästhesie begrenzt und daher ist äußerste Vorsicht bei der Verwendung von Apixaban bei einer neuraxialen Anästhesie geboten.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Apixaban wird bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit aktiver Krebserkrankung

Patienten mit aktiver Krebserkrankung können ein hohes Risiko sowohl für venöse Thromboembolien als auch für Blutungen haben. Wenn Apixaban zur Behandlung von TVT oder LE bei Krebspatienten in Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pädiatrische Patienten
Pädiatrische Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht und sollten Apixaban daher nicht erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Erwachsene Patienten
Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Apixaban bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) erhöht ist, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Daher sollte Eliquis in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF, sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) und Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Körpergewicht

Bei Erwachsenen kann ein geringes Körpergewicht (< 60 kg) mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Apixaban ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST > 2 x ULN oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Apixaban bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Apixaban sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Wechselwirkung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein (P-gp)

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Apixaban wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp erhalten, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Apixaban-Exposition in Anwesenheit von zusätzlichen Faktoren, die die Apixaban-Exposition erhöhen (z.B. schwere Nierenfunktionsstörung), um das 2-Fache oder stärker erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z.B.
Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Reduktion der Apixaban-Exposition um ca. 50 % führen. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Vorhofflimmern wurden eine verringerte Wirksamkeit und ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten, die Apixaban gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur Apixaban erhielten, beobachtet.

Für Patienten, die gleichzeitig mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitt 4.5):

• für die Behandlung von VTE sollte Apixaban nicht eingesetzt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann.

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Induktoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen nach Hüftfraktur

Apixaban wurde nicht in klinischen Studien zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit an Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht. Daher wird die Anwendung von Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Laborparameter

Gerinnungstests [z.B. Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)] werden wie erwartet durch den Wirkmechanismus von Apixaban beeinflusst. Die bei diesen Gerinnungstests beobachteten Veränderungen bei der erwarteten therapeutischen Dosis sind gering und zeigen einen hohen Grad an Variabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Informationen über sonstige Bestandteile

Eliquis enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien müssen Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei Erkrankungen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten einer schweren Blutung sollte die Behandlung mit Apixaban abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti-Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).

Für Erwachsene ist ein spezifisches Arzneimittel zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban (Andexanet alfa) erhältlich. Seine Sicherheit und Wirksamkeit ist jedoch bei pädiatrischen Patienten nicht erwiesen (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann auch eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden. Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die Apixaban erhalten haben, vor.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Auf Grund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Einnahme von Apixaban und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Nach einem chirurgischen Eingriff wird die Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, für die eine einfache oder duale Plättchenhemmung angezeigt ist, sollte vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht. Daher wird die Behandlung mit Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) einschließlich Apixaban werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Operationen und invasive Eingriffe

Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die ein klinisch relevantes Blutungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann oder für die ein Blutungsrisiko nicht akzeptabel ist.

Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren ist.

Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.

Die Therapie mit Apixaban sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und ausreichender Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich wieder aufgenommen werden (zu Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einer Katheter-Ablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, muss die Behandlung mit Apixaban nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie

Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Apixaban, wegen aktiver Blutungen, geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen erhöht das Thrombose-Risiko der Patienten. Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Wenn die Therapie mit Apixaban begründet unterbrochen werden muss, sollte sie schnellstmöglich wieder aufgenommen werden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung eines neuroaxialen Katheters bei pädiatrischen Patienten unter Apixaban vor. In solchen Fällen ist Apixaban abzusetzen und ein kurz wirksames parenterales Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder Spinal-/ Epiduralpunktion besteht bei Patienten unter Behandlung mit Antithrombotika zur Prophylaxe gegen thromboembolische Komplikationen ein Risiko für ein Epidural- oder Spinalhämatom, das eine langfristige oder dauerhafte Lähmung zur Folge haben kann. Das Risiko für solche Ereignisse kann durch die postoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder die gleichzeitige Anwendung von anderen, auf die Hämostase wirkenden Arzneimitteln erhöht werden. Epidurale oder

intrathekale Verweilkatheter müssen mindestens 5 Stunden vor der ersten Dosis von Apixaban entfernt werden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktion erhöht werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder Patienten, die Antikoagulanzien zur Thromboseprophylaxe erhalten sollen, den potentiellen Nutzen gegen das Risiko abwägen.

Es gibt keine klinische Erfahrung bei der Anwendung von Apixaban mit intrathekalen oder epiduralen Verweilkathetern. Falls eine Notwendigkeit besteht, sollte basierend auf den pharmakokinetischen Daten von Apixaban, zwischen der letzten Dosis Apixaban und der Katheterentfernung ein Zeitraum von 20–30 Stunden (d.h. 2 x Halbwertszeit) liegen und es sollte mindestens eine Dosis vor der Katheterentfernung ausgelassen werden. Die nächste Einnahme von Apixaban kann frühestens 5 Stunden nach der Entfernung des Katheters erfolgen. Wie bei allen neuen Antikoagulanzien ist die Erfahrung mit neuraxialer Anästhesie begrenzt und daher ist äußerste Vorsicht bei der Verwendung von Apixaban bei einer neuraxialen Anästhesie geboten.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Apixaban wird bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alternative zu unfraktioniertem Heparin empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit aktiver Krebserkrankung

Patienten mit aktiver Krebserkrankung können ein hohes Risiko sowohl für venöse Thromboembolien als auch für Blutungen haben. Wenn Apixaban zur Behandlung von TVT oder LE bei Krebspatienten in Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pädiatrische Patienten
Pädiatrische Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht und sollten Apixaban daher nicht erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Erwachsene Patienten
Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Apixaban bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) erhöht ist, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Daher sollte Eliquis in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF, sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 – 29 ml/min) und Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Körpergewicht

Bei Erwachsenen kann ein geringes Körpergewicht (< 60 kg) mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Apixaban ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) sollte es mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST > 2 x ULN oder mit Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Apixaban bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit Apixaban sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Wechselwirkung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein (P-gp)

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anwendung von Apixaban wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp erhalten, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Apixaban-Exposition in Anwesenheit von zusätzlichen Faktoren, die die Apixaban-Exposition erhöhen (z.B. schwere Nierenfunktionsstörung) um das 2-Fache oder stärker erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z.B.
Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Reduktion der Apixaban-Exposition um ca. 50 % führen. In einer klinischen Studie mit Patienten mit Vorhofflimmern wurden eine verringerte Wirksamkeit und ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten, die Apixaban gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur Apixaban erhielten, beobachtet.

Für Patienten, die gleichzeitig mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitt 4.5):

• für die Behandlung von VTE sollte Apixaban nicht eingesetzt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann.

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken Induktoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen nach Hüftfraktur

Apixaban wurde nicht in klinischen Studien zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit an Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht. Daher wird die Anwendung von Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Laborparameter

Gerinnungstests [z.B. Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)] werden wie erwartet durch den Wirkmechanismus von Apixaban beeinflusst. Die bei diesen Gerinnungstests beobachteten Veränderungen bei der erwarteten therapeutischen Dosis sind gering und zeigen einen hohen Grad an Variabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Informationen über sonstige Bestandteile

Eliquis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro überzogenem Granulat, d.h. es ist nahezu "natriumfrei".

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 2-Fache und der mittleren Cmax um das 1,6-Fache.

Die Anwendung von Apixaban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Naproxen, Chinidin, Verapamil), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Maße erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. So führte Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mäßiger CYP3A4- und als schwacher P-gp-Inhibitor gilt, zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,4-Fache und zu einer Erhöhung der Cmax um das 1,3-Fache.
Naproxen (500 mg, Einmaldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,5-Fache bzw. zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,6-Fache. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,6 Fache und zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,3 Fache.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren Apixaban-AUC um 54 % und der mittleren Apixaban-Cmax um 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann ebenfalls zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen. Während der gleichzeitigen Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist keine Dosisanpassung von Apixaban erforderlich, dennoch sollte Apixaban in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nur mit Vorsicht gleichzeitig mit systemischen starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp eingesetzt werden.

Apixaban wird nicht empfohlen für die Behandlung von TVT und LE bei Patienten, die gleichzeitig systemisch mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI/SNRI und NSARs

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie, wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach kombinierter Anwendung von Enoxaparin (40 mg als Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg als Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und 325 mg ASS einmal täglich wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder mit der Kombination von Clopidogrel 75 mg und ASS (162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg gefolgt von 10 mg einmal täglich) in Phase I-Studien zeigte sich keine relevante Verlängerung der Blutungszeit oder weitergehende Inhibition der Thrombozytenaggregation im Vergleich zu einer Anwendung von Thrombozytenhemmern ohne Apixaban. Änderungen in Gerinnungstests (PT, INR und aPTT) waren konsistent mit den Effekten von Apixaban allein.

Naproxen (500 mg), ein Inhibitor von P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,5-Fache und der Cmax um das 1,6-Fache. Entsprechende Erhöhungen bei Gerinnungstests wurden für Apixaban beobachtet. Es wurden keine veränderte Auswirkung von Naproxen auf die Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation und keine klinisch relevante Erhöhung der Blutungszeit nach gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Naproxen beobachtet.

Ungeachtet dieser Befunde kann es einzelne Personen mit einer stärker ausgeprägten pharmakodynamischen Antwort geben, wenn ein Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban verabreicht wird. Apixaban sollte bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Thrombozytenaggregationsinhibitoren (wie GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran oder Sulfinpyrazon) oder Thrombolytika vor. Da solche Mittel das Blutungsrisiko erhöhen, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von 10 mg Apixaban und 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach der gleichzeitigen Gabe der beiden Arzneimittel war die AUC bzw. die Cmax von Apixaban um 15 % bzw. um 18 % niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Gabe von 10 mg Apixaban gemeinsam mit 40 mg Famotidin hatte keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.

Wirkung von Apixaban auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher sind als die bei Patienten beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen, keine Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 45 μM) und eine schwache Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apixaban zeigte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bei einer Konzentration von bis zu 20 μM. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Elimination von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert. Apixaban ist kein signifikanter Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Apixaban (20 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen
Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) und Naproxen (500 mg), einem häufig eingesetzten NSAR, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Naproxen.

Atenolol
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Atenolol (100 mg), einem häufig eingesetzten Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Aktivkohle

Die Gabe von Aktivkohle reduziert die Exposition mit Apixaban (siehe Abschnitt 4.9).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Die vorstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 2-Fache und der mittleren Cmax um das 1,6-Fache.

Die Anwendung von Apixaban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Naproxen, Chinidin, Verapamil), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Maße erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. So führte Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mäßiger CYP3A4- und als schwacher P-gp-Inhibitor gilt, zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,4-Fache und zu einer Erhöhung der Cmax um das 1,3-Fache.
Naproxen (500 mg, Einmaldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,5-Fache bzw. zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,6-Fache. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,6 Fache und zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,3 Fache.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren Apixaban-AUC um 54 % und der mittleren Apixaban-Cmax um 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann ebenfalls zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen. Während der gleichzeitigen Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist keine Dosisanpassung von Apixaban erforderlich, dennoch sollte Apixaban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nur mit Vorsicht gleichzeitig mit systemischen starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp eingesetzt werden. Apixaban wird nicht empfohlen für die Behandlung von TVT und LE bei Patienten, die gleichzeitig systemisch mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI/SNRI und NSARs

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie, wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach kombinierter Anwendung von Enoxaparin (40 mg als Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg als Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und 325 mg ASS einmal täglich wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder mit der Kombination von Clopidogrel 75 mg und ASS (162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg

gefolgt von 10 mg einmal täglich) in Phase I-Studien zeigte sich keine relevante Verlängerung der Blutungszeit oder weitergehende Inhibition der Thrombozytenaggregation im Vergleich zu einer Anwendung von Thrombozytenhemmern ohne Apixaban. Änderungen in Gerinnungstests (PT, INR und aPTT) waren konsistent mit den Effekten von Apixaban allein.

Naproxen (500 mg), ein Inhibitor von P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,5-Fache und der Cmax um das 1,6-Fache. Entsprechende Erhöhungen bei Gerinnungstests wurden für Apixaban beobachtet. Es wurden keine veränderte Auswirkung von Naproxen auf die Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation und keine klinisch relevante Erhöhung der Blutungszeit nach gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Naproxen beobachtet.

Ungeachtet dieser Befunde kann es einzelne Personen mit einer stärker ausgeprägten pharmakodynamischen Antwort geben, wenn ein Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban verabreicht wird. Apixaban sollte bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Thrombozytenaggregationsinhibitoren (wie GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran oder Sulfinpyrazon) oder Thrombolytika vor. Da solche Mittel das Blutungsrisiko erhöhen, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von 10 mg Apixaban und 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach der gleichzeitigen Gabe der beiden Arzneimittel war die AUC bzw. die Cmax von Apixaban um 15 % bzw. um 18 % niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Gabe von 10 mg Apixaban gemeinsam mit 40 mg Famotidin hatte keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.

Wirkung von Apixaban auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher sind als die bei Patienten beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen, keine Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 45 μM) und eine schwache Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apixaban zeigte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bei einer Konzentration von bis zu 20 μM. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Elimination von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert. Apixaban ist kein signifikanter Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Apixaban (20 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen
Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) und Naproxen (500 mg), einem häufig eingesetzten NSAR, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Naproxen.

Atenolol
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Atenolol (100 mg), einem häufig eingesetzten Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Aktivkohle

Die Gabe von Aktivkohle reduziert die Exposition mit Apixaban (siehe Abschnitt 4.9).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die vorstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die nachstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 2-Fache und der mittleren Cmax um das 1,6-Fache.

Die Anwendung von Apixaban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Naproxen, Chinidin, Verapamil), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Maße erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. So führte Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mäßiger CYP3A4- und als schwacher P-gp-Inhibitor gilt, zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,4-Fache und zu einer Erhöhung der Cmax um das 1,3-Fache.
Naproxen (500 mg, Einmaldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,5-Fache bzw. zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,6-Fache. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,6-Fache und zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,3-Fache.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Rifampicin, einem starken Induktor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren Apixaban-AUC um etwa 54 % und der mittleren Apixaban-Cmax um etwa 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann ebenfalls zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen. Während der gleichzeitigen Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist keine Dosisanpassung von Apixaban erforderlich, dennoch sollte Apixaban in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nur mit Vorsicht gleichzeitig mit systemischen starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp eingesetzt werden.

Apixaban wird nicht empfohlen für die Behandlung von TVT und LE bei Patienten, die gleichzeitig systemisch mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI/SNRI und NSARs

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie, wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach kombinierter Anwendung von Enoxaparin (40 mg als Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg als Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und 325 mg ASS einmal täglich wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder mit der Kombination von Clopidogrel 75 mg und ASS (162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg gefolgt von 10 mg einmal täglich) in Phase I-Studien zeigte sich keine relevante Verlängerung der Blutungszeit oder weitergehende Inhibition der Thrombozytenaggregation im Vergleich zu einer Anwendung von Thrombozytenhemmern ohne Apixaban. Änderungen in Gerinnungstests (PT, INR und aPTT) waren konsistent mit den Effekten von Apixaban allein.

Naproxen (500 mg), ein Inhibitor von P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,5-Fache und der Cmax um das 1,6-Fache. Entsprechende Erhöhungen bei Gerinnungstests wurden für Apixaban beobachtet. Es wurden keine veränderte Auswirkung von Naproxen auf die Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation und keine klinisch relevante Erhöhung der Blutungszeit nach gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Naproxen beobachtet.

Ungeachtet dieser Befunde kann es einzelne Personen mit einer stärker ausgeprägten pharmakodynamischen Antwort geben, wenn ein Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban verabreicht wird. Apixaban sollte bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Thrombozytenaggregationsinhibitoren (wie GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran oder Sulfinpyrazon) oder Thrombolytika vor. Da solche Mittel das Blutungsrisiko erhöhen, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von 10 mg Apixaban und 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach der gleichzeitigen Gabe der beiden Arzneimittel war die AUC bzw. die Cmax von Apixaban um 15 % bzw. um 18 % niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Gabe von 10 mg Apixaban gemeinsam mit 40 mg Famotidin hatte keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.

Wirkung von Apixaban auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher sind als die bei Patienten beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen, keine Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 45 μM) und eine schwache Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apixaban zeigte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bei einer Konzentration von bis zu 20 μM. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Elimination von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert. Apixaban ist kein signifikanter Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Apixaban (20 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen
Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) und Naproxen (500 mg), einem häufig eingesetzten NSAR, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Naproxen.

Atenolol
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Atenolol (100 mg), einem häufig eingesetzten Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Aktivkohle

Die Gabe von Aktivkohle reduziert die Exposition mit Apixaban (siehe Abschnitt 4.9).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die vorstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Die nachstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 2-Fache und der mittleren Cmax um das 1,6-Fache.

Die Anwendung von Apixaban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden (z.B. Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Naproxen, Chinidin, Verapamil), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Maße erhöhen. Es ist keine Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keine starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. So führte Diltiazem (360 mg einmal täglich), das als mäßiger CYP3A4- und als schwacher P-gp-Inhibitor gilt, zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,4-Fache und zu einer Erhöhung der Cmax um das 1,3-Fache.
Naproxen (500 mg, Einmaldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,5-Fache bzw. zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,6-Fache. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitor von CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,6-Fache und zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das 1,3-Fache.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 und P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren Apixaban-AUC um 54 % und der mittleren

Apixaban-Cmax um 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken CYP3A4- und P-gp-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann ebenfalls zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen. Während der gleichzeitigen Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist keine Dosisanpassung von Apixaban erforderlich, dennoch sollte Apixaban in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nur mit Vorsicht gleichzeitig mit systemischen starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp eingesetzt werden.

Apixaban wird nicht empfohlen für die Behandlung von TVT und LE bei Patienten, die gleichzeitig systemisch mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI/SNRI und NSARs

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzien kontraindiziert außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie, wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach kombinierter Anwendung von Enoxaparin (40 mg als Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg als Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und 325 mg ASS einmal täglich wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder mit der Kombination von Clopidogrel 75 mg und ASS (162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mg gefolgt von 10 mg einmal täglich) in Phase I-Studien zeigte sich keine relevante Verlängerung der Blutungszeit oder weitergehende Inhibition der Thrombozytenaggregation im Vergleich zu einer Anwendung von Thrombozytenhemmern ohne Apixaban. Änderungen in Gerinnungstests (PT, INR und aPTT) waren konsistent mit den Effekten von Apixaban allein.

Naproxen (500 mg), ein Inhibitor von P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Apixaban um das 1,5-Fache und der Cmax um das 1,6-Fache. Entsprechende Erhöhungen bei Gerinnungstests wurden für Apixaban beobachtet. Es wurden keine veränderte Auswirkung von Naproxen auf die Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation und keine klinisch relevante Erhöhung der Blutungszeit nach gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Naproxen beobachtet.

Ungeachtet dieser Befunde kann es einzelne Personen mit einer stärker ausgeprägten pharmakodynamischen Antwort geben, wenn ein Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit Apixaban verabreicht wird. Apixaban sollte bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASS und/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Thrombozytenaggregationsinhibitoren (wie GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextran oder Sulfinpyrazon) oder Thrombolytika vor. Da solche Mittel das Blutungsrisiko erhöhen, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von 10 mg Apixaban und 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Apixaban. Nach der gleichzeitigen Gabe der beiden Arzneimittel war die AUC bzw. die Cmax von Apixaban um 15 % bzw. um 18 % niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die Gabe von 10 mg Apixaban gemeinsam mit 40 mg Famotidin hatte keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.

Wirkung von Apixaban auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher sind als die bei Patienten beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen, keine Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 45 μM) und eine schwache Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apixaban zeigte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bei einer Konzentration von bis zu 20 μM. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Elimination von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert. Apixaban ist kein signifikanter Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Digoxin
Die gleichzeitige Gabe von Apixaban (20 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich), einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Digoxin. Folglich hemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen
Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) und Naproxen (500 mg), einem häufig eingesetzten NSAR, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Naproxen.

Atenolol
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Atenolol (100 mg), einem häufig eingesetzten Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Aktivkohle

Die Gabe von Aktivkohle reduziert die Exposition mit Apixaban (siehe Abschnitt 4.9).

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Die vorstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apixaban bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Apixaban während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Apixaban oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Apixaban in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Apixaban verzichtet werden soll / die Behandlung mit Apixaban zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierstudien mit Apixaban haben keine Auswirkung auf die Fertilität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Eliquis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine Überdosierung mit Apixaban kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Im Falle von Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung bestimmt werden. Die Einleitung einer geeigneten Therapie, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von gefrorenem Frischplasma oder ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern, ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg 2 x täglich (bid) über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich (qd) über 3 Tage) bei gesunden erwachsenen Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

Bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban AUC um 50 % bzw. um 27 % und hatte keinen Einfluss auf die Cmax. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden, wenn Apixaban allein eingenommen wurde, auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle 2 bzw.
6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Hämodialyse verringerte die Apixaban-AUC um 14 % bei Probanden mit terminaler
Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg Apixaban.
Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist.

Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund lebensbedrohlicher oder unkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht für Erwachsene ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern (Andexanet alfa) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4). Die Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder rekombinantem Faktor VIIa kann

auch in Erwägung gezogen werden. Eine Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban, gezeigt durch Veränderungen im Thrombinbildungs-Assay, war bei gesunden Probanden am Ende der Infusion offensichtlich und erreichte innerhalb von 4 Stunden nach dem Start einer 30-minütigen 4-Faktor PPSB-Infusion wieder Basiswerte. Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Bislang liegen noch keine Erfahrungen mit der Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa und Titration kann in Abhängigkeit von der Verbesserung der Blutung erwogen werden.

Die Anwendung eines spezifischen Arzneimittels zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban (Andexanet alfa) wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann auch eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma oder eine Verabreichung von PPSB oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Eine Überdosierung mit Apixaban kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Im Falle von Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung bestimmt werden. Die Einleitung einer geeigneten Therapie, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von gefrorenem Frischplasma oder ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern, ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg 2 x täglich (bid) über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich (qd) über 3 Tage) bei gesunden erwachsenen Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

Bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban AUC um 50 % bzw. um 27 % und hatte keinen Einfluss auf die Cmax. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden, wenn Apixaban allein eingenommen wurde, auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle 2 bzw.
6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Hämodialyse verringerte die Apixaban-AUC um 14 % bei Probanden mit terminaler
Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg Apixaban.
Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist.

Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund lebensbedrohlicher oder unkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht für Erwachsene ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern (Andexanet alfa) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4). Die Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder rekombinantem Faktor VIIa kann auch in Erwägung gezogen werden. Eine Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban, gezeigt durch Veränderungen im Thrombinbildungs-Assay, war in gesunden Probanden am Ende der Infusion offensichtlich und erreichte innerhalb von 4 Stunden nach dem Start einer 30-minütigen 4-Faktor PPSB-Infusion wieder Basiswerte. Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Bislang liegen noch keine Erfahrungen mit der Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa und Titration kann in Abhängigkeit von der Verbesserung der Blutung erwogen werden.

Die Anwendung eines spezifischen Arzneimittels zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann auch eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Eine Überdosierung mit Apixaban kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Im Falle von Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung bestimmt werden. Die Einleitung einer geeigneten Therapie, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von gefrorenem Frischplasma oder ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern, ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg 2 x täglich (bid) über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich (qd) über 3 Tage) bei gesunden erwachsenen Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

Bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban-AUC um 50 % bzw. um 27 % und hatte keinen Einfluss auf die Cmax. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden, wenn Apixaban allein eingenommen wurde, auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle 2 bzw.
6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Hämodialyse verringerte die Apixaban AUC um 14 % bei erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg Apixaban.
Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosis ist.

Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund lebensbedrohlicher oder unkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht für Erwachsene ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern (Andexanet alfa) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4). Die Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder rekombinantem Faktor VIIa kann auch in Erwägung gezogen werden. Eine Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban, gezeigt durch Veränderungen im Thrombinbildungs-Assay, war in gesunden Probanden am Ende der Infusion offensichtlich und erreichte innerhalb von 4 Stunden nach dem Start einer 30-minütigen 4-Faktor PPSB-Infusion wieder Basiswerte. Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Bislang liegen noch keine Erfahrungen mit der Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa und Titration kann in Abhängigkeit von der Verbesserung der Blutung erwogen werden.

Die Anwendung eines spezifischen Arzneimittels zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann auch eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF02

Wirkmechanismus

Apixaban ist ein hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter und hochselektiver Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa. Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich.
Apixaban hemmt die Aktivität des freien und Blutgerinnsel gebundenen Faktors Xa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation. Durch Hemmung des Faktors Xa beugt Apixaban der Bildung von Thrombin und der Entstehung von Thromben vor.
Präklinische Studien mit Apixaban in Tiermodellen haben eine antithrombotische Wirksamkeit bei der Vorbeugung arterieller und venöser Thrombosen in Dosierungen gezeigt, unter denen die Hämostase erhalten blieb.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban spiegeln den Wirkmechanismus
(FXa-Hemmung) wider. Als Folge der FXa-Hemmung verlängert/erhöht Apixaban
Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind bei Erwachsenen die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban empfohlen. Im Thrombinbildungs-Assay reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotential, ein Maß für die Thrombinbildung im menschlichen Plasma.

Die Anti-Faktor Xa -Aktivität (AXA) durch Apixaban ist anhand einer verminderten Faktor-Xa Enzymaktivität in mehreren kommerziell erhältlichen Anti-Faktor Xa-Test-Kits nachweisbar; die Ergebnisse unterscheiden sich jedoch in den einzelnen Test-Kits. Daten aus klinischen Studien an Erwachsenen liegen nur für den chromogenen Rotachrom®-Heparin-Test vor. Die Anti-Faktor Xa-Aktivität steht in enger direkter linearer Beziehung zur Plasmakonzentration von Apixaban und erreicht zum Zeitpunkt der höchsten Plasmakonzentrationen von Apixaban maximale Werte. Die Beziehung zwischen der Apixaban-Plasmakonzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität

verläuft über einen weiten Dosisbereich näherungsweise linear. Die Ergebnisse aus Studien zu Apixaban bei pädiatrischen Patienten deuten darauf hin, dass die lineare Beziehung zwischen der Apixaban-Konzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität (AXA) mit der zuvor bei Erwachsenen dokumentierten Beziehung im Einklang steht. Dies stützt den dokumentierten Wirkmechanismus von Apixaban als selektiven Inhibitor von FXa.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF02

Wirkmechanismus

Apixaban ist ein hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter und hochselektiver Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa. Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich.
Apixaban hemmt die Aktivität des freien und Blutgerinnsel gebundenen Faktors Xa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation. Durch Hemmung des Faktors Xa beugt Apixaban der Bildung von Thrombin und der Entstehung von Thromben vor.
Präklinische Studien mit Apixaban in Tiermodellen haben eine antithrombotische Wirksamkeit bei der Vorbeugung arterieller und venöser Thrombosen in Dosierungen gezeigt, unter denen die Hämostase erhalten blieb.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban spiegeln den Wirkmechanismus
(FXa-Hemmung) wider. Als Folge der FXa-Hemmung verlängert/erhöht Apixaban
Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind bei Erwachsenen die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban empfohlen. Im Thrombinbildungs-Assay reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotential, ein Maß für die Thrombinbildung im menschlichen Plasma.

Die Anti-Faktor Xa -Aktivität durch Apixaban (AXA) ist anhand einer verminderten Faktor-Xa Enzymaktivität in mehreren kommerziell erhältlichen anti-Faktor Xa-Test-Kits nachweisbar; die Ergebnisse unterscheiden sich jedoch in den einzelnen Test-Kits. Daten aus klinischen Studien an

Erwachsenen liegen nur für den chromogenen Rotachrom®-Heparin-Test vor. Die
Anti-Faktor Xa-Aktivität steht in enger direkter linearer Beziehung zur Plasmakonzentration von Apixaban und erreicht zum Zeitpunkt der höchsten Plasmakonzentrationen von Apixaban maximale Werte. Die Beziehung zwischen der Apixaban-Plasmakonzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität verläuft über einen weiten Dosisbereich näherungsweise linear. Die Ergebnisse aus Studien zu Apixaban bei pädiatrischen Patienten deuten darauf hin, dass die lineare Beziehung zwischen der Apixaban-Konzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität (AXA) mit der zuvor bei Erwachsenen dokumentierten Beziehung im Einklang steht. Dies stützt den dokumentierten Wirkmechanismus von Apixaban als selektiven Inhibitor von FXa.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF02

Wirkmechanismus

Apixaban ist ein hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter und hochselektiver Inhibitor des aktiven Zentrums von Faktor Xa. Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich.
Apixaban hemmt die Aktivität des freien und Blutgerinnsel gebundenen Faktors Xa sowie der Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmt aber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation. Durch Hemmung des Faktors Xa beugt Apixaban der Bildung von Thrombin und der Entstehung von Thromben vor.
Präklinische Studien mit Apixaban in Tiermodellen haben eine antithrombotische Wirksamkeit bei der Vorbeugung arterieller und venöser Thrombosen in Dosierungen gezeigt, unter denen die Hämostase erhalten blieb.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban spiegeln den Wirkmechanismus
(FXa-Hemmung) wider. Als Folge der FXa-Hemmung verlängert/erhöht Apixaban
Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind bei Erwachsenen die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban empfohlen. Im Thrombinbildungs-Assay reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotential, ein Maß für die Thrombinbildung im menschlichen Plasma.

Die Anti-Faktor Xa-Aktivität (AXA) durch Apixaban ist anhand einer verminderten Faktor-Xa Enzymaktivität in mehreren kommerziell erhältlichen AXA-Test-Kits nachweisbar; die Ergebnisse unterscheiden sich jedoch in den einzelnen Test-Kits. Die Ergebnisse aus Studien zu Apixaban bei pädiatrischen Patienten deuten darauf hin, dass die lineare Beziehung zwischen der Apixaban-Konzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität (AXA) mit der zuvor bei Erwachsenen dokumentierten Beziehung im Einklang steht. Dies stützt den dokumentierten Wirkmechanismus von Apixaban als selektiven Inhibitor von FXa. Die nachstehend gezeigten AXA-Ergebnisse wurden mithilfe des Apixaban-Assays STA® Liquid Anti-Xa ermittelt.

Über die Körpergewichtsstaffelungen 9 bis ≥ 35 kg in Studie CV185155 hinweg lag der geometrische Mittelwert (%VK) des AXA-Mindestwerts und des AXA-Höchstwerts zwischen 27,1 (22,2) ng/ml und 71,9 (17,3) ng/ml, was einem geometrischen Mittelwert (%VK) für Cminss und Cmaxss von 30,3 (22) ng/ml und 80,8 (16,8) ng/ml entspricht. Die bei diesen AXA-Bereichen erreichten Expositionen unter Anwendung des Dosierungsschemas für pädiatrische Patienten waren mit jenen Expositionen vergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, welche eine Apixaban-Dosis von 2,5 mg zweimal täglich erhielten.

Resorption

Bei Erwachsenen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban bei Dosierungen bis zu 10 mg etwa 50 %. Apixaban wird rasch resorbiert und die maximale Konzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban. Apixaban kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Apixaban zeigt bei oraler Gabe von bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik, wobei die Exposition proportional zur Dosis zunimmt. Bei Dosen ≥ 25 mg zeigt Apixaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit. Die Expositionsparameter für Apixaban zeigen eine geringe bis mäßige Variabilität, die sich in einer intraindividuellen und interindividuellen Variabilität mit einem VK von ca. 20 % bzw. ca. 30 % äußert.

Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen und in 30 ml Wasser gelösten 5 mg Tabletten, war die Exposition vergleichbar mit derjenigen Exposition nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen 5 mg Tabletten mit 30 g Apfelmus, waren Cmax um 21 % und AUC um 16 % geringer als nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Die verringerte Exposition wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Nach der Verabreichung einer zerstoßenen 5 mg Apixaban Tablette, welche in 60 ml 5% Glucose in Wasser gelöst und über eine Magensonde zugeführt wurde, war die Exposition vergleichbar mit der Exposition wie sie in anderen klinischen Studien zu sehen war, in welchen gesunde Probanden eine einzelne 5 mg Apixaban Tabletten-Dosis einnahmen.

In Anbetracht des vorhersagbaren, Dosis-proportionalen pharmakokinetischen Profils von Apixaban sind die Resultate zur Bioverfügbarkeit aus den durchgeführten Studien auch auf niedrigere Apixaban-Dosen übertragbar.

Kinder und Jugendliche

Resorption

Bei Erwachsenen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban bei Dosierungen bis zu 10 mg etwa 50 %. Apixaban wird rasch resorbiert und die maximale Konzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban. Apixaban kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Apixaban zeigt bei oraler Gabe von bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik, wobei die Exposition proportional zur Dosis zunimmt. Bei Dosen ≥ 25 mg zeigt Apixaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit. Die Expositionsparameter für Apixaban zeigen eine geringe bis mäßige Variabilität, die sich in einer intraindividuellen und interindividuellen Variabilität mit einem VK von ca. 20 % bzw. ca. 30 % äußert.

Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen und in 30 ml Wasser gelösten 5 mg Tabletten, war die Exposition vergleichbar mit derjenigen Exposition nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen 5 mg Tabletten mit 30 g Apfelmus, waren Cmax um 21 % und AUC um 16 % geringer als nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Die verringerte Exposition wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Nach der Verabreichung einer zerstoßenen 5 mg Apixaban Tablette, welche in 60 ml 5% Glucose in Wasser gelöst und über eine Magensonde zugeführt wurde, war die Exposition vergleichbar mit der Exposition wie sie in anderen klinischen Studien zu sehen war, in welchen gesunde Probanden eine einzelne 5 mg Apixaban Tabletten-Dosis einnahmen.

In Anbetracht des vorhersagbaren, Dosis-proportionalen pharmakokinetischen Profils von Apixaban sind die Resultate zur Bioverfügbarkeit aus den durchgeführten Studien auch auf niedrigere Apixaban-Dosen übertragbar.

Kinder und Jugendliche

Resorption

Apixaban wird rasch resorbiert, und die maximale Konzentration (Cmax) wird bei pädiatrischen Patienten etwa 2 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis erreicht.

Bei Erwachsenen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban bei Dosierungen bis zu 10 mg etwa 50 %. Apixaban wird rasch resorbiert und die maximale Konzentration (Cmax) wird 3 bis 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban. Apixaban kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Apixaban zeigt bei oraler Gabe von bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik, wobei die Exposition proportional zur Dosis zunimmt. Bei Dosen ≥ 25 mg zeigt Apixaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit. Die Expositionsparameter für Apixaban zeigen eine geringe bis mäßige Variabilität, die sich in einer intraindividuellen und interindividuellen Variabilität mit einem VK von ca. 20 % bzw. ca. 30 % äußert.

Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen und in 30 ml Wasser gelösten 5 mg Tabletten war die Exposition vergleichbar mit derjenigen Exposition nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen 5 mg Tabletten mit 30 g Apfelmus waren Cmax um 21 % und AUC um 16 % geringer als nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Die verringerte Exposition wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Nach der Verabreichung einer zerstoßenen 5 mg Apixaban Tablette, welche in 60 ml 5% Glucose in Wasser gelöst und über eine Magensonde zugeführt wurde, war die Exposition vergleichbar mit der Exposition wie sie in anderen klinischen Studien zu sehen war, in welchen gesunde Probanden eine einzelne 5 mg Apixaban Tabletten-Dosis einnahmen.